DE4117078A1 - Verfahren zur herstellung therapeutisch anwendbarer aerosole - Google Patents
Verfahren zur herstellung therapeutisch anwendbarer aerosoleInfo
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-
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Aerosolen für die inhalative Applikation von
Proteinen, bei dem diese Verbindungen mit Hilfe von
Ultraschallzerstäubern in die Aerosolform gebracht und
das Aerosol den Atemorganen zugeführt wird.
Die Anwendung von Arzneistoffen in Form inhalierfähiger
Aerosole ist seit langem bekannt. Solche Aerosole
dienen nicht nur zur Behandlung von
Atemwegserkrankungen wie Asthma; sie werden vielmehr
auch verwendet, wenn die Lunge oder die
Nasenschleimhäute als Resorptionsorgan dienen sollen.
Häufig können so hohe Blutspiegel des Wirkstoffs
erzeugt werden, auch um Krankheiten in anderen
Körperregionen zu behandeln.
Zur Herstellung von Aerosolen werden in der
therapeutischen Praxis mehrere Verfahren angewendet.
Entweder werden Suspensionen oder Lösungen von
Wirkstoffen mit Hilfe von Treibgasen versprüht oder
Wirkstoffe in Form mikronisierter Pulver in der
Atemluft verwirbelt oder schließlich Lösungen mit Hilfe
von Verneblern zerstäubt.
Unter den Vorrichtungen, die zur Erzeugung von
Aerosolen dienen, gewinnen zunehmend Geräte an
Bedeutung, die Schwingungen im Ultraschallbereich
nutzen.
Bei komplizierter gebauten Molekülen, z. B. Insulin,
Surfactant, führt die Verneblung mit Ultraschallgeräten
leicht zu einer störenden Verminderung der
Wirkstoffaktivität (F.M. Wigley et al., DIABETES, Vol.
20, No. 8, S. 552), vermutlich durch Scherkräfte und
Erwärmung. Wegen dieser und ähnlicher Befunde besteht
in der Fachwelt die Meinung, daß Proteinzubereitungen
nicht ohne entscheidenden Aktivitätsverlust mit Hilfe
von Ultraschallzerstäubern in feinteilige Aerosole
übergeführt werden könnten.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch
Verneblung flüssiger Zubereitungen bestimmter Proteine
mit Ultraschallgeräten Aerosole erzeugt werden können,
die aufgrund eines günstigen Tröpfchenspektrums
(Teilchen überwiegend < 10 µ) gut inhalierbar sind
und die volle Aktivität aufweisen.
Therapeutisch wirksame Proteine, die erfindungsgemäß
verwendet werden können, sind z. B.
Interferon-alpha
Interferon-beta
Interferon-gamma
TNF-alpha
TNF-beta
Mn-SOD
Lysozym
VAC-alpha
ACTH (Corticotrophin)
Vasopressin
Anerod
Antithrombin III
Aprotinin
Asparaginase
Bacitracin
Batroxobin
Proconvertin
Blutger. Faktor II, VII, VIII, IX, X
Calcitonin
Capreomycin
Fibrinogen
Follitropin
Glucagon
Choriongonadotropin
Gramicidin
Insulin
Oxytocin
CCK
Pentagastrin
Polymyxin B
Secretin
Somatostatin
Somatotropin
Orgotein
Thrombin
Thyrotrophin
Protirelin
Tyrothricin
Urokinase
Vancomycin
Vasopressin
Actilyse (tPA)
Urodilatin
HANAP (humanes artriales natriuretisches Peptid)
HPTH 1-38 (humanes Parathormon der Sequenz 1-38)
GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone)
CRF (Corticotrophin Releasing Factor)
PTH (Parathormon)
Pept. NPY-Antagonisten
FGH
Pept. Bradykinin-Antagonisten
Anti-ICAM (z. B. Fab)
VIP-Peptide
ARDS
Interferon-beta
Interferon-gamma
TNF-alpha
TNF-beta
Mn-SOD
Lysozym
VAC-alpha
ACTH (Corticotrophin)
Vasopressin
Anerod
Antithrombin III
Aprotinin
Asparaginase
Bacitracin
Batroxobin
Proconvertin
Blutger. Faktor II, VII, VIII, IX, X
Calcitonin
Capreomycin
Fibrinogen
Follitropin
Glucagon
Choriongonadotropin
Gramicidin
Insulin
Oxytocin
CCK
Pentagastrin
Polymyxin B
Secretin
Somatostatin
Somatotropin
Orgotein
Thrombin
Thyrotrophin
Protirelin
Tyrothricin
Urokinase
Vancomycin
Vasopressin
Actilyse (tPA)
Urodilatin
HANAP (humanes artriales natriuretisches Peptid)
HPTH 1-38 (humanes Parathormon der Sequenz 1-38)
GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone)
CRF (Corticotrophin Releasing Factor)
PTH (Parathormon)
Pept. NPY-Antagonisten
FGH
Pept. Bradykinin-Antagonisten
Anti-ICAM (z. B. Fab)
VIP-Peptide
ARDS
Die Proteine werden vorzugsweise in wäßrigen
Zubereitungen zerstäubt. Geeignet sind insbesondere
isotonische Präparate. Die Zubereitungen können
gewünschtenfalls Hilfsstoffe enthalten, z. B.
oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren,
Stabilisatoren und/oder Konservierungsstoffe,
gegebenenfalls auch weitere Wirkstoffe. Die
oberflächenaktiven Stoffe können eingesetzt werden, um
durch optimale Einstellung der Oberflächenspannung eine
günstige Tröpfchengröße in gut reproduzierbarer Weise
zu erhalten. Häufig erweist es sich als vorteilhaft,
wenn die Oberflächenspannung der Zubereitung etwa der
Oberflächenspannung des Wassers gleich ist.
Als Emulgator und Stabilisator kann Benzalkoniumchlorid
verwendet werden, geeignete Konservierungsstoffe sind
beispielsweise Thiomersal, Phenol, o-Kresol,
Benzylalkohol.
Erfindungsgemäß verwendbare Ultraschallzerstäuber haben
eine Frequenz von 1 bis 10 MHz, bevorzugt ist der
Frequenzbereich zwischen 1 und 4, insbesondere von 2
bis 3 MHz. Besonders bewährt sich das Inhaliergerät
gemäß EP-A 8 81 20 823.5, das in schonender Weise
Tröpfchen optimaler Größe liefert. Die gewünschte Menge
der zu zerstäubenden Zubereitung wird dem
schwingungserzeugenden System mittels üblicher
Dosiervorrichtung (Docht, Mikropumpe u. dgl.) zugeführt.
Mit dem genannten Gerät und ähnlich gebauten gelingt es
sogar, empfindliche Proteine wie Insulin oder
Surfactant ohne störenden Aktivitätsverlust in
lungengängige Aerosole überzuführen.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Aerosolen für die
Applikation von Proteinen in die Atmungsorgane,
dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Zerstäubung
wäßriger Zubereitungen therapeutisch wirksamer
Proteine mit Ultraschallzerstäubern, die im
Frequenzbereich zwischen 1 und 10 MHz arbeiten,
erzeugt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß als Proteine Verbindungen aus der Gruppe der
Interferone, TNF, TPA, Mn-SOD, Lysozym, VAC, ACTH
(Corticotrophin), Vasopressin, Anerod,
Antithrombin III, Aprotinin, Asparaginase,
Bacitracin, Batroxobin, Proconvertin, Blutger.
Faktor II, VII, VIII, IX, X, Calcitonin,
Capreomycin, Fibrinogen, Follitropin, Glucagon,
Choriongonadotropin, Gramicidin, Insulin,
Oxytocin, CCK, Pentagastrin, Polymyxin B,
Secretin, Somatostatin, Somatotropin, Orgotein,
Thrombin, Thyrotrophin, Protirelin, Tyrothricin,
Urokinase, Vancomycin, Vasopressin, Actilyse
(tPA), Urodilatin, HANAP (humanes artriales
natriuretisches Peptid), HPTH 1-38 (humanes
Parathormon der Sequenz 1-38), GHRH (Growth
Hormone Releasing Hormone), CRF (Corticotrophin
Releasing Factor), PTH (Parathormon), Pept.
NPY-Antagonisten, FGH, Pept.
Bradykinin-Antagonisten, Anti-ICAM (z. B. Fab),
VIP-Peptide, ARDS, verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Zubereitung
oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren,
Stabilisatoren und/oder Konservierungsstoffe
enthält.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Zubereitung einen oder
mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthält.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Oberflächenspannung der
Zubereitung in der Größenordnung der
Oberflächenspannung des Wassers liegt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß ein Ultraschallzerstäuber
verwendet wird, der im Frequenzbereich von 1 bis
4, vorzugsweise von 2 bis 3 MHz arbeitet,
insbesondere ein Zerstäuber gemäß EP-A 8 81 20 823.5
oder ähnlicher Bauart.
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