DE4116656A1 - New 2-(omega-aryl:alkyl)-3-thienyl-alkanoic acid derivs. - as LTB4 antagonists for treatment of eczema, psoriasis, acne arthritis, asthma, rhinitis or inflammatory intestinal disorders - Google Patents
New 2-(omega-aryl:alkyl)-3-thienyl-alkanoic acid derivs. - as LTB4 antagonists for treatment of eczema, psoriasis, acne arthritis, asthma, rhinitis or inflammatory intestinal disordersInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Alkansäuren, ihre Salze und/oder ihre Derivate sowie zwei Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen und derartige Verbindungen aufweisende pharmazeutische Präparate.The present invention relates to new alkanoic acids, their salts and / or their derivatives and two processes for Preparation of such compounds and such compounds containing pharmaceutical preparations.
Leukotrien B₄ (LTB₄) wurde 1979 als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt (B. Samuelson et al, Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979)). Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A₄ gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB₄ umgewandelt wird.Leukotriene B₄ (LTB₄) was in 1979 as a metabolite of arachidonic acid discovered (B. Samuelson et al, Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979)). In the biosynthesis is through the enzyme 5-lipoxygenase initially as a central intermediate the leukotriene A₄ formed, then by a specific hydrolase is converted into the LTB₄.
LTB₄ ist ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Krankheiten, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern (The Leukotrienes, Chemistry and Biology eds. L. W. Chakrin, D. M. Bailey, Academic Press 1984; J. W. Gillard et al, Drugs of the Future 12, 453 (1987); B. Samuelson et al, Science 237, 1171 (1987); C. W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987)).LTB₄ is an important inflammatory mediator for inflammatory Diseases involving leukocytes in the diseased tissue immigrate (The Leukotrienes, Chemistry and Biology eds. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 1984; J. W. Gillard et al, Drugs of the Future 12, 453 (1987); B. Samuelson et al, Science 237, 1171 (1987); C.W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987)).
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkansäuren, ihre Salze und/oder ihre Derivate der angegebenen Art zur Verfügung zu stellen.The present invention is based on the object new alkanoic acids, their salts and / or their derivatives of the indicated Kind of providing.
Diese Aufgabe wird durch eine [2-(ω-Arylalkyl)-3-thienyl] alkansäure, ihre Salze und/oder ihre Derivate der allgemeinen, nachstehend wiedergegebenen Formel I gelöst:This object is achieved by a [2- (ω-arylalkyl) -3-thienyl] alkanoic acid, its salts and / or its derivatives of general, solved formula I below:
In dieser Formel I bedeuten:
R Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine
Methylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere
eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere
eine Methylgruppe;
R₃ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine
C₁-C₄-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere
eine Benzyl- oder Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere
Natrium oder Kalium;
R₅ eine (-CH₂)m-Gruppe oder eineIn this formula I mean:
R is hydrogen, an alkyl group, in particular a methyl group, or an aryl group, in particular a phenyl group;
R₁ is hydrogen or an alkyl group, in particular a methyl group;
R₂ is hydrogen or an alkyl group, in particular a methyl group;
R₃ is hydrogen, an alkyl group, in particular a C₁-C₄-alkyl group, an aryl group, in particular a benzyl or phenyl group, or an alkali metal, in particular sodium or potassium;
R₅ is a (-CH₂) m group or a
jeweils mit m=3-7; undeach with m = 3-7; and
R₄ ein Halogen, Wasserstoff, eine Hydroxy- oder eine Methoxy-Gruppe, n=0-6 und a=0-5 sind.R₄ is a halogen, hydrogen, a hydroxy or a methoxy group, n = 0-6 and a = 0-5 are.
Insbesondere gehören zu den erfindungsgemäßen Alkansäuren allgemein Pentansäuren, Hexansäuren oder Heptansäuren, vorzugsweise die nachfolgend aufgeführten speziellen Pentan-, Hexan-, Heptan- oder Octansäuren.In particular, the alkanoic acids according to the invention belong in general, pentanoic acids, hexanoic acids or heptanoic acids, preferably the specific pentane listed below, Hexane, heptane or octanoic acids.
5-(2-Benzyl-3-thienyl)-pentansäure
6-(2-Benzyl-3-thienyl)-hexansäure
7-(2-Benzyl-3-thienyl)-heptansäure5- (2-Benzyl-3-thienyl) pentanoic acid
6- (2-Benzyl-3-thienyl) hexanoic acid
7- (2-Benzyl-3-thienyl) -heptanoic acid
5-[2-(Phenylethyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[2-(Phenylethyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[2-(Phenylethyl)-3-thienyl]-heptansäure5- [2- (phenylethyl) -3-thienyl] pentanoic acid
6- [2- (phenylethyl) -3-thienyl] hexanoic
7- [2- (phenylethyl) -3-thienyl] -heptanoic acid
5-[2-(3-Phenylpropyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[2-(3-Phenylpropyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[2-(3-Phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[2-(3-Phenylpropyl)-3-thienyl]-octansäure5- [2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] pentanoic acid
6- [2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] hexanoic
7- [2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] -heptanoic acid
8- [2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] -octanoic
5-[2-(5-Phenylpentyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[2-(5-Phenylpentyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[2-(5-Phenylpentyl)-3-thienyl]-heptansäure5- [2- (5-phenylpentyl) -3-thienyl] pentanoic acid
6- [2- (5-phenylpentyl) -3-thienyl] hexanoic
7- [2- (5-phenylpentyl) -3-thienyl] -heptanoic acid
2,2-Dimethyl-5-[2-benzyl-3-thienyl]-pentansäure
2,2-Dimethyl-6-[2-benzyl-3-thienyl]-hexansäure
2,2-Dimethyl-7-[2-benzyl-3-thienyl]-heptansäure2,2-Dimethyl-5- [2-benzyl-3-thienyl] pentanoic acid
2,2-dimethyl-6- [2-benzyl-3-thienyl] hexanoic
2,2-Dimethyl-7- [2-benzyl-3-thienyl] -heptanoic acid
2,2-Dimethyl-5-(2-[2-phenylethyl)-3-thienyl]-pentansäure
2,2-Dimethyl-6-(2-[2-phenylethyl)-3-thienyl]-hexansäure
2,2-Dimethyl-7-(2-[2-phenylethyl)-3-thienyl]-heptansäure2,2-dimethyl-5- (2- [2-phenylethyl) -3-thienyl] pentanoic acid
2,2-dimethyl-6- (2- [2-phenylethyl) -3-thienyl] hexanoic acid
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2,2-Dimethyl-5-[2-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-pentansäure
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2,2-Dimethyl-7-[2-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure2,2-Dimethyl-5- [2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] pentanoic acid
2,2-dimethyl-6- [2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] hexanoic acid
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2,2-Dimethyl-5-[2-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-pentansäure
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2,2-Dimethyl-7-[2-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-heptansäure2,2-Dimethyl-5- [2- (4-phenylbutyl) -3-thienyl] pentanoic acid
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2,2-Dimethyl-7-[2-(5-phenylpentyl)-3-thienyl]-heptansäure2,2-Dimethyl-5- [2- (5-phenylpentyl) -3-thienyl] pentanoic acid
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2-Methyl-5-[2-benzyl-3-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[2-benzyl-3-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[2-benzyl-3-thienyl]-heptansäure2-methyl-5- [2-benzyl-3-thienyl] pentanoic acid
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2-Methyl-5-[2-(2-phenylethyl)-3-thienyl]-pentansäure
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2-Methyl-7-[2-(2-phenylethyl)-3-thienyl]-heptansäure2-methyl-5- [2- (2-phenylethyl) -3-thienyl] pentanoic acid
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2-Methyl-7-[2-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure2-methyl-5- [2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] pentanoic acid
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2-Methyl-5-[2-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[2-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[2-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-heptansäure2-methyl-5- [2- (4-phenylbutyl) -3-thienyl] pentanoic acid
2-Methyl-6- [2- (4-phenylbutyl) -3-thienyl] hexanoic acid
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2-Methyl-5-[2-(5-phenylpentyl)-3-thienyl]-pentansäure
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2-Methyl-7-[2-(5-phenylpentyl)-3-thienyl]-heptansäure2-methyl-5- [2- (5-phenylpentyl) -3-thienyl] pentanoic acid
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heptansäure2,2-Dimethyl-5- [5-methyl-2- (2-phenylethyl) -3-thienyl] pentanoic acid
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heptansäure2,2-Dimethyl-5- [5-methyl-2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] pentanoic acid
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hexansäure
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heptansäure2,2-Dimethyl-5- [5-methyl-2- (4-phenyl-butyl) -3-thienyl] -pentanoic acid
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heptansäure2,2-Dimethyl-5- [5-phenyl-2- (2-phenylethyl) -3-thienyl] pentanoic acid
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pentansäure
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heptansäure2,2-Dimethyl-5- [5-phenyl-2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] pentanoic acid
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2,2-Dimethyl-7- [5-phenyl-2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] heptanoic acid
2,2-Dimethyl-5-[5-phenyl-2-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-
pentansäure
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hexansäure
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heptansäure2,2-Dimethyl-5- [5-phenyl-2- (4-phenylbutyl) -3-thienyl] pentanoic acid
2,2-Dimethyl-6- [5-phenyl-2- (4-phenylbutyl) -3-thienyl] hexanoic acid
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heptansäure
5-{2-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-3-thienyl}-pentansäure
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7-{2-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-3-thienyl}-heptansäure2,2-Dimethyl-5- [5-phenyl-2- (5-phenyl-pentyl) -3-thienyl] -pentanoic acid
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5- {2- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -3-thienyl} pentanoic acid
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5-{2-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-3-thienyl}-pentansäure
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5-{2-[5-(4-Chlorphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-pentansäure
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5-{2-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-3-thienyl}-pentansäure
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5-{2-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-3-thienyl}-pentansäure
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5-{2-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-3-thienyl}-pentansäure
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7-{2-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-3-thienyl}-heptansäure5- {2- [4- (4-methoxyphenyl) butyl] -3-thienyl} pentanoic acid
6- {2- [4- (4-methoxyphenyl) butyl] -3-thienyl} -hexanoic acid
7- {2- [4- (4-methoxyphenyl) butyl] -3-thienyl} -heptanoic acid
5-{2-[5-(4-Methoxyphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-pentansäure
6-{2-[5-(4-Methoxyphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-hexansäure
7-{2-[5-(4-Methoxyphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-heptansäure5- {2- [5- (4-methoxyphenyl) pentyl] -3-thienyl} pentanoic acid
6- {2- [5- (4-methoxyphenyl) pentyl] -3-thienyl} -hexanoic acid
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5-[2-(1-Oxo-2-phenylethyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[2-(1-Oxo-2-phenylethyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[2-(1-Oxo-2-phenylethyl)-3-thienyl]-heptansäure5- [2- (1-oxo-2-phenylethyl) -3-thienyl] pentanoic acid
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7-[2-(1-Oxo-3-phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure5- [2- (1-oxo-3-phenylpropyl) -3-thienyl] pentanoic acid
6- [2- (1-oxo-3-phenylpropyl) -3-thienyl] hexanoic acid
7- [2- (1-oxo-3-phenylpropyl) -3-thienyl] -heptanoic acid
5-[2-(1-Oxo-4-phenylbutyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[2-(1-Oxo-4-phenylbutyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[2-(1-Oxo-4-phenylbutyl)-3-thienyl]-heptansäure5- [2- (1-oxo-4-phenylbutyl) -3-thienyl] pentanoic acid
6- [2- (1-oxo-4-phenylbutyl) -3-thienyl] hexanoic acid
7- [2- (1-oxo-4-phenylbutyl) -3-thienyl] -heptanoic acid
5-[2-(1-Oxo-5-phenylpentyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[2-(1-Oxo-5-phenylpentyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[2-(1-Oxo-5-phenylpentyl)-3-thienyl]-heptansäure5- [2- (1-oxo-5-phenylpentyl) -3-thienyl] pentanoic acid
6- [2- (1-oxo-5-phenylpentyl) -3-thienyl] hexanoic acid
7- [2- (1-oxo-5-phenylpentyl) -3-thienyl] -heptanoic acid
5-[5-Methyl-2-(2-phenylethyl)-3-thienyl]-5-oxo-pentansäure
6-[5-Methyl-2-(2-phenylethyl)-3-thienyl]-6-oxo-hexansäure
7-[5-Methyl-2-(2-phenylethyl)-3-thienyl]-7-oxo-heptansäure5- [5-methyl-2- (2-phenylethyl) -3-thienyl] -5-oxo-pentanoic acid
6- [5-methyl-2- (2-phenylethyl) -3-thienyl] -6-oxo-hexanoic acid
7- [5-methyl-2- (2-phenylethyl) -3-thienyl] -7-oxo-heptanoic acid
5-[5-Methyl-2-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-5-oxo-pentansäure
6-[5-Methyl-2-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-6-oxo-hexansäure
7-[5-Methyl-2-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-7-oxo-heptansäure5- [5-methyl-2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] -5-oxo-pentanoic acid
6- [5-methyl-2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] -6-oxo-hexanoic acid
7- [5-methyl-2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] -7-oxo-heptanoic acid
5-[5-Methyl-2-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-5-oxo-pentansäure
6-[5-Methyl-2-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-6-oxo-hexansäure
7-[5-Methyl-2-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-7-oxo-heptansäure5- [5-methyl-2- (4-phenylbutyl) -3-thienyl] -5-oxo-pentanoic acid
6- [5-methyl-2- (4-phenylbutyl) -3-thienyl] -6-oxo-hexanoic acid
7- [5-methyl-2- (4-phenylbutyl) -3-thienyl] -7-oxo-heptanoic acid
5-[5-Methyl-2-(4-phenylpentyl)-3-thienyl]-5-oxo-pentansäure
6-[5-Methyl-2-(4-phenylpentyl)-3-thienyl]-6-oxo-hexansäure
7-[5-Methyl-2-(4-phenylpentyl)-3-thienyl]-7-oxo-heptansäure5- [5-methyl-2- (4-phenyl-pentyl) -3-thienyl] -5-oxo-pentanoic acid
6- [5-methyl-2- (4-phenyl-pentyl) -3-thienyl] -6-oxo-hexanoic acid
7- [5-methyl-2- (4-phenyl-pentyl) -3-thienyl] -7-oxo-heptanoic acid
Bevorzugte Derivate der erfindungsgemäßen Alkansäuren sind die Ester, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder Benzylester, der zuvor allgemein oder speziell aufgeführten Pentan-, Hexan-, Heptan- oder Octansäuren. Insbesondere gehören zu den beanspruchten Alkansäurederivaten die nachfolgend aufgeführten Verbindungen:Preferred derivatives of the alkanoic acids according to the invention are the esters, especially methyl, ethyl, isopropyl or Benzyl esters previously listed generally or specifically Pentane, hexane, heptane or octanoic acids. In particular belong to the claimed alkanoic acid derivatives listed below Links:
7-[2-(3-Phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure-methylester
7-[2-(3-Phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure-ethylester
7-[2-(3-Phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure-benzylester
7-[2-(3-Phenylpropyl)-3-thienyl]-octansäure-benzylester
2,2-Dimethyl-7-oxo-7-[5-phenyl-2-(3-phenylpropyl)-3-
thienyl]-heptansäuremethylester
2,2-Dimethyl-7-oxo-7-[5-phenyl-2-(3-phenylpropyl)-3-
thienyl]-heptansäureethylester
2,2-Dimethyl-7-oxo-7-[5-phenyl-2-(3-phenylpropyl)-3-
thienyl]-heptansäurebenzylester
2,2-Dimethyl-7-oxo-7-[5-phenyl-2-(3-phenylpropyl)-3-
thienyl]-octansäure-benzylester.7- [2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] -heptanoic acid methylester
7- [2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] -heptanoic acid ethyl ester
7- [2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] -heptanoic acid benzyl ester
7- [2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] -octanoic acid benzyl ester
Methyl 2,2-dimethyl-7-oxo-7- [5-phenyl-2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] heptanoate
Ethyl 2,2-dimethyl-7-oxo-7- [5-phenyl-2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] heptanoate
2,2-Dimethyl-7-oxo-7- [5-phenyl-2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] -heptanoic acid benzyl ester
2,2-Dimethyl-7-oxo-7- [5-phenyl-2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] octanoic acid benzyl ester.
Allgemein kann die erfindungsgemäß beanspruchte Alkansäure auch in Form eines Salzes, insbesondere eines Alkali- oder Erdalkalisalzes und vorzugsweise in Form eines Natrium- oder Kaliumsalzes, vorliegen. Besonders hervorzuheben sind die nachfolgend aufgeführten Salze:In general, the claimed according to the invention alkanoic acid also in the form of a salt, in particular an alkali or Erdalkalisalzes and preferably in the form of a sodium or Potassium salt present. Particularly noteworthy are the salts listed below:
7-[2-(3-Phenylpropyl]-3-thienyl]-heptansäure-Natriumsalz
7-[2-(3-Phenylpropyl]-3-thienyl]-heptansäure-Kaliumsalz
7-[2-(3-Phenylpropyl]-3-thienyl]-octansäure-Natriumsalz
2,2-Dimethyl-7-oxo-7-[5-phenyl-2-(3-phenylpropyl)-3-
thienyl]-heptansäure-Natriumsalz
2,2-Dimethyl-7-oxo-7-[5-phenyl-2-(3-phenylpropyl)-3-
thienyl]-heptansäure-Kaliumsalz
2,2-Dimethyl-7-oxo-7-[5-phenyl-2-(3-phenylpropyl)-3-
thienyl]-octansäure-Kaliumsalz7- [2- (3-phenylpropyl] -3-thienyl] -heptanoic acid sodium salt
7- [2- (3-phenylpropyl] -3-thienyl] -heptanoic acid potassium salt
7- [2- (3-phenylpropyl] -3-thienyl] -octanoic acid sodium salt
2,2-Dimethyl-7-oxo-7- [5-phenyl-2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] -heptanoic acid sodium salt
2,2-Dimethyl-7-oxo-7- [5-phenyl-2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] heptanoic acid potassium salt
2,2-Dimethyl-7-oxo-7- [5-phenyl-2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] octanoic acid potassium salt
Um die zuvor beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen, bestehen grundsätzlich zwei Möglichkeiten.To the compounds of the invention described above There are basically two options.
So sieht die erste Verfahrensvariante zur Herstellung der zuvor genannten Verbindungen, insbesondere zur Herstellung der Alkansäure, vor, daß von einer entsprechenden 3- Thiophenverbindung der nachstehenden Formel II ausgegangen wird:Thus, the first process variant for the production of aforementioned compounds, in particular for the production the alkanoic acid, before that of a corresponding Thiophene compound of the following formula II becomes:
worin
R Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine
Methylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere
eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere
eine Methylgruppe;
R₃ eine Alkylgruppe, insbesondere eine C₁-C₄-Alkylgruppe,
oder eine Arylgruppe, insbesondere eine
Benzyl- oder eine Phenylgruppe;
R₅ eine (-CH₂)m-Gruppe oder einewherein
R is hydrogen, an alkyl group, in particular a methyl group, or an aryl group, in particular a phenyl group;
R₁ is hydrogen or an alkyl group, in particular a methyl group;
R₂ is hydrogen or an alkyl group, in particular a methyl group;
R₃ is an alkyl group, in particular a C₁-C₄-alkyl group, or an aryl group, in particular a benzyl or a phenyl group;
R₅ is a (-CH₂) m group or a
jeweils mit m=3-7 bedeuten.each with m = 3-7 mean.
Diese 3-Thiophenverbindung wird dann in einer Friedel- Crafts-Reaktion mit einem Säurechlorid der Formel IIIThis 3-thiophene compound is then dissolved in a Friedel Crafts reaction with an acid chloride of formula III
acyliert, worinacylated, in which
R₄ ein Halogen, Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Methoxy-Gruppe; und a=0-5 sind.R₄ is a halogen, hydrogen, a hydroxy or methoxy group; and a = 0-5.
Anschließend wird dann der entsprechende Ester der Formel IVSubsequently, the corresponding ester of formula IV
zur entsprechenden Alkansäure hydrolysiert.hydrolyzed to the corresponding alkanoic acid.
Um die -C=O-Gruppe in 2-Stellung in die entsprechende -CH₂-Gruppe zu überführen, sieht eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens vor, daß man die Alkansäure oder den Alkansäureester gemäß der zuvor wiedergegebenen Formel IV reduziert. Als besonders geeignet hat sich hierfür eine Reduktion nach Wolff-Kishner oder Huang-Minlon mit Hydrazin erwiesen.To the -C = O group in the 2-position in the corresponding -CH₂-group, sees one another embodiment of the method according to the invention in that the alkanoic acid or the alkanoic acid ester according to reduced the previously reproduced formula IV. As special suitable for this is a reduction according to Wolff-Kishner or Huang-Minlon with hydrazine.
Um die gewünschten und zuvor beschriebenen Ester herzustellen, bestehen mehrere Möglichkeiten. So sieht eine erste Ausführungsvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens vor, daß man von dem entsprechenden Ester der 3-Thiophenverbindung gemäß der Formel II ausgeht, so daß bei dem eingangs beschriebenen Verfahren der entstandene Ester der Formel IV direkt isoliert und dementsprechend auf die Hydrolyse zur Alkansäure verzichtet wird.To prepare the desired and previously described esters, There are several possibilities. That's the first one Embodiment variant of the method according to the invention, that of the corresponding ester of 3-thiophene according to formula II, so that at the beginning described processes of the resulting esters of Formula IV directly isolated and accordingly to the Hydrolysis is omitted to alkanoic acid.
Eine zweite Ausführungsvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens sieht vor, daß der Ester der Formel IV nach den üblichen Methoden zur Herstellung des gewünschten Esters umgeestert wird.A second embodiment of the invention Procedure provides that the ester of formula IV according to the customary methods for the preparation of the desired ester is transesterified.
Weiterhin sieht eine dritte Ausführungsvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens vor, daß zunächst, wie eingangs beschrieben, die entsprechende Alkansäure hergestellt wird, die dann durch Umesterung mit dem entsprechenden Alkohol entsprechend verestert wird.Furthermore, sees a third embodiment of the invention Procedure before that first, as in the beginning described, the corresponding alkanoic acid is prepared, then by transesterification with the corresponding alcohol is esterified accordingly.
Um die zuvor beschriebenen Salze der erfindungsgemäßen Verbindung herzustellen, empfiehlt es sich, die entsprechende Alkansäure durch Zugabe einer Alkalilauge unter Bildung des entsprechenden Salzes zu neutralisieren. Ebenso kann von einem Ester der vorstehend wiedergegebenen Formel IV ausgegangen werden, der durch Zusatz einer entsprechenden Lauge, insbesonderer einer Natron- oder Kalilauge, verseift wird.To the previously described salts of the invention To connect, it is recommended that the appropriate Alkanoic acid by adding an alkali solution under Neutralize formation of the corresponding salt. As well may be derived from an ester of the formula given above IV, by adding a corresponding Lye, in particular a soda or potassium hydroxide, saponified becomes.
Eine zweite, grundsätzliche Möglichkeit zur Herstellung der zuvor beschriebenen Alkansäure bzw. Alkansäurederivate bzw. der entsprechenden Salze sieht eine Umsetzung mit zwei Säurechloriden vor. Hierbei setzt man zunächst Thiophen, 5- Arylthiophen, oder 5-Alkylthiopen mit einem ersten Säurechlorid der Formel VA second, fundamental way of producing the previously described alkanoic acid or alkanoic acid derivatives or the corresponding salts provides a reaction with two Acid chlorides before. Thiophene, 5 Arylthiophene, or 5-alkylthiophene with a first acid chloride of the formula V
unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Acylierung um, wobei in der Formel Vunder the conditions of a Friedel-Crafts acylation, wherein in the formula V
R₄ ein Halogen, Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Methoxy-Gruppe; a=0-5 sind.R₄ is a halogen, hydrogen, a hydroxy or Methoxy group; a = 0-5.
Die bei dieser Umsetzung entstandene Verbindung wird mit Hydrazin nach Wolff-Kishner oder Huang-Minlon reduziert.The resulting in this implementation compound is with Hydrazine reduced to Wolff-Kishner or Huang-Minlon.
Anschließend führt man eine weitere Friedel-Crafts- Acylierung mit einem zweiten Säurechlorid der Formel VI Then you lead another Friedel-Crafts- Acylation with a second acid chloride of the formula VI
durch, worin
R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere
eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere
eine Methylgruppe;
R₃ eine Alkylgruppe, insbesondere eine C₁-C₄-Alkylgruppe,
eine Arylgruppe, insbesondere eine Benzyl-
oder eine Phenylgruppe,
R₅ eine (-CH₂)m-Gruppe,
mit m=3-7; bedeuten.by, in which
R₁ is hydrogen or an alkyl group, in particular a methyl group;
R₂ is hydrogen or an alkyl group, in particular a methyl group;
R₃ is an alkyl group, in particular a C₁-C₄-alkyl group, an aryl group, in particular a benzyl or a phenyl group,
R₅ is a (-CH₂) m group,
with m = 3-7; mean.
Abschließend hydrolysiert man die durch die zweite Umsetzung mit dem Säurechlorid der Formel VI entstandene Verbindung zur entsprechenden Alkansäure.Finally hydrolyzed by the second reaction with the acid chloride of formula VI resulting compound to the corresponding alkanoic acid.
Wie bereits zuvor beschrieben, kann man nach der Umsetzung mit dem zweiten Säurechlorid die jeweils entstandenen Verbindungen reduzieren, wobei sich hierfür insbesondere eine Reduktion mit Hydrazin nach einer Wolff-Kishner- oder Huang- Minlon-Reaktion als besonders geeignet erwiesen hat.As already described, you can after the implementation with the second acid chloride, the compounds formed in each case reduce, with this particular one Hydrazine reduction according to a Wolff-Kishner or Huang Minlon reaction has been found to be particularly suitable.
Bezüglich der Herstellung der entsprechenden Derivate, insbesondere der entsprechenden Ester, gelten bei dieser grundsätzlichen zweiten Verfahrensmöglichkeit die bereits vorstehend bei der ersten Verfahrensmöglichkeit wiedergegebenen Ausführungen. Dasselbe gilt für die entsprechenden Salze der Alkansäuren. With regard to the preparation of the corresponding derivatives, in particular the corresponding esters, apply to this fundamental second method, the already above reproduced in the first method option Versions. The same applies to the corresponding salts of Alkane acids.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein pharmazeutisches Präparat, das als Wirkstoff mindestens eine Verbindung aufweist, die eingangs allgemein durch die Formel I wiedergegeben ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Präparat, das als Wirkstoff mindestens eine der zuvor wiedergegebenen speziellen Alkansäuren, deren Derivate und/oder deren Salze enthält. Überraschend hat sich hierbei herausgestellt, daß diese Wirkstoffe hervorragend als LTB₄-Antagonisten verwendbar sind.The present invention further relates to a pharmaceutical Preparation containing as active ingredient at least one compound which initially generally by the formula I. is reproduced. In particular, the present invention relates Invention, a pharmaceutical preparation, as the active ingredient at least one of the previously reproduced special ones Alkanoic acids, their derivatives and / or their salts. Surprisingly, it has been found that this Active ingredients are outstandingly useful as LTB₄ antagonists.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat kann vorzugsweise als LTB₄-Antagonist bei all solchen Erkrankungen eingesetzt werden, an denen Leukotrien B₄ beteiligt ist.The pharmaceutical preparation according to the invention may preferably used as LTB₄ antagonist in all such diseases be involved in which leukotriene B₄ is involved.
So scheint LTB₄ zunehmend bei allergischen, immunologischen und entzündlichen Prozessen offensichtlich eine entscheidende Rolle zu spielen, so daß hier sich die Anwendung des erfindungsgemäßen Präparates besonders empfiehlt. Ebenso können entzündliche Hauterkrankungen oder Hautreizungen, insbesondere Ekzeme, Psoriasis und/oder Akne, Arthritis, Asthma, Rhinitis und/oder Darmerkrankungen, insbesondere entzündliche Darmerkrankungen, mit dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat therapiert werden.Thus, LTB₄ seems increasingly in allergic, immunological and inflammatory processes obviously one play a crucial role, so here is the application the preparation of the invention particularly recommends. Likewise, inflammatory skin diseases or Skin irritation, especially eczema, psoriasis and / or Acne, arthritis, asthma, rhinitis and / or intestinal diseases, in particular inflammatory bowel disease, with the treated pharmaceutical preparation according to the invention become.
Grundsätzlich kann das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat in jeder an sich bekannten Darreichungsform, beispielsweise zur enteralen, oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung, vorliegen, wobei es den mindestens einen Wirkstoff allein oder zusammen mit den üblichen Zusatzmitteln enthält. Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Präparat in einer solchen Zubereitung vor, daß erforderliche Einzeldosen verabreicht werden können. Hierbei variiert vorzugsweise die Konzentration des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoff zwischen 1 mg und 1000 mg, insbesondere zwischen 50 mg und 250 mg, jeweils pro Einzeldosis, wobei abhängig von der jeweiligen Konzentration das erfindungsgemäße Präparat einmal oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich, verabreicht wird. Dies ist insbesondere dann gegeben, wenn das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat als Tablette, Dragee, Kapsel, Suppositorium, Granulat, Lösung, Emulsion oder Suspension vorliegt.In principle, the inventive pharmaceutical Preparation in any known dosage form, for example, for enteral, oral, rectal or parenteral Administration, wherein it at least an active ingredient alone or together with the usual additives contains. Preferably, the pharmaceutical is Preparation in such a preparation that required Single doses can be administered. This varies Preferably, the concentration of the active ingredient or the Active substance between 1 mg and 1000 mg, in particular between 50 mg and 250 mg, each per single dose, depending from the respective concentration of the preparation according to the invention once or several times, preferably two to three times daily, administered. This is especially true given when the pharmaceutical preparation according to the invention as tablet, dragee, capsule, suppository, granules, Solution, emulsion or suspension is present.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Alkansäuren bzw. der entsprechenden Derivate wird nachfolgend durch den LTB₄- Receptor Binding Test nach J. B. Cheng, in J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 236 (1986), 126 ermittelt. Die Ergebnisse dieses Tests sind in der nachstehenden Tabelle 1 wiedergegeben.The effectiveness of the alkanoic acids or the corresponding derivatives is hereinafter referred to by the LTB₄- Receptor binding test according to J.B. Cheng, in J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 236 (1986), 126. The results of this test are shown below Table 1 reproduced.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert. Die in den Ausführungsbeispielen angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit einem Gerät MAT-311 A aufgenommen.The preparation of the compounds according to the invention is explained in more detail by the following embodiments. The melting points given in the exemplary embodiments were measured with a Buchi 510 melting point apparatus measured and are not corrected. The IR spectra were recorded with a MAT-311 A device.
In eine Lösung von 41,5 g 7-(3-Thienyl)-heptansäure (Bull. Soc. Chim. Fr. 1970 (1), 308-316) in 600 ml Ethanol wird bei 0°C Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet (2 Stunden). Anschließend wird eingeengt, der Rückstand in 300 ml Diethylether gelöst, mit je 200 ml Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.In a solution of 41.5 g of 7- (3-thienyl) heptanoic acid Soc. Chim. Fr. 1970 (1), 308-316) in 600 ml of ethanol at 0 ° C hydrogen chloride to saturation initiated (2 hours). It is then concentrated, the residue in 300 ml Dissolved diethyl ether, with 200 ml of water, saturated Sodium bicarbonate solution and washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated.
Ausbeute: 44,3 g (94%) Öl.Yield: 44.3 g (94%) of oil.
Zu einer Lösung von 44 g (7-(3-Thienyl)-heptansäureethylester (hergestellt nach Beispiel 1a) in 200 ml 1,2- Dichlorethan wird bei 5°C in 30 Minuten eine Mischung aus 57,3 g Zinntetrachlorid und 200 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Anschließend wird bei 5°C in 2,5 Stunden eine Lösung von 31 g 3-Phenylpropionsäurechlorid in 200 ml 1,2- Dichlorethan zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten bei 10°C wird die Reaktionsmischung auf 1 l Eiswasser gegeben. Nach Phasentrennung wird die Wasserphase zweimal mit je 250 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit je 300 ml Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Diethylether/ Petrolether 10/90) gereinigt.To a solution of 44 g of ethyl (7- (3-thienyl) heptanoate (prepared according to Example 1a) in 200 ml of 1,2- Dichloroethane becomes a mixture at 5 ° C in 30 minutes from 57.3 g of tin tetrachloride and 200 ml of 1,2-dichloroethane dropwise. Subsequently, at 5 ° C in 2.5 hours, a solution of 31 g of 3-phenylpropionic acid chloride in 200 ml of 1,2- Dichloroethane added dropwise. After another 30 minutes at 10 ° C, the reaction mixture to 1 liter of ice water given. After phase separation, the water phase extracted twice with 250 ml of dichloromethane each, the combined organic phases are mixed with 300 ml Water, saturated sodium bicarbonate solution and washed again with water, over sodium sulfate dried and concentrated. The residue is through Column chromatography (silica gel; diethyl ether / Petroleum ether 10/90).
Ausbeute: 30,5 g (43%), Öl, (unpolare Komponente). Yield: 30.5 g (43%), oil, (non-polar component).
Eine Mischung aus 19 g 7-[2-(1-Oxo-3-phenyl-propyl)-3- thienyl]-heptansäureethylester (hergestellt nach Beispiel 1b), 6,2 g Natriumhydroxid und 400 ml Ethanol wird 2 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand wird in 800 ml Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt und zweimal mit je 300 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden mit 250 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert nach 1 Tag bei 25°C.A mixture of 19 g of 7- [2- (1-oxo-3-phenyl-propyl) -3- thienyl] heptanoic acid ethyl ester (prepared according to Example 1b), 6.2 g of sodium hydroxide and 400 ml of ethanol is stirred for 2 hours at 60 ° C. After cooling, the Distilled off solvent, the residue is dissolved in 800 ml Water taken up, with 1 N hydrochloric acid to pH 5 adjusted and twice with 300 ml of diethyl ether extracted. The combined ether phases are mixed with 250 ml Washed water, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue crystallizes after 1 day 25 ° C.
Ausbeute: 16,3 g (93%). Weiße Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 61-62°C.
IR (KBr): 1665, 1697, 1711 cm-1.Yield: 16.3 g (93%). White crystals with a melting point of 61-62 ° C.
IR (KBr): 1665, 1697, 1711 cm -1 .
Eine Mischung aus 5,1 g 7-[2-(1-Oxo-3-phenylpropyl)-3- thienyl]-heptansäure (hergestellt nach Beispiel 1), 3 g Hydrazinhydrat, 50 ml Triethylenglykol und 4,2 g Kaliumhydroxid wird 3 Stunden auf 210°C erhitzt und danach langsam ein Gemisch aus Hydrazin und Wasser abdestilliert (1 Stunde). Nach Abkühlen wird mit 100 ml Eiswasser hydrolysiert, mit Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Diethylether).A mixture of 5.1 g of 7- [2- (1-oxo-3-phenylpropyl) -3- thienyl] heptanoic acid (prepared according to Example 1), 3 g of hydrazine hydrate, 50 ml of triethylene glycol and 4.2 g Potassium hydroxide is heated to 210 ° C for 3 hours and then slowly a mixture of hydrazine and water distilled off (1 hour). After cooling, with 100 ml Ice water hydrolyzed, acidified with hydrochloric acid and extracted three times with 50 ml of diethyl ether. The combined organic phases are extracted twice each Washed 50 ml of water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The cleaning is done by Column chromatography (silica gel; diethyl ether).
Ausbeute: 3 g (61%). Weiße Kristalle mit Schmp. 34°C.
IR (KBr): 1707 cm-1.Yield: 3 g (61%). White crystals with mp. 34 ° C.
IR (KBr): 1707 cm -1 .
Analog Beispiel 1b) aus:Analogously to Example 1b):
8 g 7-(3-Thienyl)-heptansäureethylester (hergestellt nach
Beispiel 1a))
10,2 g Zinntetrachlorid
5,1 g Phenylessigsäurechlorid
80 ml 1,2-Dichlorethan.
Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel;
Diethylether/Petrolether 15/85).8 g of ethyl 7- (3-thienyl) heptanoate (prepared according to Example 1a))
10.2 g of tin tetrachloride
5.1 g of phenylacetic acid chloride
80 ml of 1,2-dichloroethane.
Purification by flash chromatography (silica gel; diethyl ether / petroleum ether 15/85).
Ausbeute: 4,3 g (36%) Öl (unpolarere Komponente).Yield: 4.3 g (36%) oil (less polar component).
Analog Beispiel 2) aus:Analogously to Example 2) from:
4,3 g 7-[2-(1-Oxo-2-phenylethyl)-3-thienyl]-
heptansäureethylester
2,2 ml Hydrazinhydrat
3,4 g Kaliumhydroxid
60 ml Triethylenglykol.
Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel;
Dichlormethan/Methanol 90/10).4.3 g of ethyl 7- [2- (1-oxo-2-phenylethyl) -3-thienyl] heptanoate
2.2 ml of hydrazine hydrate
3.4 g of potassium hydroxide
60 ml of triethylene glycol.
Purification by column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 90/10).
Ausbeute: 2,6 g (68%). Öl.
IR: 1707 cm-1.Yield: 2.6 g (68%). Oil.
IR: 1707 cm -1 .
Analog Beispiel 1b) aus:Analogously to Example 1b):
8 g 7-(3-Thienyl)-heptansäureethylester (hergestellt nach
Beispiel 1a)
10,4 g Zinntetrachlorid
6,8 g 3-(4-Chlorphenyl)-propionsäurechlorid
80 ml 1,2-Dichlorethan.
Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel;
Diethylether/Petrolether 15/5).8 g of ethyl 7- (3-thienyl) heptanoate (prepared according to Example 1a)
10.4 g of tin tetrachloride
6.8 g of 3- (4-chlorophenyl) -propionic acid chloride
80 ml of 1,2-dichloroethane.
Purification by flash chromatography (silica gel; diethyl ether / petroleum ether 15/5).
Ausbeute: 5,1 g (38%). Öl (unpolarere Komponente). Yield: 5.1 g (38%). Oil (non-polar component).
Analog Beispiel 2) aus:Analogously to Example 2) from:
5 g 7-{2-[3-(4-Chlorphenyl)-1-oxo-propyl]-3-thienyl}-
heptansäureethylester
2,3 ml Hydrazinhydrat
3,5 g Kaliumhydroxid
50 ml Triethylenglykol
Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel;
Dichlormethan/Methanol 95/5).5 g of 7- {2- [3- (4-chlorophenyl) -1-oxo-propyl] -3-thienyl} - heptanoic acid ethyl ester
2.3 ml of hydrazine hydrate
3.5 g of potassium hydroxide
50 ml of triethylene glycol
Purification by column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 95/5).
Ausbeute: 3,7 g (82%). Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 37°C.
IR (KBr): 1707 cm-1.Yield: 3.7 g (82%). Crystals with a melting point of 37 ° C.
IR (KBr): 1707 cm -1 .
Analog Beispiel 1b) aus:Analogously to Example 1b):
8 g 7-(3-Thienyl)-heptansäureethylester (hergestellt nach
Beispiel 1a)
10,4 g Zinntetrachlorid
6,7 g 3-(4-Methoxyphenyl)-propionsäurechlorid
80 ml 1,2-Dichlorethan.
Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel;
Diethylether/Petrolether 15/85).8 g of ethyl 7- (3-thienyl) heptanoate (prepared according to Example 1a)
10.4 g of tin tetrachloride
6.7 g of 3- (4-methoxyphenyl) -propionic acid chloride
80 ml of 1,2-dichloroethane.
Purification by flash chromatography (silica gel; diethyl ether / petroleum ether 15/85).
Ausbeute: 3 g (23%). Öl (unpolarere Komponente).Yield: 3 g (23%). Oil (non-polar component).
Analog Beispiel 2) aus:Analogously to Example 2) from:
3 g 7-{2-[3-(4-Methoxyphenyl)-1-oxo-propyl]-3-thienyl}-
heptansäureethylester
1,4 ml Hydrazinhydrat
2,1 g Kaliumhydroxid
30 ml Triethylenglykol
Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel;
Dichlormethan/Methanol 98/2).3 g of ethyl 7- {2- [3- (4-methoxyphenyl) -1-oxo-propyl] -3-thienyl} heptanoate
1.4 ml of hydrazine hydrate
2.1 g of potassium hydroxide
30 ml of triethylene glycol
Purification by column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 98/2).
Ausbeute: 1,7 g (63%). Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 38°C.
IR (KBr): 1707 cm-1.Yield: 1.7 g (63%). Crystals with a melting point of 38 ° C.
IR (KBr): 1707 cm -1 .
Zu einer Mischung aus 100 g 2-Methylthiophen, 172 g 3-Phenylpropionsäurechlorid und 700 ml 1,2-Dichlorethan werden in 1 1/4 Stunde bei 5-10°C 320 g Zinntetrachlorid zugetropft. Anschließend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Hydrolysieren mit 1800 ml Eiswasser werden die Phasen getrennt und die Wasserphase wird zweimal mit je 1000 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 700 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Destillation gereinigt.To a mixture of 100 g of 2-methylthiophene, 172 g 3-Phenylpropionic acid chloride and 700 ml of 1,2-dichloroethane become in 1 1/4 hour at 5-10 ° C 320 g of tin tetrachloride dropwise. Then 1 hour at Room temperature stirred. After hydrolyzing with 1800 ml Ice water, the phases are separated and the water phase is extracted twice with 1000 ml of dichloromethane. The combined organic phases are extracted twice each Washed 700 ml of saturated sodium chloride solution, over Dried sodium sulfate and concentrated. The residue is purified by distillation.
Ausbeute: 148 g (64%). Öl mit KP0,02 mbar=140-145°C.Yield: 148 g (64%). Oil with KP 0.02 mbar = 140-145 ° C.
Analog Beispiel 2) aus:Analogously to Example 2) from:
147 g 5-Methyl-2-(1-oxo-3-phenylpropyl)-thiophen
120 ml Hydrazinhydrat
700 ml Triethylenglycol
144 g Kaliumhydroxid.
Die Reinigung erfolgt durch Destillation.147 g of 5-methyl-2- (1-oxo-3-phenylpropyl) thiophene
120 ml of hydrazine hydrate
700 ml of triethylene glycol
144 g of potassium hydroxide.
The purification is carried out by distillation.
Ausbeute: 116,4 g (84%) Öl mit Kp0,04 mbar=102-105°CYield: 116.4 g (84%) of oil with Kp 0.04 mbar = 102-105 ° C
Analog Beispiel 6a) aus:Analogous to Example 6a) from:
14,3 g 5-Methyl-2-(3-phenylpropyl)-thiophen
13,6 g Heptandisäure-ethylester-chlorid
100 ml 1,2-Dichlorethan
20,6 g Zinntetrachlorid
Die Reinigung erfolgt durch viermalige
Säulenchromatographie
(Kieselgel; Dichlormethan; Zurückführung der
Mischfraktionen)14.3 g of 5-methyl-2- (3-phenylpropyl) thiophene
13.6 g of heptanedioic acid ethyl ester chloride
100 ml of 1,2-dichloroethane
20.6 g of tin tetrachloride
The purification is carried out by four times column chromatography
(Silica gel, dichloromethane, recycling of mixed fractions)
Ausbeute: 4,7 g (18%) (unpolarere Komponente). Öl.Yield: 4.7 g (18%) (less polar component). Oil.
Eine Mischung aus 4,6 g 7-[5-Methyl-2-(3-phenylpropyl)-3- thienyl]-7-oxo-heptansäureethylester, 30 ml Ethanol und 14 ml 1N Natronlauge wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und zweimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert; die Etherphasen werden verworfen. Die Wasserphase wird mit Salzsäure angesäuert, das dabei ausgefallene Produkt wird abgesaugt, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und im Exsikkator getrocknet.A mixture of 4.6 g of 7- [5-methyl-2- (3-phenylpropyl) -3- thienyl] -7-oxo-heptanoic acid, 30 ml of ethanol and 14 ml of 1N sodium hydroxide solution is left for 2 hours at room temperature touched. After concentration, the residue is dissolved in 200 ml Water was added and twice with 100 ml of diethyl ether extracted; the ether phases are discarded. The Water phase is acidified with hydrochloric acid while doing so Fancy product is sucked off, twice with each Washed 50 ml of water and dried in a desiccator.
Ausbeute: 4,1 g (95%). Weiße Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 72°C.
IR (in KBr): 1666, 1710 cm-1.Yield: 4.1 g (95%). White crystals with a melting point of 72 ° C.
IR (in KBr): 1666, 1710 cm -1 .
Analog Beispiel 2) aus:Analogously to Example 2) from:
3 g 7-[5-Methyl-2-(3-phenylpropyl)-3-thionyl]-7-oxo-
heptansäure (Beispiel 6)
1,6 ml Hydrazinhydrat
60 ml Triethylenglykol
2,4 g Kaliumhydroxid3 g of 7- [5-methyl-2- (3-phenylpropyl) -3-thionyl] -7-oxo-heptanoic acid (Example 6)
1.6 ml of hydrazine hydrate
60 ml of triethylene glycol
2.4 g of potassium hydroxide
Ausbeute: 1,9 g (66%). Öl.
IR: 1708 cm-1.Yield: 1.9 g (66%). Oil.
IR: 1708 cm -1 .
Analog Beispiel 6a) aus:Analogous to Example 6a) from:
12 g 5-Methyl-2-(3-phenylpropyl)-thiophen (Beispiel 6b)
12,2 g 6-Chlorformyl-2-methyl-hexansäureethylester
100 ml 1,2-Dichlorethan
17,5 g Zinntetrachlorid.
Die Reinigung erfolgt durch zweimalige Säulenchromatographie
(Kieselgel; Dichlormethan; Zurückführung der
Mischfraktionen).12 g of 5-methyl-2- (3-phenylpropyl) thiophene (Example 6b)
12.2 g of 6-chloroformyl-2-methyl-hexanoic acid ethyl ester
100 ml of 1,2-dichloroethane
17.5 g of tin tetrachloride.
The purification is carried out by two column chromatography
(Silica gel, dichloromethane, recycling of the mixed fractions).
Ausbeute: 3 g (13%) (unpolarere Komponente). Öl.Yield: 3 g (13%) (less polar component). Oil.
Analog Beispiel 2) aus:Analogously to Example 2) from:
3 g 2-Methyl-7-[5-Methyl-2-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-7-
oxo-heptansäureethylester
1,4 ml Hydrazinhydrat
40 ml Triethylenglykol
2,1 g Kaliumhydroxid.
Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie
(Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 99/1).3 g of ethyl 2-methyl-7- [5-methyl-2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] -7-oxo-heptanoate
1.4 ml of hydrazine hydrate
40 ml of triethylene glycol
2.1 g of potassium hydroxide.
Purification is carried out by column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 99/1).
Ausbeute: 1,8 g (67%). Öl.
IR: 1705 cm-1.Yield: 1.8 g (67%). Oil.
IR: 1705 cm -1 .
Analog Beispiel 1b) aus:Analogously to Example 1b):
8 g 2-Phenylthiophen
60 ml 1,2-Dichlorethan
15,6 g Zinntetrachlorid
8,4 g 3-Phenylpropionsäurechlorid in 20 ml 1,2-
Dichlorethan gelöst. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie
(Kieselgel; Dichlormethan).8 g of 2-phenylthiophene
60 ml of 1,2-dichloroethane
15.6 g of tin tetrachloride
Dissolve 8.4 g of 3-phenylpropionic acid chloride in 20 ml of 1,2-dichloroethane. The purification is carried out by column chromatography (silica gel, dichloromethane).
Ausbeute: 7,4 g (50%) Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 126°C. Yield: 7.4 g (50%) of solid with a melting point from 126 ° C.
Analog Beispiel 2) aus:Analogously to Example 2) from:
7,4 g 5-Phenyl-2-(1-oxo-3-phenylpropyl)-thiophen.
4,75 ml Hydrazinhydrat
7,1 g Kaliumhydroxid
200 ml Triethylenglykol.
Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie
(Kieselgel; Ether/Petrolether 40/60)7.4 g of 5-phenyl-2- (1-oxo-3-phenylpropyl) thiophene.
4.75 ml of hydrazine hydrate
7.1 g of potassium hydroxide
200 ml of triethylene glycol.
Purification is carried out by column chromatography (silica gel; ether / petroleum ether 40/60).
Ausbeute: 5,9 g (84%). ÖlYield: 5.9 g (84%). oil
Analog Beispiel 1b) aus:Analogously to Example 1b):
5,9 g 5-Phenyl-2-(3-phenylpropyl)-thiophen
40 ml 1,2-Dichlorethan
6,63 g Zinntetrachlorid
4,68 g 6-Chlorcarbonyl-2,2-dimethyl-hexansäuremethylester
in 15 ml 1,2-Dichlorethan gelöst.
Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie
(Kieselgel; Dichlormethan).5.9 g of 5-phenyl-2- (3-phenylpropyl) thiophene
40 ml of 1,2-dichloroethane
6.63 g of tin tetrachloride
Dissolved 4.68 g of 6-chlorocarbonyl-2,2-dimethyl-hexanoic acid methyl ester in 15 ml of 1,2-dichloroethane.
The purification is carried out by column chromatography (silica gel, dichloromethane).
Ausbeute: 6,2 g (63%). Öl.Yield: 6.2 g (63%). Oil.
Analog Beispiel 2) aus:Analogously to Example 2) from:
6,2 g 2,2-Dimethyl-7-oxo-7-[5-Phenyl-2,2-(3-phenylpropyl)-
3-thienyl]-heptansäuremethylester
2,5 ml Hydrazinhydrat
200 ml Triethylenglykol
3,8 g Kaliumhydroxid.
Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie
(Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 98/2).6.2 g of methyl 2,2-dimethyl-7-oxo-7- [5-phenyl-2,2- (3-phenylpropyl) -3-thienyl] heptanoate
2.5 ml of hydrazine hydrate
200 ml of triethylene glycol
3.8 g of potassium hydroxide.
The purification is carried out by column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 98/2).
Ausbeute: 2 g (34%). Weiße Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 58-59°C.
IR (KBr): 1700 cm-1.
Yield: 2 g (34%). White crystals with a melting point of 58-59 ° C.
IR (KBr): 1700 cm -1 .
Analog Beispiel 1b) aus:Analogously to Example 1b):
7 g 2-Phenylthiophen
60 ml 1,2-Dichlorethan
13,7 g Zinntetrachlorid
8,9 g 3-(4-Chlorphenyl)-propionsäurechlorid in 20 ml 1,2-
Dichlorethan gelöst. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie
(Kieselgel; Dichlormethan).7 g of 2-phenylthiophene
60 ml of 1,2-dichloroethane
13.7 g of tin tetrachloride
Dissolve 8.9 g of 3- (4-chlorophenyl) -propionic acid chloride in 20 ml of 1,2-dichloroethane. The purification is carried out by column chromatography (silica gel, dichloromethane).
Ausbeute: 7,7 g (54%) Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 125-156°C.Yield: 7.7 g (54%) of solid with a melting point from 125-156 ° C.
Analog Beispiel 2) aus:Analogously to Example 2) from:
7,7 g 5-Phenyl-2-[1-oxo-3-(4-chlorphenyl)-propyl]-
thiophen
4,42 ml Hydrazinhydrat
6,6 g Kaliumhydroxid
70 ml Triethylenglykol.
Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie
(Kieselgel; Dichlormethan)7.7 g of 5-phenyl-2- [1-oxo-3- (4-chlorophenyl) -propyl] -thiophene
4.42 ml of hydrazine hydrate
6.6 g of potassium hydroxide
70 ml of triethylene glycol.
Purification is by column chromatography (silica gel, dichloromethane).
Ausbeute: 5 g (68%) Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 65°C.Yield: 5 g (68%) of solid with a melting point of 65 ° C.
Analog Beispiel 1b) aus:Analogously to Example 1b):
5 g 5-Phenyl-2-[3-(4-chlorphenyl)-propyl]-thiophen
40 ml 1,2-Dichlorethan
5 g Zinntetrachlorid
3,5 g 6-Chlorcarbonyl-2,2-dimethyl-hexansäuremethylester
in 20ml 1,2-Dichlorethan gelöst. Die Reinigung erfolgt
durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Dichlormethan).5 g of 5-phenyl-2- [3- (4-chlorophenyl) -propyl] -thiophene
40 ml of 1,2-dichloroethane
5 g of tin tetrachloride
3.5 g of 6-chlorocarbonyl-2,2-dimethyl-hexanoic acid methyl ester dissolved in 20 ml of 1,2-dichloroethane. The purification is carried out by column chromatography (silica gel, dichloromethane).
Ausbeute: 4,8 g (60%). Öl. Yield: 4.8 g (60%). Oil.
Analog Beispiel 2) aus:Analogously to Example 2) from:
4,8 g 2,2-Dimethyl-7-oxo-7-{5-Phenyl-2-[3-(4-
chlorphenyl)-propyl]-3-thienyl}-heptansäuremethylester
1,8 ml Hydrazinhydrat
150 ml Triethylenglykol
2,7 g Kaliumhydroxid
Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie
(Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 98/2).4.8 g of 2,2-dimethyl-7-oxo-7- {5-phenyl-2- [3- (4-chlorophenyl) -propyl] -3-thienyl} -heptanoic acid methyl ester
1.8 ml of hydrazine hydrate
150 ml of triethylene glycol
2.7 g of potassium hydroxide
The purification is carried out by column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 98/2).
Ausbeute: 2,6 g (57%). Öl.
IR: 1697 cm-1.Yield: 2.6 g (57%). Oil.
IR: 1697 cm -1 .
Claims (17)
R Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe;
R₃ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Benzyl- oder eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₅ eine (-CH₂)m-Gruppe oder eine jeweils mit m=3-7; und oder eine wobei
R₄ ein Halogen, Wasserstoff, eine Hydroxy- oder eine Methoxy-Gruppe; n=0-6 und a=0-5 sind.1. [2- (ω-arylalkyl) -3-thienyl] -alkanoic acids, their salts and / or their derivatives of general formula I, wherein
R is hydrogen, an alkyl group, in particular a methyl group, or an aryl group, in particular a phenyl group;
R₁ is hydrogen or an alkyl group, in particular a methyl group;
R₂ is hydrogen or an alkyl group, in particular a methyl group;
R₃ is hydrogen, an alkyl group, in particular a C₁-C₄ alkyl group, an aryl group, in particular a benzyl or a phenyl group, or an alkali metal, in particular sodium or potassium;
R₅ is a (-CH₂) m group or a each with m = 3-7; and or one in which
R₄ is a halogen, hydrogen, a hydroxy or a methoxy group; n = 0-6 and a = 0-5.
- a) daß man 3-Thiophenverbindungen der allgemeinen Formel II
worin
R Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe;
R₃ eine Alkylgruppe, insbesondere eine C₁-C₄-Alkylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Benzyl- oder Phenylgruppe,
R₅ eine (-CH₂)m-Gruppe oder eine jeweils mit m=3-7 bedeuten;
in einer Friedel-Crafts-Reakton mit einem Säurechlorid der Formel III acyliert, worin R₆ eine und R₄ ein Halogen, Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Methoxy-Gruppe;
a=0-5 sind, - b) und daß man den entstandenen Ester der Formel IV zur entsprechenden Alkansäure hydrolysiert.
- a) that 3-thiophene compounds of the general formula II wherein
R is hydrogen, an alkyl group, in particular a methyl group, or an aryl group, in particular a phenyl group;
R₁ is hydrogen or an alkyl group, in particular a methyl group;
R₂ is hydrogen or an alkyl group, in particular a methyl group;
R₃ is an alkyl group, in particular a C₁-C₄-alkyl group, or an aryl group, in particular a benzyl or phenyl group,
R₅ is a (-CH₂) m group or a each with m = 3-7 mean;
in a Friedel-Crafts reaction with an acid chloride of formula III acylated, wherein R₆ is a and R₄ is a halogen, hydrogen, hydroxy or methoxy group;
a = 0-5, - b) and that the resulting ester of formula IV hydrolyzed to the corresponding alkanoic acid.
- a) daß man Thiophen, 5-Arylthiophen
oder 5-Alkylthiophen mit einem ersten Säurechlorid der
Formel V
unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Acylierung
umsetzt, wobei in Formel V
und
R₄ ein Halogen, Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Methoxy-Gruppe; sowie a=0-5 sind, - b) daß man die durch die Umsetzung mit dem ersten Säurechlorid entstandene Verbindung mit Hydrazin nach Wolff-Kishner oder Huang-Minlon reduziert und
- c) daß man anschließend eine weitere Friedel-Crafts-
Acylierung mit einem zweiten Säurechlorid der Formel VI
durchführt, worin
R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe;
R₃ eine Alkylgruppe, insbesondere eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Benzyl- oder Phenylgruppe; und
R₅ eine -(CH₂)m-Gruppe mit m=3-7 bedeuten, - c) und daß man die durch die zweite Umsetzung mit dem Säurechlorid der Formel VI entstandene Verbindung zur entsprechenden Alkansäure hydrolisiert.
- a) that thiophene, 5-arylthiophene or 5-alkylthiophene with a first acid chloride of the formula V under the conditions of a Friedel-Crafts acylation, where in formula V and
R₄ is a halogen, hydrogen, hydroxy or methoxy group; and a = 0-5, - b) that reduced by the reaction with the first acid chloride compound with hydrazine according to Wolff-Kishner or Huang Minlon and
- c) that subsequently a further Friedel-Crafts acylation with a second acid chloride of formula VI performs, in which
R₁ is hydrogen or an alkyl group, in particular a methyl group;
R₂ is hydrogen or an alkyl group, in particular a methyl group;
R₃ is an alkyl group, especially a C₁-C₄ alkyl group, an aryl group, especially a benzyl or phenyl group; and
R₅ is a - (CH₂) m group with m = 3-7, - c) and that the resulting from the second reaction with the acid chloride of formula VI compound is hydrolyzed to the corresponding alkanoic acid.
worin in Formel I
R Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe;
R₃ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Benzyl- oder eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₅ eine (-CH₂)m-Gruppe oder eine jeweils mit m=3-7; und oder eine wobei
R₄ ein Halogen, Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Methoxy-Gruppe; n=0-6 und a=0-5 sind.11. Pharmaceutical preparation, characterized in that it contains as pharmaceutical active ingredient at least one compound of the formula I. in addition to customary pharmaceutical auxiliaries and / or excipients,
wherein in formula I
R is hydrogen, an alkyl group, in particular a methyl group, or an aryl group, in particular a phenyl group;
R₁ is hydrogen or an alkyl group, in particular a methyl group;
R₂ is hydrogen or an alkyl group, in particular a methyl group;
R₃ is hydrogen, an alkyl group, in particular a C₁-C₄ alkyl group, an aryl group, in particular a benzyl or a phenyl group, or an alkali metal, in particular sodium or potassium;
R₅ is a (-CH₂) m group or a each with m = 3-7; and or one in which
R₄ is a halogen, hydrogen, hydroxy or methoxy group; n = 0-6 and a = 0-5.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914116656 DE4116656A1 (en) | 1991-02-13 | 1991-05-22 | New 2-(omega-aryl:alkyl)-3-thienyl-alkanoic acid derivs. - as LTB4 antagonists for treatment of eczema, psoriasis, acne arthritis, asthma, rhinitis or inflammatory intestinal disorders |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4104258 | 1991-02-13 | ||
| DE19914116656 DE4116656A1 (en) | 1991-02-13 | 1991-05-22 | New 2-(omega-aryl:alkyl)-3-thienyl-alkanoic acid derivs. - as LTB4 antagonists for treatment of eczema, psoriasis, acne arthritis, asthma, rhinitis or inflammatory intestinal disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4116656A1 true DE4116656A1 (en) | 1992-08-20 |
Family
ID=25900967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19914116656 Withdrawn DE4116656A1 (en) | 1991-02-13 | 1991-05-22 | New 2-(omega-aryl:alkyl)-3-thienyl-alkanoic acid derivs. - as LTB4 antagonists for treatment of eczema, psoriasis, acne arthritis, asthma, rhinitis or inflammatory intestinal disorders |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4116656A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999012922A1 (en) * | 1997-09-11 | 1999-03-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | All-trans-retinol metabolite |
-
1991
- 1991-05-22 DE DE19914116656 patent/DE4116656A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999012922A1 (en) * | 1997-09-11 | 1999-03-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | All-trans-retinol metabolite |
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|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |