DE4110422A1 - Arzneimittel enthaltend humanes corticotropin-releasing hormon (crh) und/oder dessen derivate und/oder glucocorticoide natuerlicher und/oder synthetischer provenienz - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arznei­ mittel enthaltend CRH und/oder pharmakologisch wirksame Derivate von CRH, eine Kombination enthaltend CRH und/ oder Derivate desselben und Glucocorticoide natürlicher und/oder synthetischer Provenienz sowie die Verwendung von CRH und/oder Derivaten desselben zur Herstellung eines Arzneimittels sowie Verwendung einer Kombination von CRH und/oder dessen pharmakologisch wirksamer Deri­ vate und Glucocorticoiden natürlicher und/oder synthe­ tischer Provenienz zur Herstellung eines Arzneimittels.

Das Steroidhormon Cortisol wird aus der Nebennierenrin­ de freigesetzt. Es gilt als eines der wichtigsten Streß­ hormone, um in Streßsituationen wie Verletzungen oder Infektionen das biologische Gleichgewicht aufrechtzuer­ halten. Cortisol ist somit lebensnotwendig. Sein Fehlen führt zur Addison-Krise bis hin zum Tode.

Die Sekretion von Cortisol wird über das Zentralnerven­ system gesteuert. Über nicht endgültig geklärte Mecha­ nismen führt Streß zur Ausschüttung von CRH aus dem Hypothalamus in das hypophysäre Portalgefäßsystem. An der Hypophyse wird durch CRH-Stimulation das Adreno­ corticotrope Hormon (ACTH) freigesetzt.

Harrison beschreibt in "Principles of Internal Medi­ cine", McGraw-Hill Book Company, New York (1987), daß neben stimulierenden Mechanismen auch durch negative Rückkoppelungsmechanismen (negative feedback) inhibie­ rende Mechanismen existieren. So hemmen hohe ACTH-Plas­ maspiegel die Ausschüttung von CRH aus dem Hypothala­ mus, hohe Cortisolspiegel andererseits hemmen die Aus­ schüttung von ACTH aus der Hypophyse und die CRH-Sekre­ tion aus dem Hypothalamus. Langfristig existierende hohe Cortisolspiegel supprimieren die CRH-Ausschüttung aus dem Hypothalamus so nachhaltig, daß es zu einem sekundären Hypocortisolismus kommt, der substitutions­ bedürftig ist. Eine Unterdrückung der CRH-Sekretion tritt auch nach mittel- oder langfristiger (3-4 Wochen bis mehrere Jahre) Substitution oder Medikation mit synthetischen Glucocorticoiden auf. Eine Therapie der durch Glucocorticoide induzierten sekundären Nebennie­ renrindeninsuffizienz erscheint daher mit CRH oder ACTH als unmöglich.

Aufgabe der Erfindung ist es somit, ein Arzneimittel bereitzustellen, das eine Wiederherstellung der corti­ cotropen Partialfunktion des Hypophysenvorderlappens ermöglicht mit einer Wiederherstellung der sogenannten corticotropen Achse. Gleichzeitig soll durch die Gabe dieses Arzneimittels das langsame Absetzen von Gluco­ corticoiden bei entsprechender Therapie beschleunigt werden.

Überraschenderweise wird diese Aufgabe gelöst durch ein Arzneimittel enthaltend Corticotropin-Releasing Hormon (CRH) und/oder pharmakologisch wirksame Derivate von CRH. Vorzugsweise wird eine wirksame Dosis von CRH und/ oder dessen pharmakologisch aktive Derivate mit pharma­ kologisch verträglichen Zusatzstoffen wie Trägersub­ stanzen appliziert. Als Applikationsform kommen für Peptide übliche Darreichungsformulierungen in Betracht (parenterale Applikation). Es können aber auch Supposi­ torien, topikale Zubereitungen oder Infusionslösungen angeboten werden.

Ein Arzneimittel, enthaltend CRH und/oder dessen phar­ makologisch aktive Derivate und Glucocorticoide natür­ licher oder synthetischer Provenienz, das erfindungsge­ mäß beansprucht wird, besitzt den Vorteil, daß damit eine Unterfunktion der ACTH-Sekretion verhindert werden kann, die bei Gabe von Glucocorticoiden über einen län­ geren Zeitraum unvermeidlich eintritt.

Als humanes Peptid sollte CRH unter Umgehung des Magen- Darm-Traktes appliziert werden. Die Glucocorticoide können jedoch auch oral verabreicht werden. Gegenstand der Erfindung ist mithin auch eine Arzneimittelzuberei­ tung bestehend aus beispielsweise Ampullen, enthaltend CRH und/oder dessen pharmakologisch wirksame Derivate in physiologisch verträglichen Lösungsmitteln und orale Darreichungsformen des Glucocorticoids.

Das therapeutische Verfahren zur Wiederherstellung der corticotropen Partialfunktion des Hypophysenvorderlap­ pens kann nun darin bestehen, daß man CRH und/oder des­ sen pharmakologisch wirksame Derivate für eine bestimm­ te Zeit appliziert. Dieses sogenannte Priming führt zu einer nachhaltigen Steigerung der ACTH-Sekretion und, verbunden damit, der Cortisolsekretion. Durch das Pri­ ming wird die Hypophyse stimuliert. Die erhöhte Gabe von CRH bewirkt eine Aufhebung der die Hypophyse nega­ tiv beeinflussenden Wirkung des Cortisols. Diese nega­ tive Wirkung beruht auf einer Suppression der Hypophyse durch Glucocorticoide. Dieses Ergebnis ist überra­ schend, da der Fachmann davon ausgeht, daß Cortisol und auch synthetische Glucocorticoide im Sinne einer nega­ tiven Rückkoppelung auf den Hypothalamus wirken und da­ bei eine Ausschüttung von endogenem CRH modulieren. Da nach den dieser Erfindung zugrundeliegenden Erkenntnis­ sen synthetische Glucocorticoide auf die Hypophyse in Form einer negativen Rückkoppelung wirken, wird es mög­ lich, durch gleichzeitige Gabe von CRH und syntheti­ schen Glucocorticoiden eine Suppression der corticotro­ pen Achse zu verhindern. Das Therapieverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung besteht also darin, Patien­ ten, die hohen Dosen von Glucocorticoiden ausgesetzt sind, gleichzeitig mit wirksamen Mengen CRH zu behan­ deln, um die Suppression der corticoiden Achse gar nicht erst eintreten zu lassen.

Claims (11)

1. Arzneimittel enthaltend Corticotropin-Releasing Hormon (CRH) und/oder pharmakologisch wirksame Derivate von CRH.

2. Arzneimittel enthaltend eine wirksame Dosis von CRH und/oder pharmakologisch wirksame Derivate von CRH so­ wie pharmakologisch verträgliche Zusatzstoffe wie Trä­ gersubstanzen.

3. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 und/oder 2 in Form von Suppositorien, typischen Zubereitungen, Infu­ sionslösungen oder parenteralen Applikationsformen.

4. Arzneimittel enthaltend CRH und/oder Derivate desselben und Glucocorticoide natürlicher und/oder synthetischer Provenienz.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4 mit pharmakologisch ver­ träglichen Zusatzstoffen wie Trägersubstanzen.

6. Verwendung von CRH und/oder Derivaten desselben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Wiederherstellung der corticotropen Partialfunktion des Hypophysenvorder­ lappens.

7. Verwendung einer Kombination von CRH und/oder dessen pharmakologisch wirksamer Derivate und Glucocorticoiden natürlicher und/oder synthetischer Provenienz zur Her­ stellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kausal auf ACTH-Mangelsekretion zurückzuführender Erkrankungen.

8. Kit enthaltend Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Arzneimittel getrennt voneinander in einer Vielzahl von Einzeldosierungen für die jeweils geeignete Applikationsform dargereicht werden.

9. Verfahren zur Wiederherstellung der corticotropen Par­ tialfunktion des Hypophysenvorderlappens und/oder zur Behandlung von kausal auf ACTH-Mangelsekretion zurück­ zuführender Erkrankungen durch Applikation einer oder mehrerer pharmakologisch wirksamer Dosen von CRH und/ oder dessen pharmakologisch wirksamer Derivate entweder allein oder in Kombination mit Glucocorticoiden natür­ licher und/oder synthetischer Provenienz.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei durch eine CRH-vermit­ telte Stimulierung der Hypophyse durch wiederholte Gabe einer wirksamen Menge von CRH die Suppression der Hypo­ physe verkürzt wird.

11. Verfahren zur Behebung einer Unterfunktion der ACTH-Se­ kretion durch gleichzeitige Applikation von CRH und Glucocorticoiden in wirksamer Dosierung.