DE4015137A1

DE4015137A1 - Thieno-triazolo-diazepinderivate, verfahren ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE4015137A1
Application number: DE4015137A
Authority: DE
Inventors: Pierre Braquet; Andre Esanu; Jean-Pierre Laurent; Jacques Pommier
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1989-05-13
Filing date: 1990-05-11
Publication date: 1990-11-15
Anticipated expiration: 2010-05-12
Also published as: FR2646851A1; IT9020276A0; PT94008B; FR2646851B1; CA2016551A1; GB2231330A; BE1004122A3; FI93119C; DK102990D0; IE65246B1; PT94008A; KR900018113A; IN174000B; NO173607C; CA2016551C; GB8911030D0; IT9020276A1; FR2646774B1; NO901813L; SE9001670L

Description

Die Erfindung betrifft Thieno-triazolo-diazepinderivate, die insbesondere als Antiischämika, Antiasthmatika und Antiallergika sowie als Mittel für den gastro-indestinalen Schutz von Interesse sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Behandlung von Ischämie von Interesse.

Die Erfindung stellt Thieno-triazolo-diazepinderivate der allge meinen Formel A bereit

worin Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlen stoffatomen; eine Phenylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe; oder einen Furan- oder Thiophenring steht, sowie therapeutisch annehmbare Salze davon.

Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung der Thieno-triazolo-diazepinderivate der allgemeinen Formel A bereit, wobei das Verfahren die Behandlung einer Thieno-triazolo-diazepin verbindung der Formel B

mit einer Verbindung der Formel RSCH₂COOH, worin R wie oben definiert ist, unter Stickstoff in Gegenwart eines leichten stoichiometrischen Überschusses an Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid bei etwa 0°C und gegebenenfalls Behandeln des resultierenden Thieno-triazolo-diazepinderivats nach Anspruch 1, worin Y ein Sauerstoffatom darstellt, mit Lawessons Reagenz oder mit Phosphorpentasulfid (P₂S₅) in einem aprotischen Lösungs mittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rück flußtemperatur der Reaktionsmischung unter Erhalt des Thieno- triazolo-diazepinderivats nach Anspruch 1, worin Y ein Schwefelatom darstellt, umfaßt.

Der Stand der Technik auf dem Gebiet der Erfindung wird durch US-Patent 46 21 083 (EP 1 76 927) erläutert, in denen Thieno-triazolo- diazepine mit PAF-antagonistischer Wirkung beschrieben sind.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Thieno-triazolo-diazepinderivat der allgemeinen Formel A, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfassen.

Diese neuen Verbindungen haben eine PAF-antagonistische Wirkung, die 10- bis 1000mal größer ist, als die der im oben erwähnten Patent beschriebenen Diazepine, und auch eine höhere Effizienz.

Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist in den folgenden Herstellungsbeispielen I bis X beschrieben.

I. (2-Chlor)benzoylmethylcyanid

7 l wasserfreies THF und 115,9 g (1,36 Mol) zuvor getrocknete Cyanessigsäure wurden in einen geeigneten Reaktor unter einem Stickstoffstrom bei -70°C gegossen. Darauf wurden tropfenweise 1,715 ml (2,74 Mol) einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan zugefügt, wobei die Temperatur von -70°C auf 0°C ansteigen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann eine Stunde gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung erneut auf -70°C abge kühlt und eine Lösung von 120 g (0,685 Mol) 2-Chlorbenzoylchlorid in 1 l wasserfreiem THF tropfenweise hinzugefügt.

Nach einstündigem Rühren bei konstant -70°C wurde die Temperatur von -70°C auf 0°C für eine Stunde ansteigen gelassen. Danach wurden tropfenweise 3 l 1N HCL-Lösung hinzugefügt und nach Rühren über einige Minuten die Reaktionsmischung mit Chloroform extra hiert. Die organische Phase wurde mit 10%iger wäßriger Bicarbonatlösung gewaschen, danach mit einer gesättigten Natrium chloridlösung getrocknet, filtriert und danach das Lösungsmittel unter Erhalt von 135 g Rückstand abgedampft. Die Kristallisation wurde durch Zugabe von Diisopropylether bewirkt und das Produkt abfiltriert und unter Erhalt von 97,2 g der Titelverbindung mit Hexan gewaschen (Ausbeute 79%).

II. 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7- tetrahydropyrido[3,4-b]thiophen

In einen Zweiliter-Erlenmeyerkolben mit einem Kühler wurden 85,5 g (0,501 Mol) N-Carbethoxy-4-piperidon, 90 g (0,501 Mol) (I), 19,3 g (0,600 Mol) Schwefelblüte und 44,4 g (0,501 Mol) Morpholin in 550 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde refluxiert. Nach Verdampfen von 250 ml des Lösungsmittels fiel die erwünschte Ver bindung aus, wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, danach mit Diethylether und unter Erhalt von 155,4 g (85%) der Titelverbin dung getrocknet.

III. 2-(Bromacetamido)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-ethoxycarbonyl)- 4,5,6,7-tetrahydropyrido[3,4-b]thiophene

In einen mit geeigneter Ausrüstung und einem Tropftrichter ausge statteten Fünfliterreaktor wurden 2,5 l Chloroform und 146 g (0,400 Mol) (II) gegeben.

Danach wurden 87,7 g (0,43 Mol) im Tropftrichter enthaltenes Bromacetylbromid tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 300 ml Eiswasser gewaschen, wonach die organische Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert wurde. Das Chloroform wurde abgedampft und unter Rückstand mit Ethanol behandelt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, danach mit Diethylether und unter Erhalt von 184,6 g (95%) der Titelverbindung getrocknet.

IV. 2-(Aminoacetamido)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)- 4,5,6,7-tetrahydropyrido[3,4-b]tiophen

In einen mit einem Gaseinleiter ausgestatteten Fünfliterreaktor wurden 174,8 g (0,36 Mol) (III) und 3 l THF gegossen. Die Suspen sion wurde auf 0°C abgekühlt und danach zuvor über Calciumhydroxid getrocknetes gasförmiges Ammoniak hinzugefügt. Die Zugabe wurde über 8 Stunden durchgeführt. (60 g Amoniak wurden absorbiert.) Die Mischung wurde über Nacht bei 0°C gerührt, wonach 2 l THF unter vermindertem Druck abgedampft und 750 ml Ethylacetat hinzugefügt wurden. Nach dem Dekantieren wurde die organische Phase einmal mit 300 ml einer 10%igen Natriumchloridlösung, dreimal mit 300 ml Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel in einem Rotationsver dampfer teilweise abgedampft. Der Niederschlag wurde über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen.

Nach der Filtration wurde der Niederschlag mit Diethylether gewaschen und unter Erhalt von 119 g der Titelverbindung getrocknet. Die verbliebene organische Phase wurde konzentriert und mit einer Mischung aus 1,5 l Diethylether/THF (3/1 nach Volumen) unter Erhaltung von 14,6 g der Titelverbindung (Gesamtausbeute 88%) be handelt.

V. 5-(2-Chlorphenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-on

In einen mit einem Rührer, Kühler und einer Heizvorrichtung ausge statteten Zweiliterreaktor unter einem Stickstoffstrom wurden 126,6 g (0,3 Mol) (IV) und 800 ml Pyridin gegeben. Die Reaktions mischung wurde 18 Stunden refluxiert.

Nach der Prüfung, daß alles Ausgangsmaterial abreagiert war, wurde das Pyridin in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck teilweise abgedampft.

Das erhaltene (dunkelbraune) Öl wurde mit einem Liter Ethanol auf gelöst. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert wurde, mit Ethanol und Diisopropyloxid gewaschen wurde, und 101,3 g (83,6%) der Titelverbindung ergab.

VI. 5-(2-Chlorphenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-thion

In einem mit geeigneter Ausrüstung ausgestattetem Dreiliterreaktor wurden 93 g (0,230 Mol) (V) und 1,75 l Pyridin gegossen. Nach der Auflösung wurden 56,3 g (0,25 Mol) Phosphorpentasulfid hinzugefügt und die Reaktionsmischung danach drei Stunden bei 80° bis 85°C gerührt. Danach wurde das Pyridin abgedampft und der erhaltene Rück stand mit Eiswasser behandelt. Die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und mit Diethylether behandelt. Danach wurde das resultierende Produkt abfiltriert und mit 700 ml Acetonitril behandelt. Die Suspension wurde 30 Minuten auf 60°C erhitzt und dann Abkühlen gelassen. Nach der Filtration und Wäsche mit Acetonitril, danach mit Diethylether, wurde der Rückstand getrocknet und ergab 80,2 g (83%) der Titelverbindung.

VII. 5-(2-Chlorphenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-2-hydrazino-6,7,8,9- tetrahydro-3H-pyrio[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin

In einen mit geeigneter Ausrüstung und einem Tropftrichter ausge stattetem Zweiliterreaktor wurden 73,5 g (0,175 Mol) (VI) und 1 l Methanol gegossen. Danach wurden 26,4 ml (0,525 Mol) im Tropftrichter enthaltenes Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur hin zugefügt und die Mischung zwei Stunden konstant bei Raumtemperatur gerührt.

Danach wurde 1/7 des Methanols bei 30°C abgedampft und der Rück stand über Nacht im Kühlschrank kristallisieren gelassen. Nach der Filtration, Wäsche mit Diethylether und Trocknung wurden 65,1 g der Titelverbindung (Ausbeute 89%) erhalten.

VIII. 5-(2-Chlorphenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-2-acetamidoamino- 6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin

In einen mit einer Kühlvorrichtung ausgestattetem und unter Stick stoffströmung gehaltenem Zweiliterreaktor wurden 58,5 g (0,140 Mol) (VII) 1 l Tetrahydrofuran gegossen. Danach wurden 11 g (0,140 Mol) Acetylchlorid und 150 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die Zugabe wurde über 30 Minuten bei 0°C durchgeführt. Die Lösung wurde nach 45minütigem Rühren rot. Das Tetrahydrofuran wurde dann abgedampft und der resultierende Rückstand mit Eiswasser behandelt. Danach wurden 17,5 g Natriumcarbonat hinzugefügt und die Mischung mit 1 l Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel abgedampft und der resultierende Rückstand mit Diethylether behandelt, filtriert und unter Erhalt von 54,1 g (84%) der Titelver bindung getrocknet.

IX. 6-(2-Chlorphenyl)-9-(ethoxycarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

In einen mit geeigneter Ausrüstung ausgestattetem und unter Stick stoffströmung gehaltenem Zweiliterreaktor wurden 750 ml Essigsäure und 46,9 g (0,102 Mol) (VIII) gegossen. Die (rote) Lösung wurde über eine Stunde langsam auf Rückflußtemperatur erwärmt und der Rückfluß so 15 Minuten aufrechterhalten. Die (gelbe) Lösung wurde dann im Rotationsverdampfer bei einer 35°C nicht überschreitenden Temperatur konzentriert und die Essigsäure mit 750 ml Toluol extrahiert. Der Rückstand wurde mit Diethylether behandelt, filtriert, mit Diethylether gewaschen und unter Erhalt von 42,8 g (95%) der Titelverbindung getrocknet.

X. 6-(2-Chlorphenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido- [4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

In einen mit geeigneter Ausrüstung ausgestatteter Einliterreaktor wurden 500 ml einer Mischung aus Bromwasserstoffsäure/Essigsäure (30% Bromwasserstoffsäure nach Volumen) gegossen. Danach wurden portionsweise 35,8 g (0,081 Mol) (IX) bei 5°C hinzugefügt und die Mischung dann bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt (die CCM-Analyse zeigte Spuren des Ausgangsmaterials). Danach wurden 250 ml Essig säure abgedampft, worauf die Verbindung ausfiel. Danach wurden 250 ml Diethylether hinzugefügt und die Mischung 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und in einen Einliter-Kolben gegossen, in den 500 ml Eiswasser gegeben wurden. Der pH-Wert wurde durch Zugabe einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 9,5 eingestellt. Die Temperatur der Reaktionsmasse wurde unterhalb 20°C gehalten. Nach der Extration mit Dichlormethan wurde die organische Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Dichlormethan teil weise abgedampft. Danach wurden 120 ml Ethylacetat unter Rühren hinzugefügt. Nach der Ausfällung wurden 160 ml Diethylether hin zugefügt und die Mischung über Nacht im Kühlschrank Kristallisieren gelassen. Nach der Filtration und Wäsche mit Diethylether wurden 28,1 g der Titelverbindung (Ausbeute 93,6%) erhalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

6-(2-Chlorphenyl)-9-isopropylthiomethylcarbonyl-7,8,9,10-tetra hydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-tria zolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=isopropyl

In einen mit einer Rühr-, Kühl- und Heizvorrichtung ausgestatteten Einliterreaktor unter Stickstoff wurden 30 ml Dimethylformamid, 20,3 g (0,055 Mol) 6-(2-Chlorphenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl- 4H-pyrido-[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin und 8,9 g (0,058 Mol) Isopropylthioessigsäure gegeben. Nach Abkühlen der Mischung auf 0°C wurden langsam unter Rühren 12,36 g (0,058 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Es wurde 4 h bei 0°C gerührt und dann eine weitere Stunde, nachdem die Reaktionsmischung Raumtemperatur erreicht hatte. Dann wurden 2 g Cyclohexylcarbodiimid zugefügt und die Mischung über Nacht gerührt.

Das Dimethylformamid wurde unter leichtem Erwärmen (<60°C) unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit 500 ml Dichlormethan behandelt, einmal mit Wasser, zweimal mit 10%iger wäßriger Natriumdicarbonatlösung und zweimal mit einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rück stand wurde dann in 200 ml Ethanol gelöst und kristallisiert. Aus beute 22,2 g (83%).

Beispiel 2

6-(2-Chlorphenyl)-9-isopropylthiomethylthiocarbonyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-tria zolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=isopropyl

In den gleichen Reaktor wie in Beispiel 1 wurden unter Stickstoff 300 ml Toluol, 12,2 g (0,025 Mol) des Produkts aus Beispiel 1 und 4,75 g (0,0117 Mol) Lawessons Reagenz gegeben. Die Reaktions mischung wurde langsam über 2 Stunden auf Rückflußtemperatur auf gewärmt und 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Eindampfen zur Trockne und Behandlung mit Dichlormethan wurde die Lösung durch eine Kieselgelsäure geführt, wobei mit Dichlormethan : Methanol 95 : 5 nach Volumen eluiert wurde. Nach dem Eindampfen der resultierenden Lösung zur Trockne wurde der Rückstand aus Methanol umkristalli siert. Ausbeute 10,2 g (82%).

Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, jedoch ausgehend von geeigneten RSCH₂COOH-Derivaten.

Beispiel 3

6(2-Chlorphenyl)-9-tert-butylthiomethylcarbonyl-7,8,9,10-tetra hydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-tria zolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=tert-butyl

Beispiel 4

6-(2-Chlorphenyl)-9-tert-butylthiomethylthiocarbonyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-tria zolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=tert-butyl

Beispiel 5

6-(2-Chlorphenyl)-9-hexadecylthiomethylcarbonyl-7,8,9,10-tetra hydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-tria zolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=hexadecyl-

Beispiel 6

6-(2-Chlorphenyl)-9-hexadecylthiomethylthiocarbonyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-tria zolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=hexadecyl-

Beispiel 7

6-(2-Chlorphenyl)-9-phenylthiomethylcarbonyl-7,8,9,10-tetrahydro- 1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]- 1,4-diazepin
Y=O; R=phenyl

Beispiel 8

6-(2-Chlorphenyl)-9-phenylthiomethylthiocarbonyl-7,8,9,10-tetra hydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-tria zolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=phenyl

Beispiel 9

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-methoxyphenylthiomethylcarbonyl)-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-tria zolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=4-methoxyphenyl

Beispiel 10

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-methoxyphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=4-methoxyphenyl

Beispiel 11

6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4-dimethoxyphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=3,4-dimethoxyphenyl

Beispiel 12

6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4-dimethoxyphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=3,4-dimethoxyphenyl

Beispiel 13

6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4,5-trimethoxyphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=3,4,5-trimethoxyphenyl

Beispiel 14

6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4,5-trimethoxyphenylthiomethylthio carbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=3,4,5-trimethoxyphenyl

Beispiel 15

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,3,4-trimethoxyphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=2,3,4-trimethoxyphenyl

Beispiel 16

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,3,4-trimethoxyphenylthiomethylthio carbonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=2,3,4-trimethoxyphenyl

Beispiel 17

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-tert-butylphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=4-tert-butylphenyl

Beispiel 18

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-tert-butylphenylthiomethylthioarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=4-tert-butylphenyl

Beispiel 19

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-trifluormethylphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=2-trifluormethylphenyl

Beispiel 20

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-trifluormethylphenylthiomethylthio carbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=2-trifluormethylphenyl

Beispiel 21

6-(2-Chlorphenyl)-9-(3-trifluormethylphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=3-trifluormethylphenyl

Beispiel 22

6-(2-Chlorphenyl)-9-(3-trifluormethylphenylthiomethylthio- carbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=3-trifluormethylphenyl

Beispiel 23

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-trifluormethylphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=4-trifluormethylphenyl

Beispiel 24

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-trifluormethylphenylthiomethylthio carbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=4-trifluormethylphenyl

Beispiel 25

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-fluorphenylthiomethylcarbonyl)-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=4 fluorphenyl

Beispiel 26

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-fluorphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=4-fluorphenyl

Beispiel 27

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,3-dichlorphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=2,3-dichlorphenyl

Beispiel 28

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,3-dichlorphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=2,3-dichlorphenyl

Beispiel 29

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-phenoxyphenylthiomethylcarbonyl)-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=4-phenoxyphenyl

Beispiel 30

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-phenoxyphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=4-phenoxyphenyl

Beispiel 31

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-furylthiomethylcarbonyl)-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=2-furyl

Beispiel 32

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-furylthiomethylthiocarbonyl)-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=2-furyl

Beispiel 33

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-thienylthiomethylcarbonyl)-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=2-thienyl

Beispiel 34

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-thienylthiomethylthiocarbonyl)-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=2-thienyl

Toxizität

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind an Mäusen in einer Dosis von 1 g/kg per os, auf dem IP- oder oralen Weg nicht toxisch.

Pharmacologie

An diesen Verbindungen wurden verschiedene pharmacologische Bestimmungen vorgenommen; sie werden wie folgt zusammengefaßt.

1) Inhibierung der durch PAF induzierten Blutplättchenaggregation

Dieses Experiment wurde nach dem Verfahren von R. Kinlough. Rathbone, J. P. Cazenave, M. Packham und F. Mustard, Lab. Invest. 48, 98, 1980 durchgeführt. In diesem Test werden Neuseeland- Kaninchen verwandt (männliche Neuseeland-Kaninchen eines durch schnittlichen Gewichts von 5 kg).

Die Bestimmungen werden an einem mit einem graphischen Auf zeichnungsgerät gekoppelten Chronolog Coultronics Aggregometer bei 57°C vorgenommen; die Ergebnisse dieser Bestimmungen (in Molekularkonzentrationen) sind in Tabelle I in der mittleren Spalte wiedergegeben.

2) Inhibierung der Bindung an Benzodiazepinrezeptoren

Die Bedeutung der vorstehenden Experimente hängt von den in diesen Experimenten erhaltenen Ergebnissen ab: Da die erfindungsgemäßen Verbindungen eine benzodiazepinähnliche Struktur haben, ist es wichtig, zu prüfen, ob bei der Dosis, bei der die Blutplättchen aggregation inhibiert wird, eine spezifische Benzodiazepinwirkung auftritt.

Daher wurde dieses Experiment nach der Methode von H. Mohler und J. G. Richard, "Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro", Nature, vol. 294, 763-765, 1981, durchge führt.

Das Experiment wurde unter Verwendung von ³H-RO-15-1788 und ³H-RO- 5-4864 (NEN) als Tracern und RO-15-4788 und RO-5-4864 als Referenzantagonisten an 1 h 30 bei 4°C inkubierten Rattenhirnen durchgeführt.

Die Ergebnisse in molekularen Konzentrationen sind in Tabelle I in der rechten Spalte wiedergegeben.

3) Globale Ischämie an Wüstenrennmäusen

Für diesen Test wurden männliche Wüstenrennmäuse (gerbilles) mit Brietal in einer Dosis von 35 mg/kg IP anästhetisiert; danach wurden beiden Carotiden 10 Minuten geklammert, dann die Klammerung aufgehoben. Die behandelten Tiere erhielten jeweils 10 mg/kg der Verbindungen eines der Beispiele.

Eine Woche später wurden die Tiere getötet und beide Hippokampen entnommen, gewogen und bei -80°C eingefroren.

Nach Zerstoßen mit 1 ml Tris-HCL von pH 7,4 innert 30 s. wurden aliquote Anteile von jeweils 50 µl dieser Präparierung in jeweils 1 ml Tris-HCL-Puffer 1 h bei 25°C inkubiert, der 2 nM ³H-PH 11195 (90 Ci/mMol, NENE, Deutschland) enthielt.

Für jede Zubereitung wurden 3 Bestimmungen gemacht. Die Dichte der Omega-3-Stellung (durch den spezifischen ³H-PK 11195-Markierer markiert) werden in f-Mol PK 11195/mg Frischgewebe ausgedrückt und in prozentualen Schutz, im Vergleich zur Kontrolle, umgerechnet.

Die Ergebnisse dieses Experiments sind in der folgenden Tabelle II wiedergegeben.

Darreichung - Posologie

In der Humantherapie werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht. Bevorzugte Formen der Verabreichung schließen Tabletten, Gelatine-Kapseln und dergleichen ein. Die übliche Posologie reicht von 50 mg bis 500 mg pro Tag, je nach Fall. Die bevorzugte Einheitsdosis ist 50 mg, zusammen mit geeigneten Trägern und Mitteln. Sie können auf dem Injektionsweg verabreicht werden. Die übliche Posologie reicht von 5 mg bis 100 mg pro Tag, je nach Fall. Einheitsdosen beinhalten 1 bis 20 mg.

Tabelle I A

Tabelle II A

Claims

1. Thieno-triazolo-diazepinderivate der allgemeinen Formel A: worin Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; eine Phenylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkyl gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe; oder einen Furan- oder Thiophenring steht, sowie therapeutisch annehmbare Salze davon.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, durch Behandeln einer Thieno-triazolo-diazepin-Verbindung der Formel B: mit einer Verbindung der Formel RSCH₂COOH, worin R wie oben definiert ist, unter Stickstoff in Gegenwart eines leichten stoichiometrischen Überschusses an Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid bei etwa 0°C und gegebenenfalls Behandeln des resultierenden Thieno-triazolo-diazepinderivats nach Anspruch 1, worin Y ein Sauerstoffatom darstellt, mit Lawessons Reagenz oder mit Phosphorpentasulfid (P₂S₅) in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung unter Erhalt des Thieno-triazolo-diazepinderivats nach Anspruch 1, worin Y ein Schwefelatom darstellt.

3. Therapeutische Materialzusammensetzung, welche als ihren wirk samen Bestandteil eine hinreichende Menge von wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit für die ausgewählte Verabreichungsform geeigneten Trägern umfaßt.

4. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, für die orale Verabreichung, welche 10 bis 100 mg aktiven Bestandteil pro Einheitsdosis enthält.

5. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, für Injektionen, welche 1 bis 20 mg aktiven Bestandteil pro Einheitsdosis ent hält.