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DE4007651A1 - New quaternised 1,1-di:cycloalkyl-4-amino-2-butyn-1-ol derivs. - are cholinergic muscarinic receptor blockers, useful for treating chronic obstructive airways disease and asthma - Google Patents

New quaternised 1,1-di:cycloalkyl-4-amino-2-butyn-1-ol derivs. - are cholinergic muscarinic receptor blockers, useful for treating chronic obstructive airways disease and asthma

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DE4007651A1
DE4007651A1 DE4007651A DE4007651A DE4007651A1 DE 4007651 A1 DE4007651 A1 DE 4007651A1 DE 4007651 A DE4007651 A DE 4007651A DE 4007651 A DE4007651 A DE 4007651A DE 4007651 A1 DE4007651 A1 DE 4007651A1
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DE
Germany
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general formula
alkyl
butyn
compounds
amino
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Withdrawn
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DE4007651A
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German (de)
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Guenther Prof Dr Lambrecht
Ernst Prof Dr Dr Mutschler
Reinhold Prof Dr Tacke
Lay Khoon Dr Choo
Carsten Dipl Chem Strohmann
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Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
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Abstract

Quaternised 1,1-dicycloalkyl-4-amino -2-butyn-1-ols of formula (I) are new. R1, R2 = cyclohexyl or cyclopentyl substd by 1 1-4C alkyl, 1-4C hydroxyalkyl or 1-4C haloalkyl gps. R3, R4 = 1-6C alkyl, or together form a 5-7 membered ring, which may contain extra 0 or S heteroatoms or be substd by 1-4C alkyl. R5 = CH3 or CH2CH3. X' an anion. Also claimed is a method for preparing (I) from a ketone of formula R1C0R2 and a cpd of formula M-CC-CH2-NR3R4, where M is a reactive metal. The resulting intermediate is hydrolysed and reacted with a cpd of formula R5X. (I) is eg 1,1-dicyclohexyl-4-piperidino -2-butyn-1-ol-methoiodide. USE/ADVANTAGE - For treating chronic obstructive airways disease and asthma. (I) block ganglionic M1 receptors and smooth muscle M3 receptors, but do not affect presynaptic M2 receptors on terminal parasympathetic axons. They are therefore less likely to cause increased acetylcholine release and bronchoconstriction. Admin is by inhalation.

Description

Die Erfindung betrifft neue quaternisierte 1,1-Dicycloalkyl- 4-amino-2-butin-1-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.The invention relates to novel quaternized 1,1-dicycloalkyl 4-amino-2-butyn-1-ols, process for theirs Production and its use as a medicinal product.

Die cholinerge Innervation ist die vorherrschende nervale Versorgung in der Lunge des Menschen. Nach dem heutigen Stand des Wissens existieren in der Lunge drei verschiedene Subtypen des cholinergen Muskarinrezeptors:The cholinergic innervation is the predominant one nervous supply in the lungs of the human. After this present state of knowledge exist in the lungs three different subtypes of the cholinergic muscarinic receptor:

  • - ein ganglionärer M1-Rezeptor,a ganglionic M1 receptor,
  • - ein M3-Rezeptor in der glatten Muskulatur und- an M3 receptor in smooth muscle and
  • - ein präsynaptischer M2-Rezeptor an terminalen parasympathischen Axonen.- a presynaptic M2 receptor at terminal parasympathetic Axons.

Bei der Therapie von obstruktiven Atemwegserkrankungen ist die Blockade der M1- und M3-Rezeptoren erwünscht. Sie führt zu einer Bronchospasmolyse. Die Blockade der präsynaptischen M2-Rezeptoren ist aber unerwünscht. Sie unterbricht den endogenen negativen "Feed-back"-Mechanismus mit folgender Erhöhung der Acetylcholin-Freisetzung und Bronchokonstriktion.In the treatment of obstructive pulmonary diseases it is desirable to block the M1 and M3 receptors. It leads to bronchospasmolysis. The blockade of presynaptic M2 receptors is undesirable. you interrupts the endogenous negative "Feed-back" mechanism with following increase of Acetylcholine release and bronchoconstriction.

Zur Therapie obstruktiver Atemwegserkrankungen sind daher Substanzen geeignet, die bei entsprechender Dosierung sowohl die M1- als auch die M3-Rezeptoren blockieren, die M2-Rezeptoren aber nicht blockieren.For the treatment of obstructive airway diseases are therefore suitable substances which, if appropriate Dosing of both M1 and M3 receptors but do not block the M2 receptors.

Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen vorzuschlagen, die mit hoher Selektivität bevorzugt an M1- und M3-Rezeptoren binden. It is the object of the present invention Compounds for the treatment of respiratory diseases to propose the preferred with high selectivity Bind M1 and M3 receptors.  

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel IThe new compounds correspond to the general ones Formula I

worin
R¹ einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl substituierten Cyclohexyl- oder Cyclopentylrest;
R² einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl substituierten Cyclohexyl- oder Cyclopentylrest;
R³ C₁-C₆-Alkyl;
R⁴ C₁-C₆-Alkyl;
oder R³ und R⁴ bilden zusammen einen gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl- substituierten gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring, der als weitere Heteroatome Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann;
R⁵ Methyl oder Ethyl und X⊖ ein geeignetes Anion bedeuten. wherein
R¹ is an optionally mono- or polysubstituted by C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-hydroxyalkyl or C₁-C₄-haloalkyl cyclohexyl or cyclopentyl;
R² is an optionally mono- or polysubstituted by C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-hydroxyalkyl or C₁-C₄-haloalkyl cyclohexyl or cyclopentyl;
R³ is C₁-C₆ alkyl;
R⁴ is C₁-C₆ alkyl;
or R³ and R⁴ together form an optionally substituted by C₁-C₄-alkyl-saturated 5, 6 or 7-membered ring, which may contain as further heteroatoms oxygen or sulfur;
R⁵ is methyl or ethyl and X⊖ is a suitable anion.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹ und R² unabhängig voneinander einen unsubstituierten Cyclohexyl- oder Cyclopentylrest, R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring, R⁵ Methyl oder Ethyl und X⊖ ein Halogenid, Mesylat oder Methylsulfat bedeuten können.Preference is given to compounds of the general formula I wherein R¹ and R² independently of one another unsubstituted cyclohexyl or cyclopentyl radical, R³ and R⁴ together with the nitrogen atom one saturated 5-, 6- or 7-membered ring, R⁵ methyl or ethyl and X⊖ a halide, mesylate or Methyl sulfate can mean.

Als Alkylgruppen werden beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl verstanden.Examples of alkyl groups are methyl, ethyl, n -propyl, iso -propyl, n -butyl, iso -butyl, sec -butyl and tert-butyl understood.

Als Beispiele für 5-, 6- und 7gliedrige Heterocyclen werden genannt:As examples of 5-, 6- and 7-membered heterocycles are called:

Pyrrolidin, Oxazolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Hexamethylenimin. Die genannten Heterocyclen können durch C₁-C₄-Alkylreste, bevorzugt Methyl, substituiert sein.Pyrrolidine, oxazolidine, piperidine, morpholine, Thiomorpholine and hexamethyleneimine. The mentioned Heterocycles can be replaced by C₁-C₄-alkyl radicals, preferably methyl, be substituted.

Als Halogen wird eines der Atome Fluor, Chlor, Brom oder Iod bezeichnet.As a halogen, one of the atoms becomes fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, so wie es im Syntheseplan dargestellt ist. The compounds of general formula I can according to be prepared in a known manner, such as it is shown in the synthesis plan.  

Durch Umsetzung von Ketonen R¹R²CO mit lithiumorganischen Reagenzien des Typs LiC≡C-CH₂-NR³R⁴ (erhältlich durch Metallierung von HC≡C-CH₂-NR³R⁴ mit n-Butyllithium in Diethylether/Hexan) und nachfolgende wäßrige Aufarbeitung werden zunächst die entsprechenden Amine II hergestellt und in Form ihrer Hydrochloride II · HCl gereinigt. Die aus den Hydrochloriden durch Umsetzung mit Basen erhältlichen reinen Amine II werden dann nach Standardverfahren durch Umsetzung mit Quaternierungsreagenzien des Typs R⁵X in die entsprechenden Zielverbindungen I überführt, beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechendenBy reaction of ketones R¹R²CO with organolithium reagents of the type LiC≡C-CH₂-NR³R⁴ (obtainable by metallation of HC≡C-CH₂-NR³R⁴ with n-butyllithium in Diethyl ether / hexane) and subsequent aqueous Workup are first the corresponding amines II prepared and in the form of their hydrochlorides II · HCl cleaned. Those from the hydrochlorides by reaction Bases available pure amines II are then after Standard method by reaction with Quaternizing reagents of the type R⁵X in the corresponding target compounds I transferred, for example, by implementation with the corresponding

  • a) Alkylhalogeniden, besonders Alkylbromiden oder Alkyliodidena) alkyl halides, especially alkyl bromides or iodides
  • b) Alkylsulfonsäureestern, besonders Methansulfonsäureester,b) Alkyl sulfonic acid esters, especially methanesulphonic,
  • c) Schwefelsäureestern, z. B. Dimethylsulfatc) sulfuric acid esters, e.g. B. dimethyl sulfate

in Aceton, Acetonitril, Toluol, Ethanol u. a. bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung.in acetone, acetonitrile, toluene, ethanol and the like. a. at Temperatures between the room temperature and the Boiling point of the reaction mixture.

Nach den zuvor beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden.According to the methods described above can For example, the following compounds are prepared become.

1,1-Dicyclohexyl-4-piperidino-2-butin-1-ol-methoiodid
1,1-Dicyclohexyl-4-piperidino-2-butin-1-ol-methobromid
1,1-Dicyclohexyl-4-piperidino-2-butin-1-ol-methochlorid
1,1-Dicyclohexyl-4-piperidino-2-butin-1-ol-ethyliodid
1-Cyclohexyl-1-cyclopentyl-4-piperidino-2-butin-1-ol-methoiodid
1,1-Dicyclopentyl-4-piperidino-2-butin-1-ol-methoiodid
1,1-Dicyclohexyl-4-(N,N-diethylamino)-2-butin-1-ol-methobromid
1,1-Dicyclohexyl-4-morpholino-2-butin-1-ol-methobromid1,1-dicyclohexyl-4-piperidino-2-butyn-1-ol-methoiodide
1,1-dicyclohexyl-4-piperidino-2-butyn-1-ol-methobromide
1,1-dicyclohexyl-4-piperidino-2-butyn-1-ol methochloride
1,1-dicyclohexyl-4-piperidino-2-butyn-1-ol-ethyl iodide
1-cyclohexyl-1-cyclopentyl-4-piperidino-2-butyn-1-ol-methoiodide
1,1-dicyclopentyl-4-piperidino-2-butyn-1-ol-methoiodide
1,1-dicyclohexyl-4- (N, N-diethylamino) -2-butyn-1-ol-methobromide
1,1-dicyclohexyl-4-morpholino-2-butyn-1-ol-methobromide

Die nichtquaternisierten Amine der allgemeinen Formel IIThe non-quaternized amines of the general formula II

worin R¹, R², R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind, sind neu und werden als Zwischenverbindungen beansprucht.wherein R¹, R², R³ and R⁴ are as previously defined are, are new and are called intermediates claimed.

Ergebnisse pharmakologischer UntersuchungenResults of pharmacological investigations

1,1-Dicyclohexyl-4-piperidino-2-butin-1-ol-methoiodid (Dihexbutinol-methoiodid) wurde in funktionellen pharmakologischen Experimenten an drei Muskarinrezeptor-Subtypen, wie in "Günter Lambrecht et al., Eur. J. Pharmacol. 168, 71-80 (1989)" beschrieben, geprüft:1,1-dicyclohexyl-4-piperidino-2-butyn-1-ol-methoiodide (Dihexbutinol methoiodide) was in functional pharmacological experiments on three Muscarinic receptor subtypes, as in "Günter Lambrecht et al., Eur. J. Pharmacol. 168, 71-80 (1989) ", tested:

  • 1. Isoliertes Vas deferens des Kaninchens (=M1-Rezeptoren),1. Isolated vas deferens of the rabbit (= M1) receptors,
  • 2. Isoliertes Atrium des Meerschweinchens (=M2-Rezeptoren),2. Isolated guinea pig atrium (= M2 receptors),
  • 3. Isoliertes Ileum des Meerschweinchens (=M3-Rezeptoren).3. Guinea pig isolated ileum (= M3 receptors).

Die Affinitäten zu M1-, M2- und M3-Rezeptoren sind in Tabelle 1 in Form der pA₂-Werte (=-log Dissoziationskonstante) zusammengefaßt.The affinities for M1, M2 and M3 receptors are in Table 1 in the form of pA₂ values (= -log Dissociation constant) summarized.

Die Verbindung verhielt sich an den drei Muskarinrezeptor-Subtypen als kompetiver muskarinischer Antagonist, d. h. es hemmte die Wirkung typischer muskarinischer Agonisten konzentrationsabhängig. The connection behaved at the three Muscarinic receptor subtypes as a competitive muscarinic Antagonist, d. H. it inhibited the effect of typical muscarinic agonist dependent on concentration.  

Die stärkste Wirkung besitzt Dihexbutinol-methoiodid an den M1-Rezeptoren (pA₂=8.8). An den M3- bzw. M2-Rezeptoren ist seine antimuskarinische Wirkung um den Faktor 6.3 bzw. 25.1 schwächer. Das Profil der antimuskarinischen Wirkung von Dihexbutinol-methoiodid ist also: M1 < M3 < M2.The strongest effect possesses dihexbutinol methoiodide the M1 receptors (pA₂ = 8.8). To the M3 or M2 receptors is its anti-muscarinic effect around the factor 6.3 or 25.1 weaker. The profile of antimuscarinic effect of dihexbutinol methoiodide is thus: M1 <M3 <M2.

Aufgrund dieser pharmakologischen Befunde ist Dihexbutinol-methoiodid zur Behandlung des Asthmas und vor allem zur Behandlung chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankungen geeignet.Because of these pharmacological findings is Dihexbutinol methoiodide for the treatment of asthma and especially for the treatment of chronic obstructive Respiratory diseases suitable.

Tabelle 1Table 1

Antimuskarinwirkung (=pA₂-Werte) von Dihexbutinolmethoiodid an Muskarinrezeptor-Subtypen.Antimuskarinwirkung (= pA₂ values) of Dihexbutinolmethoiodid on muscarinic receptor subtypes.

Modellmodel pA₂-WertpA₂ value Isoliertes Vas deferens des Kaninchens (=M1-Rezeptor)Isolated rabbit's vas deferens (= M1 receptor) 8.88.8 Isoliertes Atrium des Meerschweinchens (=M2-Rezeptor)Isolated guinea pig atrium (= M2 receptor) 7.47.4 Isoliertes Ileum des Meerschweinchens (=M3-Rezeptor)Isolated ileum of the guinea pig (= M3 receptor) 8.08.0

1,1-Dicyclohexyl-4-piperidino-2-butin-1-ol-hydrochlorid1,1-dicyclohexyl-4-piperidino-2-butyn-1-ol hydrochloride

Zu einer Lösung von 4.86 g (25 mmol) Dicyclohexylketon in 50 ml Diethylether wurde bei 0°C unter Rühren innerhalb von 30 min eine Lösung von (3-Piperidino-1-propin-1-yl)-lithium in Hexan/Diethylether getropft, die zuvor durch Umsetzung einer Lösung von 3.08 g (25 mmol) 3-Piperidino-1-propin in 30 ml Diethylether mit 15.6 mol einer 1.6 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan (=25 mmol n-BuLi) bei -50°C hergestellt worden war. Anschließend rührte man 16 Stunden bei Raumtemperatur, versetzte dann vorsichtig mit 25 ml Eiswasser, trennte die organische Phase ab, extrahierte die wäßrige Lösung mit Diethylether, wusch die vereinigten etherischen Extrakte mit wenig Wasser und trocknete mit wasserfreiem Na₂SO₄. Dann wurde unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in 25 ml Diethylether aufgenommen und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur mit 50 ml einer 0.5 N etherischen HCl-Lösung (25 mmol HCl) versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 7,3 g (83%). Schmp. 179°C.To a solution of 4.86 g (25 mmol) of dicyclohexyl ketone in 50 ml of diethyl ether, a solution of (3-piperidino-1-propyn-1-yl) -lithium in hexane / diethyl ether was added dropwise at 0 ° C with stirring within 30 min, previously by reacting a solution of 3.08 g (25 mmol) of 3-piperidino-1-propyne in 30 ml of diethyl ether with 15.6 mol of a 1.6 M n-butyllithium solution in hexane (= 25 mmol n-BuLi) at -50 ° C. had been made. The mixture was then stirred for 16 hours at room temperature, then added cautiously with 25 ml of ice water, the organic phase was separated, the aqueous solution was extracted with diethyl ether, washed the combined ethereal extracts with a little water and dried with anhydrous Na₂SO₄. The solvent was then removed under reduced pressure, the residue was taken up in 25 ml of diethyl ether and the resulting solution at room temperature with 50 ml of 0.5 N ethereal HCl solution (25 mmol HCl). After 15 minutes of stirring at room temperature, the precipitated hydrochloride was filtered off and recrystallized from isopropanol.
Yield 7.3 g (83%). M.p. 179 ° C.

¹H-NMR (CDCl₃): δ=1.0-1.4, 1.5-1.7, 1.7-2.0 und 2.1-2.3 (m, 28 H: CCH₂C, C₃CH), 2.67 ("s", 1 H; COH), 2.9-3.1 und 3.3-3.4 (m, 4 H; CCH₂N von NC₅H₁₀), 3.92 (s, 2 H; C≡CCH₂N), NH nicht lokalisiert. - ¹³C-NMR (CDCl₃): δ=21.6, 22.8 (2 C), 26.1 (2 C), 26.3 (4 C), 26.4 (2 C), 28.0 (2 C) (C-2 bis C-6 von C₆H₁₁ und C-3 bis C-5 von NC₅H₁₀), 43.5 (2 C) (C-1 von C₆H₁₁), 46.6 (C≡C-CH₂N), 51.8 (2 C) (C-2 und C-6 von NC₅H₁₀), 72.5, 77.3 und 94.1 (C≡C, C₃COH).
C₂₁H₃₆CINO (354.0)
Ber.:
C 71.26, H 10.25, N 3.96;
Gef.:
C 71.6, H 10.6, N 3.8.1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.0-1.4, 1.5-1.7, 1.7-2.0 and 2.1-2.3 (m, 28H: CCH₂C, C₃CH), 2.67 ("s", 1H, COH), 2.9-3.1 and 3.3-3.4 (m, 4H; CCH₂N of NC₅H₁₀), 3.92 (s, 2H; C≡CCH₂N), NH not localized. - 13 C-NMR (CDCl₃): δ = 21.6, 22.8 (2 C), 26.1 (2 C), 26.3 (4 C), 26.4 (2 C), 28.0 (2 C) (C-2 to C-6 of C₆H₁₁ and C-3 to C-5 of NC₅H₁₀), 43.5 (2 C) (C-1 of C₆H₁₁), 46.6 (C≡C-CH₂N), 51.8 (2 C) (C-2 and C-6 of NC₅H₁₀ ), 72.5, 77.3 and 94.1 (C≡C, C₃ C OH).
C₂₁H₃₆CINO (354.0)
Calc .:
C 71.26, H 10.25, N 3.96;
Found .:
C 71.6, H 10.6, N 3.8.

1,1-Dicyclohexyl-4-piperidino-2-butin-1-ol-methoiodid1,1-dicyclohexyl-4-piperidino-2-butyn-1-ol-methoiodide

Zu einer Lösung von 0.80 mmol 1,1-Dicyclohexyl-4- piperidino-2-butin-1-ol (zuvor mit einer wäßrigen 0.1 N NaOH-Lösung aus 283 mg [0.80 mmol] 1,1-Dicyclohexyl-4-piperidino-2-butin-1-ol-hydrochlorid freigesetzt) in 15 ml Aceton wurden 255 mg (1.80 mmol) Methyliodid gegeben. Man rührte das resultierende Gemisch 3 Stunden bei 30°C und entfernte dann die leichter flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Der feste Rückstand wurde mit 5 ml Pentan gewaschen, im Vakuum getrocknet und anschließend aus Aceton/Diethylether umkristallisiert. Ausbeute 323 mg (88%) farblose Nadeln. Schmp. 189°C.To a solution of 0.80 mmol 1,1-dicyclohexyl-4- piperidino-2-butyn-1-ol (previously with an aqueous 0.1 N NaOH solution of 283 mg [0.80 mmol] 1,1-dicyclohexyl-4-piperidino-2-butyn-1-ol hydrochloride released) in 15 ml of acetone, 255 mg (1.80 mmol) Given methyl iodide. One touched the resulting Mixture for 3 hours at 30 ° C and then removed the volatile components in a vacuum. The solid The residue was washed with 5 ml of pentane, in vacuo dried and then from acetone / diethyl ether recrystallized. Yield 323 mg (88%) of colorless Needles. M.p. 189 ° C.

¹H-NMR (CD₃OD): δ=1.1-1.3 and 1.55-2.0 (ml, 28 H; CCH₂C, C₃CH), 3,21 (s, 3 H; NCH₃), 3.4-3.6 (m, 4H; CCH₂N von NC₅H₁₀). 4.48 (s, 2 H; C≡CCH₂N). - ¹³C-NMR (CD₃OD): δ=21.0 (2 C), 21.9, 27.4 (2 C), 27.5 (4 C), 27.6 (2 C) und 29.2 (2 C) (C-2 bis C-6 von C₆H₁₁ und C-3 bis C-5 von NC₅H₁₀), 45.2 (2 C) (C-1 von C₆H₁₁), 49.3 (NCH₃), 54.7 (C≡C-CH₂N), 61.8 (2 C) C-2 und C-6 von NC₅H₁₀). 73.5, 77.7 und 96.0 (C≡C, C₃COH).1 H-NMR (CD₃OD): δ = 1.1-1.3 and 1.55-2.0 (ml, 28H; CCH₂C, C₃CH), 3.21 (s, 3H, NCH₃), 3.4-3.6 (m, 4H; CCH₂N of NC₅H₁₀ ). 4.48 (s, 2H; C≡CCH₂N). ¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 21.0 (2 C), 21.9, 27.4 (2 C), 27.5 (4 C), 27.6 (2 C) and 29.2 (2 C) (C-2 to C-6 of C₆H₁₁ and C-3 to C-5 of NC₅H₁₀), 45.2 (2 C) (C-1 of C₆H₁₁), 49.3 (NCH₃), 54.7 (C≡C- C H₂N), 61.8 (2 C) C-2 and C-6 of NC₅H₁₀). 73.5, 77.7 and 96.0 (C≡C, C₃ C OH).

C₂₂H₃₈INO (495.5)
Ber.:
C 57.51, H 8.34, N 3.05;
Gef.:
C 57.6, H 8.6, N 3.0. C₂₂H₃₈INO (495.5)
Calc .:
C 57.51, H 8.34, N 3.05;
Found .:
C 57.6, H 8.6, N 3.0.

Die Anwendung des erfindungsgemäßen Mittels erfolgt per inhalationem. Der Wirkstoff wird in einer physiologisch unbedenklichen Flüssigkeit, vorzugsweise Wasser, gelöst und mit Hilfe geeigneter Geräte vernebelt. In einer weiteren Ausführungsform wird der Wirkstoff, nötigenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers oder Suspendierhilfsmittel, in einem physiologisch unbedenklichen - durch Kompression und/oder Abkühlung verflüssigten - Treibgas gelöst bzw. suspendiert. Mit Hilfe einer üblichen Spraydose, gegebenenfalls mit Dosiereinrichtung, läßt sich auf bequeme Weise ein inhalierbares Aerosol erzeugen.The application of the agent according to the invention is carried out by inhalations. The active ingredient is in a physiological harmless liquid, preferably water, dissolved and fogged with the help of suitable equipment. In a another embodiment, the active ingredient, if necessary in the presence of a solubilizer or Suspension aid, in a physiological harmless - by compression and / or cooling liquefied - propellant dissolved or suspended. With Help a usual spray can, possibly with Dosing, can be in a convenient way generate inhalable aerosol.

In einer weiteren Ausführungsform wird der Wirkstoff mit einem pharmakologisch unbedenklichen Hilfsstoff vermischt und in Kapseln gefüllt. Die Inhalation erfolgt durch Öffnen der Kapsel in geeigneten Inhalatoren.In a further embodiment, the active ingredient with a pharmacologically acceptable excipient mixed and filled in capsules. The inhalation is done by opening the capsule in appropriate Inhalers.

Folgende Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie in ihrem Umfang zu beschränken.The following examples illustrate the invention, without in to limit their scope.

Beispiel 1example 1 Dosieraerosolmetered dose inhaler Dihexbutinol-methoiodid|0.007-1.43%Dihexbutinol-methoiodide | 0.007-1.43% Oberflächenaktiver Stoff, z. B. SorbitantrioleatSurface active substance, e.g. B. sorbitan trioleate 0.05-2%0.05-2% Monofluortrichlormethan, Difluordichlormethan 40 : 60Monofluorotrichloromethane, difluorodichloromethane 40:60 ad 100%ad 100%

Beispiel 2Example 2 Dihexbutinol-methoiodid|0.005-0.4%Dihexbutinol-methoiodide | 0.005-0.4% Phosphatpuffer pH 5Phosphate buffer pH 5 ad 100%ad 100%

Die Lösung wird zur Anwendung in üblichen Inhaliergeräten vernebelt.The solution is used in usual Inhalers nebulised.

Der Bereich der wirksamen Einzeldosierung liegt zwischen 0.005 und 0.5 mg, bevorzugt 0.01 und 0.05 mg.The range of effective single dose is between 0.005 and 0.5 mg, preferably 0.01 and 0.05 mg.

Claims (9)

1. Quaternisierte 1,1-Dicycloalkyl-4-amino-2-butin-1-ole der allgemeinen Formel I worin
R¹ einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl substituierten Cyclohexyl- oder Cyclopentylrest;
R² einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl substituierten Cyclohexyl- oder Cyclopentylrest;
R³ C₁-C₆-Alkyl;
R⁴ C₁-C₆-Alkyl;
oder R³ und R⁴ bilden zusammen einen gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl- substituierten gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring, der als weitere Heteroatome Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann;
R⁵ Methyl oder Ethyl und X⊖ ein geeignetes Anion bedeuten können.1. Quaternized 1,1-dicycloalkyl-4-amino-2-butyn-1-ols of the general formula I wherein
R¹ is an optionally mono- or polysubstituted by C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-hydroxyalkyl or C₁-C₄-haloalkyl cyclohexyl or cyclopentyl;
R² is an optionally mono- or polysubstituted by C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-hydroxyalkyl or C₁-C₄-haloalkyl cyclohexyl or cyclopentyl;
R³ is C₁-C₆ alkyl;
R⁴ is C₁-C₆ alkyl;
or R³ and R⁴ together form an optionally substituted by C₁-C₄-alkyl-saturated 5, 6 or 7-membered ring, which may contain as further heteroatoms oxygen or sulfur;
R⁵ may be methyl or ethyl and X⊖ may be a suitable anion. 2. Quaternisierte 1,1-Cycloalkyl-4-amino- 2-butin-1-ole der allgemeinen Formel I wie in Anspruch 1 dargestellt, worin R¹ und R² unabhängig voneinander einen unsubstituierten Cyclohexyl oder Cyclopentylrest, R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring, R⁵ Methyl oder Ethyl und X⊖ ein Halogenid, Mesylat oder Methylsulfat bedeuten können.2. Quaternized 1,1-cycloalkyl-4-amino 2-butyn-1-ols of general formula I as in Claim 1 wherein R¹ and R² independently one unsubstituted Cyclohexyl or cyclopentyl radical, R³ and R⁴ together with the nitrogen atom a saturated 5-, 6- or 7-membered ring, R⁵ is methyl or Ethyl and X⊖ a halide, mesylate or Methyl sulfate can mean. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und X wie zuvor definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelM-C≡C-CH₂-NR³R⁴worin R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind und M ein "reaktives Metall" bedeutet, umsetzt, hydrolysiert und anschließend mit einem Alkylierungsreagenz der allgemeinen FormelR⁵Xworin R⁵ und X wie zuvor definiert sind, umsetzt.3. Process for the preparation of compounds of general formula I. wherein R¹, R², R³, R⁴, R⁵ and X are as defined above, characterized in that a ketone of the general formula with a compound of the general formula M-C≡C-CH₂-NR³R⁴worin R³ and R⁴ are as defined above and M is a "reactive metal", reacting, hydrolyzed and then reacted with an alkylating reagent of the general formula R⁵Xworin R⁵ and X as defined above , 4. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie übliche Hilfsstoffe.4. Pharmaceutical preparation containing as Active substance one or more compounds of general formula I and conventional auxiliaries. 5. Dosieraerosol enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I. 5. Metered aerosol containing a compound of general formula I.   6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.6. Use of compounds of the general formula I for the treatment of respiratory diseases. 7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Inhalation.7. Use of compounds of the general formula I for inhalation. 8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I.8. Process for the preparation of a pharmaceutical Preparation using compounds of general formula I. 9. Neue Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II worin R¹, R², R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.9. Novel intermediate compounds of general formula II wherein R¹, R², R³ and R⁴ are as defined in claim 1 or 2.
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