DE4003782C2 - Liposomal system and method for its production - Google Patents
Liposomal system and method for its productionInfo
- Publication number
- DE4003782C2 DE4003782C2 DE19904003782 DE4003782A DE4003782C2 DE 4003782 C2 DE4003782 C2 DE 4003782C2 DE 19904003782 DE19904003782 DE 19904003782 DE 4003782 A DE4003782 A DE 4003782A DE 4003782 C2 DE4003782 C2 DE 4003782C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phospholipid
- phospholipids
- weight
- liposomal system
- alcohol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 claims description 77
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 101000607872 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 21 Proteins 0.000 description 7
- 101000807540 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 25 Proteins 0.000 description 7
- 102100037179 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 25 Human genes 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 4
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 4
- -1 ethanol Lipid Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 244000082988 Secale cereale Species 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/14—Liposomes; Vesicles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/42—Amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Birds (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein liposomales System mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Patentanspruchs 1 sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.The invention relates to a liposomal system with the features of Preamble of claim 1 and a process for its manufacture.
Liposome sind kugelförmige Vesikel mit einer Hülle aus einer oder mehreren Doppelschichten (Bilayer). Sie werden bevorzugt aus Lipiden natürlicher Herkunft erzeugt. In der pharmazeutischen Industrie und auf dem Gebiet der Kosmetik spielen besonders die Liposome aus Phospholipiden eine große Rolle. Die wichtigsten Phospholipidquellen sind die Sojabohne und andere phospholipidreiche Pflanzen, in geringerem Maße werden die Phospholipide auch aus dem Ei oder von Tieren gewonnen.Liposomes are spherical vesicles with a shell one or more double layers (bilayer). you will be preferably produced from lipids of natural origin. In the pharmaceutical industry and in the field of Cosmetics play especially the liposomes from phospholipids a major role. The main sources of phospholipids are the soybean and other plants rich in phospholipids, in To a lesser extent, the phospholipids are also made from the egg or obtained from animals.
Unter bestimmten Voraussetzungen sind Phospholipide in der Lage, in wäßriger Lösung Liposome zu bilden (Bangham, A. D., Horne, R. W., J. Mol. Biol. 8 (1964), 660). Seitdem ist auf zahlreiche Art und Weise versucht worden, stabile Liposome, die für eine breite Anwendung Möglichkeiten bieten, herzustellen. Die von Bangham (Bangham, A. D., et al., Meth. in Membrane Biol. 1 (1976), 1-68) vorgeschlagene Methode, Phospholipide in einem organischen Lösungsmittel aufzulösen, letzteres im Rotationsverdampfer zu entfernen, um auf der Kolbenwand einen Lipidfilm zu erhalten, der dann beim Dispergieren in Wasser oder wäßriger Lösung Liposome ausbildet, ist im technischen Maßstab nicht durchführbar. Die so hergestellten Liposome sind nur für einen kleinen Anwendungsbereich zu verwenden.Under certain conditions, phospholipids are in the Able to form liposomes in aqueous solution (Bangham, A.D., Horne, R.W., J. Mol. Biol. 8 (1964), 660). Since then it's been on numerous ways have been tried to create stable liposomes, that offer opportunities for a wide range of applications, to manufacture. The method described by Bangham (Bangham, A.D., et al., Meth. method proposed in Membrane Biol. 1 (1976), 1-68), Phospholipids in an organic solvent dissolve, remove the latter in a rotary evaporator, to get a lipid film on the piston wall, which then when dispersed in water or aqueous solution liposomes trained, is not feasible on a technical scale. The liposomes thus produced are only for a small one Use scope.
Liposome können durch die Beschallung von multilamellaren Liposomen, wie sie etwa nach der obigen Methode erhalten werden, können mittels Ultraschall in kleinere, uni lamellare Vesikel umgesetzt werden (C. Huang, Biochemistry 8 (1969), 346-352).Liposomes can be sonicated by multilamellar Liposomes, such as those obtained using the method above can be ultrasound into smaller, uni lamellar vesicles are implemented (C. Huang, Biochemistry 8: 346-352 (1969).
Unilamellare Liposomen können ebenfalls mittels der "French Press" bei niederen Drucken hergestellt werden, indem auf übliche Weise hergestellte multilamellare Liposomen- Präparate durch eine enge Öffnung gepreßt werden (Hamilton, R. L., et al., J. Lipid Res. 21 (1980), 981-992).Unilamellar liposomes can also be obtained using the "French Press "can be produced by pressing on low pressures multilamellar liposome Preparations are pressed through a narrow opening (Hamilton, R.L., et al., J. Lipid Res. 21 (1980), 981-992).
Eine andere Möglichkeit zur Erzeugung liposomaler Lösungen stellt die Ethanol-Injektionsmethode von Batzri und Korn dar (Batzri, S., Korn, E. D., Biochim. Biophys. Acta 298 (1976), 1015-1019). Hierbei wird das in Ethanol gelöste Lipid, bei dem es sich um Ei-Lecithin oder Phosphalidylcholin, das mit Skarylamin versetzt ist, handelt, in eine wäßrige Pufferlösung injiziert, so daß sich Liposome bilden. Dieses Verfahren ist, genauso wie die Filmmethode von Bangham, nicht in technischem Maßstab durchführbar. Bei beiden Methoden muß außerdem das organische - möglicherweise sogar toxische - Lösungsmittel aufwendig entfernt werden, um pharmazeutisch oder kosmetisch anwendbare Präparate zu erhalten, die jedoch nur eine sehr begrenzte Lagerstabilität aufweisen.Another way to generate liposomal solutions represents the ethanol injection method by Batzri and Korn (Batzri, S., Korn, E.D., Biochim. Biophys. Acta 298 (1976), 1015-1019). Here, the dissolved in ethanol Lipid, which is egg lecithin or phosphalidylcholine mixed with skarylamine, is injected into an aqueous buffer solution so that Form liposomes. This procedure is just like that Bangham's film method, not on a technical scale feasible. With both methods, this must also organic - possibly even toxic - solvents are laboriously removed to pharmaceutical or to get cosmetically applicable preparations, but only a very have limited storage stability.
Eine liposomale Lösung kann durch Gefriertrocknen des bei der Filmtechnik hergestellten Lipidfilms hergestellt werden, d. h. das Lösungsmittel wird nicht durch ein Vakuum, sondern durch Lyophilisation entfernt (DE 28 18 655 A).A liposomal solution can be obtained by freeze-drying the the film technology produced lipid film become, d. H. the solvent is not vacuumed, but removed by lyophilization (DE 28 18 655 A).
Beim Re-Dispergieren des gefriergetrockneten Lipidfilms in Wasser entstehen naturgemäß wieder Liposome.When re-dispersing the freeze-dried lipid film in Water naturally creates liposomes again.
Große unilamellare Liposomen werden auch gebildet, wenn geladene Lipide in einem Puffer in Gegenwart von Calcium- Kationen suspendiert werden (Papahadjopoulos, D., Ann. N. Y. Acad. Sci. 308 (1978) p. 751). Nach Entfernung der Calcium- Kationen bilden sich dann große unilamellare Liposomen.Large unilamellar liposomes are also formed, though charged lipids in a buffer in the presence of calcium Cations are suspended (Papahadjopoulos, D., Ann. N. Y. Acad. Sci. 308 (1978) p. 751). After removing the calcium Cations then form large unilamellar liposomes.
Eine neuere Methode zur Bildung von Liposomen besteht darin, Phospholipide mit einem kationischen Detergens in ein organisches Lösungsmittel zu geben und das Lipidgemisch auf eine fein verteilte bzw. fein strukturierte Oberfläche wie Molekularsiebe, Quarz oder Zeolithe zu bringen (D. D. Lasic, J. of Coll. and Interface Sci. 124 (2), (1988), 428-435) und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum zu entfernen. Dabei entstehen direkt Phospholipid-Vesikel.A newer method of forming liposomes is to add phospholipids with a cationic detergent to an organic solvent and to bring the lipid mixture onto a finely divided or finely structured surface such as molecular sieves, quartz or zeolites (DD Lasic, J. of Coll. and Interface Sci. 124 ( 2 ), (1988), 428-435) and then remove the solvent in vacuo. This creates phospholipid vesicles directly.
Eine allgemeine Übersicht über die gebräuchlichsten Methoden zur Liposomenherstellung geben z. B. die Artikel von Szoka, F. et al. in Ann. Rev. Biophys., Bioeng. 9 (1980), 467-508 und Lasic, D. D. in Biochem. J. 256 (1988), 1-11.A general overview of the most common Methods for liposome production z. B. the articles by Szoka, F. et al. in Ann. Rev. Biophys., Bioeng. 9 (1980), 467-508 and Lasic, D. D. in Biochem. J. 256 (1988), 1-11.
Sowohl in der kosmetischen als auch bei der pharmazeutischen Anwendung werden naturgemäß sehr hohe Anforderungen an die Sterilität und Pyrogenfreiheit der Liposomen gestellt, damit diese Systeme ohne Nebenwirkungen gefahrlos verwendet oder verabreicht werden können. Both in the cosmetic and in the pharmaceutical applications are naturally very high Requirements for sterility and freedom from pyrogens Liposomes put these systems without side effects can be used or administered safely.
Bisher sind nur wenige Verfahren bekannt, die sterile, keimarme Liposomen oder liposomale Systeme betreffen. Eine Übersicht gibt J. Freise in Liposome Technology, Vol. I (ed. by G. Gregoriadis, 1986), p. 132-137.So far, only a few methods are known, the sterile, affect low-germ liposomes or liposomal systems. A J. Freise gives an overview in Liposome Technology, Vol. I (ed. by G. Gregoriadis, 1986), p. 132-137.
Bevorzugt ist hiernach die Filtration der erzeugten Liposomenlösung durch ein entsprechendes Millipore-Filter® der Größe 0,22 m. Allerdings werden dann größere Liposomen nicht mit filtriert, so daß nur ein Teil des ursprünglichen Lösungsvolumens erhalten bleibt.According to this, the filtration of those produced is preferred Liposome solution through an appropriate Millipore-Filter® the size of 0.22 m. However, larger liposomes then not filtered with, so that only part of the original Solution volume is retained.
Liposome können auch durch Gefriertrocknung (DE 29 04 047 A) konserviert werden.Liposomes can also be freeze-dried (DE 29 04 047 A) can be preserved.
Die EP 0 158 441 A beschreibt Pro-Liposome aus Lecithin, Ethanol und Wasser, die für die Herstellung von Liposomen verwendet werden. Eine Aussage zur Sterilität findet sich in dieser Anmeldung nicht.EP 0 158 441 A describes pro-liposomes from lecithin, Ethanol and water used for the production of liposomes be used. A statement on sterility can be found not in this application.
Andere chemische oder physikalische Verfahren führen meist sehr schnell zu einer Zerstörung der Doppelschichtmembran und sind daher für eine breite Anwendung nicht geeignet.Other chemical or physical processes mostly lead very quickly to destruction of the double layer membrane and are therefore not suitable for a wide range of applications.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein konserviertes und steriles liposomales System zur Verfügung zu stellen.The present invention is based on the object to provide a conserved and sterile liposomal system.
Diese Aufgabe wird durch ein liposomales System mit den kennzeichnenden Merkmalen des Patentanspruchs 1 gelöst. This task is accomplished with a liposomal system characterizing features of claim 1 solved.
Das erfindungsgemäße liposomale System weist mindestens ein
Phospholipid, Wasser sowie einen Alkohol auf. Hierbei ist in
dem erfindungsgemäßen liposomalen System als Phospholipid
mindestens ein aus Ölsaaten gewonnenes Phospholipid enthal
ten, wobei das Phospholipid
The liposomal system according to the invention has at least one phospholipid, water and an alcohol. Here, in the liposomal system according to the invention, as phospholipid, at least one phospholipid obtained from oilseeds is contained, the phospholipid
60 bis 80 Gew.-% Phosphatidylcholin
1 bis 30 Gew.-% saure Phospholipide und
1 bis 30 Gew.-% sonstige Phospholipide
60 to 80% by weight phosphatidylcholine
1 to 30% by weight of acidic phospholipids and
1 to 30% by weight of other phospholipids
aufweist. Als Konservierungsmittel ist in dem erfindungsge mäßen liposomalen System ausschließlich ein Alkohol enthal ten. having. As a preservative is in the Invention According to the liposomal system, it contains only alcohol ten.
In der vorliegenden Erfindung gehören Phospholipide, wie z. B. Phosphatidsäure, Phosphatidylethanolamin oder etwa N-Acyl phosphatidylethanolamin zu den sauren Phospholipiden. Als sonstige Phospholipide sind etwa Phosphatidylinosit oder Lyso-Phosphatidylcholin anzusehen.In the present invention, phospholipids such as e.g. B. Phosphatidic acid, phosphatidylethanolamine or about N-acyl phosphatidylethanolamine to acidic phospholipids. Other phospholipids include To view phosphatidylinositol or lysophosphatidylcholine.
Innerhalb der vorgenannten Grenzen für die chemische Zusammensetzung des Phospholipids haben sich zwei Phospholipidgemische als besonders geeignet in dem erfindungsgemäßen liposomalen System erwiesen:Within the aforementioned chemical composition limits of the phospholipid have two Phospholipid mixtures as particularly suitable in the liposomal system according to the invention proved:
80 Gew.-% Phosphatidylcholin
1-19 Gew.-% saure Phospholipide
1-19 Gew.-% sonstige Phospholipide 80% by weight phosphatidylcholine
1-19% by weight acidic phospholipids
1-19% by weight of other phospholipids
60 Gew.-% Phosphatidylcholin
10-30 Gew.-% saure Phospholipide
10-30 Gew.-% sonstige Phospholipide60% by weight phosphatidylcholine
10-30% by weight acidic phospholipids
10-30% by weight of other phospholipids
Diese Phospholipidgemische können aus Phospholipidgemischen, wie sie in natürlichen Ölsaaten enthalten sind, durch entsprechende Aufarbeitung, etwa nach der EP-S 0 069 770, erhalten werden.These phospholipid mixtures can be made from Phospholipid mixtures as used in natural oilseeds are included, through appropriate processing, for example after EP-S 0 069 770.
Versuche mit anderen Mischungsverhältnissen als den oben angegebenen oder mit reinem Phosphatidylcholin führten nicht zu den erfindungsgemäßen Formulierungen.Try different mixing ratios than the one above specified or with pure phosphatidylcholine not to the formulations according to the invention.
Ein besonderer Vorteil der Erfindung ist auch darin zu sehen, daß für die Herstellung der Liposomen und der liposomalen Lösung keine zusätzlichen energieaufwendigen Schritte wie Temperaturerhöhung, Ultraschall oder dergl. mehr nötig sind.A particular advantage of the invention is that too see that for the preparation of the liposomes and the liposomal solution no additional energy consuming Steps such as temperature increase, ultrasound or the like. are more necessary.
Das erfindungsgemäße liposomale System kann mit einem Gehalt an Phospholipiden von 10 bis 20% hergestellt werden. Bevorzugt werden jedoch solche mit 10% Phospholipidanteil hergestellt.The liposomal system according to the invention can with a content of phospholipids of 10 to 20% become. However, those with 10% are preferred Phospholipid content produced.
Das erfindungsgemäße liposomale System hat vorzugsweise einen konstanten Alkoholgehalt von 16%, so daß der Anteil an Wasser zwischen 64 und 74% beträgt, abhängig von der Menge an Phospholipid in der Endformulierung. Anstelle von Wasser können auch übliche Pufferlösungen, wie etwa Phosphat-Puffer oder Salzlösung verwendet werden.The liposomal system according to the invention preferably has a constant alcohol content of 16%, so that the proportion of water between 64 and 74% is, depending on the amount of phospholipid in the Final wording. Instead of water can also be usual Buffer solutions, such as phosphate buffers or saline be used.
Als Alkohol enthält das erfindungsgemäße System insbesondere Ethanol oder 2-Propanol. The system according to the invention contains, in particular, ethanol or alcohol 2-propanol.
Die vorliegende Erfindung betrifft desweiteren ein Verfahren zur Herstellung eines liposomalen Systems der vorstehend ge nannten Art.The present invention further relates to a method for the production of a liposomal system of the above ge called Art.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Ausgangsmaterial
ein aus Ölsaaten gewonnenes Phospholipid ausgewählt, das
60 bis 80 Gew.-% Phosphatidylcholin
1 bis 30 Gew.-% saure Phospholipide und
1 bis 30 Gew.-% sonstige Phospholipide
enthält. Dieses Phospholipid wird anschließend mit einem Al
kohol gemischt und hiernach unter Rühren mit so viel Wasser
versetzt, daß ein Gel entsteht. Dieses Gel wird dann durch
weitere Zugabe von Wasser, Pufferlösung oder Salzlösung in
das gewünschte liposomale System überführt.In the process according to the invention, a phospholipid obtained from oilseeds is selected as the starting material
60 to 80% by weight phosphatidylcholine
1 to 30% by weight of acidic phospholipids and
1 to 30% by weight of other phospholipids
contains. This phospholipid is then mixed with an alcohol and then so much water is added with stirring that a gel is formed. This gel is then converted into the desired liposomal system by further addition of water, buffer solution or saline solution.
Überraschend konnte festgestellt werden, daß durch das erfin dungsgemäße Verfahren aus einfachen Ausgangsmaterialien, näm lich Phospholipiden der vorstehend genannten Art und Alkoho len, durch Verdünnen mit Wasser oder geeigneten Pufferlösun gen, ein gewünschtes liposomales System oder eine liposomale Lösung erhältlich ist. Hierbei läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren mit jedem handelsüblichen Laborrührer in einem be liebigen Gefäß ausführen, wobei an den Laborrührer lediglich die Voraussetzung zu stellen ist, daß er eine so große Dreh zahl besitzt, daß eine starke Durchmischung in kurzer Zeit erreicht wird.It was surprisingly found that the inventions Process according to the invention from simple starting materials, näm Lich phospholipids of the type mentioned above and alcohol by diluting with water or a suitable buffer solution gene, a desired liposomal system or a liposomal Solution is available. Here, the invention Process with any commercially available laboratory stirrer in one be run a nice vessel, using only the laboratory stirrer the prerequisite is that he has such a big spin number has that a strong mixing in a short time is achieved.
Vorzugsweise wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren das Phospholipid mit dem Alkohol zu einem flüssigen Phospholipid- Alkohol-Gemisch umgesetzt.Preferably, in the method according to the invention Phospholipid with the alcohol to form a liquid phospholipid Alcohol mixture implemented.
Insbesondere werden zur Herstellung des erfindungsgemäßen li
posomalen Systems die nachfolgend aufgeführten Phospholipid-
Gemische I oder II eingesetzt.
In particular, the phospholipid mixtures I or II listed below are used to produce the li posomal system according to the invention.
Somit enthält Gemisch I 19 Gew.-% saure Phospholipide und das Gemisch II 30 Gew.-% saure Phospholipide.Mixture I thus contains 19% by weight of acidic phospholipids and that Mixture II 30% by weight of acidic phospholipids.
Alle Prozentangaben beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, auf Gewichtsprozent.Unless otherwise stated, all percentages relate to percent by weight.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert:The invention is illustrated by the examples below explains:
Es sollen 100 g des liposomalen Systems aus dem Gemisch I und Ethanol hergestellt werden.100 g of the liposomal system from the Mixture I and ethanol are produced.
Dazu werden 10 g Gemisch I in 1,8 g Ethanol aufgelöst. Die Lösung hat eine Viskosität von 806 mPas (bei 25°C) und ist homogen. In dieser Zusammensetzung beträgt das Phospholipid zu Ethanol-Verhältnis 85 : 15.For this purpose, 10 g of mixture I are dissolved in 1.8 g of ethanol. The Solution has a viscosity of 806 mPas (at 25 ° C) and is homogeneous. In this composition, the phospholipid is to ethanol ratio 85:15.
Die Lösung wird mit 47 g entmineralisiertem Wasser in einem üblichen schnellaufenden Laborrührer während 3 Minuten homogenisiert. Es bildet sich ein transparentes Gel mit 17% Phospholipid-Gehalt. Das Gel wird mit dem gleichen Rührer mit 27 g einer 0,1 molaren Na2HPO4/K2HPO4- Pufferlösung versetzt und 4 Minuten verrührt. Die entstehende dünnflüssige Dispersion wird mit 14,2 g Ethanol versetzt und noch 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt.The solution is homogenized with 47 g of demineralized water in a conventional high-speed laboratory stirrer for 3 minutes. A transparent gel with 17% phospholipid content is formed. The gel is mixed with the same stirrer with 27 g of a 0.1 molar Na 2 HPO 4 / K 2 HPO 4 buffer solution and stirred for 4 minutes. The resulting low-viscosity dispersion is mixed with 14.2 g of ethanol and stirring is continued for 1 minute until the finished end product.
100 g des Endproduktes hat dann die Zusammensetzung:
10 g Phospholipide
16 g Ethanol
74 g Wasser
100 g of the end product then has the composition:
10 g phospholipids
16 g ethanol
74 g water
Die Teilchengröße beträgt, gemessen nach der Laserstreulichtmethode, 204 nm (±20%), die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g, damit entspricht die Konservierung den USP21 - und DAB9 - Normen.The particle size is measured according to the Laser scattered light method, 204 nm (± 20%), the bacterial count is below 100 germs / g, so the conservation corresponds to the USP21 and DAB9 standards.
Die nachfolgenden Beispiele 2 bis 8 führen ebenfalls zu
einem Endprodukt, das die Zusammensetzung
10 g Phospholipide
16 g 2-Propanol oder Ethanol und
74 g Wasser
aufweist.Examples 2 to 8 below also lead to a final product, the composition
10 g phospholipids
16 g of 2-propanol or ethanol and
74 g water
having.
Analog Beispiel 1 werden 10 g Gemisch I in 2,5 g Ethanol gelöst (Phospholipide : Ethanol ist 80 : 20) und mit 47 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt, bis ein homogenes Gel entsteht (Phospholipidgehalt: 16,8%). Das Gel wird mit 27 g Leitungswasser versetzt und 4 Minuten verrührt, dann wird 13,5 g Ethanol zugegeben und 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt. Die mittlere Teilchengröße beträgt 194 nm (± 20%). Die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g (entsprechend USP21 und DAB9).Analogously to Example 1, 10 g of mixture I in 2.5 g of ethanol dissolved (phospholipids: ethanol is 80:20) and with 47 g demineralized water stirred for 3 minutes until a homogeneous gel is formed (phospholipid content: 16.8%). 27 g of tap water are added to the gel and 4 minutes stirred, then 13.5 g of ethanol is added and Stir 1 minute to the finished product. The mean particle size is 194 nm (± 20%). The bacterial count is below 100 germs / g (according to USP21 and DAB9).
Dieses Beispiel zeigt, daß sich auch mit einfachsten Ausgangssubstanzen sehr leicht liposomale Lösungen herstellen lassen. Die in Leitungswasser üblicherweise vorhandenen Verunreinigungen wie Mikroorganismen und Salze sowie ein ungleichmäßiger pH-Wert haben keine Auswirkungen auf die Qualität der liposomalen Lösung.This example shows that even with the simplest Starting substances very easily liposomal solutions have it made. Usually in tap water existing impurities such as microorganisms and salts and an uneven pH have no effect on the quality of the liposomal solution.
Analog Beispiel 1 werden 10 g Gemisch I in 5,4 g Ethanol gelöst (Phospholipide : Ethanol ist 65 : 35) und mit 47 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt. Es entsteht ein transparentes Gel mit 16% Phospholipidgehalt. Analogously to Example 1, 10 g of mixture I in 5.4 g of ethanol dissolved (phospholipids: ethanol is 65:35) and with 47 g demineralized water stirred for 3 minutes. It arises a transparent gel with 16% phospholipid content.
Das Gel wird mit 27 g 0,9 prozentiger Salzlösung versetzt und 4 Minuten verrührt, dann werden 10,6 g Ethanol zugegeben und es wird 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt. Die mittlere Teilchengröße beträgt 154 nm (± 20%). Die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g (entsprechend USP 21 und DAB9).27 g of 0.9 percent saline solution are added to the gel and stirred for 4 minutes, then 10.6 g of ethanol are added and it becomes Stir 1 minute to the finished product. The mean particle size is 154 nm (± 20%). The bacterial count is below 100 germs / g (according to USP 21 and DAB9).
Analog Beispiel 1 werden 10 g Gemisch I in 10 g 2-Propanol gelöst (Phospholipide : 2-Propanol ist 50 : 50) und mit 47 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt. Es entsteht ein transparentes Gel mit 15% Phospholipidgehalt. Das Gel wird mit 27 g einer 0,1 molaren Na2HPO4/K2HPO4- Pufferlösung versetzt und 4 Minuten verrührt, dann werden 6 g 2- Propanol zugegeben und es wird 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt.Analogously to Example 1, 10 g of mixture I are dissolved in 10 g of 2-propanol (phospholipids: 2-propanol is 50:50) and stirred for 3 minutes with 47 g of demineralized water. A transparent gel with 15% phospholipid content is formed. The gel is mixed with 27 g of a 0.1 molar Na 2 HPO 4 / K 2 HPO 4 buffer solution and stirred for 4 minutes, then 6 g of 2-propanol are added and stirring is continued for 1 minute until the finished end product.
Die mittlere Teilchengröße beträgt 122 nm (± 20%). Die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g (entsprechend USP21 und DAB9).The mean particle size is 122 nm (± 20%). The bacterial count is below 100 germs / g (according to USP21 and DAB9).
Analog Beispiel 1 werden 10 g Gemisch I in 2,5 g 2-Propanol gelöst (Phospholipide : 2-Propanol ist 80 : 20); und mit 47 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt. Es entsteht ein transparentes Gel mit 16,8% Phospholipid gehalt.Analogously to Example 1, 10 g of mixture I in 2.5 g of 2-propanol dissolved (phospholipids: 2-propanol is 80:20); and with 47 g of demineralized water stirred for 3 minutes. It creates a transparent gel with 16.8% phospholipid salary.
Das Gel wird mit 27 g einer 0,1 molaren Na2HPO4/K2HPO4- Pufferlösung versetzt und 4 Minuten verrührt, 13,5 g 2- Propanol werden zugegeben und es wird 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt. Die mittlere Teilchengröße beträgt 167 nm (± 20%). Die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g (entsprechend USP21 und DAB9). The gel is mixed with 27 g of a 0.1 molar Na 2 HPO 4 / K 2 HPO 4 buffer solution and stirred for 4 minutes, 13.5 g of 2-propanol are added and stirring is continued for 1 minute until the finished product is finished. The mean particle size is 167 nm (± 20%). The bacterial count is below 100 germs / g (according to USP21 and DAB9).
Analog Beispiel 1 werden 10 g Gemisch I in 1,2 g 2-Propanol gelöst (Phospholipide : 2-Propanol ist 90 : 10) und mit 47 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt. Es ent steht ein transparentes Gel mit 17,2% Phospholipidgehalt.Analogously to Example 1, 10 g of mixture I in 1.2 g of 2-propanol dissolved (phospholipids: 2-propanol is 90:10) and with 47 g of demineralized water stirred for 3 minutes. It ent is a transparent gel with 17.2% phospholipid content.
Das Gel wird mit 27 g Leitungswasser versetzt und 4 Minuten verrührt, 14, 8 g 2-Propanol werden zugegeben und es wird 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt. Die mittlere Teilchengröße beträgt 196 nm (± 20%). Die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g (entsprechend USP21 und DAB9).27 g of tap water are added to the gel and 4 minutes stirred, 14, 8 g of 2-propanol are added and it is Stir 1 minute to the finished product. The mean particle size is 196 nm (± 20%). The bacterial count is below 100 germs / g (according to USP21 and DAB9).
Analog Beispiel 1 werden 10 g Gemisch II in 1,8 g Ethanol gelöst (Phospholipide : Ethanol ist 85 : 15) und mit 47 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt. Es entsteht ein transparentes Gel mit 17% Phospholipidgehalt. Das Gel wird mit 27 g Leitungswasser versetzt und 4 Minuten verrührt, dann werden 14,24 g Ethanol zugegeben und es wird 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt. Die mittlere Teilchengröße beträgt 182 nm (± 20%). Die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g (entsprechend USP21 und DAB9).Analogously to Example 1, 10 g of mixture II in 1.8 g of ethanol dissolved (phospholipids: ethanol is 85:15) and with 47 g demineralized water stirred for 3 minutes. It arises a transparent gel with 17% phospholipid content. 27 g of tap water are added to the gel and 4 minutes stirred, then 14.24 g of ethanol are added and it is Stir 1 minute to the finished product. The mean particle size is 182 nm (± 20%). The bacterial count is below 100 germs / g (according to USP21 and DAB9).
Analog Beispiel 1 werden 10 g Gemisch II in 2,5 g 2-Propanol gelöst (Phospholipide : 2-Propanol ist 80 : 20) und mit 47 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt. Es entsteht ein transparentes Gel mit 16,8% Phospholipid gehalt.Analogously to Example 1, 10 g of mixture II in 2.5 g 2-propanol dissolved (phospholipids: 2-propanol is 80:20) and stirred with 47 g of demineralized water for 3 minutes. A transparent gel with 16.8% phospholipid is formed salary.
Das Gel wird mit 17 g einer 0,1 molaren Na2HPO4/K2PO4- Pufferlösung versetzt und 4 Minuten verrührt, dann werden 13,5 g 2-Propanol zugegeben und es wird 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt.17 g of a 0.1 molar Na 2 HPO 4 / K 2 PO 4 buffer solution are added to the gel and the mixture is stirred for 4 minutes, then 13.5 g of 2-propanol are added and stirring is continued for 1 minute until the finished end product.
Die mittlere Teilchengröße beträgt 162 nm (± 20%). Die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g (entsprechend USP21 und DAB9).The mean particle size is 162 nm (± 20%). The bacterial count is below 100 germs / g (according to USP21 and DAB9).
Claims (8)
60-80 Gew.-% Phosphatidylcholin,
1-30 Gew.-% saure Phospholipide und
1-30 Gew.-% sonstige Phospholipide
aufweist und daß das liposomale System als Konservierungsmit tel ausschließlich den Alkohol enthält.1. Liposomal system containing at least one phospholipid, water and an alcohol, characterized in that the at least one phospholipid is a phospholipid obtained from oilseed that the phospholipid
60-80% by weight phosphatidylcholine,
1-30 wt .-% acidic phospholipids and
1-30% by weight of other phospholipids
and that the liposomal system contains only alcohol as a preservative.
80 Gew.-% Phosphatidylcholin,
1-19 Gew.-% sauren Phospholipiden und
1-19 Gew.-% sonstigen Phospholipiden
besteht. 2. Liposomal system according to claim 1, characterized in that the phospholipid
80% by weight phosphatidylcholine,
1-19 wt .-% acidic phospholipids and
1-19% by weight of other phospholipids
consists.
60 Gew.-% Phosphatidylcholin,
10-30 Gew.-% sauren Phospholipiden und
10-30 Gew.-% sonstigen Phospholipiden
besteht.3. Liposomal system according to claim 1, characterized in that the phospholipid
60% by weight phosphatidylcholine,
10-30 wt .-% acidic phospholipids and
10-30% by weight of other phospholipids
consists.
60-80 Gew.-% Phosphatidylcholin,
1-30 Gew. % saure Phospholipide und
1-30 Gew.-% sonstige Phospholipide
enthält, daß man das Phospholipid anschließend mit einem Alkohol mischt und anschließend hierzu unter Rühren so viel Wasser zusetzt, daß ein Gel entsteht, wobei man das Gel durch weitere Zugabe von Wasser, Pufferlösung oder Salzlösung in das gewünschte liposomale System überführt.7. A process for the preparation of a liposomal system according to one of claims 1 to 6, characterized in that a phospholipid obtained from oilseeds is chosen as the starting material, which
60-80% by weight phosphatidylcholine,
1-30% by weight of acidic phospholipids and
1-30% by weight of other phospholipids
contains that the phospholipid is then mixed with an alcohol and then so much water is added with stirring that a gel is formed, the gel being converted into the desired liposomal system by further addition of water, buffer solution or saline solution.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19904003782 DE4003782C2 (en) | 1990-02-08 | 1990-02-08 | Liposomal system and method for its production |
| DK91903667.3T DK0514435T3 (en) | 1990-02-08 | 1991-02-06 | Alcoholic aqueous gel-like phospholipid composition and its use |
| PCT/EP1991/000229 WO1991011993A1 (en) | 1990-02-08 | 1991-02-06 | Alcoholic aqueous gel-type phospholipid composition, its use and topical preparations containing it |
| JP3503437A JPH07112969B2 (en) | 1990-02-08 | 1991-02-06 | Alcohol-containing aqueous gel phospholipid composition, method for producing liposome solution for diluting the phospholipid composition, and topical preparation containing the phospholipid composition |
| ES91903667T ES2060365T3 (en) | 1990-02-08 | 1991-02-06 | AQUEOUS COMPOSITION OF PHOSPHOLIPIDS IN THE FORM OF GEL CONTAINING ALCOHOL, ITS USE AND TOPIC PREPARATIONS THAT CONTAIN IT. |
| DE91903667T DE59100466D1 (en) | 1990-02-08 | 1991-02-06 | AQUEOUS GELLY PHOSPHOLIPID COMPOSITION CONTAINING ALCOHOL, ITS USE AND TOPICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN IT. |
| CA002067807A CA2067807C (en) | 1990-02-08 | 1991-02-06 | Alcoholic aqueous gel-type phospholipid composition, its use and topical preparations containing it |
| EP91903667A EP0514435B1 (en) | 1990-02-08 | 1991-02-06 | Alcoholic aqueous gel-type phospholipid composition, its use and topical preparations containing it |
| AT91903667T ATE95419T1 (en) | 1990-02-08 | 1991-02-06 | ALCOHOL-CONTAINING AQUEOUS GEL-LIKE PHOSPHOLIPID COMPOSITION, ITS USE AND TOPICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. |
| SG15294A SG15294G (en) | 1990-02-08 | 1994-01-28 | Alcoholic aqueous gel-type phospholipid composition, its use and topical preparations containing it. |
| HK242/94A HK24294A (en) | 1990-02-08 | 1994-03-17 | Alcoholic aqueous gel-type phospholipid composition, its use and topical preparations containing it |
| US08/478,884 US5741513A (en) | 1990-02-08 | 1995-06-07 | Alcoholic aqueous gel-like phospholipid composition, its use and topical preparations containing it |
| US08/604,355 US5711965A (en) | 1990-02-08 | 1996-02-21 | Alcoholic aqueous gel-type phospholipid composition, its use and topical preparation containing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19904003782 DE4003782C2 (en) | 1990-02-08 | 1990-02-08 | Liposomal system and method for its production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4003782A1 DE4003782A1 (en) | 1991-08-14 |
| DE4003782C2 true DE4003782C2 (en) | 1999-03-11 |
Family
ID=6399697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19904003782 Expired - Lifetime DE4003782C2 (en) | 1990-02-08 | 1990-02-08 | Liposomal system and method for its production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4003782C2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2326337A (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0158441A2 (en) * | 1984-03-08 | 1985-10-16 | Phares Pharmaceutical Holland B.V. | Liposome-forming composition |
-
1990
- 1990-02-08 DE DE19904003782 patent/DE4003782C2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0158441A2 (en) * | 1984-03-08 | 1985-10-16 | Phares Pharmaceutical Holland B.V. | Liposome-forming composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4003782A1 (en) | 1991-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69512685T3 (en) | AGENTS FOR THE ADMINISTRATION OF ACTIVE SUBSTANCES TO BZW. BY THE SKIN | |
| DE69426884T2 (en) | METHOD FOR CONTROLLING LIPOSOME SIZE | |
| DE69620473T2 (en) | RADIATION PROTECTIVE PHOSPHOLIPIDS | |
| DE69112849T2 (en) | AQUEOUS PHOSPHOLIPID VESICLE DISPERSION, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF. | |
| DE3335701A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING LARGE MULTILAMELLAR LIPID BLADES | |
| DE4205548C3 (en) | Bath and shower additive with vesicle-forming properties, its production and use | |
| DE2629100B2 (en) | Dispersion of spheres and process for their preparation | |
| DE68904999T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING DISPERSIBLE COLLOIDAL SYSTEMS FROM AMPHIPHILIC LIPIDS IN THE FORM OF LIPOSOMES IN SUBMICRON SIZE. | |
| EP0664116B1 (en) | Process for preparing liposomes and/or proliposomes | |
| DE4021082A1 (en) | Skin care product with high lipid content - contains a bi:layer source, salts of organic acids, alcohol, stabiliser and lipid(s) | |
| EP0461559B1 (en) | Non active substance containing liposomes for the treatment of atherosclerosis | |
| EP0707847A1 (en) | Ketoprofen liposomes | |
| EP0514435B1 (en) | Alcoholic aqueous gel-type phospholipid composition, its use and topical preparations containing it | |
| EP0488142B1 (en) | Process for encapsulating solid or liquid lipophilic agents in phospholipid-liposomes and medicaments containing those liposomes | |
| DE69122810T2 (en) | Liposomes | |
| DE3815473C2 (en) | ||
| DE69100170T2 (en) | Cosmetic and dermopharmaceutical preparation containing vesicles from a mixture of phospholipids / glycolipids. | |
| DE4003782C2 (en) | Liposomal system and method for its production | |
| DE4003783C2 (en) | Phospholipid-containing gel, process for its preparation and use | |
| DE4122744C2 (en) | Aqueous liposome system and process for its preparation | |
| DE69505656T2 (en) | LIPOSOME FORMING COMPOSITIONS | |
| DE3309076C2 (en) | Liposomes and methods of making them | |
| EP0274581B1 (en) | Method of preparing liposomes | |
| EP1087752A2 (en) | Method for producing liposomal formulations of active agents | |
| DE4322158C2 (en) | Phospholipidic composition and use of such a composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition |