DE4003322C1

DE4003322C1 -

Info

Publication number: DE4003322C1
Application number: DE19904003322
Authority: DE
Inventors: Bernhard Dr. Kohl; Gerhard Dr. 7750 Konstanz De Grundler; Volker Dr. 7753 Allensbach De Figala; Wolf-Ruediger Dr. 7750 Konstanz De Ulrich
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1990-02-05
Filing date: 1990-02-05
Publication date: 1991-06-20
Anticipated expiration: 2010-02-06
Also published as: WO1991011449A1

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des (+)-Enantiomeren von Telenzepin, das in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arz neimitteln für die Behandlung von Erkrankungen des Magens oder Darms oder der Bronchien verwendet wird.

Bekannter technischer Hintergrund

In der europäischen Patentanmeldung Nr. 03 30 756 wird ein Verfahren zur Her stellung des (+)-Enantiomeren von Telenzepin, also des (+)-4,9-Dihydro-3-me thyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]-10H-thieno-[3,4-b][1,5]benzo-diazepin- 10-ons beschrieben. Bei diesem Verfahren wird das racemische Telenzepin mit einer konfigurativ einheitlichen chiralen Verbindung umgesetzt, das erhaltene Diastereomerengemisch wird getrennt, und aus dem entsprechenden optisch reinen Diastereomeren wird das (+)-Enantiomere von Telenzepin freigesetzt.

Beschreibung der Erfindung

Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, mit dessen Hilfe Telenzepin vorteil hafter als nach dem bisher bekannten Verfahren glatt in seine Enantiomeren ge trennt werden kann. Das Verfahren zur Trennung von Telenzepin in seine Enantio meren durch Umsetzung von Telenzepin (I) mit einer chiralen Verbindung R-X (II),

worin R einen chiralen Rest und X eine Abgangsgruppe darstellt, Trennung des erhaltenen Enantiomeren-/Diastereomerengemisches (III) und anschließende Frei setzung der Enantiomeren, ist dadurch gekennzeichnet, daß man zur Trennung der Enantiomeren/Diastereomeren III diese mit einer konfigurativ einheitlichen, chiralen Säure in die korrespondierenden Salze überführt, die Salze trennt und daraus die Enantiomeren freisetzt.

Als chirale Verbindungen R-X (II) kommen prinzipiell die in der EP-A 3 30 756 beschriebenen Verbindungen in Frage, wobei die von Terpenalkoholen herleitbaren Reste R bevorzugt sind. Besonders erwähnenswert als Rest R ist in diesem Zusammenhang - neben dem Isopinocampheyloxymethylrest - auch der Fenchyloxymethyl rest. Bei dem hier offenbarten neuen Verfahren - und hierauf sei besonders hin gewiesen - muß der Rest R in der Verbindung II nicht konfigurativ einheitlich sein. Bei dem in der EP-A 3 30 756 beschriebenen Verfahren wird eine quantita tive und saubere Trennung in die Enantiomeren nur dann erzielt, wenn der Rest R konfigurativ einheitlich ist, das heißt, die Verbindung II muß als ein reines Enantiomer vorliegen und darf nicht mit optischem Antipoden verunreinigt sein. Besteht beispielsweise die Verbindung II zu 94% aus (+)- und zu 6% aus (-)- Enantiomer, so entstehen bei der Umsetzung mit dem Telenzepin-Racemat 47% (++), 47% (+-), 3% (-+) und 3% (--) Diastereomer. Ist nun das (++)-Diastereomer das gewünschte Produkt, so wird bei der Diastereomerentrennung das zum (++)-Diastereomeren enantiomere (--)-Diastereomer gleichzeitig mit abgetrennt, so daß nach Abspaltung des Restes R im (+)-Telenzepin letztlich 6% (-)-Telenzepin als unerwünschte Verunreinigung enthalten sind.

Da die Bereitstellung geeigneter optisch reiner (also konfigurativ einheitlicher) Verbindungen II im industriellen Maßstab teilweise sehr zeit- und kosten aufwendige Reinigungsschritte erfordert, stellt das erfindungsgemäße Verfahren eine erwünschte Bereicherung des Standes der Technik dar. Durch die Umsetzung des erhaltenen (mit unerwünschten Enantiomeren verunreinigten) Diastereomeren gemisches mit einer konfigurativ einheitlichen, chiralen Säure werden die an sonsten nicht trennbaren, zueinander enantiomeren Verbindungen [z. B. (++) und (--)] in Diastereomere [z. B. (+++) und (--+)] überführt, die sich in üblicher Weise trennen lassen.

Da die Bereitstellung konfigurativ einheitlicher, chiraler Säuren im industri ellen Maßstab (im Gegensatz zur Bereitstellung konfigurativ einheitlicher, chi raler Verbindungen II) keine Probleme bereitet, kann mit Hilfe des erfindungs gemäßen Verfahrens Telenzepin glatt und besonders wirtschaftlich in seine Enan iomeren gespalten werden, wobei eine optische Reinheit von <99% problemlos erreicht werden kann.

Als konfigurativ einheitliche, chirale Säuren sind vor allem die Säuren geeig net, die in genügender optischer Reinheit im industriellen Maßstab problemlos hergestellt werden können und die zu kristallinen Salzen führen, welche eine saubere Diastereomerentrennung durch fraktionierte Kristallisation ermöglichen.

Als konfigurativ einheitliche, chirale Säuren seien beispielsweise die folgen den Verbindungen genannt: D(+)-Gluconsäure, (-)-Di-0-4-toluoyl-L-weinsäure, (-)-0,0′-Dibenzoyl-L-weinsäure, (+)-0,0′-Dibenzoyl-D-weinsäure, L(+)-Milchsäure, R(-)-Mandelsäure, S(+)-Mandelsäure, D(+)-Pentothensäure, (R)-(-)-Thiazoli din-4-carbonsäure, D(-)-Weinsäure, L(+)-Weinsäure, (1R, 2S)-(+)-Camphersäure, (1R)-(-)-Campher-10-sulfonsäure, (1S)-(+)-Campher-10-sulfonsäure, D(+)-Glucu ronsäure, (S)-(-)-Pyrrolidinon-5-carbonsäure und insbesondere L(-)-Äpfelsäure.

Die Umsetzung von (I) mit (II) erfolgt wie in der EP-A 3 30 756 beschrieben. Die Trennung der erhaltenen diastereomeren Salze erfolgt bevorzugt durch fraktio nierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Etha nol, Butanol, Essigester, Toluol, Dioxan, Aceton oder Methylisobutylketon.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Für Stunde(n) wird die Abkürzung h, für Minuten die Abkürzung Min. verwendet.

Beispiele 1. 4,9-Dihydro-9-(isopinocampheyloxymethyl)-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pip-erazi nyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on (Diastereomeren-/ Enantiomerengemisch)

567 g (±)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H- thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on [=(±)-Telenzepin] werden unter Stickstoffatmosphäre in 3,5 l wasserfreiem N-Methylpyrrolidon suspendiert und auf 30° erwärmt. Innerhalb von 3 h werden 58 g Natriumhydrid (80%ige Suspen sion in Paraffinöl) unter Rühren zugegeben. Anschließend wird die Mischung 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf +5°C abgekühlt und es werden 310 g Isopinocampheylchlormethylether [94% (+)-/6% (-)-Enantiomer] während 80 Min. zugetropft. Die Mischung wird noch weitere 90 Min. bei 5°C gerührt und anschließend tropfenweise zuerst mit 1 l Wasser versetzt und anschließend mit 2N Salzsäure auf pH 1,5 gestellt. Nach 15 Min. extrahiert man mit 3×500 ml Essigester und gibt anschließend zur Wasserphase 2N Natronlauge zu, bis ein pH- Wert von 9 erreicht wird. Nach Extraktion mit 3×800 ml Essigester, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen erhält man 670 g Rohprodukt als zähes Öl. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Essigester/Methanol =3 : 1). 450 g (55%) der Titelverbindung werden als farbloser, amorpher Fest stoff isoliert. =22,2°; c=1, Dichlormethan/Methanol=1 : 1). Die erhaltene Titelverbindung stellt - bedingt durch die nur 94%ige optische Reinheit des eingesetzten Isopinocampheylchlormethylethers - ein Diastereomeren-/ Enantiomerengemisch mit folgender Zusammensetzung dar (Tel steht für Telenzepin, Iso für den Isopinocampheyloxymethylrest): 47% (+)-Tel-(+)-Iso, 47% (-)-Tel-(+)-Iso, 3% (+)-Tel-(-)-Iso, 3% (-)-Tel-(-)-Iso.

2. (+)-4,9-Dihydro-9-[(+)-isopinocampheyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-meth-yl-1- piperazinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on-(-)-m-alat

Zu 10,0 g 4,9 Dihydro-9-(isopinocampheyloxymethyl)-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pi perazinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4][1,5]benzodiazepin-10-on (von Beispiel 1), gelöst in 40 ml Ethylacetat, wird bei 50°C eine Lösung von 2,5 g (1 Äquivalent) L-(-)-Äpfelsäure in 40 ml Ethylacetat unter Rühren zugetropft. Man läßt 48 h bei 20°C rühren, wobei sich allmählich ein farbloser Feststoff abscheidet. Nach Abkühlung im Eisbad (zwei bis drei h) wird über eine Nutsche filtriert, mit wenig Ethylacetat gewaschen und das Rohkristallisat (8,9 g) in 70 ml Ethylacetat bei 60°C aufgerührt. Nach erneuter Abkühlung, Filtration über eine Nutsche und Waschen mit Ethylacetat wird das ausgefallene Produkt aus einer siedenden Mi schung von Ethylacetat und Ethanol umkristallisiert. Nach 16 h bei Raumtemperatur und zwei h bei 5°C kristallisieren 2,20 g (53%) der Titelverbindung (farb lose Kristalle). Schmp. 156-157°C. =+89° (c=1, Ethanol).

3. (±)-4,9-Dihydro-9-[(+)-fenchyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pi perazinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on

Zu einer Suspension von 20 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Paraffin) in 700 ml trockenem N-Methylpyrrolidon dosiert man innerhalb von 2 h 185,2 g (±)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H-thi-eno [3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, wobei man die Innentemperatur unter 30°C hält, und rührt noch 15 Min. bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Anschließend tropft man bei 0-10°C innerhalb von einer Stunde 102 g (+)-Fenchyl-chlormethyl- ether {hergestellt aus käuflichem (+)-Fenchol mit =+10±0,5°; c=1, Ethanol} zu. Die Mischung wird noch 30 Min. bei 5-10°C gehalten und an schließend tropfenweise mit Wasser versetzt (insgesamt 1,5 l). Nach pH-Ein stellung auf 1,5 mit 2N Salzsäure und 15minütigem Rühren bei 20°C wird dreimal mit je 400 ml Ethylacetat extrahiert, der pH-Wert mit 6N Natronlauge anschließend auf 10 gestellt und erneut dreimal mit je 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten alkalisch extrahierten organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und am Rotavapor eingeengt, wobei man 180 g Rohprodukt als Öl erhält. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Toluol/Methanol 8 : 2). Nach Abdestillieren des Lösungsmittels kristallisiert man den Rückstand (171 g gelbes Öl) aus 1,2 l Cyclohexan. Man erhält 146 g (54%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle. Schmp. 156-160°C.

4. (+)-4,9-Dihydro-9-[(+)-fenchyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pip-era zinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on-(-)-malat

20 g (±)-4,9-Dihydro-9-[(+)-fenchyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pip-e razinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on aus Beispiel 3 werden zusammen mit 5,0 g L(-)-Äpfelsäure in 160 ml Isobutylmethylketon bei 60°C gelöst. Aus dieser Lösung kristallisieren nach 18 h bei 20°C und 2 h bei 5°C 8,4 g der rohen Titelverbindung. Nach Umkristallisation aus 40 ml Isobutylme thylketon erhält man nach Kühlung (3 h/5°C) 7,70 g (62%) der Titelverbindung als farbloses Kristallisat. Schmp. 114°C; (=70,7°; c=1, Ethanol).

5. (+)-4,9-Dihydro-9-[(+)-fenchyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pip-era zinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on

5 g des nach Beispiel 4 erhaltenen (+)-4,9-Dihydro-9-[(+)-fenchyloxymethyl]-3- methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]ben-zodiazepin- 10-on-(-)-malats werden in 50 ml Wasser suspendiert. Mit Natronlauge wird ein pH von 10 eingestellt und mit 3×30 ml Dichlormethan extrahiert. Die organi schen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der amorphe Rückstand wird aus Cyclohexan kristallisiert. Man erhält 3,60 g (90%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 174°C. (=75,8°; c=1, Ethanol).

6. (+)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H-thi-eno [3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on

3,35 g (+)-4,9-Dihydro-9-[(+)-fenchyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pip-era zinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on-(-)-malat aus Beispiel 4 werden bei Raumtemperatur in 15 ml mit Chlorwasserstoff gesättigte Ameisensäure eingetragen. Nach 16 h bei 20°C setzt man 2,5 ml 2N Salzsäure und 30 ml Wasser zu und extrahiert mit 2×30 ml Dichlormethan. Anschließend stellt man die wäßrige Phase mit 8N Natronlauge auf pH 10, extrahiert mit 2×50 ml Di chlormethan, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 1,70 g (92%) der Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff (=+41,2°; c=1, Dichlormethan/Methanol=1 : 1); das Dihydrochlorid (2 HCl×1 H₂O) hat einen Drehwert =+26,5° (c=1, Wasser). Die ¹H-NMR-spektro skopisch ermittelte optische Reinheit der Titelverbindung liegt bei über 99% (+)-Enantiomer.

7. (+)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H-thi-eno [3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on

Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 6,7 g (+)-4,9- Dihydro-9-[(+)-isopinocampheyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pip-erazinyl)- acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on-(-)-malat (aus Beispiel 2) in 20 ml mit Salzsäure gesättigter Ameisensäure 3,70 g (92%) der Titelverbindung als amorphen Feststoff =+41,1°; c=1, Dichlormethan/Methanol 1 : 1. Die ¹H-NMR-spektroskopisch ermittelte optische Reinheit liegt bei über 99% (+)-Enantiomer; das Dihydrochlorid (2 HCl×1 H₂O) hat einen Drehwert von =+26,6°; c=1, Wasser.

8. (+)-4,9-Dihydro-9-[(+)-isopinocampheyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-meth-yl-1- piperazinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on-malea-t

Vergleichsversuch zur Diastereomerentrennung von 4,9-Dihydro-9-(isopinocamphe yloxymethyl)-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H-thieno-[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on aus Beispiel 1 [94% (+)/6% (-) Anteil bezüglich des Isopinocampheylrestes]:

842 g 4,9-Dihydro-9-(isopinocampheyloxymethyl)-3-methyl-4-[(4-methyl-1-pip-era zinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, hergestellt analog Beispiel 1 [94% (+)/6% (-) Anteil], werden zusammen mit 164 g Maleinsäure bei 50°C in 16 l Ethanol gelöst und unter Abkühlung auf 20°C 16 h gerührt. Nach weiteren 2 h bei +5°C wird vom ausgefallenen Feststoff filtriert (506 g Rohpro dukt) und viermal aus Ethanol (10fache Gewichtsmenge) umkristallisiert.

1. Umkristallisation
62,0% Ausbeute
2. Umkristallisation	71,0% Ausbeute
3. Umkristallisation	68,0% Ausbeute
4. Umkristallisation	72,0% Ausbeute\|	21,5% Ausbeute

Man erhält 109 g eines Enantiomerengemisches mit ca. 94% (+)-4,9-Dihydro-9- [(+)-isopinocampheyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)--acetyl]-10H- thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on-maleat und ca. 6% (-)-4,9-Dihydro-9- [(-)-isopinocampheyloxymethyl]-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)--acetyl]- 10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on-maleat mit =61,1°; c=1, Dichlormethan/Methanol 1 : 1. Eine erneute Umkristallisation unter den oben be schriebenen Bedingungen ändert den Drehwert nicht mehr.

9. 4,9-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H-thieno [3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on

Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 16,5 g des Ge misches der enantiomeren Maleate aus Beispiel 8 in 50 ml Ameisensäure 9,2 g der Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff (=+37,1°; c=1, Di chlormethan/Methanol=1 : 1). Dies entspricht einer optischen Reinheit von 95% (+)/5% (-)-Enantiomer. Die Ermittlung der optischen Reinheit per ¹H-NMR lieferte einen Anteil von 95,2% (+)- und 4,8% (-)-Enantiomer. Die Überführung der amorphen Titelverbindung in das Dihydrochlorid (2 HCl×1 H₂O) liefert ein Produkt mit =+23,1°; c=1, Wasser. Dieser Wert entspricht 88% des für das reine (+)-Enantiomer zu erwartenden Drehwertes, d. h. es sind 94% (+)- und 6% (-)-Enantiomer vorhanden.

10. ¹H-NMR-spektroskopische Ermittlung der optischen Reinheit von (+)-4,9-Di hydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4-b]-[1,5] benzodiazepin-10-on aus Beispiel 6, 7 und 9

Die Titelverbindung wird in Deuterochloroform gelöst (10 mg/ml). Durch den Zu satz von 7 Equivalenten (S)-(+)-1-(9-Anthryl)-2,2,2-trifluorethanol als Shift reagens spalten im 200 MHz-Spektrum die Signale der Piperazinyl-acetyl-CH₂- gruppe im Bereich von 2,7 bis 3,2 ppm in zwei getrennte AB-Systeme für (+)-4,9- Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-10H-thieno[3,4--b][1,5] benzodiazepin-10-on und (-)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)- acetyl]-10H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on auf, wobei mit (S)-(+)-1-(9- Anthryl)-2,2,2-trifluorethano das (-)-Enantiomere zu tieferem Feld verschoben wird. Aus der Integration der Deckflächen läßt sich direkt das Verhältnis von (+)- und (-)-Enantiomer der Titelverbindung ermitteln.

Claims

Verfahren zur Trennung von Telenzepin in seine Enantiomeren durch Umsetzung von Telenzepin (I) mit einer chiralen Verbindung R-X (II), worin R einen chiralen Rest und X eine Abgangsgruppe darstellt, Trennung des erhaltenen Enantiomeren-/Diastereomerengemisches (III) und anschließende Frei setzung der Enantiomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man zur der Enantiomeren/Diastereomeren III diese mit einer konfigurativ einheitlichen, chiralen Säure in die korrespondierenden Salze überführt, die Salze trennt und daraus die Enantiomeren freisetzt.