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DE4041814A1 - Verfahren zur herstellung von dihydrophyridincarbonsaeuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von dihydrophyridincarbonsaeuren

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Publication number
DE4041814A1
DE4041814A1 DE4041814A DE4041814A DE4041814A1 DE 4041814 A1 DE4041814 A1 DE 4041814A1 DE 4041814 A DE4041814 A DE 4041814A DE 4041814 A DE4041814 A DE 4041814A DE 4041814 A1 DE4041814 A1 DE 4041814A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
nitrophenyl
chlorophenyl
compound
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE4041814A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernhard Dr Kohl
Wolf-Ruediger Dr Ulrich
Winfried Dr Reiter
Konrad Groemminger
Walter Palosch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority to DE4041814A priority Critical patent/DE4041814A1/de
Priority to US08/081,332 priority patent/US5475111A/en
Priority to AU91065/91A priority patent/AU9106591A/en
Priority to EP92901540A priority patent/EP0564509A1/de
Priority to PCT/EP1991/002476 priority patent/WO1992011239A1/de
Priority to JP4501396A priority patent/JPH06503824A/ja
Publication of DE4041814A1 publication Critical patent/DE4041814A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridin­ carbonsäuren. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Vorprodukte in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt.
Bekannter technischer Hintergrund
Seit dem Bekanntwerden der Tatsache, daß auf dem Gebiet der Calciumantagonisten vom Typ der 1,4-Dihydropyridine bei den chiralen Verbindungen das eine Enantiomere meist eine deutlich stärker ausgeprägte cardiovasculäre Wirkung aufweist als das andere, ist der Bedarf nach einer geeigneten, stereoselektiven Synthese bzw. nach einer auch im technischen Maßstab funktionierenden Trennung in die Enantiomeren ständig gewachsen. Dies zeigt sich an einer Vielzahl von Publikationen und veröffentlichten Patentanmeldungen, in denen Trennungen bzw. enantioselektive Synthesen von chiralen 1,4-Dihydropyridincarbonsäurederivaten beschrieben werden.
Bei D. Enders et al. (Tetrahedron Letters 29, 6437 [1988]) wird eine enantioselektive Synthese von 1,4-Dihydropyridinen beschrieben, bei der die intermediäre Kondensation mit einem chiralen Hydrazin zu einem Produkt mit starker An­ reicherung (84 bis 98% Reinheit) des einen Enantiomers führt. - B. Lamm und R. Simonsson (Tetrahedron Letters 30, 6423 [1989]) beschreiben die Trennung von Felodipin in die Enantiomeren mit Hilfe eines optisch aktiven Alkohols. - Bei Versuchen, Manidipin (Drugs of the future 15, 311 [1990]) oder auch andere pharmakologisch interessante 1,4-Dihydropyridine (wie z. B. YM-09730, J. Med. Chem. 29, 2504 [1986]) in optisch reiner Form zu erhalten, wird auch in jüngster Zeit noch meist nach der von Shibanuma et al. (Chem. Pharm. Bull. 28, 2809 [1980]) beschriebenen Methode gearbeitet, bei der die als Schlüsselverbindung geltende Monocarbonsäure aus dem Diester durch Verseifung mit Hilfe von Natrium- 1-dimethylamino-2-propanolat und 2% Wasser hergestellt wird. - Neue Wege zu entsprechenden Monocarbonsäuren sind in den internationalen Patentanmeldungen WO88/07524 und WO88/09331 beschrieben.
Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde nun ein besonders problemloser und auch im technischen Maßstab leicht anwendbarer Weg zur Herstellung und Weiterverarbeitung der bei Shibanuma et al. (siehe oben) beschriebenen, als Schlüssel-Zwischenprodukte geltenden 1,4-Dihydropyridin-monocarbonsäuren gefunden. Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridin­ monocarbonsäuren der Formel I
worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und entweder
A Wasserstoff und
B einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet, oder
A einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest und
B Wasserstoff bedeutet.
Das Verfahren ist in einem ersten Aspekt dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift und die entstandene Säure der Formel III
auf übliche Weise in die Enantiomeren spaltet. In einem weiteren Aspekt ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß man das nicht gewünschte Enantiomer nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung II einsetzt.
1-4C-Alkyl steht für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl. Als 1-4C-Alkylreste R1 sind Isobutyl, Isopropyl und insbesondere Ethyl und Methyl bevorzugt. Als 1-4C-Alkylreste R2 sind Ethyl und Methyl bevorzugt. Als 1-4C-Alkylrest R3 ist Ethyl bevorzugt.
Die Verseifung in dem Alkohol R1-OH erfolgt vorteilhafterweise bei einem Ver­ dünnungsverhältnis (Verbindung II zu Alkohol) von 1 : 3 bis 1 : 40, vorzugsweise 1 : 10 bis 1 : 20.
Als wäßriges Alkalihydroxid kommen insbesondere 0,3- bis 10-molare, vorzugsweise 0,5- bis 2-molare Natronlauge oder Kalilauge in Frage, wobei - auf die Verbindung II bezogen - 0,9 bis 1,5 Äquivalente, vorzugsweise 0,95 bis 1,20 Äquivalente, insbesondere 1,0 Äquivalent Alkalihydroxid eingesetzt werden.
Die Verseifung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Alkohols R1-OH.
Die durch die Verseifung entstandene Säure III, die als Racemat vorliegt, kann mit Hilfe enantiomer reiner, optisch aktiver Basen in üblicher Weise über die diastereomeren Salze in die Enantiomeren getrennt werden (siehe z. B. Chem. Pharm. Bull. 28, 2809 [1980]).
Die Veresterung der nicht gewünschten bzw. nicht benötigten optisch reinen Säure III mit der Verbindung R1-X erfolgt auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise. Die Abgangsgruppe X der Verbindung R1-X ist eine Gruppe, die bei der Esterbildung leicht abgespalten wird, beispielsweise ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder die Alkylsulfatgruppe. Bevorzugt ist X eine Halogen­ carbonyloxygruppe, insbesondere die Chlorcarbonyloxygruppe, so daß es sich bei der Verbindung R1-X um einen Chlorameisensäurealkylester handelt.
Die Umsetzung der Verbindung III mit der Verbindung R1-X erfolgt bevorzugt unter basischen Bedingungen, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Phasentransfer­ katalysators. Als Katalysatoren seien neben Oniumsalzen, wie z. B. Tetrabutyl­ ammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, vor allem Kronenether, wie Di­ benzo-[18]krone-6, Dicyclohexyl-[18]krone-6 und insbesondere [18]Krone-6 erwähnt.
Als Basen, die wenigstens im molaren Verhältnis, vorzugsweise im Überschuß eingesetzt werden, kommen anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid), oder insbesondere Alkalimetallcarbonate (z. B. Natrium- oder vorzugsweise Kaliumcarbonat) in Frage. Beim Arbeiten in einem wasserfreien Lösungsmittel werden die verwendeten Hydroxide bzw. Carbonate vorzugsweise in feingepulverter Form eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt (je nach Art des Phasentransferkatalysators und der ein­ gesetzten Base) in wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln, oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nicht oder kaum mischbaren organischen Lösungsmittel. Als Wasser/Lösungsmittelmischungen seien beispielsweise die Mischungen von Wasser mit Chloroform, Dichlormethan oder Toluol genannt. Als wasserhaltige oder wasserfreie Lösungsmittel seien beispielsweise Dichlormethan, Acetonitril oder insbesondere Aceton, Methyl-ethylketon oder Methyl-isobutylketon genannt.
Die Umsetzung wird (je nach Art der eingesetzten Verbindung R1-X) bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C durchgeführt, wobei beispielsweise bei der Umsetzung mit Dimethylsulfat Temperaturen zwischen 20 und 60°C, bei der Umsetzung mit Chlorameisensäuremethylester Temperaturen zwischen 50 und 120°C bevorzugt sind.
Eine Ausgestaltung der Erfindung (Ausgestaltung a) betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren der Formel Ia
worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet und
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Racemat der Formel IV
worin R1, R2, R3 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift, die entstandene racemische Säure der Formel V
auf übliche Weise in die Enantiomeren der Formel Ia und Ib spaltet,
und das Enantiomer Ib nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine geeignete Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung IV einsetzt.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung (Ausgestaltung b) betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren der Formel Ib
worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet und
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Racemat der Formel IV
worin R1, R2, R3 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift, die entstandene racemische Säure der Formel V
auf übliche Weise in die Anantiomeren Ia und Ib spaltet,
und das Enantiomer Ia nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine geeignete Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung IV einsetzt.
Bevorzugte, durch die Verfahren der Ausgestaltungen a und b hergestellte Ver­ bindungen sind solche der Formeln Ia bzw. Ib, in denen
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet.
Besonders bevorzugte, durch die Verfahren der Ausgestaltungen a und b hergestellte Verbindungen sind solche der Formeln Ia bzw. Ib, in denen
R1 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R2 Methyl bedeutet,
R3 Ethyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl bedeutet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. F. steht für Schmelzpunkt, h für Stunde(n) und min für Minute(n).
Beispiele 1. (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-n-i­ trophenyl)-pyridin-3-carbonsäure
  • a) 50 g (0,124 Mol) (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni­ trophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester werden in 500 ml Methanol nach Zugabe von 136 ml 1N Kalilauge 24 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren von 350 ml Methanol werden 300 ml Wasser zugegeben. Unter Zusatz von 5 g Aktivkohle wird geklärt, zum Filtrat 2N Salzsäure bis pH 3 zugetropft, vom ausgefallenen Feststoff filtriert, mit Wasser chloridfrei gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet (40°C/ Vakuum). Man erhält 44 g (91% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 182-183°C.
  • b) Man erhält die Titelverbindung auch, wenn man in Vorschrift 1a) die 1N Kalilauge durch die gleiche Menge 1N Natronlauge ersetzt. Ausbeute: 40 g (83% d. Th.) beiges Pulver. Nach Ausrühren in 300 ml heißem Methanol erhält man 34,4 g (71%) der Titelverbindung vom F. 184-185°C.
  • c) Man erhält die Titelverbindung auch, wenn man in Vorschrift 1a) die 1,1 Äquivalente 1N Kalilauge durch 1,3 Äquivalente 4N Kalilauge ersetzt. Ausgehend von 5,15 g Dimethylester erhält man dabei 4,0 g (83% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 177-178°C.
2. (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-ni-­ trophenyl)-pyridin-3-carbonsäure
Nach der in Beispiel 1a) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2 g (±)- 1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,-5-dicarbon­ säurediethylester in 20 ml Ethanol unter Verwendung von 5,1 ml (1 mMol) 1N Kalilauge (1,1 Äquivalente) nach 40 h unter Rückfluß und identischer Aufarbeitung 1,4 g (75% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 188-189°C als beiges Kristallpulver.
3. (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-- methoxycarbonyl-pyridin-3-carbonsäure
Nach der in Beispiel 1a) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2 g (4,7 mMol) (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-py-­ ridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester in 20 ml Methanol mit 5,2 ml 1N Kalilauge nach 60 h unter Rückfluß und identischer Aufarbeitung 1,4 g (72% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 168-169°C.
4. (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridi-n- 3,5-dicarbonsäure-dimethylester
  • a) 280 g (0,717 Mol) der nach der Racemattrennung nicht mehr benötigten Säure werden in 3 l Aceton suspendiert; 300 g gepulvertes Kaliumcarbonat und 1 g [18]Krone-6 werden zugesetzt und bei 25°C unter Rühren innerhalb einer Stunde 71,5 ml (0,75 Mol) Dimethylsulfat zugetropft. Nach 5 h Rührzeit (Innentemperatur 25-30°C) setzt man zur Entfernung von überschüssigem Di­ methylsulfat 30 ml Triethylamin zu und läßt 18 h abreagieren. Anschließend wird filtriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer im Vakuum konzentriert und durch Zugabe von Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 244 g (84% d. Th.) (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester in Form beiger Kristalle vom F. 86-88°C.
  • b) Man erhält die Titelverbindung auch nach folgendem Verfahren: 30 g (77 mMol) der nach der Racematspaltung nicht mehr benötigten Säure werden zusammen mit Kaliumcarbonat (31 g, 231 mMol), Chlorameisensäuremethylester (7,6 g, 85 mMol) und [18]Krone-6 (0,3 g) zwei Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf 20°C wird von anorganischen Salzen filtriert und das Filtrat vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird aus Methanol/Wasser kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung (25 g; 80% d. Th.) in Form eines beigen Kristallpulvers; F. 85-87°C.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, durch das enantiomer reine 1,4-Dihydropyridin-5-alkoxycarbonyl-3-carbonsäuren, die als wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von enantiomer reinen, pharmakologisch wirksamen 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediestern benötigt werden, auf einfachem Weg und in hoher Ausbeute hergestellt werden können.
Bei Sausin et al. (Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Nr. 2, S. 272, Februar 1978) wird zwar die teilweise Verseifung von N-alkylierten 1,4-Dihydro­ pyriindicarbonsäuredialkylestern mit Hilfe von Kalilauge beschrieben, und in der europäischen Patentanmeldung 2 02 652 wird über die teilweise Verseifung von N-unsubstituierten 1,4-Dihydropyridindicarbonsäuredialkylestern berichtet. Diese Veröffentlichungen haben es aber dem Fachmann nicht nahegelegt, die teilweise Verseifung eines 1,4-Dihydropyridindicarbonsäuredialkylesters zu versuchen, der eine im Prinzip leicht abspaltbare Schutzgruppe am Stickstoff trägt (wie z. B. hier -CH₂-OR3). Hätte die erfindungsgemäße teilweise Verseifung tatsächlich nahegelegen, so wäre sie auf dem stark umforschten Gebiet der 1,4-Dihydropyridine längst eingesetzt worden. Dies ist jedoch nicht der Fall. Die Veröffent­ lichungen der jüngsten Zeit, in denen die Synthese enantiomer reiner 1,4- Dihydropyridinmonocarbonsäuren als Zwischenprodukte beschrieben wird, verweisen vielmehr auf die wesentlich umständlichere und aufwendigere Synthese nach Shibanuma et al. (siehe oben). Das erfindungsgemäße Verfahren ergab sich für den Fachmann somit nicht in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik.
Neben der in hohen Ausbeuten verlaufenden, völlig unkomplizierten Verseifung des Diesters zum Monoester ist die Recyclisierung des nicht benötigten chiralen Monoesters zum nicht chiralen Diester ein weiterer wesentlicher Verfahrensaspekt. Durch die "Racemisierung" der nicht benötigten Verbindung (die ansonsten entsorgt werden müßte) und ihre Wiedereinführung in den Herstellungskreislauf werden die Herstellungskosten für das gewünschte Endprodukt deutlich gesenkt.
Die Weiterverarbeitung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Zwischenprodukte zu pharmakologisch wirksamen Endprodukten ist beispielsweise in den internationalen Patentanmeldungen WO88/07 524 und WO88/07 525 beschrieben.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridinmonocarbonsäuren der Formel I worinR1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und entwederA Wasserstoff und
B einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet, oder
A einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest und
B Wasserstoff bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift, die entstandene Säure der Formel III auf übliche Weise in die Enantiomeren spaltet und das nicht gewünschte Enantiomer nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Be­ deutung hat und X eine Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung II einsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydro­ pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel Ia worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet und
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Racemat der allgemeinen Formel IV worin R1, R2, R3 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift, die entstandene racemische Säure der allgemeinen Formel V auf übliche Weise in die Enantiomeren Ia und Ib spaltet, und das Enantiomer Ib nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine geeignete Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung IV einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydro­ pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel Ib worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet und
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Racemat der allgemeinen Formel IV worin R1, R2, R3 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift, die entstandene racemische Säure der allgemeinen Formel V auf übliche Weise in die Enantiomeren Ia und Ib spaltet, und das Enantiomer Ia nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine geeignete Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung IV einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Ia herstellt, worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Ib herstellt, worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Ia herstellt, worin R1 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R2 Methyl bedeutet,
R3 Ethyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Ib herstellt, worin R1 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R2 Methyl bedeutet,
R3 Ethyl bedeutet und
Ar 3-Nitrophenyl bedeutet.
8. Verfahren zur Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridinmonocarbon­ säuren der Formel I worinR1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und entweder
A Wasserstoff und
B einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet, oder
A einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest und
B Wasserstoff bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift und die entstandene Säure der Formel III auf übliche Weise in die Enantiomeren spaltet.
9. Verfahren zur Herstellung von optisch reinen 1,4-Dihydropyridinmonocarbonsäuren der allgemeinen Formel I worinR1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und entweder
A Wasserstoff und
B einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet, oder
A einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest und
B Wasserstoff bedeutet,durch teilweise Verseifung von Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu den Säuren der Formel III und Spaltung in die Enantiomeren auf übliche Weise, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht gewünschte Enantiomer nach Esterbildung mit der Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine Abgangsgruppe oder eine Halogencarbonyloxygruppe darstellt, wieder als Ausgangsverbindung II eingesetzt wird.
10. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinmonocarbonsäuren der Formel III worinR1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und
A Wasserstoff und
B einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl-, Benzoxidazolyl- (4-Benzofurazanyl)-, 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkohol R1-OH mit wäßrigem Alkalihydroxid verseift.
DE4041814A 1990-12-24 1990-12-24 Verfahren zur herstellung von dihydrophyridincarbonsaeuren Ceased DE4041814A1 (de)

Priority Applications (6)

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