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DE4040186A1 - Use of 3-amino-propan-1,2-di:ol derivs. - as racemate, enantiomeric mixt. or pure enantiomer in treatment of diabetes mellitus - Google Patents

Use of 3-amino-propan-1,2-di:ol derivs. - as racemate, enantiomeric mixt. or pure enantiomer in treatment of diabetes mellitus

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DE4040186A1
DE4040186A1 DE19904040186 DE4040186A DE4040186A1 DE 4040186 A1 DE4040186 A1 DE 4040186A1 DE 19904040186 DE19904040186 DE 19904040186 DE 4040186 A DE4040186 A DE 4040186A DE 4040186 A1 DE4040186 A1 DE 4040186A1
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DE
Germany
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methyl
formula
radical
phenyl
indol
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19904040186
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German (de)
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Hans Dieter Dr Summ
Rudolf Dr Kunstmann
Ulrich Dr Lerch
Karl Dr Geisen
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Abstract

Use of 3-amino-propan-1,2-diol derivs. of formula (I) and their salts, in the form of racemates, pure enantiomers or a mixt. of enantiomers in any ratio, is claimed for the treatment of disorders characterised by an elevated blood glucose level. R1 = phenyl opt. substd. by one or two of Cl, 1-4C alkoxy, 1-4C alkylsulphonyl, benzyl, tert.-butyl, CN or 2-carbamoyl-3-thienyl. R2, R3, R4 = H or 1-4C alkyl. R5 = phenyl (opt. substd. by 1-3 of OH, 1-4C alkyl or 1-4C alkoxy), or indol-3-yl opt. substd. by 1-4C alkyl. (I) are administered orally or rectally. Pref. dose is 1-1000 mg. USE/ADVANTAGE - (I) have hypoglycaemic activity and are used in the treatment of diabetes mellitus. In an example, in tests on epididymal fat tissue isolated from Wistar rats (140-160 g), the effect of 1-(2-chlorophenoxy)-3-N-(1-(3,4-dimethoxy phenyl)-2-methylprop-2-yl)amino) propan-2-ol hydrochloride (Ia) on 3H-glucose uptake was measured. At concns. of 1 micro M the % activity was 248% w.r.t. untreated control (100%).

Description

Hypoglykämisch aktive Propandiolaminderivate mit Insulin-ähnlicher Wirkung und deren Verwendung, neue Propandiolaminderivate, diese Substanzen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten.Hypoglycaemically active propanediolamine derivatives with Insulin-like effects and their use, new ones Propanediolamine derivatives containing these substances pharmaceutical preparations and their use for Treatment of diseases.

Die Behandlung diabetischer Patienten, deren Blutzuckerspiegel gesenkt werden muß, erfolgt in der Therapie entweder durch Injektion von Insulin oder im Falle von Typ II Diabetikern (NIDD: non-insulin-dependent diabetics) z. B. durch orale Verabreichung von endogen Insulin freisetzenden Sulfonylharnstoffen der ersten (z. B. Tolbutamid) oder der zweiten Generation (z. B. Glibenclamid).Treatment of diabetic patients whose Blood sugar levels must be lowered in the Therapy either by injection of insulin or in the event of type II diabetics (NIDD: non-insulin-dependent diabetics) e.g. B. by oral administration of endogenous Insulin releasing sulfonylureas of the first (e.g. Tolbutamide) or the second generation (e.g. Glibenclamide).

Wegen verschiedener Komplikationen der Diabetesbehandlung, wie z. B. Insulinresistenz, Insulinhypersensitivität, Brittle-Diabetes oder Spätversagen der oralen Antidiabetika, ist es wünschenswert, über oral wirksame blutzuckersenkende Präparate zu verfügen, deren Wirkung nicht über Insulin vermittelt wird.Because of various complications of diabetes treatment, such as B. insulin resistance, insulin hypersensitivity, Brittle diabetes or late oral failure Antidiabetic drugs, it is desirable to take over orally effective to have hypoglycemic preparations, their effects is not mediated by insulin.

Insulin ist ein starker Aktivator der Glucoseaufnahme [M. Rodbell, J. Biol. Chem. 239, 375-80 (1964)] bzw. des Glucosetransports [J. M. Olefsky, Biochem. J. 172, 137-145 (1978)] in isolierten Fettzellen. Daher besitzen Substanzen, die in vitro in isolierten Adipozyten die Glucoseaufnahme in Abwesenheit von Insulin erhöhen, "Insulin-ähnliche Wirkung" [J. Gliemann, Diabetologia 3, 382-388 (1967)].Insulin is a strong activator of glucose uptake [M. Rodbell, J. Biol. Chem. 239, 375-80 (1964)] and des Glucose Transport [J. M. Olefsky, Biochem. J. 172, 137-145 (1978)] in isolated fat cells. Therefore own Substances that are isolated in adipocytes in vitro Increase glucose uptake in the absence of insulin "Insulin-like effect" [J. Gliemann, Diabetologia 3, 382-388 (1967)].

In der Literatur sind viele Substanzen mit unterschiedlichsten Strukturen beschrieben worden, die in vitro Insulin-ähnliche Wirkung aufweisen; blutzuckersenkende Effekte in vivo sind aber nur für Natrimvanadat [J. Meyerovich et al. J. Biol. Chem. 262, 6659-6662 (1987)] und für ®Actihaemyl (ein Präparat aus deproteiniertem Kälberblut, W. Bachmann et al. Arzneim. Forsch. 18, 1023-1027 (1968)) beschrieben worden.There are many substances in the literature different structures have been described, which in have an insulin-like effect in vitro; Blood sugar lowering effects in vivo are only for  Natrim vanadate [J. Meyerovich et al. J. Biol. Chem. 262, 6659-6662 (1987)] and for ®Actihaemyl (a preparation from deproteinized calf blood, W. Bachmann et al. Pharm. Forsch. 18, 1023-1027 (1968)).

Die vorliegende Erfindung beschreibt Derivate des 3-Aminopropan-1,2-diols, welche die Glucosetransport- aktivierende Wirkung des Insulins in vitro imitieren oder verstärken und die zusätzlich im Tierversuch blutzuckersenkende Wirkung besitzen.The present invention describes derivatives of 3-aminopropane-1,2-diols, which are the glucose transport mimicking the activating effect of insulin in vitro or reinforce and additionally in animal experiments have a hypoglycemic effect.

Es ist bereits bekannt, daß 3-Aryloxy-1-aminopropan-2- olderivate mit Alkyl- oder Aralkylsubstituenten am Amin- Stickstoff an β-adrenerge Rezeptoren binden und diese blockieren. Solche sogenannten β-Blocker sind seit mehr als 20 Jahren zur Behandlung von Bluthochdruck in die Therapie eingeführt. Besonders Substanzen mit Aralkylsubstituenten am Amin-Stickstoff zeigen dabei eine Selektivität für β-Rezeptoren am Herzen (sog. cardioselektive β-Blocker) und sind zur Behandlung von koronaren Herzerkrankungen, z. B. Angina pectoris, geeignet.It is already known that 3-aryloxy-1-aminopropane-2- older derivatives with alkyl or aralkyl substituents on the amine Bind nitrogen to β-adrenergic receptors and these To block. Such so-called β-blockers have been around for more than 20 years to treat hypertension in therapy introduced. Especially substances with aralkyl substituents on amine nitrogen show a selectivity for β-receptors on the heart (so-called cardioselective β-blockers) and are used to treat coronary heart disease, e.g. B. Angina pectoris, suitable.

So beschreiben Hoefle et al. [J. Med. Chem. 18, 148-152 (1975)] Verbindungen der folgenden Struktur als cardioselektive β-Blocker:For example, Hoefle et al. [J. Med. Chem. 18, 148-152 (1975)] Compounds of the following structure as cardioselective β-blockers:

wobei der Ring B mono- oder disubstituiert sein kann. Ähnliche Verbindungen werden z. B. auch in BE-A 79 01 165, BE-A 6 75 967, FR-A 13 94 771 und NL-A 64 10 522 beschrieben.ring B can be mono- or disubstituted. Similar connections are e.g. B. also in BE-A 79 01 165, BE-A 6 75 967, FR-A 13 94 771 and NL-A 64 10 522.

In den Publikationen Kreighbaum et al. [J. Med. Chem. 23, 285-289 (1980)], BE-A 8 68 943 und US-A 42 34 595 werden Verbindungen der folgenden Struktur als antihypertensiv wirksame β-Blocker beschrieben:In the publications Kreighbaum et al. [J. Med. Chem. 23, 285-289 (1980)], BE-A 8 68 943 and US-A 42 34 595  Compounds of the following structure as antihypertensive effective β-blockers described:

Sowohl der Phenylrest als auch der Indolylrest können substituiert sein.Both the phenyl radical and the indolyl radical can be substituted.

In EP-A 65 295 werden β-Blocker mit Thienylresten anstelle von Phenylresten zur Behandlung von Kreislauferkrankungen beschrieben:In EP-A 65 295, β-blockers with thienyl radicals are used instead of phenyl residues for the treatment of circulatory diseases described:

Sowohl der Thienylrest als auch der Indolylrest können bis zu dreifach substituiert sein.Both the thienyl group and the indolyl group can be up to to be triply substituted.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine Reihe von Verbindungen aus diesen generellen Substanzklassen mit bestimmten Substituenten insulinmimetische Wirkung haben und im Tierexperiment den Blutzuckerspiegel senken. Sie sind daher zur Behandlung der Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) geeignet. Diese Wirkungen sind nicht an die β-Rezeptorbindung gekoppelt.It has now surprisingly been found that a number of compounds from these general substance classes have certain insulin-mimetic effects and lower blood sugar levels in animal experiments. they are therefore used to treat diabetes (diabetes mellitus). These effects are not related to the β-receptor binding coupled.

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der Formel I in Form der Racemate, der reinen Enantiomeren und Gemische der Enantiomeren in beliebigen Verhältnissen, The invention therefore relates to the use of Compounds of formula I in the form of the racemates, the pure Enantiomers and mixtures of the enantiomers in any Relationships,  

wobei
R¹ entweder ein Phenylrest ist, der mit Chlor, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkansulfonyloxy, Benzyl, tert.-Butyl oder Cyano ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder der Rest der Formel II ist,in which
R¹ is either a phenyl radical which can be mono- or disubstituted by chlorine, C₁-C₄-alkoxy, C₁-C₄-alkanesulfonyloxy, benzyl, tert-butyl or cyano, or the radical of the formula II is

R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₄-Alkyl sind,
R⁵ entweder ein Phenylrest ist, der ein bis drei Substituenten aus der Gruppe OH, C₁-C₄-Alkyl und C₁-C₄-Alkoxy tragen kann, oder ein Indol-3-ylrest ist, der mit C₁-C₄-Alkyl substituiert sein kann, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die durch erhöhte Blutglucosespiegel gekennzeichnet sind.R², R³ and R⁴ are independently H or C₁-C₄ alkyl,
R⁵ is either a phenyl radical which can carry one to three substituents from the group OH, C₁-C₄-alkyl and C₁-C₄-alkoxy, or is an indol-3-yl radical which can be substituted by C₁-C₄-alkyl, and of their physiologically tolerable salts for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases which are characterized by elevated blood glucose levels.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R¹ entweder ein Phenylrest, der mit Chlor, Methoxy, Methansulfonyloxy, Benzyl, tert.-Butyl oder Cyano ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder der Rest der Formel II ist,
R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander H oder Methyl sind,
R⁵ entweder ein Phenylrest, der ein bis drei Substituenten aus der Gruppe OH, Methyl und Methoxy tragen kann, oder ein Indol-3-ylrest ist, der mit Methyl substituiert sein kann, sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Preferred compounds of the general formula I are those in which
R 1 is either a phenyl radical which can be mono- or disubstituted by chlorine, methoxy, methanesulfonyloxy, benzyl, tert-butyl or cyano, or the radical of the formula II is
R², R³ and R⁴ are independently H or methyl,
R⁵ is either a phenyl radical, which can carry one to three substituents from the group OH, methyl and methoxy, or an indol-3-yl radical, which can be substituted with methyl, and their physiologically tolerable salts.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R¹ entweder ein Phenylrest, der durch Chlor, Methoxy, Methansulfonyloxy, Benzyl, tert.-Butyl oder Cyano ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder der Rest der Formel II ist,
R² H oder Methyl ist,
R³ und R⁴ beide entweder H oder Methyl sind,
R⁵ entweder ein Phenylrest, der ein bis drei Substituenten aus der Gruppe OH, Methyl und Methoxy tragen kann, oder ein Indol-3-ylrest ist, der mit Methyl substituiert sein kann, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.Those compounds of the general formula I in which
R1 is either a phenyl radical which can be mono- or disubstituted by chlorine, methoxy, methanesulfonyloxy, benzyl, tert-butyl or cyano, or the radical of the formula II,
R² is H or methyl,
R³ and R⁴ are both either H or methyl,
R⁵ is either a phenyl radical, which can carry one to three substituents from the group OH, methyl and methoxy, or an indol-3-yl radical, which can be substituted with methyl, and their physiologically tolerable salts.

Insbesondere sind die folgenden Verbindungen bevorzugt:In particular, the following compounds are preferred:

1-(4-Benzylphenoxy)-3-[N-(2-phenylethyl)amino]propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-(2-Chlorphenoxy)-3-(N-methyl-N-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-(2-Carbamoylthien-3-yloxy)-3-(N-(4-methoxy-3,5-dimethyl­ phenyl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-[4-tert.-Butyl-2-(methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N- [1-(4-hydroxyphenyl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-(2-Cyanphenoxy)-3-(N-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2- methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-(2-Carbamoylthien-3-yloxy)-3-(N-[1-(7-methylindol-3-yl)- 2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-(2-Chlorphenoxy)-3-(N-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-(2-Benzylphenoxy)-3-(N-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
1-(2-Methoxyphenoxy)-3-(N-[1-(indol-3-yl)-2-methylprop- 2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
(±)-1-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N-[1-(indol-3-yl)- 2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze,
(+)-(2R)-1-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N-[1-(indol- 3-yl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze.
(-)-(2S)-1-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N-[1- (indol-3-yl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol und physiologisch verträgliche Salze.1- (4-benzylphenoxy) -3- [N- (2-phenylethyl) amino] propan-2-ol and physiologically acceptable salts,
1- (2-chlorophenoxy) -3- (N-methyl-N- [1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol and physiologically acceptable salts,
1- (2-carbamoylthien-3-yloxy) -3- (N- (4-methoxy-3,5-dimethylphenyl) -2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol and physiologically acceptable salts,
1- [4-tert-Butyl-2- (methanesulfonyloxy) phenoxy] -3- (N- [1- (4-hydroxyphenyl) -2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol and physiologically acceptable Salts,
1- (2-cyanophenoxy) -3- (N- [1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol and physiologically acceptable salts,
1- (2-carbamoylthien-3-yloxy) -3- (N- [1- (7-methylindol-3-yl) -2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol and physiologically acceptable salts,
1- (2-chlorophenoxy) -3- (N- [1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol and physiologically acceptable salts,
1- (2-benzylphenoxy) -3- (N- [1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol and physiologically acceptable salts,
1- (2-methoxyphenoxy) -3- (N- [1- (indol-3-yl) -2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol and physiologically acceptable salts,
(±) -1- [2- (methanesulfonyloxy) phenoxy] -3- (N- [1- (indol-3-yl) -2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol and physiologically acceptable salts ,
(+) - (2R) -1- [2- (methanesulfonyloxy) phenoxy] -3- (N- [1- (indol-3-yl) -2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol and physiologically acceptable salts.
(-) - (2S) -1- [2- (methanesulfonyloxy) phenoxy] -3- (N- [1- (indol-3-yl) -2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol and physiologically acceptable salts.

Verbindungen der Formel I in Form des Racemats, der reinen Enantiomeren und Gemische des Enantiomeren in beliebigen Verhältnissen, wobei in Formel I
R¹ 4-Benzylphenyl, R², R³, R⁴ Wasserstoff und R⁵ Phenyl,
R¹ 2-Chlorphenyl, R² Wasserstoff oder Methyl, R³, R⁴ Methyl und R⁵ 3,4-Dimethoxyphenyl,
R¹ einen Rest der Formel II, R² Wasserstoff, R³, R⁴ Methyl und R⁵ 4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl oder 7-Methyl-indol- 3-yl,
R¹ 4-tert.-Butyl-2-(methansulfonyloxy)phenyl, R² Wasserstoff, R³, R⁴ Methyl und R⁵ 4-Hydroxyphenyl,
R¹ 2-Cyanophenyl oder 2-Benzylphenyl, R² Wasserstoff, R³, R⁴ Methyl und R⁵ 3,4-Dimethoxyphenyl,
R¹ 2-Methoxyphenyl oder 2-Methansulfonyloxy-phenyl, R² Wasserstoff, R³, R⁴ Methyl und R⁵ Indol-3-yl
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze sind neu.Compounds of formula I in the form of the racemate, the pure enantiomers and mixtures of the enantiomers in any ratio, wherein in formula I
R¹ 4-benzylphenyl, R², R³, R⁴ hydrogen and R⁵ phenyl,
R¹ 2-chlorophenyl, R² hydrogen or methyl, R³, R⁴ methyl and R⁵ 3,4-dimethoxyphenyl,
R¹ is a radical of the formula II, R² is hydrogen, R³, R⁴ is methyl and R⁵ is 4-methoxy-3,5-dimethylphenyl or 7-methyl-indol-3-yl,
R¹ 4-tert-butyl-2- (methanesulfonyloxy) phenyl, R² hydrogen, R³, R⁴ methyl and R⁵ 4-hydroxyphenyl,
R¹ 2-cyanophenyl or 2-benzylphenyl, R² hydrogen, R³, R⁴ methyl and R⁵ 3,4-dimethoxyphenyl,
R¹ 2-methoxyphenyl or 2-methanesulfonyloxy-phenyl, R² hydrogen, R³, R⁴ methyl and R⁵ indol-3-yl
mean, as well as the physiologically acceptable salts are new.

Die Erfindung betrifft daher auch die genannten neuen Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention therefore also relates to the new ones mentioned Compounds of formula I and their physiological compatible salts and processes for their preparation.

Die neuen Verbindungen sind hypoglykämisch aktiv und besitzen Insulinähnliche Wirkung. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere solchen, die durch einen erhöhten Blutglucosespiegel gekennzeichnet sind, z. B. zur Behandlung des Diabetes mellitus. Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutischer Präparate enthaltend eine neue Verbindung der Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung sowie die Verwendung als Arzneimittel.The new compounds are active and hypoglycemic have an insulin-like effect. They are therefore suitable for Treatment of diseases, especially those caused by an elevated blood glucose level is characterized, e.g. B. to treat diabetes mellitus. The invention therefore also relates to pharmaceutical preparations containing a new compound of formula I or a physiological compatible salt of such a compound as well as the Use as a medicine.

Die Verbindung der Formel I lassen sich nach im Prinzip bekannte Verfahren herstellen. Besonders geeignet ist die Umsetzung von Epoxyden der Formel III mit einem Amin der Formel IV, wobei die Reste die für Formel I genannte Bedeutung haben. The compound of formula I can in principle produce known methods. The is particularly suitable Implementation of epoxides of the formula III with an amine Formula IV, the radicals being those mentioned for formula I. Have meaning.  

Die Ausgangsmaterialien sind entweder literaturbekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verbindungen herstellen. Wenn man von racemischen Epoxyden der allgemeinen Formel III ausgeht (hergestellte z. B. aus dem entsprechenden Phenol R¹OH und Epichlorhydrin), erhält man die Verbindungen der Formel I in racemischer Form. Zu optisch aktiven Epoxyden der allgemeinen Formel III kann man nach Sharpless et al. [J. Org. Chem. 54, 1295-1304 (1989)] kommen; ihre Verwendung ergibt die Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form.The starting materials are either known from the literature or can be prepared analogously to known compounds. If one of racemic epoxides of the general formula III starts (manufactured e.g. from the corresponding phenol R¹OH and epichlorohydrin), the compounds are obtained of formula I in racemic form. To optically active Epoxides of the general formula III can be obtained according to Sharpless et al. [J. Org. Chem. 54, 1295-1304 (1989)]; your Use gives the compounds of formula I in optical active form.

Alternativ lassen sich die Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form ausgehend z. B. von dem in beiden Enantiomeren kommerziell erhältlichen 2,2-Dimethyl-4- hydroxymethyl-1,3-dioxolan analog Tsuda et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 3593-3600 (1981) erhalten.Alternatively, the compounds of formula I starting in optically active form z. B. from that in both Enantiomers of commercially available 2,2-dimethyl-4- hydroxymethyl-1,3-dioxolane analogous to Tsuda et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 3593-3600 (1981).

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I und diese enthaltende pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch erhöhte Blutglucosespiegel gekennzeichnet sind, insbesondere von Diabetes mellitus.The invention furthermore relates to pharmaceuticals Preparations containing one or more of the compounds of the Formula I included, as well as the use of Compounds of formula I and containing them pharmaceutical preparations for the treatment of Diseases caused by increased blood glucose levels are characterized, especially by diabetes mellitus.

Die pharmazeutischen Zubereitungen werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirkstoff) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositiorien, Emulsionen, Suspensionen, Granulaten, Pulvern oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.The pharmaceutical preparations are made per se known processes known to those skilled in the art. As a drug, the pharmacologically effective Compounds (= active ingredient) either as such, or preferably in combination with suitable pharmaceutical Excipients in the form of tablets, coated tablets, capsules,  Suppositiorien, emulsions, suspensions, granules, Powders or solutions used, the active ingredient content is advantageously between 0.1 and 95%.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten- Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.Which auxiliaries for the desired one Drug formulation is suitable is the expert common due to his expertise. In addition to solvents, Gelling agents, suppository bases, tablet Excipients and other drug carriers can for example antioxidants, dispersants, Emulsifiers, defoamers, flavoring agents, Preservatives, solubilizers or dyes be used.

Die Wirkstoffe können oral oder rektal appliziert werden, wobei die orale Applikation bevorzugt ist. Die verwendete Dosierung ist abhängig vom Grad der Erkrankung bzw. von der gewünschten Blutzuckersenkung und beträgt typischerweise 1-1000 mg.The active ingredients can be administered orally or rectally, oral administration is preferred. The one used Dosage depends on the degree of the disease or on the desired blood sugar reduction and is typically 1-1000 mg.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch die üblichen Methoden in geeignete Dareichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. For an oral application, the active ones Connections with the appropriate additives such as Carriers, stabilizers or inert Diluents mixed and by the usual Methods brought into suitable forms of presentation, such as Tablets, coated tablets, capsules, aqueous, alcoholic or oily suspensions or aqueous, alcoholic or oily solutions. As inert carriers such. B. rubber arabicum, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, Milk sugar, glucose or starch, especially corn starch be used. The preparation can be used both as Dry as well as wet granules. As an oily Carriers or solvents come for example vegetable or animal oils, such as Sunflower oil or cod liver oil.  

Untersuchung der Glucosetransport-aktivierenden WirkungInvestigation of the glucose transport activating effect

Untersuchung der aktivierenden Wirkung der Verbindungen der Formel I auf die Glucoseaufnahme in Fettzellen erfolgte durch Inkubation der isolierten Adipocyten (70 000/ml) in 1 ml Krebs-Ringer Bicarbonatpuffer, Albumin und 0,4 µCi 3-³H-Glucose entsprechend der Vorschrift von Moody et al. [Horm. Metab. Res. 6, 12-16 (1974)]. Die Fettzellen wurden aus epididymalem Fettgewebe männlicher Wistar-Ratten (140-160 g) durch Kollagenase-Verdauung isoliert [vgl. Gliemann et al., Diabetologia 3, 382-388 (1967)].Investigation of the activating effect of the compounds of Formula I was done on the glucose uptake in fat cells by incubating the isolated adipocytes (70,000 / ml) in 1 ml Krebs-Ringer bicarbonate buffer, albumin and 0.4 µCi 3-3 H-glucose according to the protocol of Moody et al. [Horm. Metab. Res. 6, 12-16 (1974)]. The fat cells were made from epididymal adipose tissue of male Wistar rats (140-160 g) isolated by collagenase digestion [cf. Gliemann et al., Diabetologia 3, 382-388 (1967)].

Nach 90 min. Inkubation bei 37°C im Schüttelwasserbad wurden die Reaktionen durch Zugabe von Toluolszintillator abgestoppt und die aus ³H-Glucose entstanden ³H-Triglyceride im β-Counter gemessen.After 90 min. Incubate at 37 ° C in a shaking water bath the reactions were controlled by adding toluene scintillator stopped and which resulted from ³H-glucose 3 H-triglycerides measured in the β-counter.

Aktivität der ³H-Glucoseaufnahme von isolierten Fettzellen (bezogen auf Kontrolle ohne Präparat = 100%) Activity of ³H-glucose uptake from isolated fat cells (based on control without preparation = 100%)

Untersuchungen zur hypoglykämischen Wirkung in der Insulin-resistenten New-Zealand-Obese (NZO) MausStudies on the hypoglycemic effect in the Insulin resistant New Zealand Obese (NZO) mouse

Als Versuchstiere dienten adulte NZO-Mäuse mit einem Mindestgewicht von 40 Gramm. Tiere gleichen Geschlechts wurden ad random zu Gruppen von acht Tieren zusammengestellt und am Nachmittag vor dem eigentlichen Versuchsbeginn auf Hunger gesetzt. Das Präparat (Verbindung X) wurde intraperitoneal, intravenös oder peroral appliziert. Nach der Entnahme einer Blutprobe für die Nullwertbestimmung erhielten die einzelnen Gruppen das Präparat verabreicht. Weitere Blutentnahmen (0,01 ml) erfolgten 1, 2, 3, 5 und 7 post appl. Danach erfolgte eine Verdünnung der Blutprobe mit Digitonin/Maleinimid (je 0,01%) und die Glucosebestimmung nach der Hexokinase- Methode [H. Stork, F. H. Schmidt, Klin. Wschr. 46, 789 (1968)]. Die Ergebnisse der Versuche sind in den Abb. 1-4 wiedergegeben.Adult NZO mice with a minimum weight of 40 grams served as test animals. Animals of the same sex were randomly put together into groups of eight and hungry in the afternoon before the experiment actually started. The preparation (compound X) was administered intraperitoneally, intravenously or orally. After taking a blood sample for the determination of the zero value, the individual groups were administered the preparation. Additional blood samples (0.01 ml) were taken 1, 2, 3, 5 and 7 post appl. The blood sample was then diluted with digitonin / maleimide (0.01% each) and the glucose was determined using the hexokinase method [H. Stork, FH Schmidt, Klin. Wschr. 46, 789 (1968)]. The results of the tests are shown in Fig. 1-4.

Verbindung X senkt nach intraperitonealer Verabreichung von 1-10 mg/kg den Blutzuckerspiegel um 20-40%; die Wirkung hält in den höheren Dosierungen über 7 h an (Abb. 1). Die Verbindung verstärkt die Insulinwirkung (Abb. 2). Die subchronische Applikation von 1 mg/kg/Tag intravenös bzw. 5 mg/kg/Tag peroral führt zu einer deutlichen Senkung des Blutzuckerspiegels um 40-45% nach 4 Tagen Behandlung, die bis zum Ende des Versuches erhalten bleibt (Abb. 3, 4).Compound X lowers blood sugar by 20-40% after intraperitoneal administration of 1-10 mg / kg; the effect lasts for more than 7 hours in the higher doses ( Fig. 1). The compound increases the insulin effect ( Fig. 2). The subchronic application of 1 mg / kg / day intravenously or 5 mg / kg / day orally leads to a significant reduction in the blood sugar level by 40-45% after 4 days of treatment, which is retained until the end of the experiment ( Fig. 3, 4).

Untersuchung der blutzuckersenkenden Wirkung in Streptozotocin-diabetischen RattenInvestigation of the blood sugar lowering effect in Streptozotocin-diabetic rats

Versuchtiere waren männliche Wistar-Ratten im Alter von ca. 3-4 Wochen. Bei den Tieren wurde 1-2 Wochen vor Versuchsbeginn mit 60 mg/kg Streptozotocin i. v. ein Insulinmangel-Diabetes induziert. Das Körpergewicht betrug am Versuchstag 200-220 kg. Die Blutglucosewerte lagen bei 24-28 mMol/l. Vor und während des Versuches hatten die Tiere freien Futterzugang.The experimental animals were male Wistar rats aged about 3-4 weeks. In the animals, 1-2 weeks before Start of experiment with 60 mg / kg streptozotocin i. v. a Insulin Deficiency Diabetes Induced. The body weight was  200-220 kg on the test day. The blood glucose levels were included 24-28 mmol / l. They had before and during the experiment Animals free feed access.

Die Präparate wurden in 0,75%iger ®Tylosesuspension (Tylose = wasserlösl. Celluloseether) i. p. oder p. o. verabreicht. Das Applikationsvolumen betrug 5 ml/kg. Die Gruppenbesetzung pro Dosis betrug 6 Tiere.The preparations were in 0.75% ®Tylose suspension (Tylose = water-soluble cellulose ether) i. p. or p. O. administered. The application volume was 5 ml / kg. The Group population per dose was 6 animals.

Blutentnahmen erfolgten 1 h vor und dann 1, 2, 3 und 5 h nach Applikation der Substanz. Glucose wurde mit dem Glucoquant Testkit bestimmt: Die Ergebnisse sind Mittelwertdifferenzen der prozentualisierten Urdaten (Präparat minus Kontrolle bzw. Präparat minus Insulinkontrolle). Blood was drawn 1 h before and then 1, 2, 3 and 5 h after application of the substance. Glucose was with the Glucoquant test kit determines: The results are Differences in mean values of the percentage of original data (Preparation minus control or preparation minus Insulin control).  

Blutzuckersenkende Wirkung in Streptozotocin-diabetischen Ratten Hypoglycemic effects in streptozotocin-diabetic rats

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung illustrieren, ohne sie jedoch in ihrem Umfang einzuschränken.The following examples are intended to illustrate the present invention illustrate, but without their scope restrict.

Drehwerte werden bei 20°C mit der Natrium-D-Linie gemessen, sind also [α]Rotational values are measured at 20 ° C with the sodium D line, are thus [α]

Beispiel 1Example 1 1-(4-Benzylphenoxy)-3-[N-(2-phenylethyl)amino]propan-2-ol- Hydrochlorid1- (4-benzylphenoxy) -3- [N- (2-phenylethyl) amino] propan-2-ol- Hydrochloride (Verbindung I)(Compound I)

10 mmol 1-(4-Benzylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 10 mmol 2-Phenylethylamin werden in 50 ml Ethanol 16 h unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird mit isopropanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt und dieses aus wenig Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt 189-191°C10 mmol of 1- (4-benzylphenoxy) -2,3-epoxypropane and 10 mmol of 2-phenylethylamine are heated to boiling under nitrogen in 50 ml of ethanol for 16 h. The solvent is distilled off in vacuo. The crude product is converted into the hydrochloride using isopropanolic HCl and this is recrystallized from a little isopropanol.
Melting point 189-191 ° C

Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt. In einigen Fällen wurde das Rohprodukt vor der Überführung ins Hydrochlorid oder Oxalat durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.The following connections were made analogously. In In some cases, the raw product was Hydrochloride or oxalate by column chromatography Silica gel cleaned.

Beispiel 2Example 2 1-(2-Chlorphenoxy)-3-(N-methyl-N-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol-Hydrochlorid1- (2-chlorophenoxy) -3- (N-methyl-N- [1- (3,4-dimethoxyphenyl) - 2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol hydrochloride (Verbindung II)(Compound II)

aus 1-(2-Chlorphenoxy)-2,3-epoxypropan und N-Methyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylprop-2-ylamin
Schmelzpunkt: 142°C from 1- (2-chlorophenoxy) -2,3-epoxypropane and N-methyl-1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methylprop-2-ylamine
Melting point: 142 ° C

Beispiel 3Example 3 1-(2-Carbamoylthien-3-yloxy)-3-(N-[1-(4-methoxy-3,5- dimethyl-phenyl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol-Oxalat1- (2-carbamoylthien-3-yloxy) -3- (N- [1- (4-methoxy-3,5- dimethylphenyl) -2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol oxalate (Verbindung III)(Compound III)

aus 1-(2-Carbamoylthien-3-yloxy)-2,3-epoxypropane und 1-(4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl)-2-methylprop-2-ylamin. Die freie Base wurde mit Oxalsäure ins Oxalat überführt.
Schmelzpunkt: 166-168°Cfrom 1- (2-carbamoylthien-3-yloxy) -2,3-epoxypropane and 1- (4-methoxy-3,5-dimethylphenyl) -2-methylprop-2-ylamine. The free base was converted into the oxalate using oxalic acid.
Melting point: 166-168 ° C

Beispiel 4Example 4 1-[4-tert.-Butyl-2-(methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N- [1-(4-hydroxyphenyl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol- Hemioxalat1- [4-tert-butyl-2- (methanesulfonyloxy) phenoxy] -3- (N- [1- (4-hydroxyphenyl) -2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol- Hemioxalate (Verbindung VI)(Compound VI)

aus 1-[4-tert.-Butyl-2-(methansulfonyloxy)phenoxy]-2,3- epoxy-propan und 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-methylprop- 2-ylamin. Die freie Base wurde mit Oxalsäure ins Oxalat überführt.
Schmelzpunit: 206-209°Cfrom 1- [4-tert-butyl-2- (methanesulfonyloxy) phenoxy] -2,3-epoxypropane and 1- (4-hydroxyphenyl) -2-methylprop-2-ylamine. The free base was converted into the oxalate using oxalic acid.
Melting point: 206-209 ° C

Beispiel 5Example 5 1-(2-Cyanphenoxy)-3-(N-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2- methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol-Hydrochlorid1- (2-cyanophenoxy) -3- (N- [1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol hydrochloride (Verbindung V)(Compound V)

aus 1-(2-Cyanphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methyl-prop-2-ylamin
Schmelzpunkt: 186-189°C from 1- (2-cyanophenoxy) -2,3-epoxypropane and 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-prop-2-ylamine
Melting point: 186-189 ° C

Beispiel 6Example 6 1-(2-Carbamoylthien-3-yloxy)-3-(N-[1-(7-methylindol- 3-yl)-2-methylprop-2-yl]aminopropan-2-ol-Hydrochlorid1- (2-carbamoylthien-3-yloxy) -3- (N- [1- (7-methylindole- 3-yl) -2-methylprop-2-yl] aminopropan-2-ol hydrochloride (Verbindung VI)(Compound VI)

aus 1-(2-Carbamoylthien-3-yloxy)-2,3-epoxypropan und 1-(7-Methylindol-3-yl)-2-methylprop-2-ylamin.
Schmelzpunkt: 225-226°Cfrom 1- (2-carbamoylthien-3-yloxy) -2,3-epoxypropane and 1- (7-methylindol-3-yl) -2-methylprop-2-ylamine.
Melting point: 225-226 ° C

Beispiel 7Example 7 1-(2-Chlorphenoxy)-3-(N-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2- methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol-Hydrochlorid1- (2-chlorophenoxy) -3- (N- [1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol hydrochloride (Verbindung VII)(Compound VII)

aus 1-(2-Chlorphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylprop-2-ylamin.
Schmelzpunkt: 166°Cfrom 1- (2-chlorophenoxy) -2,3-epoxypropane and 1- (3,4-dimethoxy-phenyl) -2-methylprop-2-ylamine.
Melting point: 166 ° C

Beispiel 8Example 8 1-(2-Benzylphenoxy)-3-(N-[1-3,4-dimethoxyphenyl)-2- methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol-Hydrochlorid1- (2-benzylphenoxy) -3- (N- [1-3,4-dimethoxyphenyl) -2- methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol hydrochloride (Verbindung VIII)(Compound VIII)

aus 1-(2-Benzylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-methylprop-2-ylamin.
Schmelzpunkt: 142-144°Cfrom 1- (2-benzylphenoxy) -2,3-epoxypropane and 1- (3,4-dimethoxy-phenyl) -2-methylprop-2-ylamine.
Melting point: 142-144 ° C

Beispiel 9Example 9 1-(2-Methoxyphenoxy)-3-(N-[1-(indol-3-yl)-2-methylprop-2- yl]amino)propan-2-ol Oxalat1- (2-methoxyphenoxy) -3- (N- [1- (indol-3-yl) -2-methylprop-2- yl] amino) propan-2-ol oxalate (Verbidnung IX)(Compound IX)

aus 1-(2-Methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan und 1-(Indol-3-yl)-2-methylprop-2-ylamin.
Schmelzpunkt: 164-166°Cfrom 1- (2-methoxyphenoxy) -2,3-epoxypropane and 1- (indol-3-yl) -2-methylprop-2-ylamine.
Melting point: 164-166 ° C

Beispiel 10Example 10 (±)-1-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N-[1-(indol-3-yl)- 2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol Hemioxalat(±) -1- [2- (methanesulfonyloxy) phenoxy] -3- (N- [1- (indol-3-yl) - 2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol hemioxalate (Verbindung X)(Compound X)

aus 1-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-2,3-epoxypropan und 1-(Indol-3-yl)-2-methylprop-2-ylamin.
Schmelzpunkt: 203-205°Cfrom 1- [2- (methanesulfonyloxy) phenoxy] -2,3-epoxypropane and 1- (indol-3-yl) -2-methylprop-2-ylamine.
Melting point: 203-205 ° C

Beispiel 11Example 11 (-)-(2S)-1-[2-Methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N-[1-(indol- 3-yl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol-Tosylat(-) - (2S) -1- [2-methanesulfonyloxy) phenoxy] -3- (N- [1- (indole- 3-yl) -2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol tosylate (Verbindung XII)(Compound XII) Stufe 1step 1 (+)-(4S)-2,2-Dimethyl-4-(4-toluolsulfonyl­ oxymethyl)-1,3-dioxolan(+) - (4S) -2,2-dimethyl-4- (4-toluenesulfonyl oxymethyl) -1,3-dioxolane

5 g (-)-(4R)-2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan werden in 7,5 ml trockenem Pyridin gelöst. Unter Kühlung im Eisbad und Feuchtigkeitsausschluß gibt man portionsweise 8,75 g p-Toluolsulfonsäurechlorid zu und rührt dann 24 h bei Raumtemperatur weiter. Der Ansatz wird mit Diethylether verdünnt, mit 1 n Salzsäure und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die etherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt. 5 g of (-) - (4R) -2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane are dissolved in 7.5 ml dry pyridine. With cooling in Ice bath and moisture exclusion are added in portions 8.75 g of p-toluenesulfonic acid chloride and then stirred for 24 h at room temperature further. The approach is with diethyl ether diluted with 1N hydrochloric acid and then with water until Neutrality washed. The ethereal solution is over Dried sodium sulfate and concentrated. The raw product is directly implemented further.  

Stufe 2Level 2 (+)-(2S)-3-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-propan- 1,2-diol(+) - (2S) -3- [2- (methanesulfonyloxy) phenoxy] propane- 1,2-diol

71 mmol NaOH werden in 20 ml Ethanol und 5 ml Wasser gelöst. Dazu gibt man 70 mmol 2-(Methansulfonyloxy)phenol, 0,5 g Kaliumjodid und 35 mmol des Produktes aus Stufe 1. Die Mischung wird 40 h unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit 2 n Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.71 mmol NaOH are in 20 ml ethanol and 5 ml water solved. 70 mmol of 2- (methanesulfonyloxy) phenol are added, 0.5 g potassium iodide and 35 mmol of the product from stage 1. The mixture is heated to boiling under nitrogen for 40 h. The solvent is removed in vacuo, the residue in Methylene chloride added and the solution with 2 n Caustic soda and then washed with water, over Dried sodium sulfate and evaporated.

Das Rohprodukt wird in 35 ml Aceton und 10,5 ml 2 n Salzsäure gelöst und 20 h am Rückfluß gekocht. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand durch Verreiben mit Diethylether.
Schmelzpunkt: 90-91°C
Drehwert: +4,0° (c=1, CH₃OH)The crude product is dissolved in 35 ml of acetone and 10.5 ml of 2N hydrochloric acid and refluxed for 20 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is crystallized by trituration with diethyl ether.
Melting point: 90-91 ° C
Rotation value: + 4.0 ° (c = 1, CH₃OH)

Stufe 3level 3 (-)-(2R)-1-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-3- (4-toluol-sulfonyloxy)-propan-2-ol(-) - (2R) -1- [2- (methanesulfonyloxy) phenoxy] -3- (4-toluenesulfonyloxy) propan-2-ol

13,3 mmol des Produktes aus Stufe 2 werden in 16 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 13,3 mmol p-Toluolsulfonsäurechlorid gelöst in 60 ml abs. Toluol versetzt. Man läßt 5 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur rühren und arbeitet wie unter Stufe 1 beschrieben auf. Das Rohprodukt wird durch Verreiben mit Diethylether kristallisiert.
Schmelzpunkt: 78-80°C
Drehwert: -4,3° (c=1, CH₃OH)13.3 mmol of the product from stage 2 are dissolved in 16 ml of dry pyridine and dissolved in 60 ml of abs with 13.3 mmol of p-toluenesulfonyl chloride. Toluene added. The mixture is stirred for 5 days under nitrogen at room temperature and worked up as described in step 1. The crude product is crystallized by trituration with diethyl ether.
Melting point: 78-80 ° C
Rotation value: -4.3 ° (c = 1, CH₃OH)

Stufe 4Level 4 (-)-(2S)-1-[2-Methansulfonyloxy)phenoxy]-3-(N- [1-(indol-3-yl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan- 2-ol-Tosylat(-) - (2S) -1- [2-methanesulfonyloxy) phenoxy] -3- (N- [1- (indol-3-yl) -2-methylprop-2-yl] amino) propane 2-ol tosylate

8 mmol des Produktes aus Stufe 3 und 8 mmol 1-(Indol-3-yl)- 2-methylprop-2-ylamin (α,α-Dimethyltryptamin) werden in 30 ml Methylglykol 8 h unter Stickstoff gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Verreiben mit Diethylether kristallisiert.
Schmelzpunkt: 86-88°C
Drehwert: -12,0° (c=1, CH₃OH)8 mmol of the product from stage 3 and 8 mmol of 1- (indol-3-yl) -2-methylprop-2-ylamine (α, α-dimethyltryptamine) are boiled in 30 ml of methyl glycol for 8 hours under nitrogen. The solvent is distilled off in vacuo and the residue is crystallized by trituration with diethyl ether.
Melting point: 86-88 ° C
Rotation value: -12.0 ° (c = 1, CH₃OH)

Beispiel 12Example 12 (+)-(2R)-3-[2-(Methansulfonyloxy)phenoxy]-1-(N-[1-(indol- 3-yl)-2-methylprop-2-yl]amino)propan-2-ol-Tosylat(+) - (2R) -3- [2- (methanesulfonyloxy) phenoxy] -1- (N- [1- (indole- 3-yl) -2-methylprop-2-yl] amino) propan-2-ol tosylate (Verbindung XI)(Compound XI)

wird analog zu Beispiel 11 aus (+)-(4S)-2,2-Dimethyl-4- hydroxy-methyl-1,3-dioxolan erhalten.
Schmelzpunkt: 88-91°C
Drehwert: +12,2 (c=1, CH₃OH)is obtained analogously to Example 11 from (+) - (4S) -2,2-dimethyl-4-hydroxy-methyl-1,3-dioxolane.
Melting point: 88-91 ° C
Rotation value: +12.2 (c = 1, CH₃OH)

Claims (7)

1. Verwendung von Propandiolaminderivaten der Formel I in Form der Racemate, der reinen Enantiomeren und Gemische der Enantiomeren in beliebigen Verhältnissen, wobei
R¹ entweder ein Phenylrest ist, der mit Chlor, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkansulfonyl, Benzyl, tert.-Butyl oder Cyano ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder der Rest der Formel II ist, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₄-Alkyl sind,
R⁵ entweder ein Phenylrest ist, der ein bis drei Substituenten aus der Gruppe OH, C₁-C₄-Alkyl und C₁-C₄-Alkoxy tragen kann, oder ein Indol-3-ylrest ist, der mit C₁-C₄-Alkyl substituiert sein kann, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die durch erhöhte Blutglucosespiegel gekennzeichnet sind.1. Use of propanediolamine derivatives of the formula I in the form of the racemates, the pure enantiomers and mixtures of the enantiomers in any ratio, in which
R¹ is either a phenyl radical which can be mono- or disubstituted by chlorine, C₁-C₄-alkoxy, C₁-C₄-alkanesulfonyl, benzyl, tert-butyl or cyano, or the radical of the formula II is R², R³ and R⁴ are independently H or C₁-C₄ alkyl,
R⁵ is either a phenyl radical which can carry one to three substituents from the group OH, C₁-C₄-alkyl and C₁-C₄-alkoxy, or is an indol-3-yl radical which can be substituted by C₁-C₄-alkyl, and of their physiologically tolerable salts for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases which are characterized by elevated blood glucose levels. 2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin
R¹ entweder ein Phenylrest, der mit Chlor, Methoxy, Methansulfonyloxy, Benzyl, tert.-Butyl oder Cyano ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder der Rest der Formel II ist,
R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander H oder Methyl sind,
R⁵ entweder ein Phenylrest, der ein bis drei Substituenten aus der Gruppe OH, Methyl und Methoxy tragen kann, oder ein Indol-3-ylrest ist, der mit Methyl substituiert sein kann, oder deren physiologisch verträgliche Salze eingesetzt werden.2. Use according to claim 1, characterized in that compounds of formula I, wherein
R 1 is either a phenyl radical which can be mono- or disubstituted by chlorine, methoxy, methanesulfonyloxy, benzyl, tert-butyl or cyano, or the radical of the formula II is
R², R³ and R⁴ are independently H or methyl,
R⁵ is either a phenyl radical, which can carry one to three substituents from the group OH, methyl and methoxy, or an indol-3-yl radical, which can be substituted with methyl, or the physiologically acceptable salts thereof. 3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R¹ entweder ein Phenylrest, der mit Chlor, Methoxy, Methansulfonyloxy, Benzyl, tert.-Butyl oder Cyano ein- oder zweifach substituiert sein kann, oder der Rest der Formel II ist,
R² H oder Methyl ist,
R³ und R⁴ beide entweder H oder Methyl sind,
R⁵ entweder ein Phenylrest, der ein bis drei Substituenten aus der Gruppe OH, Methyl und Methoxy tragen kann, oder ein Indol-3-ylrest ist, der mit Methyl substituiert sein kann, sowie deren physiologisch verträglichen Salzen eingesetzt werden.3. Use according to claim 1, characterized in that compounds of the formula I in which R¹ is either a phenyl radical which can be mono- or disubstituted by chlorine, methoxy, methanesulfonyloxy, benzyl, tert-butyl or cyano, or the rest of the Formula II is
R² is H or methyl,
R³ and R⁴ are both either H or methyl,
R⁵ is either a phenyl radical, which can carry one to three substituents from the group OH, methyl and methoxy, or an indol-3-yl radical, which can be substituted with methyl, and the physiologically acceptable salts thereof. 4. Hypoglykämisch aktive und eine insulinähnliche Verbindung aufweisende Propandiolaminderivate der im Anspruch 1 angegebenen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze.4. Hypoglycaemically active and an insulin-like Compound containing propanediolamine derivatives in Claim 1 indicated formula I and its physiological tolerable salts. 5. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in Form der Racemate, der reinen Entiomeren und Gemische der Enantiomeren in beliebigen Verhältnissen, wobei in Formel I
R¹ 4-Benzylphenyl, R², R³, R⁴ Wasserstoff und R⁵ Phenyl,
R¹ 2-Chlorphenyl, R² Wasserstoff oder Methyl, R³, R⁴ Methyl und R⁵, 3,4-Dimethoxyphenyl,
R¹ einen Rest der Formel II, R² Wasserstoff, R³, R⁴ Methyl und R⁵ 4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl oder 7-Methyl-indol- 3-yl,
R¹ 4-tert.-Butyl-2-(methansulfonyloxy)phenyl, R² Wasserstoff R³, R⁴ Methyl und R⁵ 4-Hydroxyphenyl
R¹ 2-Cyanophenyl oder Benzylphenyl, R² Wasserstoff, R³, R⁴ Methyl und R⁵ 3,4-Dimetoxyphenyl
R¹ 2-Methoxyphenyl oder 2-Methansulfonyloxy-phenyl, R² Wasserstoff, R³, R⁴ Methyl und R⁵ Indol-3-yl
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze.5. Compounds of formula I specified in claim 1, in the form of the racemates, the pure entiomers and mixtures of the enantiomers in any ratio, wherein in formula I
R¹ 4-benzylphenyl, R², R³, R⁴ hydrogen and R⁵ phenyl,
R¹ 2-chlorophenyl, R² hydrogen or methyl, R³, R⁴ methyl and R⁵, 3,4-dimethoxyphenyl,
R¹ is a radical of the formula II, R² is hydrogen, R³, R⁴ is methyl and R⁵ is 4-methoxy-3,5-dimethylphenyl or 7-methyl-indol-3-yl,
R¹ 4-tert-butyl-2- (methanesulfonyloxy) phenyl, R² hydrogen R³, R⁴ methyl and R⁵ 4-hydroxyphenyl
R¹ 2-cyanophenyl or benzylphenyl, R² hydrogen, R³, R⁴ methyl and R⁵ 3,4-dimetoxyphenyl
R¹ 2-methoxyphenyl or 2-methanesulfonyloxy-phenyl, R² hydrogen, R³, R⁴ methyl and R⁵ indol-3-yl
mean, as well as the physiologically acceptable salts. 6. Pharmazeutische Zubereitungen, enthalternd eine Verbindung gemäß Anspruch 5.6. Pharmaceutical preparations containing one A compound according to claim 5. 7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 5 zur Behandlung von Krankheiten, die durch erhöhte Blutglucosespiegel gekennzeichnet sind, insbesondere Diabetes mellitus.7. Use of a compound according to claim 5 for Treatment of diseases caused by increased Blood glucose levels are marked, in particular Diabetes mellitus.
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0764640A1 (en) * 1995-09-21 1997-03-26 Eli Lilly And Company Selective beta3 adrenergic agonists
WO1997037967A1 (en) * 1996-04-09 1997-10-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US5840738A (en) * 1996-09-05 1998-11-24 Eli Lilly And Company Selective β-3 adrenergic agonists
US6046227A (en) * 1997-12-05 2000-04-04 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US6140352A (en) * 1996-09-05 2000-10-31 Eli Lilly And Company Carbazolyl-substituted ethanolamines as selective β-3 agonists
US6432656B1 (en) 1996-12-03 2002-08-13 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
WO2004011451A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-05 Kaneka Corporation Process for industrially producing optically active 1,4-benzodioxane derivative
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US7514473B2 (en) 2002-11-26 2009-04-07 Smithkline Beecham, Corp. Calcilytic compounds
EP2141146A1 (en) * 2000-01-24 2010-01-06 SmithKline Beecham Corporation Calcilytic compounds

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6060492A (en) * 1995-09-21 2000-05-09 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
EP0764640A1 (en) * 1995-09-21 1997-03-26 Eli Lilly And Company Selective beta3 adrenergic agonists
US5786356A (en) * 1995-09-21 1998-07-28 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US6265581B1 (en) 1995-09-21 2001-07-24 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US5939443A (en) * 1995-09-21 1999-08-17 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US6093735A (en) * 1995-09-21 2000-07-25 Eli Lilly And Company Selective β-3 adrenergic agonists
US6521667B1 (en) 1996-04-09 2003-02-18 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
WO1997037967A1 (en) * 1996-04-09 1997-10-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US6022894A (en) * 1996-04-09 2000-02-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Method of using calcilytic compounds
SG99290A1 (en) * 1996-04-09 2003-10-27 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US6686372B2 (en) 1996-09-05 2004-02-03 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US7041684B2 (en) 1996-09-05 2006-05-09 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US6413991B1 (en) 1996-09-05 2002-07-02 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US5840738A (en) * 1996-09-05 1998-11-24 Eli Lilly And Company Selective β-3 adrenergic agonists
US6075040A (en) * 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US6140352A (en) * 1996-09-05 2000-10-31 Eli Lilly And Company Carbazolyl-substituted ethanolamines as selective β-3 agonists
US6432656B1 (en) 1996-12-03 2002-08-13 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US6046227A (en) * 1997-12-05 2000-04-04 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US6617347B1 (en) 1997-12-05 2003-09-09 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
EP2141146A1 (en) * 2000-01-24 2010-01-06 SmithKline Beecham Corporation Calcilytic compounds
WO2004011451A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-05 Kaneka Corporation Process for industrially producing optically active 1,4-benzodioxane derivative
US7514473B2 (en) 2002-11-26 2009-04-07 Smithkline Beecham, Corp. Calcilytic compounds
US7829594B2 (en) 2002-11-26 2010-11-09 GlaxoSmithKline, LLC Calcilytic compounds
US8399517B2 (en) 2002-11-26 2013-03-19 GlaxoSmithKline, LLC Calcilytic compounds
US8586631B2 (en) 2002-11-26 2013-11-19 GlaxoSmithKline, LLC Calcilytic compounds
US8980950B2 (en) 2002-11-26 2015-03-17 GlaxoSmithKline, LLC Calcilytic compounds
US9227914B2 (en) 2002-11-26 2016-01-05 GlaxoSmithKline, LLC Calcilytic compounds

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