DE3902031A1 - Substituted azolylmethylcycloalkane derivatives, their preparation and use, and medicaments containing these - Google Patents
Substituted azolylmethylcycloalkane derivatives, their preparation and use, and medicaments containing theseInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Azolylmethylcycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung sowie diese enthaltende Arzneimittel.The present invention relates to substituted Azolylmethylcycloalkane derivatives, their preparation and Use as well as medicinal products containing them.
In der deutschen Patentschrift 33 07 479 und der europäischen Patentanmeldung 02 67 778 werden substituierte Azolylmethylcycolalkan-Derivate als Antimykotika zur Behandlung von Pilzerkrankungen bei Mensch und Tier sowie als Fungizide zur Kontrolle von Pflanzenkrankheiten und als Pflanzenwachstumsregulatoren beschrieben.In German patent specification 33 07 479 and European patent application 02 67 778 are substituted Azolylmethylcycolalkan derivatives as antifungals for Treatment of fungal diseases in humans and animals as well as fungicides to control plant diseases and as Plant growth regulators described.
Aus verschiedenen Publikationen (vgl. z. B. J. Med. Chem. 1986, 29, 1577-1586 und J. Med. Chem. 1987, 30, 939-943) ist bekannt, daß Moleküle mit der allgemeinen Formel AFrom various publications (see e.g. J. Med. Chem. 1986, 29, 1577-1586 and J. Med. Chem. 1987, 30, 939-943) it is known that molecules with the general formula A
in der X z. B. O; H,H oder H,OH und Ar einen Arylrest bedeutet, eine antikonvulsive Wirkung aufweisen.in the X z. B. O; H, H or H, OH and Ar are aryl means to have an anticonvulsant effect.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß ähnliche Verbindungen, bei denen sich zwischen dem Azolylring und einem Cycloalkylrest eine Methylengruppe befindet und bei denen das Verknüpfungs-C-Atom des Cycloalkylrestes eine funktionelle Gruppe trägt, eine starke antikonvulsive sowie anxiolytische Wirkung bei gleichzeitig geringer Toxizität und geringer Neurotoxizität aufweisen. Surprisingly, it has now been found that similar Compounds in which there is between the azolyl ring and a cycloalkyl radical is a methylene group and at which the linking carbon atom of the cycloalkyl radical one functional group bears a strong anticonvulsant as well anxiolytic effect with low toxicity and have low neurotoxicity.
Erfindungsgegenstand ist demzufolge die Verwendung von Verbindungen der Formel IThe invention therefore relates to the use of Compounds of formula I.
worin die einzelnen Symbole folgende Bedeutungen haben:where the individual symbols have the following meanings:
A bedeutet CH oder N,
n steht für eine ganze Zahl von 0-8,
R¹ bedeutet H,
(C₁-C₁₂)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt,
unsubstituiert ist oder 1-9fach substituiert ist durch
F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₁₂)-Alkenyl, welches geradkettig oder verzweigt,
einfach oder mehrfach ungesättigt ist, in Form des reinen
E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch
vorliegt, unsubstituiert oder 1-9fach
substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₁₂)-Alkinyl, welches geradkettig oder verzweigt ist,
eine oder mehrere Dreifachbindungen aufweist,
unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F,
Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₁₂)-Alkeninyl, welches geradkettig oder verzweigt
ist, eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen
aufweist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren
oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt,
unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F,
Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₈)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder 1-9fach
substituiert ist mit F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ und/oder CH₃,
(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, welches unsubstituiert
oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J
und/oder OCH₃, oder
R¹ ist eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe mit
bis zu 12 C-Atomen, wobei bis zu 3 gleiche oder
verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O
und/oder S vorliegen können und die genannte aromatische
oder heteroaromatische Gruppe über eine
C₁-C₄-Alkylengruppe gebunden und 1-3fach substituiert
sein kann durch F, Cl, Br, J, CF₃,
(C₁-C₆)-Alkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt,
unsubstituiert oder 1-3fach substituiert
durch F, Cl, Br und/oder OCH₃,
(C₃-C₆)-Cycloalkyl, seinerseits geradkettig oder
verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach
substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃, oder die
aromatische oder heteroaromatische Gruppe substituiert
ist durch CN, OH, NH₂, NR³R⁴, NO₂ und/oder OR³, worin
R³ (C₁-C₈)-Alkyl ist, welches seinerseits
geradkettig oder verzweigt ist, unsubstituiert oder 1-3fach
substituiert ist mit F und/oder Cl, oder
(C₃-C₁₂)-Alkenyl ist, welches geradkettig oder verzweigt,
unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F
und/oder Cl oder
R³ Benzyl, Biphenylyl-methyl, Naphthyl-methyl,
Thienyl-methyl, oder
Phenyl-carbonyl, jeweils unsubstituiert oder 1-3fach
substituiert durch F, Cl, Br, J, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyl
und/oder (C₁-C₄)-Alkoxy, ist und R⁴ entweder H oder wie
zu R³ definiert ist, wobei R³ und R⁴ gleich oder
verschieden sein können,
R² ist wie zu R¹ definiert, wobei R¹ und R² gleich
oder verschieden sein können,
R⁵ ist H, (C₁-C₆)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt,
unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F,
Cl, Br, J und/oder OCH₃,
oder Phenyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach
substituiert ist durch F, Cl, Br, J, CH₃ und/oder OCH₃,
R⁶ hat die gleiche Bedeutung wie R⁵, wobei R⁵ und R⁶ gleich
oder verschieden sein können, X ist F, Cl, Br, J, OH, SH,
NH₂, OR³, SR³, S(O)R³, S(O₂)R³ oder NR³R⁴, worin R³ und
R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben,A means CH or N,
n stands for an integer from 0-8,
R¹ means H,
(C₁-C₁₂) alkyl which is straight-chain or branched, is unsubstituted or is 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₂-C₁₂) alkenyl which is straight-chain or branched, mono- or polyunsaturated, is in the form of the pure E- or Z-diastereoisomer or as an E / Z-diastereomer mixture, is unsubstituted or is 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₂-C₁₂) alkynyl which is straight-chain or branched, has one or more triple bonds, is unsubstituted or is 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₃-C₁₂) alkeninyl, which is straight-chain or branched, has one or more double and / or triple bonds, is in the form of the pure E or Z diastereoisomer or as an E / Z diastereomer mixture, unsubstituted or 1-9 times substituted is by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₃-C₈) -cycloalkyl, which is unsubstituted or substituted 1-9 times with F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ and / or CH₃, (C₃-C₈) -cycloalkyl- (C₁-C₃) -alkyl, which is unsubstituted or 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃, or
R¹ is an aromatic or heteroaromatic group with up to 12 C atoms, where up to 3 identical or different heteroatoms selected from the group N, O and / or S can be present and said aromatic or heteroaromatic group via a C₁-C₄ alkylene group bound and can be 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J, CF₃,
(C₁-C₆) alkyl, in turn straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br and / or OCH₃,
(C₃-C₆) cycloalkyl, in turn straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br and / or OCH₃, or the aromatic or heteroaromatic group is substituted by CN, OH, NH₂, NR³R⁴, NO₂ and / or OR³, wherein
R³ is (C₁-C₈) alkyl, which in turn is straight-chain or branched, is unsubstituted or substituted 1-3 times with F and / or Cl, or
(C₃-C₁₂) alkenyl, which is straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted with F and / or Cl or
R³ benzyl, biphenylyl-methyl, naphthyl-methyl, thienyl-methyl, or phenyl-carbonyl, each unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J, CF₃, (C₁-C₄) alkyl and / or (C₁ -C₄) alkoxy, and R⁴ is either H or as defined for R³, where R³ and R⁴ may be the same or different,
R² is as defined for R¹, where R¹ and R² can be the same or different,
R⁵ is H, (C₁-C₆) alkyl, which is straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃, or phenyl, which is unsubstituted or 1-3 times substituted by F , Cl, Br, J, CH₃ and / or OCH₃,
R⁶ has the same meaning as R⁵, where R⁵ and R⁶ can be the same or different, X is F, Cl, Br, J, OH, SH, NH₂, OR³, SR³, S (O) R³, S (O₂) R³ or NR³R⁴, where R³ and R⁴ have the meanings given above,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, offensichtliche chemische Äquivalente, Prodrugs und Stereoisomere dieser Verbindungen zur Bekämpfung von nervösen Störungen beim Menschen und beim Säugetier.as well as pharmacologically acceptable salts, obvious chemical equivalents, prodrugs and stereoisomers of these Connections to combat nervous disorders in Humans and mammals.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der nachfolgenden Bedingungen erfüllt ist:Preference is given to using compounds of the formula I characterized in that at least one of the following conditions are met:
n ist eine ganze Zahl von 0-4,
R¹ bedeutet
(C₁-C₆)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt,
unsubstituiert ist oder 1-3fach substituiert ist durch
F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₁-C₆)-Alkenyl, welches geradkettig oder verzweigt,
einfach oder mehrfach ungesättigt ist, in Form des
reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als
E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder
1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder
OCH₃,
(C₂-C₆)-Alkinyl, welches geradkettig oder verzweigt ist,
eine oder mehrere Dreifachbindungen aufweist,
unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F,
Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₆)-Alkeninyl, welches geradkettig oder verzweigt
ist, eine oder mehrere Doppel- und/oder
Dreifachbindungen aufweist, in Form des reinen E- oder
Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch
vorliegt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist
durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₅-C₇)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach
substituiert ist mit F, Cl, Br, J, NH₂,
OCH₃ und/oder CH₃,
(C₅-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, welches unsubstituiert
oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J
und/oder OCH₃,
Phenyl, Biphenyl, Indanyl, Naphthyl, Phenoxyphenyl,
Phenylthiophenyl, Phenylsulfinylphenyl,
Phenylsulfonylphenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl,
Biphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Indanyl,
(C₁-C₄)-alkyl, Naphthyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxyphenyl-(C₁-C₄)-alkyl,
Phenyl-thiophenyl-(C₁-C₄)-aryl,
Phenylsulfinylphenyl-(C₁-C₄)-alkyl,
Phenylsulfonylphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Pyridyl, Thienyl,
Furyl, Pyrimidinyl, Thienyl-methyl, Furyl-methyl,
Oxazolyl-methyl, Isoxazolyl-methyl, Thiazolyl-methyl,
oder Thiazolyl-methyl ist, wobei die genannten
aromatischen und heteroaromatischen Ringsysteme
unsubstituiert oder 1-3fach substituiert sind durch F,
Cl, Br, J, CF₃, (C₁-C₃)-Alkyl, seinerseits geradkettig
oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach
substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃,
R² ist H,
R⁵ ist H, (C₁-C₃)-Alkyl, welches geradkettig oder
verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert
ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
oder Phenyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach
substituiert ist durch F, Cl, Br, CH₃ und/oder OCH₃,
R⁶ ist H und
X ist Cl, Br, OH, SH oder NH₂. n is an integer from 0-4,
R1 means
(C₁-C₆) alkyl, which is straight-chain or branched, is unsubstituted or is 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₁-C₆) alkenyl, which is straight-chain or branched, mono- or polyunsaturated, is in the form of the pure E- or Z-diastereoisomer or as an E / Z-diastereomer mixture, is unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₂-C₆) alkynyl, which is straight-chain or branched, has one or more triple bonds, is unsubstituted or is 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₃-C₆) alkeninyl, which is straight-chain or branched, has one or more double and / or triple bonds, is in the form of the pure E or Z diastereoisomer or as an E / Z diastereomer mixture, unsubstituted or substituted 1-3 times is by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₅-C₇) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted 1-3 times with F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ and / or CH₃,
(C₅-C₇) cycloalkyl- (C₁-C₃) alkyl, which is unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃, phenyl, biphenyl, indanyl, naphthyl, phenoxyphenyl, phenylthiophenyl, phenylsulfinylphenyl , Phenylsulfonylphenyl, phenyl- (C₁-C₄) alkyl, biphenyl- (C₁-C₄) alkyl, indanyl, (C₁-C₄) alkyl, naphthyl- (C₁-C₄) alkyl, phenoxyphenyl- (C₁-C₄) -alkyl, phenyl-thiophenyl- (C₁-C₄) -aryl, phenylsulfinylphenyl- (C₁-C₄) -alkyl, phenylsulfonylphenyl- (C₁-C₄) -alkyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidinyl, thienyl-methyl, furyl-methyl , Oxazolyl-methyl, isoxazolyl-methyl, thiazolyl-methyl, or thiazolyl-methyl, where the aromatic and heteroaromatic ring systems mentioned are unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J, CF₃, (C₁-C₃) - Alkyl, in turn straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br and / or OCH₃,
R² is H,
R⁵ is H, (C₁-C₃) alkyl, which is straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃, or phenyl, which is unsubstituted or 1-3 times substituted by F , Cl, Br, CH₃ and / or OCH₃,
R⁶ is H and
X is Cl, Br, OH, SH or NH₂.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß R¹ eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe ist, die mit bis zu 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, CF₃ und (C₁-C₃)-Alkoxy substituiert sein kann.The use of compounds of is particularly preferred Formula I, which are characterized in that R¹ is a Is phenyl or a benzyl group with up to 3 Substituents selected from the group F, Cl, Br, CF₃ and (C₁-C₃) alkoxy may be substituted.
Weiterhin gehören zum Erfindungsgegenstand die neuen Verbindungen der Formel I′The subject of the invention also includes the new ones Compounds of the formula I ′
worin die einzelnen Symbole folgende Bedeutungen haben:where the individual symbols have the following meanings:
A bedeutet CH oder N,
n steht für eine ganze Zahl von 0-8,
R¹ bedeutet H,
(C₁-C₁₂)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt,
unsubstituiert ist oder 1-9fach substituiert ist durch
F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₁-C₁₂)-Alkenyl, welches geradkettig oder verzweigt,
einfach oder mehrfach ungesättigt ist, in Form des reinen
E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch
vorliegt, unsubstituiert oder 1-9fach
substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₁₂)-Alkinyl, welches geradkettig oder verzweigt ist,
eine oder mehrere Dreifachbindungen aufweist,
unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F,
Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₁₂)-Alkeninyl, welches geradkettig oder verzweigt
ist, eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen
aufweist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren
oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt,
unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F,
Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₈)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder 1-9fach
substituiert ist mit F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ und/oder CH₃,
(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, welches unsubstituiert
oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J
und/oder OCH₃, oder
R¹ ist eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe mit
bis zu 12 C-Atomen, wobei bis zu 3 gleiche oder
verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O
und/oder S vorliegen können und die genannte aromatische
oder heteroaromatische Gruppe über ein C₁-C₄-Alkylengruppe
gebunden und 1-3fach substituiert sein kann durch F,
Cl, Br, J, CF₃,
(C₁-C₆)-Alkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt,
unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl,
Br und/oder OCH₃,
(C₃-C₆)-Cylolalkyl, seinerseits geradkettig oder
verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert
durch F, Cl, Br und/oder OCH₃, oder die aromatische oder
heteroaromatische Gruppe substituiert ist durch CN, OH,
NH₂, NR³R⁴, NO₂ und/oder OR³, worin
R³ (C₁-C₈)-Alkyl ist, welches seinerseits geradkettig
oder verzweigt ist, unsubstituiert oder 1-3fach
substituiert ist mit F und/oder Cl, oder
(C₃-C₁₂)-Alkenyl
ist, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert
oder 1-3fach substituiert ist mit F und/oder Cl oder
R³ Benzyl, Biphenylyl-methyl, Naphthyl-methyl,
Thienyl-methyl, oder
Phenyl-carbonyl, jeweils unsubstituiert oder 1-3fach
substituiert durch F, Cl, Br, J, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyl
und/oder (C₁-C₄)-Alkoxy, ist und R⁴ entweder H oder wie
zu R³ definiert ist, wobei R³ und R⁴ gleich oder
verschieden sein können,
R² ist wie zu R¹ definiert, wobei R¹ und R² gleich
oder verschieden sein können,
R⁵ ist H, (C₁-C₆)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt,
unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F,
Cl, Br, J und/oder OCH₃,
oder Phenyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach
substituiert ist durch F, Cl, Br, J, CH₃ und/oder OCH₃,
R⁶ hat die gleiche Bedeutung wie R⁵, wobei R⁵ und R⁶ gleich
oder verschieden sein können,
X ist F, Cl, Br, J, OH, SH, NH₂, OR³, SR³, S(O)R³,
S(O₂)R³ oder NR³R⁴, worin R³ und R⁴ die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, offensichtliche
chemische Äquivalente, Prodrugs und Stereoisomere dieser
Verbindungen,
mit Ausnahme der Verbindungen der Formel I, in denen n=1,
X=OH, R¹ und R² sich in 2-Position befinden und
(C₁-C₅)-Alkyl oder H bedeuten und in 4-Position einA means CH or N,
n stands for an integer from 0-8,
R¹ means H,
(C₁-C₁₂) alkyl which is straight-chain or branched, is unsubstituted or is 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₁-C₁₂) alkenyl which is straight-chain or branched, mono- or polyunsaturated, is in the form of the pure E- or Z-diastereoisomer or as an E / Z-diastereomer mixture, is unsubstituted or is 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₂-C₁₂) alkynyl which is straight-chain or branched, has one or more triple bonds, is unsubstituted or is 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₃-C₁₂) alkeninyl, which is straight-chain or branched, has one or more double and / or triple bonds, is in the form of the pure E or Z diastereoisomer or as an E / Z diastereomer mixture, unsubstituted or 1-9 times substituted is by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₃-C₈) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted 1-9 times with F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ and / or CH₃,
(C₃-C₈) cycloalkyl- (C₁-C₃) alkyl, which is unsubstituted or 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃, or
R¹ is an aromatic or heteroaromatic group with up to 12 carbon atoms, where up to 3 identical or different heteroatoms selected from the group N, O and / or S can be present and said aromatic or heteroaromatic group via a C₁-C₄ alkylene group bound and can be 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J, CF₃,
(C₁-C₆) alkyl, in turn straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br and / or OCH₃,
(C₃-C₆) -cyclolalkyl, in turn straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br and / or OCH₃, or the aromatic or heteroaromatic group is substituted by CN, OH, NH₂, NR³R⁴, NO₂ and / or OR³, wherein
R³ is (C₁-C₈) alkyl, which in turn is straight-chain or branched, is unsubstituted or substituted 1-3 times with F and / or Cl, or
(C₃-C₁₂) alkenyl, which is straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted with F and / or Cl or
R³ benzyl, biphenylyl-methyl, naphthyl-methyl, thienyl-methyl, or phenyl-carbonyl, each unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J, CF₃, (C₁-C₄) alkyl and / or (C₁ -C₄) alkoxy, and R⁴ is either H or as defined for R³, where R³ and R⁴ may be the same or different,
R² is as defined for R¹, where R¹ and R² can be the same or different,
R⁵ is H, (C₁-C₆) alkyl, which is straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃, or phenyl, which is unsubstituted or 1-3 times substituted by F , Cl, Br, J, CH₃ and / or OCH₃,
R⁶ has the same meaning as R⁵, where R⁵ and R⁶ can be the same or different,
X is F, Cl, Br, J, OH, SH, NH₂, OR³, SR³, S (O) R³, S (O₂) R³ or NR³R⁴, where R³ and R⁴ have the meanings given above,
as well as pharmacologically acceptable salts, obvious chemical equivalents, prodrugs and stereoisomers of these compounds,
with the exception of the compounds of the formula I in which n = 1, X = OH, R¹ and R² are in the 2-position and are (C₁-C₅) -alkyl or H and in the 4-position
gebunden ist, wobei Z eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und Y ein Halogenatom, (C₁-C₅)-Alkyl oder Phenyl bedeutet und R⁵ und R⁶ H bedeuten.is bound, where Z is an integer from 0 to 2 and Y is a halogen atom, (C₁-C₅) alkyl or phenyl and R⁵ and R⁶ are H.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, deren Verwendung bereits als bevorzugt beschrieben worden ist, wobei jedoch jeweils die zuvor als ausgenommen beschriebenen Verbindungen ausgenommen sind. Of the compounds of the invention are those preferred, the use of which is already preferred has been described, but each previously as except described connections are excluded.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I und die Verbindungen der Formel I′ in Form der freien Base, in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes, in Form eines offensichtlichen chemischen Äquivalents, sowie in Form eines Prodrugs. Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Salzbildner sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie organische Säuren wie Malonsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Camphersulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure, Acetursäure, Salicylsäure oder Glutaminsäure.The present invention relates to the use of Compounds of formula I and the compounds of formula I 'in the form of the free base, in the form of a pharmacological tolerable salt, in the form of an obvious chemical equivalent, as well as in the form of a prodrug. Examples of pharmaceutically acceptable salt formers are inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or Nitric acid and organic acids such as malonic acid, Oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, gluconic acid, Camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, Propionic acid, p-toluenesulfonic acid, aceturic acid, Salicylic acid or glutamic acid.
Als Prodrugs sind in diesem Zusammenhang z. B. zu verstehen physiologisch hydrolysierbare und akzeptable Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die beispielsweise an der Hydroxylgruppe (für den Fall, daß X in Formel I oder I′ einer Hydroxylgruppe entspricht) verestert sind, wobei diese Ester unter physiologischen Bedingungen zu dem Wirkstoff hydrolysierbar sind.As prodrugs are z. B. to understand physiologically hydrolyzable and acceptable derivatives of Compounds according to the invention, for example on the Hydroxyl group (if X in formula I or I ′ corresponds to a hydroxyl group) are esterified, these Ester under physiological conditions to the active ingredient are hydrolyzable.
Die Verbindungen der Formeln I und I′ weisen asymmetrische Kohlenstoffatome auf und können daher als Enantiomere und Diastereomere auftreten. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch die Diastereomerengemische. Diastereomerengemische können nach gebräuchlichen Methoden, zum Beispiel selektive Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln oder durch Chromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid in die Komponenten aufgetrennt werden. Racemate können nach den üblichen Methoden in die Enantiomeren aufgetrennt werden, so zum Beispiel durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, Trennung der diastereomeren Salze und Freisetzung der Enantiomeren mittels Base; des weiteren können die Enantiomeren auch mittels chromatographischer Methoden an chiralen Phasen oder auf enzymatischem Wege in reiner Form erhalten werden.The compounds of formulas I and I 'have asymmetrical Carbon atoms and can therefore as enantiomers and Diastereomers occur. The invention includes both pure isomers as well as the diastereomer mixtures. Mixtures of diastereomers can be prepared using customary methods, for example selective crystallization from suitable ones Solvents or by chromatography on silica gel or aluminum oxide are separated into the components. Racemates can be prepared in the usual manner Enantiomers are separated, for example by Salt formation with an optically active acid, separation of the diastereomeric salts and release of the enantiomers using base; the enantiomers can also using chromatographic methods on chiral phases or obtained in pure form by enzymatic means.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I′, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der Formel IIThe invention further relates to methods of manufacture of compounds of formula I ', characterized in that to get a ketone of formula II
in welcher R¹, R² und n die zu Formel I′ angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Schwefelylid der Formel IIIin which R¹, R² and n have the meanings given for formula I ', with a sulfur ylide of the formula III
worin p 0 oder 1 bedeutet, zu einer Verbindung der Formel IVwherein p represents 0 or 1, to a compound of formula IV
umsetzt, wobei R¹, R² und n die zu Formel I′ angegebenen Bedeutungen besitzen, und die Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel Vis implemented, wherein R¹, R² and n have the meanings given for formula I ', and the compound of formula IV with a compound of formula V.
umsetzt, worin A, R⁵ und R⁶ die zu Formel I′ genannten Bedeutungen aufweisen und M für Wasserstoff, eine Trimethylsilylgruppe oder ein Metalläquivalent steht, wobei eine Verbindung der Formel I′ mit X=OH entsteht und, falls gewünscht, diese Verbindung I acyliert, alkyliert oder benzyliert und gegebenenfalls am Schwefel einer Thioethergruppe zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert wird und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I′ mit X=OH in eine Verbindung mit X=F, Cl oder Brom überführt und gegebenenfalls die Verbindung mit X=Cl oder Brom in eine Verbindung mit X=SH oder NH₂ überführt und, falls gewünscht, die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen alkyliert oder benzyliert und eine so erhaltene Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionsproduktes isoliert wird.implements, wherein A, R⁵ and R⁶ those mentioned for formula I ' Have meanings and M for hydrogen, a Trimethylsilyl group or a metal equivalent, wherein a compound of formula I 'with X = OH is formed and, if desired, this compound I acylated, alkylated or benzylated and optionally on sulfur Thioethergruppe is oxidized to sulfoxide or sulfone and optionally the compound of formula I 'with X = OH in transferred a compound with X = F, Cl or bromine and optionally the compound with X = Cl or bromine in one Transferred with X = SH or NH₂ and, if desired, the compounds obtained in this way alkylated or benzylated and a compound thus obtained of formula I in the form of the free base or one Acid addition product is isolated.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel I′ wird z. B. in einem ersten Reaktionsschritt zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV ein Keton der Formel II, in der R¹, R² und n die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Schwefelylid der Formel III in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylsulfoxid oder in Gemischen von Dimethylsulfoxid mit anderen inerten Lösungsmitteln, z. B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Dabei ist bei Verwendung eines Schwefelylids der Formel III, für das p=0 ist, ein Temperaturbereich von -10 bis +50°C, vorzugsweise zwischen 0 und 30°C zweckmäßig; bei Verwendung eines Schwefelylids der Formel III, für das p=1 ist, ist ein Temperaturbereich zwischen 0 und 80°C, insbesondere zwischen 20 und 60°C vorteilhaft.To prepare the compound of formula I 'z. B. in a first reaction step for the preparation of the compounds of formula IV a ketone of formula II in which R¹, R² and n have the meaning given, with a sulfur ylide of formula III in an inert solvent, preferably in dimethyl sulfoxide or in mixtures of dimethyl sulfoxide with other inert solvents, e.g. B. tetrahydrofuran. When using a sulfur ylide of the formula III, for which p = 0, a temperature range from -10 to + 50 ° C., preferably between 0 and 30 ° C., is expedient; when using a sulfur ylide of formula III, for which p = 1, a temperature range between 0 and 80 ° C, in particular between 20 and 60 ° C is advantageous.
Die Herstellung der Schwefelylide III erfolgt nach in der Literatur beschriebenen Verfahren (vgl. z. B. J.A.C.S., 87, 1353 [1965]), die Herstellung der substituierten Cycloalkylketone der Formel II geschieht ebenfalls in Analogie zu literaturbekannten Verfahren (vgl. z. B. Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. VII, 2a-2c, Thieme Verlag, Stuttgart [1973-1977]).Schwefelylide III is produced in accordance with the Methods described in the literature (see e.g. J.A.C.S., 87, 1353 [1965]), the preparation of the substituted Cycloalkyl ketones of the formula II also occur in Analogy to methods known from the literature (see e.g. Houben-Weyl, 4th edition, Vol. VII, 2a-2c, Thieme Verlag, Stuttgart [1973-1977]).
Die Umwandlung der Reaktionszwischenprodukte der Formel IV in die Endprodukte der Formel I′ mit X=OH erfolgt in einem zweiten Reaktionsschritt durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel V, in der R⁵, R⁶, A und M die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.The conversion of the reaction intermediates of formula IV in the end products of formula I 'with X = OH takes place in one second reaction step by reaction with a Compound of formula V in which R⁵, R⁶, A and M are the above have the meanings given.
Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 20 bis 160°C, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base.This implementation is preferably carried out in one Temperature range from 20 to 160 ° C, optionally in one inert solvents, optionally in the presence of a Base.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Benzonitril, Sulfolan, N-Methylpyrolidon, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Propanol, Butanol, Pentanol, t-Butylalkohol, Methylglykol, Methylenchlorid oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder Wasser. Es können auch Gemische der beispielhaft genannten Lösungsmittel verwendet werden. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalicarbonate, -alkoholate oder -hydride wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethylat, Natriumhydrid oder organische Basen, wie zum Beispiel tertiäre Amine wie Triethylamin, Tri(n)butylamin oder Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, Chinolin oder 1,5-Diazabicyclo(5.4.0)undec-5-en, 1H-Imidazol oder 1H-1,2,4-Triazol. Suitable solvents are, for example N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, Benzonitrile, sulfolane, N-methylpyrolidone, dioxane, Tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, Propanol, butanol, pentanol, t-butyl alcohol, methyl glycol, Methylene chloride or an aromatic hydrocarbon such as Benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, nitrobenzene or water. Mixtures of the examples mentioned can also be used Solvents are used. Suitable bases are for example alkali or alkaline earth carbonates, alcoholates or hydrides such as sodium carbonate, Sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, Sodium methylate, sodium hydride or organic bases, such as for example tertiary amines such as triethylamine, Tri (n) butylamine or pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, Quinoline or 1,5-diazabicyclo (5.4.0) undec-5-ene, 1H-imidazole or 1H-1,2,4-triazole.
Der zweite Reaktionsschritt kann auch in der Weise ausgeführt werden, daß man die Verbindung der Formel IV mit Imidazol oder Triazol in äquivalenten Mengen oder auch mit Imidazol oder Triazol im Überschuß ohne Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 90 bis 160°C zur Reaktion bringt.The second reaction step can also be done in the way be carried out by using the compound of formula IV Imidazole or triazole in equivalent amounts or with Imidazole or triazole in excess without solvent in a temperature range of 90 to 160 ° C for reaction brings.
Die Umsetzungen der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III zu Zwischenprodukten der Formel IV und Umsetzung mit solchen der Formel I zu Verbindungen der Formel I′ mit X=OH kann auch im Eintopfverfahren durchgeführt werden. Dazu wird zunächst - wie oben angegeben - durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III eine Lösung der Verbindung IV in einem der oben erwähnten inerten Lösemittel hergestellt und diese Lösung anschließend mit einer mindestens äquivalenten Menge einer Verbindung der Formel V und gegebenenfalls einer katalytischen oder äquivalenten Menge einer der oben genannten Basen versetzt. Anschließend verfährt man wie oben angegeben.The reactions of the compounds of formula II with the Compounds of formula III to intermediates of formula IV and reaction with those of formula I to compounds of formula I 'with X = OH can also in the one-pot process be performed. First of all - as stated above - By reacting a compound of formula II with a Compound of formula III a solution of compound IV in one of the inert solvents mentioned above and this solution then with an at least equivalent Amount of a compound of formula V and optionally one catalytic or equivalent amount of any of the above mentioned bases added. Then proceed as above specified.
Verbindungen der Formel I′, in denen X (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₃-C₁₂)-Alkenyloxy, Benzyloxy, Biphenylylmethyloxy, Naphthylmethyloxy, Thienylmethyloxy, wobei Alkyl-, Alkenyl- und Arylreste in der oben angegebenen Art substituiert sein können, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I′ mit X=OH mit einem entsprechenden Alkyl-, Alkenyl- oder Arylmethylhalogenid, vorzugsweise Chlorid oder Bromid, in Anwesenheit einer Base, in einem inerten Lösemittel und in einem Temperaturbereich von 0 bis 100°C umsetzt. Als Lösemittel und Basen werden vorzugsweise diejenigen verwendet, die zur Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V angegeben sind. Verbindungen der Formel I′, in denen X=Phenylcarbonyloxy, gegebenenfalls mit den oben angegebenen Resten substituiert, werden hergestellt, indem man z. B. eine Verbindung der Formel I′ mit Z=OH mit einem entsprechenden Phenylcarbonsäurehalogenid, vorzugsweise Carbonsäurechlorid, oder einem Phenylcarbonsäureanhydrid umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, in einem inerten Lösemittel und in einem Temperaturbereich von -10 bis +120°C. Als Lösemittel und Basen finden vorzugsweise diejenigen Verwendung, welche zur Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit solchen der Formel V angegeben sind.Compounds of the formula I ′ in which X (C₁-C₈) alkoxy, (C₃-C₁₂) alkenyloxy, benzyloxy, biphenylylmethyloxy, Naphthylmethyloxy, thienylmethyloxy, where alkyl, alkenyl and aryl radicals can be substituted in the manner indicated above can be made by connecting the Formula I ′ with X = OH with a corresponding alkyl, Alkenyl or aryl methyl halide, preferably chloride or Bromide, in the presence of a base, in an inert Solvents and in a temperature range from 0 to 100 ° C implements. Preferred solvents and bases are those used to implement compounds of Formula IV with compounds of formula V are specified. Compounds of the formula I ′ in which X = phenylcarbonyloxy, optionally substituted with the radicals indicated above, are made by e.g. B. a connection of Formula I 'with Z = OH with a corresponding Phenylcarboxylic acid halide, preferably carboxylic acid chloride, or a phenylcarboxylic anhydride, preferably in the presence of a base, in an inert solvent and in a temperature range from -10 to + 120 ° C. As a solvent and bases are preferably used which for the reaction of compounds of formula IV with those of Formula V are given.
Verbindungen der Formel I′, in denen X=F, Cl oder Br bedeutet, werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I′, wobei X=OH mit Thionylchlorid, Thionylbromid, Schwefeltetrafluorid oder Diethylaminoschwefeltrifluorid umsetzt, in einem inerten Lösemittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 0 bis 80°C. Als Lösemittel und Basen werden vorzugsweise diejenigen verwendet, welche zur Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit solchen der Formel V angegeben sind.Compounds of formula I 'in which X = F, Cl or Br means are made, for example, by using a Compound of the formula I ′, where X = OH with thionyl chloride, Thionyl bromide, sulfur tetrafluoride or Reacts diethylaminosulfur trifluoride in an inert Solvents, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 to 80 ° C. As Solvents and bases are preferably those used which for the implementation of compounds of formula IV are given with those of the formula V.
Verbindungen der Formel I′, die eine Thioethergruppe enthalten, können am Schwefel zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert werden. Dazu werden solche Verbindungen der Formel I′ mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie zum Beispiel Wasserstoffperoxid oder m-Chlorperbenzoesäure umgesetzt, in einem inerten Lösungsmittel, in einem bevorzugten Temperaturbereich von -10 bis +80°C. Zur Darstellung der Sulfoxide setzt man ein Moläquivalent Oxidationsmittel, zur Darstellung der Sulfone zwei Moläquivalente, gegebenenfalls auch einen Überschuß ein.Compounds of formula I 'which is a thioether group can contain on sulfur to a sulfoxide or sulfone be oxidized. For this purpose, such compounds of the formula I 'with a suitable oxidizing agent such as Hydrogen peroxide or m-chloroperbenzoic acid implemented, in an inert solvent, in a preferred one Temperature range from -10 to + 80 ° C. To represent the Sulfoxides are used to add a molar equivalent of oxidizing agent Representation of the sulfones two molar equivalents, if appropriate also a surplus.
In Analogie zu den beschriebenen Verfahren lassen sich auch die Verbindungen der Formel I herstellen.In analogy to the methods described can also be prepare the compounds of formula I.
Die Verbindungen der Formeln I und I′, ihre pharmakologisch verträglichen Salze und ihre Prodrugs sind wertvolle Arzneimittel. Sie wirken antikonvulsiv und eignen sich zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, insbesondere solcher Erkrankungen, die mit zentralnervösen Störungen einhergehen.The compounds of formulas I and I ', their pharmacological tolerable salts and their prodrugs are valuable Drug. They have an anticonvulsant effect and are suitable for Treatment of various diseases, especially those Diseases associated with central nervous disorders.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: primär generalisierte Anfälle wie Grand-mal oder Petit-mal, myoklone Anfälle, Blitz, -Nick und Salaamanfälle und fokale Anfälle wie Jackson-Anfälle, psychomotorische Anfälle oder Epilepsie. Besondere Bedeutung besitzt die erfindungsgemäße Anwendung der vorliegenden Verbindungen zur Behandlung der Epilepsie.As indication areas in human medicine can for example: primary generalized seizures such as grand mal or petit mal, myoclonic seizures, lightning, nod and salaan attacks and focal Seizures like Jackson seizures, or psychomotor seizures Epilepsy. The invention has particular importance Use of the present compounds for the treatment of Epilepsy.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention further relates to pharmaceutical Preparations that are inert as well as non-toxic pharmaceutically suitable excipients one or more Contain active ingredients according to the invention or from a or more active ingredients according to the invention exist as well Process for the preparation of these preparations.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungsmittel jeder Art zu verstehen.Among non-toxic, inert pharmaceutically suitable Carriers are solid, semi-solid or liquid Diluents, fillers and formulators each Kind of understanding.
Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Tabletten, Dragees, Pulver, Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägerstoffe bzw. Verdünnungsmittel seien z. B. verschiedene Zucker oder Stärkearten, Cellulosederivate, Magnesiumcarbonat, Gelatine, tierische und pflanzliche Öle, Polyethylenglykole, Wasser oder andere geeignete Lösungsmittel sowie wasserhaltige Puffermittel, die durch Zusatz von Glukose oder Salze isotonisch gemacht werden können, genannt. Außerdem können gegebenenfalls oberflächenaktive Mittel, Farb- und Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, sowie Konservierungsmittel als weitere Zusatzstoffe in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen Verwendung finden.Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, tablets, coated tablets, powders, capsules, Suppositories, syrups, emulsions, suspensions, drops or injectable solutions as well as preparations with protracted Active ingredient release. As commonly used carriers or Diluents are such. B. different sugars or Starch types, cellulose derivatives, magnesium carbonate, gelatin, animal and vegetable oils, polyethylene glycols, water or other suitable solvents as well as water-based Buffering agent by adding glucose or salts can be made isotonic. You can also optionally surfactants, colorants and Flavors, stabilizers and preservatives as further additives in the invention Find pharmaceutical preparations.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von 0.1 bis 99.5, vorzugsweise von etwa 0.5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds are described in the above listed pharmaceutical preparations preferably in a concentration of 0.1 to 99.5, preferably of about 0.5 to 95 wt .-% of the total mixture may be present.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations according to the invention can in addition to the active ingredients according to the invention also others contain active pharmaceutical ingredients.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, zum Beispiel durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The manufacture of the pharmaceutical listed above Preparations are carried out in the usual way according to known Methods, for example by mixing the active ingredient (s) with the carrier or carriers.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Veterinär- und Humanmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angegebenen Erkrankungen.The present invention also includes the use of Active ingredients according to the invention and pharmaceutical Preparations containing one or more of the invention Contain active ingredients in veterinary and human medicine Prevention, improvement and / or healing of the above Diseases.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoenal, rectal und/oder intravenös appliziert werden.The active ingredients or the pharmaceutical preparations can be local, oral, parenteral, intraperitoenal, rectal and / or administered intravenously.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0.05 bis etwa 200, vorzugsweise 0.1 bis 100, insbesondere 0.5 bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Die Gesamtmenge wird in 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 3 Einzeldosen verabreicht. Als täglich zu verabreichende Dosis ist eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Derivates bzw. der verwendeten Derivate der erfindungsgemäßen Verbindung und dem gewünschten Effekt angepaßt ist.In general, it has proven advantageous to use the or the active compounds according to the invention in total amounts of about 0.05 to about 200, preferably 0.1 to 100, in particular 0.5 to 10 mg / kg body weight per 24 hours, if necessary in the form of several individual doses to achieve to deliver the desired results. The total amount is in 1 to 8, preferably 1 to 3 individual doses administered. The daily dose to be administered is one to choose those that are effective Derivatives or the derivatives used compound of the invention and the desired effect is adjusted.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Menschen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb dessen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.However, it may be necessary from the above Doses vary, depending on the type and the body weight of the person to be treated, Art and severity of the disease, the type of preparation and the Application of the drug and the period or Interval within which the administration takes place. So in some cases, it may be sufficient to use less than of the above amount of active ingredient, while in in other cases the amount of active ingredient mentioned above must be exceeded. The determination of each required optimal dosage and type of application Active ingredients can be made by any specialist based on his Expertise done easily.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und I′ besitzen pharmakologische Eigenschaften, die sie als mögliche krampfverhindernde und teilweise angstlösende Pharmaka charakterisieren.The compounds of the formula I and I 'according to the invention possess pharmacological properties that they as possible antispasmodic and sometimes anxiolytic drugs characterize.
Die krampfverhindernde (antikonvulsive) Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Mäusen und Ratten durch Elektroschock-induzierte Krämpfe geprüft (E. A. Swinyard, Experimental Models of Epilepsy, Raven Press, New York, 453-458 [1972]). An Mäusen wurde die antikonvulsive Potenz der Verbindungen durch Schutzwirkung vor chemisch-induzierten Krämpfen belegt (E. A. Swinyard, J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319-330 [1952]). Als Induktoren dienten hierbei Pentetrazol, Picrotoxin und Bicucculin. Die ermittelten 50%igen Hemmdosen bei oraler Gabe liegen je nach Spezies und Krampfmodell in der Regel zwischen 1 und 20 mg/kg (vergleiche Tabelle 2). Die angstlösende (anxiolytische) Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im "Lick-shock-conflict-Test" (J. R. Vogel, Psychopharmacologica 21, 1-7 [1971]) an Ratten geprüft. Die ermittelten minimal effektiven Dosen (MED's) nach oraler Gabe liegen bei 10-30 mg/kg.The anticonvulsant (anticonvulsant) effect of Compounds according to the invention were in mice and rats tested by electroshock induced convulsions (E.A. Swinyard, Experimental Models of Epilepsy, Raven Press, New York, 453-458 [1972]). The anticonvulsant was used in mice Potency of the connections through protective effect chemically induced cramps (E. A. Swinyard, J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319-330 [1952]). As inductors served here pentetrazole, picrotoxin and bicucculin. The determined 50% inhibitory doses for oral administration are each usually between 1 and 20 mg / kg, depending on the species and the cramp model (see table 2). The anxiolytic (Anxiolytic) effect of the compounds according to the invention was tested in the "lick-shock-conflict test" (J. R. Vogel, Psychopharmacologica 21, 1-7 [1971]) on rats. The determined minimal effective doses (MED's) after oral The dose is 10-30 mg / kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von ihrer Wirkungsqualität her durchaus mit bekannten Antiepileptika zu vergleichen und insbesondere vorteilhaft hinsichtlich ihrer geringen Toxizität (LD50 nach 8 Tagen<300 mg/kg p.o.) sowie ihrer geringen Neurotoxizität (deutliche Beeinträchtigung motorischer Koordinationsfähigkeit im Drehstabmodell [Ratte, Maus] erst ab 100 mg/kg).The compounds of the invention are of their Effectiveness from well known antiepileptics to compare and particularly advantageous in terms their low toxicity (LD50 after 8 days <300 mg / kg p.o.) and their low neurotoxicity (clear Impairment of motor coordination ability in the Torsion bar model [rat, mouse] only from 100 mg / kg).
Da epileptische Anfälle häufig durch Streß- und Angstsituationen ausgelöst werden, ist die Kombination von antiepileptischer und anxiolytischer Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere für die Therapie epileptischer Erkrankungen wertvoll.Because epileptic seizures are often caused by stress and Anxiety situations are triggered is the combination of antiepileptic and anxiolytic effects of Compounds according to the invention in particular for therapy epileptic diseases valuable.
Aus der nachfolgenden Tabelle 1 lassen sich die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Tierversuche beispielhaft hinsichtlich antiepileptischer bzw. anxiolytischer Wirkung entnehmen: The results can be seen in Table 1 below of the animal experiments described above with regard to anti-epileptic or anxiolytic effects remove:
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe einzuschränken.The following examples serve for a more detailed explanation of the invention without restricting the same.
1.6 g Trimethylsulfoxoniumiodid werden in 30 ml absolutem Dimethylsulfoxid gelöst und portionsweise und unter Kühlung mit 0.2 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt und anschließend mit 1.2 g 4-Biphenyl-4-yl-cyclohexanon, gelöst in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran, versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine Stunde auf 60°C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0.25 g Imidazol sowie 0.32 g Imidazol-Natrium-Salz versetzt und anschließend fünf Stunden bei 80°C gerührt.1.6 g of trimethylsulfoxonium iodide are dissolved in 30 ml of absolute Dimethyl sulfoxide dissolved and in portions and with cooling 0.2 g of sodium hydride (80% suspension in oil) was added. The solution is left at room temperature until the end of Gas evolution stirred and then with 1.2 g 4-biphenyl-4-yl-cyclohexanone, dissolved in 20 ml of absolute Tetrahydrofuran. After stirring for two hours Room temperature is heated to 60 ° C for one hour. At this temperature the reaction mixture with 0.25 g Imidazole and 0.32 g imidazole sodium salt added and then stirred at 80 ° C for five hours.
Zur Aufarbeitung wird die erkaltete Reaktionslösung auf 250 ml Eiswasser gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nochmals zur Entfernung des Dimethylsulfoxids mit kleinen Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Methanol : Essigsäureethylester=1 : 9) und kristallisiert nach Entfernen des chromatographischen Laufmittels beim Verreiben mit Diethylether in Form farbloser Kristalle aus.The cooled reaction solution is worked up Poured 250 ml of ice water and several times with methylene chloride extracted. The combined organic phases are again to remove the dimethyl sulfoxide with small ones Portions of water washed, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The remaining oily residue is removed by chromatography purified on silica gel (methanol: ethyl acetate = 1: 9) and crystallizes after removing the chromatographic Solvent in the form of trituration with diethyl ether colorless crystals.
Ausbeute: 0.7 g (39% d. Theorie)
Schmelzpunkt: 140-141°CYield: 0.7 g (39% of theory)
Melting point: 140-141 ° C
7.92 g Trimethylsulfoxoniumiodid werden in 70 ml absolutem Dimethylsulfoxid gelöst und unter Eiskühlung portionsweise mit 1.17 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden 5.22 g 4-Phenylcyclohexanon, gelöst in 15 ml absolutem Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde zugegeben und die Lösung sechs Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 400 ml Eiswasser gegossen, dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen fünfmal mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen der organischen Phasen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer verbleibt ein hellgelbes Öl, welches durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel Methylenchlorid) gereinigt wird (Ausbeute 3.2 g; 62% d. Theorie).7.92 g of trimethylsulfoxonium iodide become absolute in 70 ml Dimethyl sulfoxide dissolved and in portions with ice cooling with 1.17 g sodium hydride (80% suspension in oil) transferred. After completion of hydrogen evolution 5.22 g of 4-phenylcyclohexanone, dissolved in 15 ml of absolute Dimethyl sulfoxide, at room temperature within an hour added and the solution at this temperature for six hours touched. Then the reaction mixture to 400 ml Poured ice water, three times with 100 ml each Extracted methylene chloride and the combined organic Phases out five times with water. After drying the organic phases over sodium sulfate and removal of Solvent remains on the rotary evaporator light yellow oil, which by column chromatography on Silica gel (eluent methylene chloride) is cleaned (Yield 3.2 g; 62% of theory).
Zur weiteren Umsetzung des auf diese Weise hergestellten Oxirans werden 2 g der Verbindung in 30 ml absolutem N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 1.9 g 4,5-Dichlorimidazol und 3 g Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird vier Stunden unter Rückfluß erhitzt (Umsatzkontrolle mittels Dünnschichtchromatographie). Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Ölpumpenvakuum (1 mbar) entfernt, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Beim Verreiben mit Diethylether kristallisiert das Reaktionsprodukt in Form farbloser Kristalle aus.For further implementation of the manufactured in this way Oxirans become 2 g of the compound in 30 ml of absolute N, N-dimethylformamide dissolved and with 1.9 g 4,5-dichloroimidazole and 3 g of potassium carbonate were added. The The reaction mixture is heated under reflux for four hours (Sales control by means of thin layer chromatography). To The solvent is worked up in an oil pump vacuum (1 mbar) removed, the residue with methylene chloride taken up, washed twice with water, over Dried sodium sulfate and the solvent in vacuo deducted. This crystallizes when triturated with diethyl ether Reaction product in the form of colorless crystals.
Ausbeute: 2.9 g (84% d. Theorie)
Schmelzpunkt: 187-189°CYield: 2.9 g (84% of theory)
Melting point: 187-189 ° C
2.85 g Trimethylsulfoxoniumiodid werden in 50 ml absolutem Dimethylsulfoxid gelöst und bei Raumtemperatur mit 0.39 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) versetzt und diese Suspension bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch rasch mit 2.61 g 3-(3-Trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanon, gelöst in 15 ml absolutem Dimethylsulfoxid, versetzt und zwei Stunden bei 50°C gerührt. Zur weiteren Umsetzung wird mit 0.98 g Imidazol-Natrium-Salz und 0.75 g Imidazol versetzt und vier Stunden bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das erkaltete Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser gegossen und diese Suspension mit Methylenchlorid extrahiert. Nach mehrmaligem Waschen der organischen Phase mit Wasser, anschließendes Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum resultiert ein hellgelbes Öl, welches beim Verreiben mit Diethylether als farbloser Feststoff kristallisiert.2.85 g of trimethylsulfoxonium iodide are dissolved in 50 ml of absolute Dimethyl sulfoxide dissolved and at room temperature with 0.39 g Sodium hydride (80% suspension in oil) and this The suspension is stirred until the evolution of hydrogen has ended. The reaction mixture is then rapidly mixed with 2.61 g 3- (3-trifluoromethyl-phenyl) cyclohexanone, dissolved in 15 ml absolute dimethyl sulfoxide, added and two hours 50 ° C stirred. For further implementation, 0.98 g Imidazole sodium salt and 0.75 g imidazole added and four Stirred at 70 ° C for hours. To work it up cooled reaction mixture poured onto 250 ml of ice water and extracted this suspension with methylene chloride. To repeated washing of the organic phase with water, then drying over sodium sulfate and removing the Solvent in vacuum results in a light yellow oil, which when triturated with diethyl ether as colorless Solid crystallized.
Ausbeute: 2.3 g (66% d. Theorie)
Schmelzpunkt: 123°CYield: 2.3 g (66% of theory)
Melting point: 123 ° C
Analog den Beispielen 1 bis 4 können auch die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel I erhalten werden.Analogously to Examples 1 to 4, those in Table 1 Compounds of formula I listed can be obtained.
In 50 ml absolutem Dimethylsulfoxid werden bei einer Temperatur von 25°C 3.4 g Trimethylsulfoxoniumiodid gelöst und mit 0.45 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) versetzt und bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt. Anschließend werden 2.3 g 3-(4-Chlorphenyl)-cyclopentanon, gelöst in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran, hinzugefügt und eine Stunde bei Raumtemperatur sowie zwei Stunden bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von 1.07 g Imidazol-Natrium-Salz und 0.9 g Imidazol wird das Reaktionsgemisch fünf Stunden auf 80°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die erkaltete Reaktionslösung auf 500 ml Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die resultierende organische Phase wird mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum am Rotationsverdampfer verbleibt ein öliger Rückstand, der durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Lösungsmittelgemisch von Essigsäureethylester und Methanol (4 : 1) gereinigt wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt ein farbloses Harz, bei dem es sich um das Reaktionsprodukt handelt.In 50 ml of absolute dimethyl sulfoxide at one Temperature of 25 ° C 3.4 g of trimethylsulfoxonium iodide dissolved and with 0.45 g sodium hydride (80% suspension in oil) offset and until the end of hydrogen evolution touched. Then 2.3 g 3- (4-chlorophenyl) cyclopentanone, dissolved in 30 ml of absolute Tetrahydrofuran, added and an hour at Room temperature and stirred at 60 ° C for two hours. To Add 1.07 g imidazole sodium salt and 0.9 g imidazole the reaction mixture is heated to 80 ° C for five hours. The cooled reaction solution is worked up Poured 500 ml of ice water and with methylene chloride extracted. The resulting organic phase is repeated several times shaken out with water and dried over sodium sulfate. After removing the solvent in vacuo on Rotary evaporator remains an oily residue that by chromatography on silica gel with a Solvent mixture of ethyl acetate and methanol (4: 1) is cleaned. After removing the solvent remains a colorless resin, which is the Reaction product is.
Ausbeute: 1.76 g (54% d. Th.)
Elementaranalyse:
gef.:
C 64,3, H 6,0, N 10,1%;
ber.:
C 65,1, H 6,2, N 10,1%.Yield: 1.76 g (54% of theory)
Elemental analysis:
found:
C 64.3, H 6.0, N 10.1%;
calc .:
C 65.1, H 6.2, N 10.1%.
Die vorausgehenden und weitere, im wesentlichen analog ausgeführte Beispiele sind in Tabelle 2 aufgeführt.The previous and others, essentially analog executed examples are listed in Table 2.
Claims (10)
A bedeutet CH oder N,
n steht für eine ganze Zahl von 0-8,
R¹ bedeutet H,
(C₁-C₁₂)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert ist oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₁₂)-Alkenyl, welches geradkettig oder verzweigt, einfach oder mehrfach ungesättigt ist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₁₂)-Alkinyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Dreifachbindungen aufweist, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₁₂)-Alkeninyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₈)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist mit F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ und/oder CH₃,
(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, welches unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, oder
R¹ ist eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe mit bis zu 12 C-Atomen, wobei bis zu 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und/oder S vorliegen können und die genannte aromatische oder heteroaromatische Gruppe über eine C₁-C₄-Alkylengruppe gebunden und 1-3fach substituiert sein kann durch F, Cl, Br, J, CF₃,
(C₁-C₆)-Alkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃,
(C₃-C₆)-Cycloalkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃, oder die aromatische oder heteroaromatische Gruppe substituiert ist durch CN, OH, NH₂, NR³R⁴, NO₂ und/oder OR³, worin
R³ (C₁-C₈)-Alkyl ist, welches seinerseits geradkettig oder verzweigt ist, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F und/oder Cl, oder
(C₃-C₁₂)-Alkenyl ist, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F und/oder Cl oder
R³ Benzyl, Biphenylyl-methyl, Naphthyl-methyl, Thienyl-methyl, oder Phenyl-carbonyl, jeweils unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br, J, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyl und/oder (C₁-C₄)-Alkoxy, ist und R⁴ entweder H oder wie zu R³ definiert ist, wobei R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können,
R² ist wie zu R¹ definiert, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können,
R⁵ ist H, (C₁-C₆)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, oder Phenyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J, CH₃ und/oder OCH₃,
R⁶ hat die gleiche Bedeutung wie R⁵, wobei R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sein können,
X ist F, Cl, Br, J, OH, SH, NH₂, OR³, SR³, S(O)R³, S(O₂)R³ oder NR³R⁴, worin R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, offensichtliche chemische Äquivalente, Prodrugs und Stereoisomere dieser Verbindungen zur Bekämpfung von nervösen Störungen beim Menschen und beim Säugetier.1. Use of compounds of formula I. where the individual symbols have the following meanings:
A means CH or N,
n stands for an integer from 0-8,
R¹ means H,
(C₁-C₁₂) alkyl which is straight-chain or branched, is unsubstituted or is 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₂-C₁₂) alkenyl which is straight-chain or branched, mono- or polyunsaturated, is in the form of the pure E- or Z-diastereoisomer or as an E / Z-diastereomer mixture, is unsubstituted or is 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₂-C₁₂) alkynyl which is straight-chain or branched, has one or more triple bonds, is unsubstituted or is 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₃-C₁₂) alkeninyl, which is straight-chain or branched, has one or more double and / or triple bonds, is in the form of the pure E or Z diastereoisomer or as an E / Z diastereomer mixture, unsubstituted or 1-9 times substituted is by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₃-C₈) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted 1-9 times with F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ and / or CH₃,
(C₃-C₈) cycloalkyl- (C₁-C₃) alkyl, which is unsubstituted or 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃, or
R¹ is an aromatic or heteroaromatic group with up to 12 C atoms, where up to 3 identical or different heteroatoms selected from the group N, O and / or S can be present and said aromatic or heteroaromatic group via a C₁-C₄ alkylene group bound and can be 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J, CF₃,
(C₁-C₆) alkyl, in turn straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br and / or OCH₃,
(C₃-C₆) cycloalkyl, in turn straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br and / or OCH₃, or the aromatic or heteroaromatic group is substituted by CN, OH, NH₂, NR³R⁴, NO₂ and / or OR³, wherein
R³ is (C₁-C₈) alkyl, which in turn is straight-chain or branched, is unsubstituted or substituted 1-3 times with F and / or Cl, or
(C₃-C₁₂) alkenyl, which is straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted with F and / or Cl or
R³ benzyl, biphenylyl-methyl, naphthyl-methyl, thienyl-methyl, or phenyl-carbonyl, each unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J, CF₃, (C₁-C₄) alkyl and / or (C₁ -C₄) alkoxy, and R⁴ is either H or as defined for R³, where R³ and R⁴ may be the same or different,
R² is as defined for R¹, where R¹ and R² can be the same or different,
R⁵ is H, (C₁-C₆) alkyl, which is straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃, or phenyl, which is unsubstituted or 1-3 times substituted by F , Cl, Br, J, CH₃ and / or OCH₃,
R⁶ has the same meaning as R⁵, where R⁵ and R⁶ can be the same or different,
X is F, Cl, Br, J, OH, SH, NH₂, OR³, SR³, S (O) R³, S (O₂) R³ or NR³R⁴, where R³ and R⁴ have the meanings given above,
as well as pharmacologically acceptable salts, obvious chemical equivalents, prodrugs and stereoisomers of these compounds for combating nervous disorders in humans and in mammals.
n ist eine ganze Zahl von 0-4,
R¹ bedeutet
(C₁-C₆)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert ist oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₆)-Alkenyl, welches geradkettig oder verzweigt, einfach oder mehrfach ungesättigt ist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₆)-Alkinyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Dreifachbindungen aufweist, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₆)-Alkeninyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₅-C₇)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ und/oder CH₃,
(C₅-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, Phenyl, Biphenyl, Indanyl, Naphthyl, Phenoxyphenyl, Phenylthiophenyl, Phenylsulfinylphenyl, Phenylsulfonylphenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Biphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Indanyl,
(C₁-C₄)-alkyl, Naphthyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxyphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenyl-thiophenyl-(C₁-C₄)-aryl, Phenylsulfinylphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenylsulfonylphenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidinyl, Thienyl-methyl, Furyl-methyl, Oxazolyl-methyl, Isoxazolyl-methyl, Thiazolyl-methyl, oder Thiazolyl-methyl ist, wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Ringsysteme unsubstituiert oder 1-3fach substituiert sind durch F, Cl, Br, J, CF₃, (C₁-C₃)-Alkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃,
R² ist H,
R⁵ ist H, (C₁-C₃)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, oder Phenyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, CH₃ und/oder OCH₃,
R⁶ ist H und
X ist Cl, Br, OH, SH oder NH₂.2. Use of compounds of formula I according to claim 1, characterized in that at least one of the following conditions is fulfilled:
n is an integer from 0-4,
R1 means
(C₁-C₆) alkyl, which is straight-chain or branched, is unsubstituted or is 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₂-C₆) alkenyl which is straight-chain or branched, mono- or polyunsaturated, is in the form of the pure E- or Z-diastereoisomer or as an E / Z-diastereomer mixture, is unsubstituted or is 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₂-C₆) alkynyl, which is straight-chain or branched, has one or more triple bonds, is unsubstituted or is 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₃-C₆) alkeninyl, which is straight-chain or branched, has one or more double and / or triple bonds, is in the form of the pure E or Z diastereoisomer or as an E / Z diastereomer mixture, unsubstituted or substituted 1-3 times is by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₅-C₇) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted 1-3 times with F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ and / or CH₃,
(C₅-C₇) cycloalkyl- (C₁-C₃) alkyl, which is unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃, phenyl, biphenyl, indanyl, naphthyl, phenoxyphenyl, phenylthiophenyl, phenylsulfinylphenyl , Phenylsulfonylphenyl, phenyl- (C₁-C₄) alkyl, biphenyl- (C₁-C₄) alkyl, indanyl,
(C₁-C₄) alkyl, naphthyl- (C₁-C₄) alkyl, phenoxyphenyl- (C₁-C₄) alkyl, phenylthiophenyl- (C₁-C₄) aryl, phenylsulfinylphenyl- (C₁-C₄) alkyl, Phenylsulfonylphenyl- (C₁-C₄) alkyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidinyl, thienyl-methyl, furyl-methyl, oxazolyl-methyl, isoxazolyl-methyl, thiazolyl-methyl, or thiazolyl-methyl, the aromatic and heteroaromatic mentioned Ring systems are unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J, CF₃, (C₁-C₃) alkyl, in turn straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br and / or OCH₃,
R² is H,
R⁵ is H, (C₁-C₃) alkyl, which is straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃, or phenyl, which is unsubstituted or 1-3 times substituted by F , Cl, Br, CH₃ and / or OCH₃,
R⁶ is H and
X is Cl, Br, OH, SH or NH₂.
A bedeutet CH oder N,
n steht für eine ganze Zahl von 0-8,
R¹ bedeutet H,
(C₁-C₁₂)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert ist oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₁₂)-Alkenyl, welches geradkettig oder verzweigt, einfach oder mehrfach ungesättigt ist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₂-C₁₂)-Alkinyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Dreifachbindungen aufweist, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₁₂)-Alkeninyl, welches geradkettig oder verzweigt ist, eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweist, in Form des reinen E- oder Z-Diastereomeren oder als E/Z-Diastereomerengemisch vorliegt, unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃,
(C₃-C₈)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist mit F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ und/oder CH₃, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, welches unsubstituiert oder 1-9fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, oder
R¹ ist eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe mit bis zu 12 C-Atomen, wobei bis zu 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und/oder S vorliegen können und die genannte aromatische oder heteroaromatische Gruppe über eine C₁-C₄-Alkylengruppe gebunden und 1-3fach substituiert sein kann durch F, Cl, Br, J, CF₃,
(C₁-C₆)-Alkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃,
(C₃-C₆)-Cycloalkyl, seinerseits geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br und/oder OCH₃, oder die aromatische oder heteroaromatische Gruppe substituiert ist durch CN, OH, NH₂, NR³R⁴, NO₂ und/oder OR³, worin R³ (C₁-C₈)-Alkyl ist, welches seinerseits geradkettig oder verzweigt ist, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F und/oder Cl, oder
(C₃-C₁₂)-Alkenyl ist, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist mit F und/oder Cl oder R³ Benzyl, Biphenylyl-methyl, Naphthyl-methyl, Thienyl-methyl, oder Phenyl-carbonyl, jeweils unsubstituiert oder 1-3fach substituiert durch F, Cl, Br, J, CF₃,
(C₁-C₄)-Alkyl und/oder (C₁-C₄)-Alkoxy, ist und
R⁴ entweder H oder wie zu R³ definiert ist, wobei
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können,
R² ist wie zu R¹ definiert, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können,
R⁵ ist H, (C₁-C₆)-Alkyl, welches geradkettig oder verzweigt, unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J und/oder OCH₃, oder Phenyl, welches unsubstituiert oder 1-3fach substituiert ist durch F, Cl, Br, J, CH₃ und/oder OCH₃,
R⁶ hat die gleiche Bedeutung wie R⁵, wobei R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sein können,
X ist F, Cl, Br, J, OH, SH, NH₂, OR³, SR³, S(O)R³, S(O₂)R³ oder NR³R⁴, worin R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
sowie pharmakologisch verträgliche Salze, offensichtliche chemische Äquivalente, Prodrugs und Stereoisomere dieser Verbindungen,
mit Ausnahme der Verbindungen der Formel I, in denen n=1, X=OH, R¹ und R² sich in 2-Position befinden und (C₁-C₅)-Alkyl oder H bedeuten und in 4-Position ein gebunden ist, wobei Z eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und Y ein Halogenatom, (C₁-C₅)-Alkyl oder Phenyl bedeuten und R⁵ und R⁶ H bedeuten.4. Compounds of formula I ' where the individual symbols have the following meanings:
A means CH or N,
n stands for an integer from 0-8,
R¹ means H,
(C₁-C₁₂) alkyl which is straight-chain or branched, is unsubstituted or is 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₂-C₁₂) alkenyl which is straight-chain or branched, mono- or polyunsaturated, is in the form of the pure E- or Z-diastereoisomer or as an E / Z-diastereomer mixture, is unsubstituted or is 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₂-C₁₂) alkynyl which is straight-chain or branched, has one or more triple bonds, is unsubstituted or is 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₃-C₁₂) alkeninyl, which is straight-chain or branched, has one or more double and / or triple bonds, is in the form of the pure E or Z diastereoisomer or as an E / Z diastereomer mixture, unsubstituted or 1-9 times substituted is by F, Cl, Br, J and / or OCH₃,
(C₃-C₈) -cycloalkyl, which is unsubstituted or substituted 1-9 times with F, Cl, Br, J, NH₂, OCH₃ and / or CH₃, (C₃-C₈) -cycloalkyl- (C₁-C₃) -alkyl, which is unsubstituted or 1-9 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃, or
R¹ is an aromatic or heteroaromatic group with up to 12 C atoms, where up to 3 identical or different heteroatoms selected from the group N, O and / or S can be present and said aromatic or heteroaromatic group via a C₁-C₄ alkylene group bound and can be 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J, CF₃,
(C₁-C₆) alkyl, in turn straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br and / or OCH₃,
(C₃-C₆) cycloalkyl, in turn straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br and / or OCH₃, or the aromatic or heteroaromatic group is substituted by CN, OH, NH₂, NR³R⁴, NO₂ and / or OR³, wherein R³ is (C₁-C₈) alkyl, which in turn is straight-chain or branched, is unsubstituted or substituted 1-3 times with F and / or Cl, or
(C₃-C₁₂) alkenyl, which is straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted with F and / or Cl or R³ benzyl, biphenylyl-methyl, naphthyl-methyl, thienyl-methyl, or phenyl-carbonyl, each unsubstituted or substituted 1-3 times by F, Cl, Br, J, CF₃,
(C₁-C₄) alkyl and / or (C₁-C₄) alkoxy, and
R⁴ is either H or as defined for R³, where
R³ and R⁴ can be the same or different,
R² is as defined for R¹, where R¹ and R² can be the same or different,
R⁵ is H, (C₁-C₆) alkyl, which is straight-chain or branched, unsubstituted or 1-3 times substituted by F, Cl, Br, J and / or OCH₃, or phenyl, which is unsubstituted or 1-3 times substituted by F , Cl, Br, J, CH₃ and / or OCH₃,
R⁶ has the same meaning as R⁵, where R⁵ and R⁶ can be the same or different,
X is F, Cl, Br, J, OH, SH, NH₂, OR³, SR³, S (O) R³, S (O₂) R³ or NR³R⁴, where R³ and R⁴ have the meanings given above,
as well as pharmacologically acceptable salts, obvious chemical equivalents, prodrugs and stereoisomers of these compounds,
with the exception of the compounds of the formula I in which n = 1, X = OH, R¹ and R² are in the 2-position and are (C₁-C₅) -alkyl or H and in the 4-position is bound, where Z is an integer from 0 to 2 and Y is a halogen atom, (C₁-C₅) alkyl or phenyl and R⁵ and R⁶ are H.
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