DE3828140A1 - Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden sowie verwendung dieser verbindungen zur herstellung oralverabreichbarer arzneimittel - Google Patents
Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden sowie verwendung dieser verbindungen zur herstellung oralverabreichbarer arzneimittelInfo
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Description
Verbindungen, die die Prolin- und Lysinhydroxylase
inhibieren, bewirken eine sehr selektive Hemmung der
Kollagenbiosynthese durch Beeinflussung der
kollagenspezifischen Hydroxylierungsreaktionen. In deren
Verlauf wird Protein-gebundenes Prolin oder Lysin durch die
Enzyme Prolin- bzw. Lysinhydroxylase hydroxyliert. Wird
diese Reaktion durch Inhibitoren unterbunden, so entsteht
ein nicht funktionsfähiges, unterhydroxyliertes
Kollagenmolekül, das von den Zellen nur in geringer Menge
in den extrazellulären Raum abgegeben werden kann. Das
unterhydroxylierte Kollagen kann außerdem nicht in die
Kollagenmatrix eingebaut werden und wird sehr leicht
proteolytisch abgebaut. Als Folge dieser Effekte verringert
sich insgesamt die Menge des extrazellulär abgelagerten
Kollagens.
Es ist bekannt, daß die Inhibierung der Prolinhydroxylase
durch bekannte Inhibitoren, wie α,α′-Dipyridyl zu einer
Hemmung der C1q-Biosynthese von Makrophagen führt (W. Müller
et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978)
47). Dadurch kommt es zu einem Ausfall des klassischen
Weges der Komplementaktivierung. Inhibitoren der
Prolinhydroxylase wirken daher auch als Immunsuppressiva,
z. B. bei Immunkomplexkrankheiten.
Es ist bekannt, daß Prolinhydroxylase durch Pyridin-2,4-
und -2,5-dicarbonsäure effektiv gehemmt wird (K. Majamaa et
al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Diese
Verbindungen sind in der Zellkultur allderdings nur in sehr
hohen Konzentrationen als Hemmstoffe wirksam (Tschank, G.
et al., Biochem. J. 238, 625-633, 1987).
In der DE-A 34 32 094 werden Pyridin-2,4- und
-2,5-dicarbonsäurediester mit 1-6 C-Atomen im
Esteralkylteil als Arzneimittel zur Inhibierung der Prolin-
und Lysinhydroxylase beschrieben.
Diese niedrig-alkylierten Diester haben jedoch den
Nachteil, daß sie zu schnell im Organismus zu den Säuren
gespalten werden und nicht in genügend hoher Konzentration
an ihren Wirkort in der Zelle gelangen und damit für eine
eventuelle Verabreichung als Arzneimittel weniger geeignet
sind.
Es wurde bereits vorgeschlagen (P 37 03 959.8, P 37 03
962.8, P 37 03 963.6 und P 37 07 429.6) gemischte
Ester/Amide, höher alkylierte Diester und Diamide der
Pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsäure einzusetzen, um die
Kollagenbiosynthese im Tiermodell wirksam zu hemmen.
In der älteren deutschen Patentanmeldung P 37 03 959.8 wird
unter anderem die Synthese von
N,N′-Bis(2-methoxyethyl)-pyridin-2,4-dicarbonsäurediamid
(III)
und N,N′-Bis(3-isopropoxypropyl)-pyridin-2,4-dicarbonsäurediamid
(IV)
vorgeschlagen. Diese Verbindungen fallen jedoch entweder
nur in sehr geringen Ausbeuten an (III ca. 5% und IV ca.
59% Ausbeute bezogen auf eingesetzte
Pyridin-2,4-dicarbonsäure) oder die vorgeschlagenen
Verfahren zu ihrer Herstellung sind verfahrenstechnisch für
eine Massenproduktion wenig vorteilhaft, da die Herstellung
der Verbindungen zum einen viele Syntheseschritte umfaßt
und zum anderen die Produktion recht energieaufwendig ist
(Abdestillieren von SOCl₂, Abrauchen mit Toluol, Zutropfen
bei -30 bis -20°C) und schließlich auch noch ein
chromatographischer Reinigungsschritt nötig ist.
Es wurde nun ein Verfahren gefunden, daß die Synthese von
Verbindungen der Formel I
worin R¹ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, welches mit C₁-C₄-Alkoxy
monosubstituiert ist,
in Ausbeuten von über 70% (bezogen auf eingesetzte
Pyridin-2,4-dicarbonsäure) ermöglicht und welches im
Vergleich zu dem in der deutschen Patentanmeldung P 37 03
959.8 vorgeschlagenen Verfahren wesentlich weniger
energieaufwendig ist und vor allem ohne chromatographische
Reinigung auskommt, da das Endprodukt direkt als Feststoff
anfällt.
Die ausgewählten Verbindungen zeigen eine sehr gute
enterale Resorbierbarkeit, auf Grund derer sie sich
besonders gut für eine orale Applikationsform eignen. Die
pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I
entspricht den in der deutschen Patentanmeldung P 37 03
959.8 vorgeschlagenen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft somit:
Ein Verfahren zur Herstellung von N,N′-Bis-(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden der Formel I
Ein Verfahren zur Herstellung von N,N′-Bis-(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden der Formel I
worin R¹ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, welches mit C₁-C₄-Alkoxy
monosubstituiert ist,
wobei man Pyridin-2,4-dicarbonsäurechlorid mit einem
Alkoxyalkylamin umsetzt, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man zunächst
- A) Pyridin-2,4-dicarbonsäure in Toluol suspendiert, bei Raumtemperatur mit einem 2-3fach molaren Überschuß SOCl₂ versetzt, bis zur Beendigung der Gasentwicklung auf 90-110°C erhitzt, die klare Lösung eindampft und das erhaltene Zwischenprodukt in Dioxan löst und daß man
- B) die 4fach molare Menge an Alkoxyalkylamin der Formel II
H₂N-(R²)-OR³ (II)worinR² C₁-C₄-Alkylen und
R³ C₁-C₄-Alkyl bedeutetmit Dioxan versetzt
und daß man dann bei einer Temperatur von -5 bis +5°C
entweder die gemäß A) hergestellte Lösung zu der gemäß B)
hergestellten Lösung tropft oder die gemäß B) hergestellte
Lösung zu der gemäß A) hergestellten Lösung tropft,
anschließend bei Raumtemperatur nachreagieren läßt und dann
das Reaktionsprodukt ansäuert und daß man anschließend die
organische Phase abtrennt, mit Wasser wäscht, trocknet und
dann vom Lösungsmittel befreit.
Die genannten Alkyl-, und Alkoxy-Reste mit 3 und mehr
Kohlenstoffatomen können sowohl geradkettig als auch
verzweigt sein. Unter einem C₁-C₄-Alkylen-Rest werden
Methylen, Ethylen, n-Propylen oder
n-Butylen verstanden, als auch alkylsubstituierte Alkylene.
Beispiele hierfür sind Methylmethylen, Ethylmethylen,
n-Propylmethylen, i-Propylmethylen, Methylethylen oder
Ethylethylen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die als
Ausgangssubstanz käuflich erhältliche
Pyridin-2,4-dicarbonsäure in Toluol suspendiert und bei
Raumtemperatur mit SOCl₂ versetzt. Bezogen auf die
eingesetzte molare Menge an Pyridin-2,4-dicarbonsäure
werden 2-3fach molare Mengen
an SOCl₂ eingesetzt, bevorzugt 2fach molare Mengen. Die
erhaltene Reaktionsmischung wird auf 90-110°C, vorzugsweise
auf 100°C, so lange erhitzt, bis keine HCl-Gasentwicklung
mehr zu beobachten ist und eine klare Lösung entstanden
ist. Anschließend wird die Lösung - vorzugsweise im
Hochvakuum (bis ca. 10-3 Torr) - eingedampft, und das
erhaltene Carbonsäurechlorid dann in Dioxan gelöst.
Bezogen auf die eingesetzte molare Menge an
Pyridin-2,4-dicarbonsäure wird nun die 4fach molare Menge
an käuflichem Alkoxyalkylamin (Verbindung der Formel II) in
Dioxan gelöst. Bevorzugt wird dann das Alkoxyalkylamin zu
dem gelösten Pyridin-2,4-dicarbonsäurechlorid getropft. Es
ist jedoch auch möglich, die Lösung des Carbonsäurechlorids
zu der Lösung des Alkoxyalkylamins zu tropfen. In beiden
Fällen erfolgt die Zugabe bei einer Temperatur von -5 bis
+5°C, bevorzugt bei 0°C. Die Reaktionsmischung läßt man
dann auf Raumtemperatur erwärmen und rührt noch 2-5 Stunden
bevorzugt 3 Stunden nach. Das erhaltene Produkt wird
anschließend angesäuert, um überschüssiges Alkoxyalkylamin
vom gewünschten Produkt abzutrennen. Das Ansäuern kann
beispielsweise mit 0,2molarer Citronensäure erfolgen.
Die organische Phase wird dann abgetrennt und mit Wasser
gewaschen. Anschließend wird die organische Phase
getrocknet - vorzugsweise über Magnesiumsulfat - und
schließlich vom Lösungsmittel befreit. Beim Entfernen des
Lösungsmittels fällt das Produkt
- N,N′-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsäurediamid - als
weißer Festkörper aus.
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formel I
außergewöhnlich gute enterale Resorbierbarkeiten aufweisen.
Die Resorbierbarkeit wurde an Wistarratten untersucht,
denen N,N′-Bis-(2-methoxyethyl)pyridin-2,4-dicarbonsäureamid
intragastral verabreicht wurde. Der Serumspiegel sank in den
ersten Stunden nach Verabreichung der Substanz ab und
erreichte nach ca. 5 Stunden ein nur noch leicht abfallendes
Plateau. Aus dem zunächst sehr hohen Serumspiegel direkt
nach Verabreichung der Substanz läßt sich auf die gute
Resorbierbarkeit der Substanz schließen.
Im folgenden ist die Erfindung anhand von Beispielen näher
erläutert.
Weibliche Wistarratten von ca. 150 g Körpergewicht erhalten
50 mg/kg N,N′-Bis(2-methoxyethyl)pyridin-2,4-dicarbonsäurediamid
mittels Schlundsonde intragastral verabreicht.
Es werden nach 0; 0,25; 0,5; 1; 3; 4; 5; 6; 8 und 14
Stunden jeweils 4 Ratten narkotisiert und über die Vena
Cava entblutet. Das Blut wird sofort zentrifugiert und
N,N′-Bis(2-methoxyethyl)pyridin-2,4-dicarbonsäurediamid mit
Ether aus dem Serum extrahiert. Nach Verdampfen des Ethers
wird der Rückstand in 100 ml Fließmittel aufgenommen. Das
Fließmittel besteht aus 0,05 M Phosphorsäure und
Acetonitril (4 : 1).
Von dieser Probe werden 50 µl in eine HPLC-Säule
injiziert. Die Detektion erfolgt bei UV 200 nm und einer
Retentionszeit von 2,2 min. Die Ergebnisse sind in der
Tabelle 1 und der Fig. 1 dokumentiert.
10 g Pyridin-2,4-dicarbonsäure werden in 150 ml Toluol
suspendiert und mit 9,1 ml SOCl₂ bei Raumtemperatur
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann so lange auf
100°C erhitzt, bis die Lösung klar ist und keine
Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Die Lösung wird im
Hochvakuum eingedampft, in 100 ml Dioxan gelöst und bei 0°C
21 ml 2-Methoxyethylamin in 100 ml Dioxan zugetropft. Nach
3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 0,2
M Citronensäure versetzt (pH 4), die organische Phase
abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit
Magnesiumsulfat wird die Lösung vom Lösungsmittel befreit
und ergibt 12,8 g (76% Ausbeute bezogen auf Pyridin-2,4-
dicarbonsäure) eines weißen Festkörpers. Fp. 86°C.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von N,N′-Bis(alkoxyalkyl)-
pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden der Formel I
worin R¹ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, welches mit C₁-C₄-Alkoxy
monosubstituiert ist,
wobei man Pyridin-2,4-dicarbonsäurechlorid mit einem
Alkoxyalkylamin umsetzt, dadurch gekennzeichnet, daß man
zunächst
- A) Pyridin-2,4-dicarbonsäure in Toluol suspendiert, bei Raumtemperatur mit einem 2-3fach molaren Überschuß SOCl₂ versetzt, bis zur Beendigung der Gasentwicklung auf 90-110°C erhitzt, die klare Lösung eindampft und das erhaltene Zwischenprodukt in Dioxan löst und daß man
- B) die 4fach molare Menge an Alkoxyalkylamin der Formel II
H₂N-(R²)-OR³ (II)worinR² C₁-C₄-Alkylen und
R³ C₁-C₄-Alkyl bedeutetmit Dioxan versetzt
und daß man dann bei einer Temperatur von -5 bis +5°C
entweder die gemäß A) hergestellte Lösung des
Zwischenproduktes zu der gemäß B) hergestellten Lösung
tropft oder die gemäß B) hergestellte Lösung zu der
gemäß A) hergestellten Lösung des Zwischenproduktes
tropft, anschließend bei Raumtemperatur nachreagieren
läßt und dann das Reaktionsprodukt ansäuert und daß man
anschließend die organische Phase abtrennt, mit Wasser
wäscht, trocknet und dann vom Lösungsmittel befreit.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man einen 2fach molaren Überschuß an SOCl₂ verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Pyridin-2,4-dicarbonsäure und
das SOCl₂ auf 100°C erhitzt werden.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
3, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung, hergestellt
gemäß A) zu der Lösung, hergestellt gemäß B) oder die
Lösung hergestellt gemäß B) zu der Lösung, hergestellt
gemäß A) bei einer Temperatur von 0°C getropft wird.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
4, dadurch gekennzeichnet, daß man die beiden Lösungen
hergestellt gemäß A) und hergestellt gemäß B) 3 Stunden
bei Raumtemperatur nachreagieren läßt.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
5, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der
nachfolgenden Bedingungen erfüllt ist:
R¹ bedeutet C₁-C₃-Alkyl, welches mit C₁-C₃-Alkoxy
monosubstituiert ist,
R² bedeutet C₁-C₃-Alkylen und
R³ bedeutet C₁-C₃-Alkyl.
R² bedeutet C₁-C₃-Alkylen und
R³ bedeutet C₁-C₃-Alkyl.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
6, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der
nachfolgenden Bedingungen erfüllt ist:
R¹ bedeutet 2-Methoxyethyl,
R² bedeutet Ethylen und
R³ bedeutet Methyl.
R² bedeutet Ethylen und
R³ bedeutet Methyl.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I, erhältlich
nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, zur
Herstellung oral verabreichbarer Arzneimittel.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3828140A DE3828140A1 (de) | 1988-08-19 | 1988-08-19 | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden sowie verwendung dieser verbindungen zur herstellung oralverabreichbarer arzneimittel |
| AT89114031T ATE113036T1 (de) | 1988-08-04 | 1989-07-29 | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n- bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4- dicarbonsäurediamiden. |
| ES89114031T ES2065355T3 (es) | 1988-08-04 | 1989-07-29 | Procedimiento mejorado para la preparacion de n,n'-bis (alcoxialquil)-diamidas de acidos piridina-2,4-dicarboxilicos. |
| EP89114031A EP0353668B1 (de) | 1988-08-04 | 1989-07-29 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden |
| DE58908519T DE58908519D1 (de) | 1988-08-04 | 1989-07-29 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden. |
| IL91185A IL91185A (en) | 1988-08-04 | 1989-08-02 | Process for the preparation of n, n(-bis (alkoxyalkyl)- pyridine-2,4-dicarboxamides |
| IE252089A IE64673B1 (en) | 1988-08-04 | 1989-08-03 | An improved process for the preparation of N,N'-BIS-(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxamides |
| DK380989A DK170748B1 (da) | 1988-08-04 | 1989-08-03 | Fremgangsmåde til fremstilling af N,N'-bis-(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarboxylsyrediamider |
| KR1019890011072A KR0137789B1 (ko) | 1988-08-04 | 1989-08-03 | N, n'-비스-(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복스 아미드의 제조방법 |
| JP1200441A JP2683423B2 (ja) | 1988-08-04 | 1989-08-03 | Ｎ，ｎ’‐ビス（アルコキシアルキル）‐ピリジン‐２，４‐ジカルボキサミドの製造方法 |
| CA000607509A CA1330802C (en) | 1988-08-04 | 1989-08-03 | Process for the preparation of n,n'-bis-(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxamides |
| AU39263/89A AU615324B2 (en) | 1988-08-04 | 1989-08-03 | An improved process for the preparation of n,n'-bis- (alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxamides |
| PT91361A PT91361B (pt) | 1988-08-04 | 1989-08-03 | Processo aperfeicoado para a preparacao de diamidas de acidos n,n'-bis- -(alcoxialquil)-piridina-2,4-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que as contem |
| HU893966A HU208423B (en) | 1988-08-04 | 1989-08-04 | Process for producing n,n'-bis-/alkoxy-alkyl/-pyridine-2,4-dicarboxylic acid-diamides |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3828140A DE3828140A1 (de) | 1988-08-19 | 1988-08-19 | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden sowie verwendung dieser verbindungen zur herstellung oralverabreichbarer arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3828140A1 true DE3828140A1 (de) | 1990-03-01 |
Family
ID=6361158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3828140A Withdrawn DE3828140A1 (de) | 1988-08-04 | 1988-08-19 | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden sowie verwendung dieser verbindungen zur herstellung oralverabreichbarer arzneimittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3828140A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT3798B (en) | 1989-07-20 | 1996-03-25 | Hoechst Ag | Method for the preparation of n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyrimidine-2,4-dicarboxylic acids diamides and use thereof |
-
1988
- 1988-08-19 DE DE3828140A patent/DE3828140A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT3798B (en) | 1989-07-20 | 1996-03-25 | Hoechst Ag | Method for the preparation of n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyrimidine-2,4-dicarboxylic acids diamides and use thereof |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |