DE3840076A1 - Injizierbare loesung des thioctsaeuresalzes mit trometamol und/oder basischen aminosaeuren - Google Patents
Injizierbare loesung des thioctsaeuresalzes mit trometamol und/oder basischen aminosaeurenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine injizierbare Lösung des
Thioctsäuresalzes mit Trometamol und/oder mit basischen
Aminosäuren bestehend aus einem molaren Verhaltnis
Thioctsäure : Trometamol = 1 : 1,1 bis 3,2 und/oder
Thioctsäure : basischer Aminosäure = 1 : 1,1 bis 2.
Thioctsäure : basischer Aminosäure = 1 : 1,1 bis 2.
Thioctsäure (α-Liponsäure) ist chemisch eine
1,2-Dithiacyclopentan-3-valeriansäure:
Thioctsäure ist Bestandteil des Zellstoffwechsels und
wird daher in vielen Pflanzen und tierischen Organismen
gefunden. Sie wirkt als eines der Coenzyme bei der
oxydativen Decarboxylierung von Pyruvat und anderen
α-Ketosäuren.
Thioctsäure wird seit längerer Zeit bei verschiedenen
Erkrankungen eingesetzt, so u. a. bei Lebererkrankungen,
bei Leberschädigung durch Pilzvergiftung sowie bei
diabetischer und alkoholischer Polyneuropathie, einer
mit Stoffwechselerkrankungen einhergehenden Veränderung
peripherer Nerven.
Bei der Therapie mit Thioctsäure wird, vornehmlich im
Anfangsstadium der Behandlung, die Injektionslösung
eingesetzt.
Thioctsäure hat indessen den Nachteil, daß sie in Wasser
und in den üblichen, zur Herstellung von Injektionsprodukten
verwendeten Lösungsmitteln nur wenig löslich ist
und außerdem chemisch nicht ausreichend stabil ist, da die
S-S-Bindung verhältnismäßig leicht gespalten wird, wobei
freie Ionen entstehen, die im Laufe der Zeit zu
innermolekularen Polymerisationen führen.
Man verwendet gewöhnlich die Salze dieser Säure, da deren
Löslichkeit besser ist.
Verschiedene Salzbildner der Thioctsäure führen bei der
Injektion der Lösung zu Unverträglichkeiten, wie z. B.
Kopfdruck, Flush, Atembeklemmung und brennenden Schmerzen
an der Injektionsstelle.
Als weiteren Nachteil zeigen Injektionslösungen mit
verschiedenen Salzbildnern nur eine geringe Stabilität,
da sie zur Bildung von Trübungen und Fällungen neigen.
Nach einer allgemeinen medizinisch-pharmazeutischen
Regel müssen Lösungen, die im Laufe der Lagerung trübe
werden, als zersetzt gelten, und diese dürfen nicht mehr
angewendet werden.
Es war daher Aufgabe der Erfindung, gut verträglichen
injizierbare Lösungen von Thioctsäuresalzen
bereitzustellen, die sich gleichzeitig durch eine hohe
Lagerstabilität auszeichnen.
Es wurde gefunden, daß injizierbare Lösungen mit den
gewünschten verbesserten Eigenschaften durch Einsatz
des Thioctsäuresalzes mit Trometamol und/oder mit
basischen Aminosäuren bestehend aus einem molaren
Verhältnis Thioctsäure : Trometamol = 1 : 1,1 bis 3,2
und/oder Thioctsäure : basischer Aminosäure = 1 : 1,1
bis 2 hergestellt werden können. Das Salz der Thioctsäure
mit Trometamol (2-Amino-2-hydroxylmethylpropan-1,3-diol)
im molaren Verhältnis 1 : 1 und dessen Herstellung
ist in der DOS 16 95 358 beschrieben. Es ist
ein gelbes kristallines Pulver mit einem Fp = 120°C,
das in Wasser und heißem Alkohol stark löslich ist.
Eine 0,1 M wäßrige Lösung hat einen nahezu neutralen
pH-Wert von 6,5. Trometamol ist ein bekanntes
pharmazeutisches Mittel, das sowohl als Plasmapuffer
als auch als intrazellulärer Puffer wirkt.
Salze der Thioctsäure mit Aminosäuren sind aus dem
französischen Patent No. 19 961 sowie aus den
spanischen Patenten 31 30 56 und 36 52 46 bekannt. Die
Salze werden durch äquimolare Reaktionen von Thioctsäure
und Aminosäuren hergestellt, so daß deren 1%ige
wäßrige Lösungen einen neutralen pH-Wert zeigen.
Die erfindungsgemäß hergestellten gut verträglichen
Lösungen zeigen demgegenüber einen basischen pH-Wert
von 7,6 bis ca. 8,8 und werden durch einen Überschuß des
Aminoanteils gebildet. Gegebenenfalls kann auch noch
die Zugabe einer Base wie zum Beispiel NaOH erfolgen,
um den basischen pH-Wert zu erreichen. Die gute Ver
träglichkeit ist überraschend, da bei dem bekannten
Salz der Thioctsäure mit Ethylendiamin eine Erhöhung
des Aminoanteils demgegenüber in der injizierbaren
Verabreichung zu einer schlechten Verträglichkeit
führt.
Eine bevorzugte Ausführungsform ist die Bereitstellung
einer injizierbaren Lösung bestehend aus dem Thioctsäuresalz
mit Trometamol und/oder mit basischen Aminosäuren
im molaren Verhältnis Thioctsäure : Trometamol = 1 : 1,4
bis 2,8 und/oder Thioctsäure : basischer Aminosäure =
1 : 1,2 bis 1,4. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform
ist eine injizierbare Lösung, bei der das molare
Verhältnis von Thioctsäure : Trometamol = 1 : 2,4 beträgt.
Bei dem Salz der Thioctsäure mit einer basischen Aminosäure
ist eine bevorzugte Ausführungsform das Salz mit
der basischen Aminosäure L-Lysin oder L-Arginin. Weiterhin
kann in gleicher Weise das entsprechende Mischsalz
bestehend aus Thioctsäure : Trometamol : basischer Aminosäure
eingesetzt werden. Die Thioctsäure kann entweder
in der racemischen D,L-Form oder als Enantiomeres
vorliegen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen injizierbaren
Lösungen können gegebenenfalls weitere übliche pharmazeutische
Hilfsstoffe wie zum Beispiel Benzylalkohol,
Propylenglykol, Ethanol, Glycerol, Sorbitol, Mannitol,
flüssige Polyethylenglycole (Typen 200-600) Tetraglykol
(Glycofurol®), Butylenglycol, (1,3-Butandiol) etc.
verwendet werden.
Die Lösungen werden hergestellt, indem Thioctsäure und
die basischen Aminosäuren und/oder Trometamol in
Wasser bis zur Lösung gerührt werden. Die Lösung wird
anschließend mit Wasser auf das erforderliche Volumen
aufgefüllt, filtriert, in Ampullen gefüllt und mit
gespanntem Wasserdampf bei 121°C sterilisiert. Als
weiteren Vorteil zeigt die Erfindung, daß die Lösung
nach Abfüllung in Ampullen auf diese Weise sterilisiert
werden kann, was die Einhaltung der umständlichen und
kostenintensiven aseptischen Abfüllung entbehrlich und
das Herstellverfahren damit sicherer macht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
250 g Thioctsäure werden zusammen mit 352,3 g Trometamol
in 9 Liter Wasser für Injektionszwecke unter Rühren gelöst.
Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 10
Liter aufgefüllt und anschließend durch ein Membranfilter
der Porenweite 0,2 µm mit Glasfaservorfilter filtriert.
Das Filtrat wird zu 2 ml in 2 ml-Ampullen abgefüllt.
Die Ampullen werden 15 Minuten lang im gespannten Wasserdampf
bei 121°C sterilisiert.
Eine Ampulle enthält in 2 ml Injektionslösung 50 mg Thioctsäure
als Trometamolsalz.
250 g Thioctsäure werden zusammen mit 278,6 g L-Lysin-
Monohydrat in 9 Liter Wasser für Injektionszwecke unter
Rühren gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke
auf 10 Liter aufgefüllt und anschließend durch ein
Membranfilter der Porenweite 0,2 µm mit Glasfaservorfilter
filtriert. Das Filtrat wird zu 2 ml in 2 ml-Ampullen abgefüllt.
Die Ampullen werden 15 Minuten lang im gespannten
Wasserdampf bei 121°C sterilisiert.
Eine Ampulle enthält in 2 ml Injektionslösung 50 mg
Thioctsäure als L-Lysinsalz.
Claims (9)
1. Injizierbare Lösung des Thioctsäuresalzes mit Trometamol
und/oder mit basischen Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet,
daß das Salz im molaren Verhältnis Thioctsäure :
Trometamol = 1 : 1,1 bis 3,2 und/oder Thioctsäure :
basischer Aminosäure = 1 : 1,1 bis 2 vorliegt
sowie mit gegebenenfalls anderen üblichen
pharmazeutischen Hilfsstoffen.
2. Injizierbare Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Salz im molaren Verhältnis Thioctsäure :
Trometamol = 1 : 1,4 bis 2,8 vorliegt.
3. Injizierbare Lösung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das Salz im molaren
Verhältnis Thioctsäure : basischer Aminosäure =
1 : 1,2 bis 1,4 vorliegt.
4. Injizierbare Lösung nach den Ansprüchen 1 und 3,
dadurch gekennzeichnet, daß die basische Aminosäure
L-Lysin oder L-Arginin ist.
5. Injizierbare Lösung nach den Ansprüchen 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß das Thioctsäuresalz als
Mischsalz aus Trometamol und basischer Aminosäure
vorliegt.
6. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung
des Thioctsäuresalzes mit Trometamol und/oder mit
basischen Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß das
Salz im molaren Verhältnis Thioctsäure : Trometamol =
1 : 1,1 bis 3,2 und/oder Thioctsäure : basischer
Aminosäure = 1 : 1,1 bis 2 vorliegt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
das Salz im molaren Verhältnis Thioctsäure : Trometamol =
1 : 1,4 bis 2,8 und/oder Thioctsäure : basischer
Aminosäure = 1 : 1,2 bis 1,4 vorliegt.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die basische Aminosäure L-Lysin oder
L-Arginin ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung
nach den Ansprüchen 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
daß Thioctsäure zusammen mit Trometamol und/oder einer
basischen Aminosäure in Wasser für Injektionszwecke
unter Rühren gelöst, durch ein Membranfilter der
Porenweite 0,2 µm filtriert und in Ampullen abgefüllt
und abschließend 15 Minuten im gespannten Wasserdampf
bei 121°C sterilisiert wird.
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