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DE3730667A1 - Neue ss-carboline - Google Patents

Neue ss-carboline

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Publication number
DE3730667A1
DE3730667A1 DE19873730667 DE3730667A DE3730667A1 DE 3730667 A1 DE3730667 A1 DE 3730667A1 DE 19873730667 DE19873730667 DE 19873730667 DE 3730667 A DE3730667 A DE 3730667A DE 3730667 A1 DE3730667 A1 DE 3730667A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carboline
methoxymethyl
alkyl
isoxazolyl
benzyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19873730667
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Dr Huth
Dieter Dr Rahtz
Ralph Dr Rohde
Ralph Dr Schmiechen
Dieter Dr Seidelmann
Herbert Hans Dr Schneider
David Norman Dr Stephens
John Bondo Dr Hansen
Mogens Dr Engelstoft
Preben Dr Olsen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Priority to IL87563A priority patent/IL87563A/xx
Priority to AU21500/88A priority patent/AU619203B2/en
Priority to DK474488A priority patent/DK161647C/da
Priority to DD31923888A priority patent/DD282227A5/de
Priority to SU884356349A priority patent/RU1836369C/ru
Priority to PT88351A priority patent/PT88351B/pt
Priority to HU884467A priority patent/HU203101B/hu
Priority to CA000575859A priority patent/CA1324382C/en
Priority to IE260088A priority patent/IE65712B1/en
Priority to FI883963A priority patent/FI88160C/fi
Priority to NO883833A priority patent/NO167287C/no
Priority to JP63210869A priority patent/JP2690329B2/ja
Priority to EP88730193A priority patent/EP0305322B1/de
Priority to AT88730193T priority patent/ATE102944T1/de
Priority to ES88730193T priority patent/ES2061716T3/es
Priority to DE88730193T priority patent/DE3888428D1/de
Priority to NZ225959A priority patent/NZ225959A/xx
Priority to US07/237,368 priority patent/US4933345A/en
Publication of DE3730667A1 publication Critical patent/DE3730667A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue β-Carbolin-Derivate, die in 3-Stellung mit Isoxazol- oder Isoxazolin-Derivaten substituiert sind, das Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
In der EP-A 54 507 werden β-Carboline beschrieben, die in 3-Stellung mit dem Isoxazolon-Rest substituiert sind. Diese Verbindungen zeigen geringe Affinität zu den Benzodiazepin-Rezeptoren.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen in 3-Stellung mit Isoxazol- oder Isoxazolin-resten substituierten β-Carboline überraschenderweise eine hohe spezifische Affinität zu Benzodiazepin-Rezeptoren zeigen, indem sie radioaktiv markiertes Flunitrazepam von den Benzodiazepin-Rezeptoren verdrängen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel I
worin
Y den Rest
darstellt und
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl darstellen und Rc und Rd gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C1-6-Alkyl oder gemeinsam eine Bindung bedeuten und
R⁴ Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkyl ist und
R⁵ Wasserstoff, Halogen, OR⁶, NR⁷R⁸ oder CH R⁹R¹⁰ ist
mit R⁶ in der Bedeutung von C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder eines gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Aryl- oder Hetaryl-restes, R⁷ und R⁸ sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Fünf- oder Sechsring dar, R⁹ in der Bedeutung von Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, R¹⁰ in der Bedeutung von Wasserstoff, C1-6-Alkyl, OR¹¹ oder NR¹²R¹³, mit R¹¹ in der Bedeutung von C1-6-Alkyl, R¹² und R¹³ sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff C1-6-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Fünf- oder Sechsring dar.
Der Substituent R⁵ kann in 5-, 6-, 7- und/oder 8-Stellung ein- oder zweifach stehen, wobei die Substitution in 5- oder 6-Stellung bevorzugt ist.
Unter C1-6-Alkyl ist jeweils eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl genannt, wobei C1-4-Alkyle als bevorzugt anzusehen sind.
Bedeutet R⁴ eine Alkoxyalkylgruppe, so ist C1-4-Alkoxy-C1-2-Alkyl als bevorzugt zu betrachten.
Als Cycloalkylrest R⁶ seien beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl genannt.
Als Substituenten der Alkylreste Ra und Rb kommen Hydroxy, C1-6-Alkoxy, vorzugsweise C1-4-Alkoxy, Phenyl oder Halogen in Betracht.
Unter Halogen ist immer Fluor, Chlor, Brom oder Iod zu verstehen, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind.
Der Aralkylrest R⁶ kann 7-10 Kohlenstoffatome haben und im Alkylrest gerade oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Ar-C1-2-Alkyle, die im Arylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein können.
Geeignete Substituenten in Aralkylrest sind beispielsweise Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl oder Amino.
Bevorzugt sind Ar-C1-2-Alkyle, die im Arylrest durch 1 bis 2 Halogene substituiert sein können wie beispielsweise Benzyl, Phenethyl, α-Methylbenzyl, 4-Chlorphenethyl, 3-Brombenzyl u. a.
Der Arylrest R⁶ kann 6-10 Kohlenstoffatome haben und gegebenenfalls ein- bis zweifach substituiert sein beispielsweise mit Halogen, Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy.
Als bevorzugt seien Phenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Nitrophenyl und 2-Cyanophenyl genannt.
Bedeutet R⁶ einen heteroaromatischen Rest, so kann dieser 5- oder 6gliedrig und gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert sein.
Geeignete Substituenten des Hetarylrestes sind die für den Arylrest R⁶ genannten Substituenten.
Der Heteroaromat kann ein bis zwei Heteroatome wie Schwefel, Stickstoff und/ oder Sauerstoff enthalten.
Bevorzugt sind Sechsring-Heteroaromaten mit ein bis zwei Stickstoffatomen und Fünfringheteroaromaten mit ein bis zwei Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstofatomen, die durch Halogen substituiert sein können, wie beispielsweise Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Thiazol. Insbesondere seien als bevorzugte Reste Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Thiazol und 5-Brom-pyridin genannt.
Bilden R⁷, R⁸ und R¹², R¹³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Fünf- oder Sechsring, so stellt dieser beispielsweise Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder Thiomorpholin dar und kann gegebenenfalls mit ein bis zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein wie beispielsweise 2,6-Dimethylmorpholin oder N-Methylpiperazin.
Als Alkenylreste R⁷ und R⁸ seien Allyl, Butenyl genannt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich unter anderem durch eine Wirkung auf das Zentralnervensystem auszeichnen und insbesondere als Psychopharmaka für die Humanmedizin geeignet sind. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur eine hohe spezifische Affinität zu den Benzodiazepin-Rezeptoren sondern auch eine sehr niedrige Toxizität besitzen, weisen sie einen besonders günstigen therapeutischen Index auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Formulierung von pharmazeutischen Präparationen, zum Beispiel für die orale und parenterale Anwendung nach an sich bekannten Methoden der Galenik verwendet werden.
Als Hilfsstoffe zur Formulierung von pharmazeutischen Präparationen sind solche physiologisch verträglichen organischen und anorganischen Trägersubstanzen für die enterale und parenterale Anwendung geeignet, die gegenüber den erfindungsgemäßen Verbindungen inert sind.
Als Trägersubstanzen seien beispielsweise genannt: Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyäthylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, Fettsäuremono- und diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen, wie Schmiermitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Netzmitteln, Emulgatoren, Puffermitteln und Farbstoffen, versetzt werden.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 100 mg aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosis von 0,1 bis 300 mg/ Tag, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/Tag, besonders bevorzugt 1-20 mg/Tag angewendet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
Beispielsweise erfolgt die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man
  • a) Nitriloxide der allgemeinen Formel II worin
    R⁴ und R⁵ die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin Ra, Rb, Rc und Rd in der obigen Bedeutung cyclisiert, oder
  • b) Nitriloxide der allgemeinen Formel IV Rb-C≡N⁺-O- (IV)worin Rb die obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V worin
    Ra, Rc, Rd, R⁴ und R⁵ die obige Bedeutung haben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung cyclisiert oder
  • c) Verbindungen der allgemeinen Formel VI worin
    Ra, R⁴ und R⁵ die obige Bedeutung haben, zum Enaminon umsetzt und mit Hydroxylamin- O-sulfonsäure cyclisiert zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung
Die Cycloaddition der Verbindungen der allgemeinen Formel II und IV erfolgt bei Temperaturen von 0-40°C in einem aprotischen Lösungsmittel und ist im allgemeinen nach 4-20 Stunden beendet. Als aprotische Lösungsmittel sind aliphatische und cyclische Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlorethan, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenwasserstoffen wie Hexan, Pentan und Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, u. a. geeignet.
Sind die Ausgangsverbindungen gasförmig wie beispielsweise Acetylen, so ist es vorteilhaft, die entsprechenden flüssigen Verbindungen, die eine anschließend leicht abspaltbare Gruppe haben, in die Reaktion einzusetzen. Als leicht abspaltbare Gruppe ist beispielsweise die Trialkylsilylgruppe geeignet.
Die Abspaltung erfolgt vor Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach den bekannten Methoden wie beispielsweise durch Zusatz von Basen bei Zimmertemperatur. Geeignete Basen sind zum Beispiel Alkalihydroxide und -alkoholate wie Natrium- oder Kalium-hydroxid, methylat oder -ethylat oder Fluoride wie Cäsiumfluorid oder Tetra-n-butyl-ammonium-fluorid.
Gewünschtenfalls können in die Reaktion auch die in 9-Stellung mit einer Schutzgruppe wie der Tosylgruppe substituierten β-Carboline eingesetzt werden. Diese Schutzgruppe wird wie oben beschrieben bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches oder anschließend durch Behandeln mit Alkalialkoholaten abgespalten.
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen nach der Verfahrensvariante c) hergestellt, so kann man beispielsweise nach dem von J. Lin, S. A. Lang, J. Org. Chem. 1980, 4857 beschriebenen Verfahren vorgehen, indem man zunächst das Enaminon bildet, das im allgemeinen ohne Aufarbeitung mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure cyclisiert wird. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur bis zu 100°C mit oder ohne Lösungsmittelzusatz durchgeführt. Zur Enaminon-Bildung setzt man beispielsweise Dialkylformiddialkylacetal oder Aminalester ein. Die Cyclisierung kann in protischen Lösungsmitteln wie Alkoholen beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol u. a. vorgenommen werden und ist nach 1-24 Stunden beendet.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen ist bekannt oder erfolgt nach bekannten Verfahren.
Beispielsweise erfolgt die Herstellung der Nitriloxide durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus den Hydroxamsäurehalogeniden mit Basen wie Natrium- oder Kaliumalkoholaten, Trialkylaminen, Hünig Base, DBU oder Diazabicyclooctan bei Raumtemperatur. Die Hydroxamsäurehalogenide erhält man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Oxime mit N-Brom-succinimid, N-Chlor-succinimid, tert. Butoxychlorit oder Na-hypohalogenid in den vorher genannten aprotischen Lösungsmitteln (R. Annunziata et al., J. chem. Soc. Chem. Comm. 1987, 529, K. Larsen et al. Tetr. 1984, 2985).
Nitriloxide können auch durch Wasserabspaltung aus den entsprechenden Nitroverbindungen durch Umsetzung mit einem Säurechlorid oder Arylisocyanat in Gegenwart einer Base wie Trialkylamin oder Alkalialkoholat in den oben genannten aprotischen Lösungsmitteln bei Temperaturen von -10°C bis 40°C erhalten werden (K. Harada et al. Chem. Pharm. Bull. Jpn 1980, 3296, H. Kawakami et al. Chem. Lett. 1987, 85).
Die Herstellung von Ausgangsmaterial ist beispielsweise in der EP-A 54 507, EP-A 2 18 541, EP-A 1 30 140 und EP-A 2 37 467 beschrieben.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Herstellung der Ausgangsverbindungen 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbaldehyd
Zu einer Suspension von 24,3 g (60 mmol) 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin- 3-carbonsäure-isopropylester in 250 ml trockenem Toluol werden 15 ml Chlortrimethylsilan und 48 ml Triethylamin hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde auf 50°C erwärmt und dann auf das halbe Volumen eingeengt. Danach wird das Rekationsgemisch auf -78°C abgekühlt und unter Stickstoff innerhalb von ½ Stunde werden 100 ml DIBAH (1 M-Lösung in Toluol) zugefügt und es wird für eine weitere halbe Stunde bei -78°C gerührt. Dann wird mit 10 ml Ethanol versetzt und auf Zimmertemperatur erwärmt, 200 ml 0,5 M-Natriumhydroxidlösung und 200 ml werden Ethanol zugegeben und es wird über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ohne weitere Reinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.
Analog werden hergestellt:
β-Carbolin-3-carbaldehyd
6-Phenoxy-4-methyl-β-carbolin-3-carbaldehyd
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbaldehyd-oxim
13,5 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-b-carbolin-3-carbaldehyd werden in 150 ml trockenem DMF gelöst und 6 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und eine Lösung von 6 g Kaliumhydroxid in 30 ml Ethanol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und der Rückstand mit 2 × 20 ml DMF gewaschen. Zu der DMF-Fraktion werden 200 ml Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 9,6 g
Analog werden hergestellt:
6-(4-Chlorphenoxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-carbaldehydoxim
6-Phenoxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim
6-(Pyridyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehydroxim
500 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehyd werden in 15 ml Ethanol auf 70°C erwärmt, mit 84 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Ethanol versetzt und 1,5 Stunden auf 70°C erwärmt. Anschließend wird auf 5 ml eingeengt auf 40 ml Wasser gegeben und abgesaugt. Der Rückstand (450 mg) wird nach Trocknen ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
In analoger Weise werden hergestellt:
5-Isopropyl-4-methyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim
5-Phenoxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim
5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim
5-Morpholinmethyl-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim
5-Morpholinmethyl-4-methyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim
5-Piperidinomethyl-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim
5-Diethylaminomethyl-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim
5-(2-Thiazolyl)oxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim
5-(2-Pyrimidyloxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim
5-(2-Pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim
5-(5-Brom-2-pyridinyloxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim
5-Ethoxymethyl-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim
3-Acetyl-5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin
3,3 g 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 25 ml abs. THF suspendiert und unter N₂-Atmosphäre auf -60°C, gekühlt. Zu dieser Suspension werden 5,2 ml einer 1,5 m etherischen Methyllithiumlösung getropft und 2 Stunden bei -60°C nachgerührt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie an Kieselgel mit Toluol+Essigester = 95+5 gereinigt.
Analog werden hergestellt:
3-Valeroyl-5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin 3-Acetyl-6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin
Zu 3,70 g (22 mmol) Methansulfin-p-toluidid in 100 ml trockenem THF werden bei -78°C unter N₂-Atmosphäre 45 mmol n-Butyllithium innerhalb von 10 Minuten getropft. 5,58 g (10 mmol) 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester gelöst in 50 ml trockenem THF werden hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird dunkelblau. Es wird 1 Stunde bei -78°C nachgerührt, in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Ether wird abgezogen und das zurückbleibende Öl in 100 ml Methanol gelöst. Dann werden 5 g KOH zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird Eiswasser zugegeben und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 3,5 g.
Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie an Kieselgel mit Essigester gereinigt. Ausbeute 2,80 g.
Beispiel 1 6-Benzyloxy-3-(3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-b-carbolin
0,55 g (1,5 mmol) 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim werden in 30 ml trockenem DMF gelöst und mit 0,3 g (1,7 mmol) N-Brom-succinimid (gelöst in 5 ml DMF) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann werden 1,5 eq. Trimethylsilylacetylen und 1 ml Triethylamin hinzugefügt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 5 ml 1 M Natriumhydroxydlösung hinzugefügt und anschließend wird eine weitere Stunde gerührt. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Das erhaltene Produkt wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Essigester als Elutionsmittel gereinigt. Schmelzpunkt: 123-126°C
6-(4-Chlorphenoxy)-3-(3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl)-β-carbolin
Beispiel 2 6-Benzyloxy-3-(5-ethoxy-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin
1,1 g (3,0 mmol) 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim werden in 40 ml trockenem DMF gelöst und mit 0,56 g (3,1 mmol) N-Brom-succinimid (gelöst in 5 ml DMF) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1,5 eq. Ethoxyacetylen und 2 ml Triethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die org. Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Essigester gereinigt. Schmelzpunkt: 139-140°C
Analog werden hergestellt:
6-Benzyloxy-3-(5-hydroxymethyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin mit Hydroxymethyl-acetylen. Schmelzpunkt: 220-221°C
6-Benzyloxy-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin mit Methoxymethyl-acetylen. Schmelzpunkt: 89-90°C
Mit Propargylsäureethylester werden säulenchromatographisch
6-Benzyloxy-3-(5-carbethoxy-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin, Schmelzpunkt: 202-203°C und
6-Benzyloxy-3-(4-carbethoxy-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-b-carbolin, Schmelzpunkt: 145-146°C
erhalten
6-Benzyloxy-3-(4-carbethoxy-4,5-dihydro-3-isoxazolyl)-4-methoxymethy-l-β-carbolin mit Acrylsäureethylester. Schmelzpunkt: 183°C
6-Benzyloxy-3-(4-carbethoxy-4,5-dihydro-4-methyl-3-isoxazolyl)-4-met-hoxymethyl- β-carbolin mit Methacrylsäureethylester. Schmelzpunkt: 187-189°C
6-Benzyloxy-3-(5-ethoxy-4,5-dihydro-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin mit Vinylethylether. Schmelzpunkt: 149-150°C
6-Benzyloxy-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin. Schmelzpunkt: 160-162°C
6-Phenoxy-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin
6-(2-Pyridyloxy)-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin
Beispiel 3 6-Brom-3-(3-isoxazolyl)-b-carbolin
1,05 g (5 mmol) β-Carbolin-3-carbaldehydoxim werden in 50 ml trockenem THF suspendiert und bei 0°C mit 1,8 g N-Brom-succinimid in 20 ml trockenem THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 95 Stunden nachgerührt und mit 1,5 eq. Trimethylsilylacetylen und 2 ml Triethylamin versetzt. Die Mischung wird über Nacht nachgerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die org. Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Das zurückbleibende Öl wird in 10 ml DMF gelöst und mit 10 ml Natriumhydroxydlösung (1 M) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Das erhaltene Produkt wird säulenchromatographisch mit Essigester als Elutionsmittel gereinigt. Schmelzpunkt: 292-293°C
Beispiel 4 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(3-isoxazolyl)-β-carbolin
103 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim werden in 5 ml Methylenchlorid mit 22 mg N-Chlorsuccinimid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 30 mg Trimethylsilylacetylen und 0,13 ml Triethylamin zugegeben und es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 1 ml 1-N-Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 25 ml Wasser gegeben, mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 15 ml Methanol mit 54 mg Natriummethylat 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Einengen wird in 25 ml Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und Filtrieren wird die organische Phase eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Toluol : Essigester = 1 : 1 als Laufmittel chromatographiert.
Analog werden hergestellt:
5-Phenoxy-4-methoxymethyl-3-(3-isoxazolyl)-β-carbolin
5-Isopropoxy-4-methoxymethyl-3-(3-isoxazolyl)-β-carbolin
5-Ethoxymethyl-4-methoxymethyl-3-(3-isoxazolyl)-β-carbolin
Beispiel 5 6-Benzyloxy-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin
340 mg Nitroethan werden in 20 ml trockenem Dimethylacetamid mit 4,5 ml methanolischer 1 N Natriummethylatlösung versetzt und im Eisbad auf 5°C gekühlt. Hierzu werden nacheinander 0,32 ml Acetylchlorid und 510 ml 6-Benzyloxy-4-methoxy- methyl-3-ethinyl-β-carbolin gegeben.
Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden weitere 3 Equivalente methanolischer 1 N Natriummethylatlösung, Nitroethan und Acetylchlorid zugegeben und abermals 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diese Addition wird wiederholt, und nach insgesamt 3 Tagen werden 100 ml Wasser zugegeben und nochmals über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingeengt.
Nach Chromatographie über Kieselgel mit Essigester erhält man 130 ml 6-Benzyloxy- 3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin vom Schmelzpunkt 202-203°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Phenoxy-4-methoxymethyl-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-β-carbolin
6-(2-Pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-β-carbolin
5-Phenoxy-4-methoxymethyl-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-β-carbolin
5-Isopropoxy-4-methyl-4-methoxymethyl-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-β-carbolin
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-b-carbolin
5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-β-carbolin
Beispiel 6 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-isoxazolyl)-β-carbolin
500 mg 3-Acetyl-6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin werden in 5 ml N,N-Dimethylformamiddiethylacetal bei 100°C über Nacht gerührt. Nach Eindampfen wird ohne weitere Reinigung in 20 ml absolutem Ethanol aufgenommen mit 600 mg Hydroxylamin- O-Sulfonsäure in 5 ml Methanol versetzt und für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit Triethylamin wird das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt, in Wasser eingetragen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet über Magnesiumsulfat und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie über Kieselgel mit Aceton/Triethylamin = 10 : 1 als Elutionsmittel erhält man 130 mg 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-isoxazolyl)- β-carbolin vom Schmelzpunkt 125-126°C.
Analog werden hergestellt:
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-isoxazolyl)-β-carbolin
5-Phenoxy-4-methoxymethyl-3-(5-isoxazolyl)-β-carbolin
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(4-propyl-5-isoxazolyl)-β-carbolin

Claims (4)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
Y den Rest darstellt und
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-6-Alkoxy, gegenbenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl darstellen und Rc und Rd gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C1-6-Alkyl oder gemeinsam eine Bindung bedeuten und
R⁴ Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkyl ist und
R⁵ Wasserstoff, Halogen, OR⁶, NR⁷R⁸ oder CH R⁹R¹⁰ ist
mit R⁶ in der Bedeutung von C1-6-Alkyl, C3-7 Cycloalkyl oder eines gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Aryl- oder Hetaryl-restes, R⁷ und R⁸ sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Fünf- oder Sechsring dar, R⁹ in der Bedeutung von Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, R¹⁰ in der Bedeutung von Wasserstoff, C1-6-Alkyl, OR¹¹ oder NR¹²R¹³ mit R¹¹ in der Bedeutung von C1-6-Alkyl, R¹² und R¹³ sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Fünf- oder Sechsring dar.
2. 6-Benzyloxy-3-(3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin
6-Benzyloxy-3-(5-ethoxy-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin
6-Benzyloxy-3-(5-hydroxymethyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin
6-Benzyloxy-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin
6-Benzyloxy-3-(5-ethoxy-4,5-dihydro-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin
6-Benzyloxy-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-β-carbolin
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(3-isoxazolyl)-β-carbolin
5-Phenoxy-4-methoxymethyl-3-(3-isoxazolyl)-β-carbolin
6-(4-Chlorphenoxy)-3-(3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin
3. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I dadurch, daß man
  • a) Nitriloxide der allgemeinen Formel II worin
    R⁴ und R⁵ die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin Ra, Rb, Rc und Rd die obige Bedeutung haben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung mit Ra, Rb, Rc und Rd in der obigen Bedeutung cyclisiert, oder
  • b) Nitriloxide der allgemeinen Formel IV Rb-C≡N⁺-O- (IV)worin Rb die obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V worin
    Ra, Rc, Rd, R⁴ und R⁵ die obige Bedeutung haben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung cyclisiert, oder
  • c) Verbindungen der allgemeinen Formel VI worin
    worin Ra, R⁴ und R⁵ die obige Bedeutung haben, zum Enamion umsetzt und mit Hydroxylamin- O-sulfonsäure cyclisiert zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung
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