DE3729965A1

DE3729965A1 - Pyridyloxysalicylanilid-derivate, verfahren zu deren herstellung und anthelmintische mittel

Info

Publication number: DE3729965A1
Application number: DE19873729965
Authority: DE
Inventors: Elmar Dr Sturm
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1986-09-09
Filing date: 1987-09-07
Publication date: 1988-03-17

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridyloxysalicylanilid- Derivate mit endoparasitizider Wirksamkeit, Mittel, die diese Wirkstoffe als Aktivsubstanzen enthalten, sowie die Verwendung der Wirkstoffe bzw. der Mittel zur Bekämpfung von tierparasitären Endoparasiten, vor allem Helminthen wie Nematoden, Cestoden und insbesondere Trematoden in Haus- und Nutztieren, vor allem in Warmblütern, insbesondere in Säugetieren.

Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der neuen Wirkstoffe und der sie enthaltenden Mittel sowie neue Zwischenprodukte und ihre Herstellung.

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

worin

X und Yunabhängig voneinander Chlor, Brom oder Jod, R₁Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder
Halogen, R₂Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder Halogen, R₃Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogen und R₄Wasserstoff, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogen

bedeuten.

Unter Alkyl als Substituent oder Teil eines Substituenten sind Methyl, Aethyl, n-Propyl und Isopropyl zu verstehen. Diese Reste werden gemeinsam auch als Niederalkyl bezeichnet.

Unter Halogen als Substituent oder Teil eines Substituenten sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen, wobei für R₁ und R₂ Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.

Halogenalkylreste sind vorzugsweise Methyl mit 1 bis 3 Halogen atomen, wie Chlormethyl, Fluormethyl und insbesondere Trifluor methyl, und C₂-C₃-Alkyl mit 1 bis 5 Halogenatomen, wie beispiels weise 1,1,2-Trifluor-2-2-dichloräthyl.

C₁-C₃-Alkoxy steht für Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, in denen X für Brom oder Jod und Y für Jod steht und hiervon insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen X und Y Jod bedeuten.

Als bemerkenswert sind ferner solche Verbindungen der Formel I einzustufen, welche die Pyridyloxygruppe in 3′-Position oder insbesondere in 4′-Position des Anilidrestes tragen.

Eine interessante Gruppe bilden auch diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R₃ für Chlor, insbesondere 3-Chlor, und R₄ für Trifluormethyl, insbesondere 5-Trifluormethyl steht und von diesen Verbindungen insbesondere diejenigen, in denen R₃ für 3-Chlor und R₄ für 5-Trifluormethyl stehen und die Pyridyloxygruppe in 4′-Position des Anilidrestes steht.

Ferner sind Verbindungen der Formel I besonders erwähnenswert, in denen X und Y Jod, R₁ Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Methoxy, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R₂ Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor, R₃ Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R₄ Trifluormethyl, 1,1,2-Trifluor-2,2-dichloräthyl oder Chlor bedeuten, und von diesen Verbindungen insbesondere diejenigen, in denen R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Chlor stehen, R₃ für Wasserstoff, Chlor oder Fluor und R₄ für Trifluormethyl, 1,1,2-Trifluor- 2,2-dichloräthyl oder Chlor stehen und die Pyridyloxygruppe in 3′- oder 4′-Position des Anilidrestes steht, vor allem solche Verbindungen, in denen X und Y Jod, R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Chlor, R₃ Chlor, insbesondere 3-Chlor, und R₄ Trifluormethyl, insbesondere 5-Trifluormethyl, bedeuten und die Pyridyloxygruppe in 4′-Position des Anilidrestes steht.

Bevorzugte Einzelverbindungen sind:

3,5-Dÿod-3′,5′-dichlor-4′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyl oxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(3,5-dichlor-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(3-fluor-5-chlor-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-[3-chlor-5-(1,1,2-trifluor-2,2-dichloräthyl)-2-pyridyl oxy]-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-chlor-3′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)- salicylanilid und insbesondere
3,5-Dÿod-4′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-salicylanilid.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I überraschenderweise ein sehr günstiges Wirkungsspektrum gegen tierparasitäre Helminthen besitzen, vor allem gegen solche, welche in Warmblütern, insbesondere Säugetieren, parasitieren. Die Verbindungen der Formel I sind gegen Nematoden Cestoden und insbesondere Trematoden mit guten Erfolg anwendbar. Dabei zeichnen sie sich vor allem dadurch aus, daß sie auch gegen benzimidazol-resistente, insbesondere gegen thiabendazol-resistente Helminthen voll wirksam sind (″thiabendazol″ bezeichnet den Wirkstoff 2-(Thiazol-4-yl)-benzimidazol).

Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II

worin X und Y die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom steht, mit einer Verbindung der Formel III

worin R₁, R₂ R₃ und R₄ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben umsetzt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, in welcher Z für ein Chloratom steht, erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 80°C, bevorzugt bei Raumtemperatur. Im allgemeinen läßt sich die Umsetzung besonders gut in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels durchführen.

Als Basen kommen organische und anorganische Basen in Betracht; z. B. vorzugsweise tertiäre Amine wie Trialkylamine (Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin usw.), Pyridin und Pyridinbasen (z. B. 4-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidylaminopyridin usw.), Picoline und Lutidine sowie Oxide, Hydroxixde, Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen (z. B. CaO, BaO, NaOH, KOH, Ca(OH)₂, KHCO₃, NaHCO₃, Ca(HCO₃)₂, K₂CO₃, Na₂CO₃ usw.), ferner Acetate wie z. B. CH₃COONa oder CH₃COOK. Darüber hinaus eignen sich als Basen auch Alkalialkoholate wie z. B. Natriumethylat, Natriumpropylat, Kalium-tert.-butylat oder Natriummethylat. Die Base wird vorteilhafter weise in 10 bis 200% der äquimolaren Menge, bezogen auf die Reaktanden zugesetzt.

Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Wirksubstanzen geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind z. B. Ether und etherartige Verbindungen wie Dialkylether (Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether usw.), Anisol, Dioxan, Tetrahydrofuran; aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Petrolether; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachlorethylen; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril; N,N-di alkylierte Amide wie Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; Ketone wie Aceton, Diethylketon, Methylethylketon sowie auch Wasser und Alkohole wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanol; und ganz allgemein Gemische solcher Lösungsmittel untereinander.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, in welcher Z für eine Hydroxygruppe steht, erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines üblichen, die Amidbildung fördernden Kondensationsmittels wie Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid und Phosphor pentachlorid, unter denen Phosphortrichlorid bevorzugt ist. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Rückflußtemperatur und in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels vorgenommen, wobei beispielsweise die vorstehend aufgeführten zum Einsatz gelangen können.

In manchen Fällen kann es von Vorteil sein, wenn die Reaktion unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt wird. Geeignete Schutzgase sind beispielsweise Stickstoff, Helium, Argon oder Kohlendioxid.

Das beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III ist ein Bestandteil vorliegender Erfindung. Als bevorzugtes Verfahren ist die Umsetzung einer Ver bindung der Formel II, worin Z für eine Hydroxygruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart einer katalytischen Menge von Phosphortrichlorid anzusehen.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind bekannt oder können analog bekannter Verfahren hergestellt werden. So sind beispielsweise Verbindungen der Formel III leicht erhältlich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV

worin R₁ und R₂ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V

worin R₃ und R₄ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Q für eine übliche Abgangsgruppe steht, wie beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod; für eine Sulfonylgruppe, insbesondere Niederalkylsulfonyl, bevorzugt Methylsulfonyl; für eine Sulfonyloxygruppe, insbesondere Benzolsulfonyloxy, Paratosyloxy oder Niederalkylsulfonyloxy, bevorzugt Mesyloxy; oder für eine Acyloxy gruppe wie Trifluoracetyloxy. Q steht auch für eine Hydroxygruppe oder gemäß ″Synthesis″ 1979, p-561-569, für den Rest

worin R_y* und R_z* für organische Reste stehen, wie beispielsweise Isopropyl oder p-Tolyl. Die Reste können jedoch auch für andere C₁-C₄-Alkylreste wie beispielsweise Methyl, n-Butyl oder tert.- Butyl, oder für unsubstituiertes oder in ortho- oder meta-Position durch Methyl monosubstituiertes Phenyl oder für Cyclohexyl stehen. Die zur Herstellung von Verbindungen der Formel III verwendeten Verbindungen der Formel IV und V sind bekannt oder können analog bekannter Methoden hergestellt werden. So sind beispielsweise Verbindungen der Formel V, welche als Q die Gruppe

enthalten, auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung von R_y*-N=C=N-R_x* mit

erhältlich. Verbindungen der Formel V, in denen Q für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, oder Brom steht, sind beispielsweise bekannt aus EP 78 234.

Ein weiterer Bestandteil der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Bekämpfung von tierparasitären Endoparasiten, insbesondere Helminthen wie Nematoden, Cestoden und insbesondere Trematoden.

Die Erfindung schließt auch ein Verfahren zum prophylaktischen Schutz von Tieren gegen parasitäre Endoparasiten ein, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Wirkstoffe der Formel I bzw. die Wirkstofformulierungen als Zusatz zum Futter oder zu den Tränken oder auch in fester oder flüssiger Form oral, durch Injektion oder mittels der Pour-on-Methode den Tieren appliziert.

Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen namentlich die Helminthen große Schäden. So können von diesen Parasiten befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum, sondern erhebliche physiologische Beeinträchtigungen aufweisen, die sogar zur Mortalität führen können. Daher ist es von großer Bedeutung, therapeutische Mittel zu entwickeln, die sich zur Bekämpfung von Helminthen und deren Entwicklungsstadien sowie zur Vorbeugung gegen den Befall durch diese Parasiten eignen. Besonders gefährliche Wurmkrankheiten sind solche, die durch im Magen-Darm trakt und anderen Organen parasitierende Nematoden, Cestoden und Trematoden hervorgerufen werden und vor allem bei Wiederkäuern, wie Schafen, Rindern und Ziegen sowie Pferden, Schweinen, Rotwild, Hunden, Katzen und Geflügel auftreten.

Die durch Helminthiasen verursachten Schäden können bei chronischem und vor allem bei epidemischem Auftreten der Wurmerkrankungen in Viehherden beträchtlich sein. Die äußern sich unter anderem in Produktivitäts- Verminderungen, geschwächter Widerstandskraft und erhöhter Mortalität. Bekämpfung und Vorbeugung von Helminthiasen gelten deshalb als vordringliche Aufgabe, um derartige vor allem volkswirtschaftlich ins Gewicht fallende Schäden zu vermeiden oder zu mindern.

In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff ″Helminthen″ insbesondere parasitäre Würmer verstanden, die zu den Phyla Plathelminthes (Cestoden, Trematoden) und Nemathelminthes (Nematoden und Verwandte) gehören, also Bandwürmer, Saugwürmer und Rundwürmer des Gastrointestinal-Traktes und anderer Organe (z. B. Leber, Lunge, Niere, Lymphgefäße, Blut etc.) Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthelmintischer Wirkung bekannt, die für die Bekämpfung der verschiedenen Helminthen-species vorgeschlagen wurden. Diese vermögen jedoch nicht voll zu befriedigen, sei es, daß bei verträglicher Dosierung eine Ausschöpfung ihres Wirkungsspektrums nicht möglich ist, oder daß sie in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen oder Eigenschaften zeigen.

Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß die Wirkstoffe der Formel I eine intensive anthelmintische Wirksamkeit mit breitem Wirkungsspektrum gegen Nemathoden, Cestoden und insbesondere Trematoden bereits bei niedriger Dosierung besitzen und zudem eine günstige Warmblütertoxizität aufweisen.

Die erfindungsgemäßen neuen Wirkstoffe der Formel I sind beispiels weise zur Bekämpfung parasitärer Nematoden der Ordnungen (nach K.I. Skrajabin)

Rhabditida
Ascaridida
Spirurida
Trichocephalida

oder zur Bekämpfung von Cestoden der Ordnungen (nach Wardle & McLeod)

Cyclophyllidae
Pseudophyllidae

oder vor allem zur Bekämpfung von Trematoden der Ordnung

Digenea (insbesondere Fasciola hepatica)

bei Haus- und Nutztieren wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel geeignet. Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis als auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 10 und 500 mg pro kg Körpergewicht, gegebenenfalls auch weniger als 10 mg/kg Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung wird in manchen Fällen eine bessere Wirkung erzielt oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden hergestellt, indem die Wirkstoffe der Formel I mit flüssigen und/oder festen Formulierungshilfs stoffen durch schrittweises Vermischen und/oder Vermahlen derart in Kontakt gebracht werden, daß eine anwendungskonforme optimale Entfaltung der anthelmintischen Aktivität der Formulierung erzielt wird. Als Formulierungshilfsstoffe sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Futterkonzentrate oder -mittel zu verstehen.

Die Formulierungsschritte können durch Kneten, Granulieren (Granulate) und gegebenenfalls Pressen (Pellets) ergänzt werden.

Als Formulierungshilfsstoffe dienen beispielsweise feste Trägerstoffe, Lösungsmittel und gegebenenfalls oberflächenaktive Stoffe (Tenside).

Zur Bereitung der erfindungsgemäßen Mittel werden folgenden Formu lierungshilfsstoffe verwendet:

Feste Trägerstoffe wie z. B. Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlenhydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Polyäthylenglykoläther, gegebenenfalls Bindemittel wie z. B. Gelatine, lösliche Cellulosederivate, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen wie ionischen oder nicht-ionischen Dispersionsmitteln; ferner natürliche Gesteinsmehle wie Calcit, Montmorillonit oder Attapulgit. Zur Verbesserung der physikalischen Eigenschaften können auch hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse saugfähige Polymerisate zugesetzt werden. Als gekörnte, adsorptive Granulatträger kommen poröse Typen, wie z. B. Bimsstein, Ziegelbruch, Sepiolit oder Bentonit, als nicht sorptive Trägermaterialien z. B. Calcit oder Sand in Frage. Darüber hinaus kann eine Vielzahl von vorgranulierten Materialien anorganischer oder organischer Natur wie insbesondere Dolomit oder zerkleinertes Pflanzenmaterial verwendet werden.

Als Lösungsmittel kommen in Frage: Aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt die Fraktionen C₈ bis C₁₂, wie z. B. Xylolgemische oder substituierte Naphthaline, Phthalsäureester wie Dibutyl- oder Dioctylphathalat; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Cyclohexan oder Paraffine, Alkohole und Glykole sowie deren Ether und Ester, wie z. B. Ehtanol, Ehtylenglykol, Ethylenglykolmonomethyl- oder ethylether, Ketone wie z. B. Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel wie z. B. N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, sowie gegebenenfalls epoxydierte Pflanzenöle wie z. B. epoxyidertes Kokosnußöl oder Sojaöl und Wasser.

Als oberflächenaktive Verbindung kommen je nach Art des zu formulierenden Wirkstoffes der Formel I nicht-ionogene, kation- und/oder anionaktive Tenside mit guten Emulgier-, Dispergier- und Netzeigenschaften in Betracht. Unter Tensiden sind auch Tensid gemische zu verstehen.

Geeignete anionische Tenside können sowohl sog. wasserlösliche Seifen, als auch wasserlösliche synthetische oberflächenaktive Verbindungen sein.

Als Seifen seien die Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C₁₀-C₂₂), wie z. B. die Na- oder K-Salze der Öl- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, die z. B. aus Kokosnuß- oder Talgöl gewonnen werden können, genannt.

Häufig werden sog. synthetische Tenside verwendet, insbesondere Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazolderivate oder Alkylarylsulfonate.

Die Fettsulfonate oder -sulfate liegen in der Regel als Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und weisen einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen auf, wobei Alkyl auch den Alkylteil von Acylresten einschließt, z. B. das Na- oder Ca-Salz der Ligninsulfonsäure, des Dodecylschwefelsäureesters oder eines aus natürlichen Fettsäuren hergestellten Fettalkoholsulfatgemisches. Hierher gehören auch die Salze der Schwefelsäureester und Sulfon säuren von Fettalkohol-Ehtylenoxid-Addukten. Die sulfonierten Benzimidazolderivate enthalten vorzugsweise 2 Sulfonsäuregruppen und einen Fettsäurerest mit 8-22 C-Atomen. Alkylarylsulfonate sind z. B. die Na-, Ca- oder Triethanolaminsalze der Dodecylbenzolsulfonsäure, der Dibutylnaphthalinsulfonsäure oder eines Naphthalinsulfonsäure- Formaldehydkondensationsproduktes.

Ferner können auch entsprechende Phosphate, wie z. B. Salze des Phosphorsäureesters eines p-Nonylphenol-(4-14)-Ethylenoxyd-Adduktes oder Phospholipide als Formulierungshilfsstoffe Anwendung finden.

Als nicht ionische Tenside kommen in erster Linie Polyglykolether derivate von aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen, gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren und Alkyphenolen in Frage, die 3 bis 30 Glykolethergruppen und 8 bis 20 Kohlenstoffatome im (aliphatischen) Kohlenwasserstoffrest und 6 bis 18 Kohlenstoffatome im Alkylrest der Alkylphenole enthalten können.

Weitere geeignete nicht-ionische Tenside sind die wasserlöslichen, 20 bis 250 Ethylenglykolethergruppen und 10 bis 100 Propylenglykol ethergruppen enthaltenden Polyethylenoxidaddukte an Polypropylen glykol, Ethylendiaminopolypropylenglykol und Alkylpolypropylen glykol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette. Die genannten Verbindungen enthalten üblicherweise pro Propylenglykol- Einheit 1 bis 5 Ethylenglykoleinheiten.

Als Beispiele nicht-ionischer Tenside seien Nonylphenolpolyethoxy ethanole, Ricinusölpolyglykolether, Polypropylen-Polyethylenoxyd addukte, Tributylphenoxypolyethoxyethanol, Polyethylenglykol und Octylphenoxypolyethoxyethanol erwähnt.

Ferner kommen auch Fettsäureester von Polyoxyethylensorbitan wie das Polyoxyethylensorbitan-trioleat in Betracht.

Bei den kationischen Tensiden handelt es sich vor allem um quartäre Ammoniumsalze, welche als N-Substituenten mindestens einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen enthalten und als weitere Substituenten niedrige, gegebenenfalls halogenierte Alkyl-, Benzyl- oder niedrige Hydroxyalkylreste aufweisen. Die Salze liegen vorzugsweise als Halogenide, Methylsulfate oder Ethylsulfate vor, z. B. das Stearyl trimethylammoniumchlorid oder das Benzyldi(2-chlorethyl)ethylammo niumbromid.

Die in der Formulierungstechnik gebräuchlichen Tenside sind u. a. in folgenden Publikationen beschrieben:

″1985 International McCutcheon′s Emulsifiers and Detergents″
The Manufacturing Confectioner Publishing Co., Glen Rock, New Jersey, USA;
Stache, H., ″Tensid-Taschenbuch″, Carl Hanser Verlag, München/Wien, 1981

Als Bindemittel für Tabletten und Boli kommen chemisch abgewandelte, in Wasser oder Alkohol lösliche, polymere Naturstoffe in Frage, wie Stärke-, Cellulose- oder Proteinderivate (z. B. Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Proteine wie Zein, Gelatine und dergleichen) sowie synthetische Polymere wie beispielsweise Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon. Ferner sind in Tabletten Füllstoffe, (z. B. Stärke, mikrokristalline Cellulose, Zucker oder Milchzucker), Gleitmittel und Sprengmittel enthalten.

Liegen die anthelmintischen Mittel in Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe beispielsweise Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futterkonzentrate oder -mittel können außer den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, oder Pestizide, vornehmlich Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, oder auch Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten. Werden die Mittel oder die darin enthaltenen Wirkstoffe der Formel I direkt dem Futter oder den Viehtränken zugesetzt, so enthält das Fertigfutter oder die Fertigtränke die Wirkstoffe vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,0005 bis 0,02 Gewichtsprozent (5-200 ppm).

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel bei den zu behandelnden Tieren kann peroral, parenteral, subcutan oder topikal erfolgen, wobei die Mittel in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Boli und Kapseln vorliegen.

Die erfindungsgemäßen anthelmintischen Mittel enthalten in der Regel 0,1 bis 99 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 95 Gew.-%, Wirkstoff der Formel I, und 99,9 bis 1 Gew.-%, insbesondere 99,9 bis 5 Gew.-%, eines festen oder flüssigen Zusatzstoffes, darunter 0 bis 25 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 25 Gew.-% eines Tensides.

Während als Handelsware eher konzentrierte Mittel bevorzugt werden, verwendet der Endverbraucher in der Regel verdünnte Mittel.

Solche Mittel können noch weitere Zusätze wie Stabilisatoren, Entschäumer, Viskositätsregulatoren, Bindemittel, Haftmittel sowie andere Wirkstoffe zur Erzielung spezieller Effekte enthalten.

Anthelmintische Mittel, welche als aktive Substanz eine Verbindung der Formel I enthalten, sind ebenfalls ein Bestandteil der vorliegenden Erfindung.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe einzuschränken.

1. Herstellungsbeispiele 1.1. p-[3-Chlor-5-(1,1,2-trifluor-2,2-dichloräthyl)-2-pyridyloxy]- anilin

Zu 10 mg 80%igem Natriumhydrid in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Argonatmosphäre 36 mg 4-Aminophenol zugegeben und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die erhaltene grünliche Lösung mit 100 mg 2,3-Dichlor-5- (1,1,2-trifluor-2,2-dichloräthyl)-pyridin versetzt und nochmals 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Ausbeute: 120 mg bräunliches Öl.

1.2. 3,5-Dÿod-4′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-salicyl anilid

4,9 g Dÿodsalicylsäure und 3,6 g 4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-2- pyridyloxy)-anilin werden in 150 ml Chlorbenzol gerührt. Nach Zugabe von 0.6 ml Phosphortrichlorid wird die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und der kristalline Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 3,7 g; Smp. 204-206°C.
Analyse:
Fber. 8,63, gef. 8,6; Clber. 5,37, gef. 5,4; Jber. 38,42, gef. 38,0

1.3. 3,5-Dÿod-4′-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-salicylanilid

Zu einer Lösung von 2,5 g 4-(5-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-anilin und 2,2 ml Triäthylamin in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man 4 g 3,5-Dÿodsalicylsäurechlorid. Die erhaltene braune Reaktionslösung wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Eiswasser gegossen und mehrfach mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden eingedampft und das erhaltene braune Öl wird über eine Silicagel säure mit Methylenchlorid (+ 2% Methanol) gereinigt. Ausbeute: 4 g bräunliche Kristalle; Smp. 193-195°C.
Analyse:
Fber. 9,10, gef. 9,2; Jber. 40,54, gef. 40,0

Tabelle 1

Verbindungen der Formel

Tabelle 2

Verbindungen der Formel

3. Formulierungsbeispiele (%=Gewichtsprozent)

Aus solchen Konzentraten können durch Verdünnen mit Wasser Emulsionen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden.

Die Lösungen sind zur Anwendung in Form kleinster Tropfen geeignet.

Der Wirkstoff wird in Methylenchlorid gelöst, auf den Träger aufgesprüht und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum einge dampft. Solche Granulate können dem Viehfutter beigemischt werden.

Durch inniges Vermischen der Trägerstoffe mit dem Wirkstoff erhält man gebrauchsfertige Stäubemittel.

Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen gut vermischt und in einer geeigneten Mühle gut vermahlen. Man erhält Spritzpulver, die sich mit Wasser zu Suspensionen jeder gewünschten Konzentration verdünnen lassen.

Aus diesem Konzentrat können durch Verdünnen mit Wasser Emulsionen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden.

Man erhält anwendungsfertige Stäubemittel, indem der Wirkstoff mit dem Träger vermischt auf einer geeigneten Mühle vermahlen wird.

3.8. Granulat

Wirkstoff aus Tabelle I oder II10% Na-Ligninsulfonat 2% Carboxymethylcellulose 1% Kaolin87%

Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen vermischt, vermahlen und mit Wasser angefeuchtet. Dieses Gemisch wird extrudiert und anschließend im Luftstrom getrocknet.

3.9. Granulat

Wirkstoff aus Tabelle I oder II 3% Polyethylenglykol (MG 200) 3% Kaolin94% (MG = Molekulargewicht)

Der fein gemahlene Wirkstoff wird in einem Mischer auf das mit Polyethylenglykol angefeuchtete Kaolin gleichmäßig aufgetragen. Auf diese Weise erhält man staubfreie Umhüllungs-Granulate.

3.10. Suspensions-Konzentrat

Wirkstoff aus Tabelle I oder II40% Ethylenglykol10% Nonylphenolpolyethylenglykolether (15 Mol Ethylenoxid) 6% Na-Ligninsulfonat10% Carboxymethylcellulose 1% 37%ige wässrige Formaldehyd-Lösung 0,2% Silikonöl in Form einer 75%igen wässrigen Emulsion 0,8% Wasser32%

Der fein gemahlene Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen innig vermischt. Man erhält so ein Suspensions-Konzentrat, aus welchem durch Verdünnen mit Wasser Suspensionen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden können.

3.11. Pellets bzw. Boli

I Wirkstoff der Tabelle I oder II33,0% Methylcellulose 0,80% Kieselsäure hochdispers 0,80% Maisstärke 8,40%

II Milchzucker krist.22,50% Maisstärke17,00% mikrokrist. Cellulose16,50% Magnesiumstearat 1,00%

I Methylcellulose in Wasser einrühren und quellen lassen; Kieselsäure in die Quellung einrühren und homogen suspendieren. Wirkstoff und Maisstärke mischen. In diese Mischung die wässrige Suspension einarbeiten und zu einem Teig kneten. Diese Masse durch ein Sieg 12 M granulieren und trocknen.
II Alle 4 Hilfsstoffe gut mischen.
III Phasen I und II mischen und zu Pellets oder Boli verpressen.

4. Biologisches Beispiel

Die anthelmintische Wirksamkeit wird anhand des folgenden Versuchs demonstriert:

4.1. Versuch an mit Fasciola hepatica infizierten Schafen

Der Wirkstoff wird in Form einer Suspension mit einer Magensonde oder durch Pansen-Injektion Schafen verabreicht, die vorher mit Fasciola hepatica artifiziell infiziert wurden. Pro Versuch resp. pro Dosis werden 3 Tiere verwendet. Jedes Tier wird mit nur einer einzigen Dosis behandelt.

Eine erste Evaluierung erfolgt dadurch, daß die Anzahl der vor und nach der Behandlung im Kot der Schafe ausgeschiedenen Wurmeier verglichen wird.

Drei bis vier Wochen nach der Behandlung werden die Schafe getötet und seziert. Die Auswertung erfolgt durch das Auszählen der nach der Behandlung in den Gallengängen zurückgebliebenen Leberegel. Gleichzeitig und gleichartig infizierte aber unbehandelte Schafe dienen als Kontrolle resp. Vergleich. Der Unterschied der in den beiden Gruppen festgestellten Anzahl von Leberegeln ergibt den Wirkungs grad des geprüften Wirkstoffs.

In diesem Versuch zeigen Wirkstoffe aus den Tabellen I und II bei Dosen von weniger als 20 mg/kg Körpergewicht eine mindestens 95%ige Wirksamkeit gegen Fasciola hepatica. Unter diesen Wirk stoffen sind die Verbindungen Nr. 1.1, 1.5 und insbesondere 1.2 wegen ihrer hervorragenden Wirksamkeit gegen Fasciola hepatica in sehr niedriger Dosierung besonders hervorzuheben.

Claims

1. Pyridyloxysalicylanilid-Derivate der allgemeinen Formel I worinX und Yunabhängig voneinander Chlor, Brom oder Jod, R₁Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder
Halogen, R₂Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder Halogen, R₃Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogen und R₄Wasserstoff, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogenbedeuten.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für Brom oder Jod und Y für Jod stehen und R₁, R₂, R₃ und R₄ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y für Jod stehen und R₁, R₂, R₃ und R₄ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Pyridyloxygruppe in 3′- oder 4′-Position des Anilidrestes steht.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Pyridyloxygruppe in 4′-Position des Anilidrestes steht.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ für Chlor und R₄ für Trifluormethyl stehen, und X, Y, R₁ und R₂ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ für 3-Chlor und R₄ für 5-Trifluormethyl stehen, und X, Y, R₁ und R₂ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ für 3-Chlor und R₄ für 5-Trifluormethyl stehen, und die Pyridyloxy gruppe in 4′-Position des Anilidrestes steht.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Jod, R₁ Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Methoxy, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R₂ Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor, R₃ Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R₄ Trifluormethyl, 1,1,2-Trifluor-2,2-dichloräthyl oder Chlor bedeuten.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Jod, R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Chlor, R₃ Wasserstoff, Chlor oder Fluor und R₄ Trifluormethyl, 1,1,2-Trifluor- 2,2-dichloräthyl oder Chlor bedeuten und die Pyridyloxygruppe in 3′- oder 4′-Position des Anilidrestes steht.

11. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Jod, R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Chlor, R₃ Chlor und R₄ Trifluormethyl bedeuten und die Pyridyloxygruppe in 4′-Position des Anilidrestes steht.

12. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Jod, R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Chlor, R₃ 3-Chlor und R₄ 5-Trifluormethyl bedeuten und die Pyridyloxygruppe in 4′-Position des Anilidrestes steht.

13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 aus der Gruppe: 3,5-Dÿod-3′,5′-dichlor-4′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyl- oxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(3,5-dichlor-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(3-fluor-5-chlor-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-[3-chlor-5-(1,1,2-trifluor-2,2-dichloräthyl)-2-pyridyl oxy]-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-chlor-3′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)- salicylanilid und
3,5-Dÿod-4′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-salicylanilid.

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worinX und Yunabhängig voneinander Chlor, Brom oder Jod, R₁Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder
Halogen, R₂Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder Halogen, R₃Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogen und R₄Wasserstoff, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogenbedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin X und Y die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom steht, mit einer Verbindung der Formel III worin R₁, R₂ R₃ und R₄ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

15. Anthelmintisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Komponente mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch I neben Formulierungshilfsstoffen enthält.

16. Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 99,0 Gew.-% und einen Gehalt an Formulierungshilfsstoffen von 99,9 bis 1 Gew.-% besitzt.

17. Verfahren zur Bekämpfung parasitärer Helminthen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Tier eine anthelmintisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 verabreicht.

18. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von parasitären Helminthen.