DE3722383A1

DE3722383A1 - NEW USE OF BROMOCRIPTIN

Info

Publication number: DE3722383A1
Application number: DE19873722383
Authority: DE
Inventors: Douglas Dr Larson; Peter Hiestand
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1986-07-14
Filing date: 1987-07-07
Publication date: 1988-01-28
Also published as: AU602154B2; ZA875145B; FR2601245A1; IT1224222B; NL8701631A; PH24525A; CH672987A5; DK363887D0; IT8748160A0; AU7558787A; SE8702843D0; GB2192541B; GB2192541A; JPS6323817A; DK363887A; SE8702843L; GB8716323D0; KR880001292A

Abstract

Bromocriptine is used in the treatment of Myasthenia gravis, endocrine opthalmopathy, Grave's disease, Juvenile diabetes, Glomerulonephritis, SLE, Autoimmune hematological disorder, MS and Autoimmune inflammatory bowel disease.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Mittel für die Therapie, insbesondere die immunosuppressive Therapie zur Behandlung der autoimmunen Krankheit. Ganz besonders betrifft die vorliegende Erfindung neue Mittel für die Therapie, wie vorstehend angeführt, und umfasst die Verabreichung von Bromocriptin für die Behandlung spezifischer auto-immuner Erkrankungen.The present invention relates to new agents for therapy, especially immunosuppressive therapy for the treatment of autoimmune disease. The present concerns particularly Invention new agents for therapy as stated above and includes administration of bromocriptine for treatment specific auto-immune diseases.

Bromocriptin, auch bekannt als 2-Bromo-12′-hydroxy-2′-(methyl äthyl)-5′-(2-methylpropyl)-ergotaman-3′,6′,18-trion und 2-Bromo- α-ergocriptin (vgl. MERCK INDEX, 10. Ausgabe (1983), Pt. 1386) ist eine bekannte Verbindung mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften, insbesondere prolactinsekretionshemmender Wirkung. Es ist im Handel in pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalzform, d. h. als Methansulfonat unter den registrierten Handelsmarken PARLODEL® und PRAVIDEL®, zur Anwendung bei der Behandlung von z. B. der Hyperprolactinaemie, der Parkinson'schen Krankheit und der Akromegalie, erhältlich.Bromocriptine, also known as 2-bromo-12'-hydroxy-2 '- (methyl ethyl) -5' - (2-methylpropyl) -ergotaman-3 ', 6', 18-trione and 2-bromo- α -ergocriptine (cf. MERCK INDEX, 10th edition (1983), Pt. 1386) is a known compound with valuable pharmaceutical properties, in particular an inhibition of prolactin secretion. It is commercially available in pharmaceutically acceptable acid addition salt form, ie as methanesulfonate under the registered trademarks PARLODEL® and PRAVIDEL®, for use in the treatment of e.g. As hyperprolactinaemia, Parkinson's disease and acromegaly, available.

In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend gefunden, dass unter den zahlreichen verschiedenen in der Literatur bekannten auto-immunen Krankheiten eine wirksame und vorteilhafte Behandlung der folgenden spezifischen Krank heiten:In accordance with the present invention surprisingly found that among the numerous different an effective autoimmune disease known in the literature and beneficial treatment of the following specific ill units:

a) myasthenia gravis;
b) endocrine ophthalmopathy;
c) Graves' disease;
d) juvenile diabetes (type I diabetes mellitus);
e) glomerulonephritis (with or without nephrotic syndrome);
f) systemic lupus erythematosus;
g) autoimmune haematological disorder;
h) multiple sclerosis; and
i) autoimmune inflammatory bowel disease;

durchgeführt werden kann bei Verwendung von Bromocriptin als Monotherapie. Bei den oben aufgeführten Krankheiten ermöglicht die alleinige Verabreichung von Bromocriptin in geeigneten Dosis raten / in Uebereinstimmung mit einer geeigneten Dosierungs technik oder Vorschrift eine angemessene und unerwartet nützliche Medikation.can be performed using bromocriptine as Monotherapy. Allows for the diseases listed above the sole administration of bromocriptine in a suitable dose advise / in accordance with a suitable dosage technology or regulation an appropriate and unexpectedly useful Medication.

Dieser Befund kann von ausserordentlichem Nutzen sein im Zusam menhang mit der Langzeitbehandlung von Patienten, die eine der oben unter a) bis i) angeführten Krankheiten aufweisen, oder bei der Behandlung der genannten Krankheiten bei Patienten, die gegenüber der Cyclosporintherapie "resistent" sind oder als "Risiko" für einen möglichen durch Cyclosporin hervorgerufenen Organschaden gelten, z.B. für die Behandlung der genannten Krankheiten bei Säuglingen und Kindern oder bei Patienten, die bereits einen Organ(z.B. Niere oder Leber)-schaden oder Miss funktion aufweisen. This finding can be extremely useful together long-term treatment of patients who are one of the Diseases listed above under a) to i), or at the treatment of the diseases mentioned in patients who are "resistant" to cyclosporin therapy or as "Risk" for a possible cyclosporin-induced Organ damage applies, e.g. for the treatment of the above Diseases in infants and children or in patients who already an organ (e.g. kidney or liver) damage or miss have a function.

Bromocriptinmonotherapie kann von besonderem Vorteil bei Patienten, z.B. der oben erwähnten "resistent"- oder "Risiko"- Kategorien, sein nach einer vorhergehenden Cyclosporinmono therapie oder einer Cyclosporin-/Bromocriptinmischtherapie, z.B. zur Anwendung in der Remissionsphase der Krankheit oder als Erhaltungstherapie, um so die Notwendigkeit einer fortgesetzten Langzeit-Cyclosporintherapie zu erleichtern.Bromocriptine monotherapy can be of particular benefit Patients, e.g. the aforementioned "resistant" - or "risk" - Categories, be after a previous cyclosporin mono therapy or cyclosporin / bromocriptine mixed therapy, e.g. for use in the remission phase of the disease or as Maintenance therapy, so the need for continued Ease long-term cyclosporin therapy.

In Uebereinstimmung mit dem Vorstehenden sieht die vorliegende Erfindung die Anwendung von Bromocriptin zur Behandlung einer Krankheit aus der nachstehenden Gruppe vor:In accordance with the foregoing, the present Invention the use of bromocriptine for the treatment of a Disease from the group below:

a) myasthenia gravis;
b) endocrine ophthalmopathy;
c) Graves' disease;
d) juvenile diabetes (type I diabetes mellitus);
e) glomerulonephritis (with or without nephrotic syndrome);
f) systemic lupus erythematosus;
g) autoimmune haematological disorder;
h) multiple sclerosis; and
i) Autoimmune inflammatory bowel disease.

Spezifische Untergruppen der Krankheit, für welche die Anwendung der Erfindung in Frage kommt, schliessen folgende ein:Specific subgroups of the disease for which the application of the invention include the following:

e¹) Idiopathic nephrotic syndrome or minimal alternating nephropathy;
g¹) hemolytic anemia;
g²) aplastic anemia;
g³) "Pure red cell anemia";
g⁴) Idiopathic thrombocytopania;
i¹) Chron's disease; and
i²) Ulcerative colitis.

Wie vorstehend angegeben, liegt Bromocriptin sowohl in freier Form als auch in Säureadditionssalzform vor. Im allgemeinen wurde gefunden, dass die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Bromocriptin, z.B. das im Handel erhältliche Bromocriptin- mesylat, den gleichen Spiegel oder Tolerabilitätsgrad und Wirk samkeit wie die freie Verbindung aufweisen. Bezugnahmen auf Bromocriptin in der vorliegenden Beschreibung sind so zu ver stehen, dass sie sowohl die freie Verbindung als auch ihres pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze einschliessen, sofern nicht anders festgelegt.As indicated above, bromocriptine is both free Form as well as in acid addition salt form. In general found that the pharmaceutically acceptable acid addition salts of bromocriptine, e.g. the commercially available bromocriptine mesylate, the same level or degree of tolerance and effectiveness have the same level of freedom as the free connection. References to Bromocriptine in the present description are to be ver stand that they have both the free connection and theirs include pharmaceutically acceptable acid addition salts, unless otherwise stated.

Für die Anwendung in Uebereinstimmung mit der vorliegenden Er findung wird Bromocriptin vorzugsweise als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalzform, am meisten bevorzugt als Bromocriptin-mesylat verwendet.For use in accordance with the present Er Invention, bromocriptine is preferred as pharmaceutical acceptable acid addition salt form, most preferred as Bromocriptine mesylate used.

Die vorliegende Erfindung ist besonders anwendbar bei Patienten, die einer Erhaltungstherapie unterliegen oder bei Patienten in der Remissionsphase der spezifizierten Krankheiten a) bis i). Die Wirksamkeit von Bromocriptin kann gezeigt werden anhand von Standard-Tier-Testmodellen als auch bei klinischen Versuchen, die z.B. wie folgt ausgeführt werden:The present invention is particularly applicable to patients who are undergoing maintenance therapy or in patients in the remission phase of the specified diseases a) to i). The Efficacy of bromocriptine can be demonstrated by Standard animal test models as well as clinical trials that e.g. be carried out as follows:

(Bei sämtlichen folgenden Tests und klinischen Versuchen wird Bromocriptin in Form seines Mesylatsalzes verabreicht (Methan sulfonat)).(In all subsequent tests and clinical trials Bromocriptine administered in the form of its mesylate salt (methane sulfonate)).

1. JUVENILER DIABETES TYPE I BB / Worcester rat model

Der Versuch basiert auf der allgemeinen Methodologie, wie sie durch Like et al. in Am. J. Pathol. 117, 92-97 (1984) beschrieben wurde. Für den Test werden Gruppen von BB/W (♀ und ♂) Ratten im Alter von 60 Tagen verwendet (ein Stamm der spontan auto-immunen Diabetes entwickelt, vergleichbar mit juveniler Diabetes Typus I).The trial is based on the general methodology, such as by Like et al. in Am. J. Pathol. 117, 92-97 (1984) has been described. Groups of BB / W (♀ and ♂) rats used at the age of 60 days (a strain of spontaneously developed auto-immune diabetes, comparable to juvenile diabetes type I).

Die Testtherapie besteht in der alleinigen Verabreichung von Bromocriptin in Dosen von 3 bis 10 mg/kg/Tag, wobei die Verabreichung während 10 Tagen kontinuierlich während des Tages i.m. erfolgt.The test therapy consists of the administration of Bromocriptine in doses of 3 to 10 mg / kg / day, the Administration continuously for 10 days during the Daily i.m. he follows.

Kontrollgruppen erhalten Olivenölplacebo anstelle der Test substanz. Alle Testtiere werden regelmässig auf das Auf treten von Glucosurie geprüft.Control groups receive olive oil placebo instead of the test substance. All test animals are regularly on the up tested by glucosuria.

In Gruppen, die Bromcriptin erhalten, konnte im Vergleich mit den Resultaten von Kontrollgruppen, die Placebo erhalten, eine wesentliche Herabsetzung der Anzahl Tiere, die Diabetes zeigten, z.B. indem sie abnormal erhöhte Blut glucosespiegel/Glucosurie aufweisen, beobachtet werden.In groups that received bromcriptin, comparison could be made with the results of control groups using placebo get a substantial reduction in the number of animals, who showed diabetes, e.g. by having abnormally increased blood glucose levels / glucosuria are observed.

2. MYASTHENIA GRAVIS Experimental allergic myasthenia gravis (EAMG)

Die Prüfung wird in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methodologie, wie sie durch V.A. Lennon et al. in J. Exp. Med. 141, 1365-1375 (1975) ausgeführt. EAMG wird induziert in Gruppen von 8 bis 12 ca. 150-200 g wiegenden Lewis Ratten (♀) durch intracutane Injection einer Mischung, enthaltend 1 Teil Freund′s complete adjuvant (Difco, 0638-60) und 1 Teil einer Lösung, enthaltend 10 µg gereinigten Acetylcholinrezeptor (erhalten aus kalifornischen Torpedo ratten). Zusätzlich wird Adjuvant (Pertussis, 1×10¹⁰ Ein heiten) in die Hinterpfote s.c. verabreicht. In wöchent lichen Intervallen werden unter Anwendung der ELISA-Technik die Autoantikörpertiter bestimmt.The test is conducted in accordance with the general methodology as described by VA Lennon et al. in J. Exp. Med. 141, 1365-1375 (1975). EAMG is induced in groups of 8 to 12 Lewis rats weighing approx. 150-200 g (♀) by intracutaneous injection of a mixture containing 1 part Freund's complete adjuvant (Difco, 0638-60) and 1 part of a solution containing 10 µg of purified acetylcholine receptor (obtained from California torpedo rats). In addition, adjuvant (pertussis, 1 × 10 ¹⁰ units) is administered sc in the hind paw. The autoantibody titers are determined at weekly intervals using the ELISA technique.

Die Testtherapie besteht in der alleinigen Verabreichung von Bromocriptindosen von 1 bis 10 mg/kg/Tag s.c., während 5 Tagen einer Woche.The test therapy consists of the administration of Bromocriptine doses of 1 to 10 mg / kg / day SC while 5 days a week.

Die Therapie beginnt entweder am Tag der Immunisation, um die prophylaktische Wirksamkeit zu bestimmen, oder, um die therapeutische Wirksamkeit zu bestimmen, nachdem Auto antikörper bereits gebildet worden sind (im allgemeinen ca. 14 Tage nach der Immunisation).Therapy begins either on the day of immunization to determine the prophylactic effectiveness, or to determine the determine therapeutic efficacy after car antibodies have already been formed (in general about 14 days after immunization).

In Gruppen, die obige Therapie erhielten, konnte bei An wendung der prophylaktischen Bedingungen eine wesentliche Hemmung der Antikörperbildung, bei Anwendung der thera peutischen Bedingungen eine Reduktion der Autoantikörper titer, im Vergleich mit den Resultaten für Kontrollgruppen, die Placebo erhielten, beobachtet werden.In groups receiving the above therapy, An application of the prophylactic conditions an essential Inhibition of antibody formation when using thera conditions, a reduction in autoantibodies titer, in comparison with the results for control groups, who received placebo can be observed.

3. MULTIPLE Sclerosis Activity in established experimental allergic Encephalomyelitis (EAE)

Die Versuche werden ausgeführt in Uebereinstimmung mit der allgemeinen Methodologie, wie sie durch Borel et al. in Agents and Action, 6, 468 (1976) beschrieben worden ist. EAE wird in Gruppen von 8 bis 12 Wistar (♀) oder Lewis (♀) Ratten, von denen jede 150 bis 200 g wiegt, durch intra dermale Injektion in jede Hinterpfote von 0,1 ml einer Emulsion, enthaltend 2,5 g Rinderrückenmarkstrang (lyophyli siert und wiederhergestellt mit 12 ml H₂O), 1,5 ml Arlacel A, 8,0 ml Nujol und 0,2 ml Kochsalzlösung, ent haltend 20 ml getetetes, getrocknetes Mycobacterium phlei.The experiments are carried out in accordance with the general methodology as described by Borel et al. in Agents and Action, 6, 468 (1976). EAE is administered in groups of 8 to 12 Wistar (♀) or Lewis (♀) rats, each weighing 150 to 200 g, by intra-dermal injection into each hind paw of 0.1 ml of an emulsion containing 2.5 g of bovine spinal cord strand ( lyophilized and reconstituted with 12 ml H ₂ O), 1.5 ml Arlacel A, 8.0 ml nujol and 0.2 ml saline, containing 20 ml killed, dried Mycobacterium phlei.

Die Testtherapie besteht in der alleinigen Verabreichung von Bromocriptin in Dosen von 1 bis 10 mg/kg/Tag s.c. täglich oder jeden zweiten Tag verabreicht und während ca. 14 Tagen fortgesetzt.The test therapy consists of the administration of Bromocriptine in doses of 1 to 10 mg / kg / day s.c. Every day or administered every other day and for about 14 days continued.

Während der Behandlungsperiode werden die Testtiere täglich auf Krankheitssymptome (Lähmung der Hinterbeine und des Schwanzes) geprüft. Das Auftreten der Krankheit wird als positiv bewertet, wenn beobachtet werden kann, dass beide Hinterbeine und der Schwanz vollständig gelähmt sind. Die Testtiere werden während einer Totalzeit von 25 Tagen unter Beobachtung gehalten.During the treatment period, the test animals become daily for symptoms of the disease (paralysis of the hind legs and the Tail) checked. The onset of the disease is considered rated positive if both can be observed Hind legs and tail are completely paralyzed. The Test animals are kept for a total of 25 days Observation kept.

In Gruppen, die die obige Therapie erhielten, wurde eine wesentliche Herabsetzung des Auftretens von EAE während der Testperiode beobachtet im Vergleich mit Resultaten der Kontrollgruppen, die Placebo erhielten.In groups receiving the above therapy, one significant reduction in the occurrence of EAE during the Test period observed in comparison with results of Control groups who received placebo.

4. SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS (NZB / NZW) F1 mouse model:

Die Versuche basieren auf dem (NZB/NZW)F1 Mäusestamm wie von Steinberg et al. in Bulletin on the Rheumatic Diseases 28, Nos. 4-5, 940-946 (1977-1987), veröffentlicht durch die Arthritis-Stiftung, Atlanta, Georgia, beschrieben und diskutiert. Weibliche Mäuse dieses Stammes entwickeln spontan Charakteristika des SLE-Syndroms einschliesslich Anti-DNA- und Anti-Erythrocyten-Autoantikörper wie auch Proteinurie im Alter von ca. 5 bis 7,5 Monaten. Der Zustand führt schliesslich zum Tode.The experiments are based on the (NZB / NZW) F1 mouse strain as from Steinberg et al. in Bulletin on the Rheumatic Diseases 28, Nos. 4-5, 940-946 (1977-1987), published by the Arthritis Foundation, Atlanta, Georgia, and discussed. Develop female mice of this strain spontaneous characteristics of SLE syndrome including Anti-DNA and anti-erythrocyte autoantibodies as well Proteinuria around 5 to 7.5 months old. The state eventually leads to death.

Für die Versuche werden Gruppen von 6 bis 8 ♀ Mäusen verwendet.Groups of 6 to 8 ♀ mice are used for the experiments.

Die Testtherapie besteht in der Verabreichung von Bromo criptin in Dosen von 1 bis 10 mg/kg/Tag s.c. 5× wöchent lich.The test therapy consists of the administration of Bromo criptin in doses of 1 to 10 mg / kg / day SC 5 times a week Lich.

Die Therapie wird angewendet entweder vor der spontanen Bildung von Autoantikörpern (z.B. im Alter von ca. 5 Monaten) zur Bestimmung der prophylaktischen Wirksam keit oder im Anschluss an die spontane Bildung von Auto antikörpern (z.B. im Alter von ca. 8 bis 9 Monaten) zur Bestimmung der therapeutischen Wirksamkeit. In beiden Fällen wird die Therapie für eine Gesamtdauer von ca. 8 bis 10 Wochen fortgesetzt. Anti-DNA- und Anti-Erythrocyten- Antikörpertiter werden in regelmässigen Abständen während der Versuchsperiode unter Anwendung der ELISA-Technik ge messen. Hierbei wird ca. 1 Woche vor dem Start der Therapie begonnen. Weitere Parameter, die einer Kontrolle unterworfen sind, sind die Entwicklung von Proteinurie (1× wöchentlich gemessen) und die Lebensspanne.Therapy is applied either before spontaneous Formation of autoantibodies (e.g. at the age of about 5 months) to determine the prophylactic effectiveness or following the spontaneous formation of a car antibodies (e.g. at the age of approx. 8 to 9 months) Determination of therapeutic effectiveness. In both cases the therapy will last for a total of about 8 to Continued for 10 weeks. Anti-DNA and anti-erythrocyte Antibody titers are checked periodically during the test period using the ELISA technique measure up. This is about 1 week before the start of therapy began. Other parameters that are subject to control are the development of proteinuria (1 × weekly measured) and the lifespan.

In Gruppen, die die obige Therapie erhielten, konnte eine wesentliche Herabsetzung von Proteinurie als auch eine Steigerung der durchschnittlichen Lebensspanne sowohl bei prophylaktischen als auch bei therapeutischen Behandlungen verglichen mit Resultaten für Kontrollgruppen, die Placebo erhielten, beobachtet werden. In groups receiving the above therapy, one substantial reduction in proteinuria as well Increase in average lifespan both at prophylactic as well as therapeutic treatments compared to results for control groups using placebo received, observed.

5. AUTOIMMUNE HAEMATOLOGICAL DISORDERS (HAEMOLYTIC ANAEMIA) Rat erythrocyte induced anti-mouse erythrocyte Autoantibody model

Die Versuche wurden ausgeführt in Uebereinstimmung mit der allgemeinen Methodologie, beschrieben von Naysmith et al. in Immunological Rev. 55, 54-86 (1981). Vier Injektionen, von denen jede 10⁸ gut gewaschene Ratten-Erythrocyten enthalten, wurden Gruppen von jungen, normalen/gesunden Mäusen an den Tagen 0, 7, 14 und 21 des Tests verabreicht. Die Injektionen erfolgten i.p. Vom 21. Tag an lässt man die Tiere bluten in fixierten 5- bis 7-tägigen Intervallen in eine Citrat-Salz lösung und führt einen direkten Coomb′s Test durch. Es wird hierbei ein Breitspektrum Schaf-Anti-Maus-Immunoglobulin- Antiserum verwendet. Eine positive Reaktion im Coomb′s Test wird im allgemeinen bei Kontrolltieren beobachtet, die keine Medikation von ca. der 3. bis 4. Woche vom Versuch an erhielten. Der Versuch wird ca. 10 bis 12 Wochen fortge setzt.The experiments were carried out in accordance with the general methodology described by Naysmith et al. in Immunological Rev. 55, 54-86 (1981). Four injections, each containing 10 ⁸ well-washed rat erythrocytes, were given to groups of young, normal / healthy mice on days 0, 7, 14 and 21 of the test. The injections were ip. From day 21, the animals were allowed to bleed at fixed 5- to 7-day intervals in a citrate salt solution and a direct Coomb's test was carried out. A broad spectrum sheep anti-mouse immunoglobulin antiserum is used. A positive reaction in the Coomb's test is generally observed in control animals that received no medication from about the 3rd to 4th week from the test. The trial will continue for approximately 10 to 12 weeks.

Die Testtherapie besteht in der alleinigen Verabreichung von Bromocriptin in Dosen von 1 bis 10 mg/kg/Tag p.o. oder s.c. 5× wöchentlich.The test therapy consists of the administration of Bromocriptine in doses of 1 to 10 mg / kg / day p.o. or s.c. 5 times a week.

Die Therapie wird angewendet, entweder beginnend am Tage 0 des Versuches zur Bestimmung der prophylaktischen Wirksam keit oder beginnend nachdem Autoantikörper gebildet worden sind (positive Reaktion im Coomb′s Test, im allgemeinen ca. 21 bis 28 Tage nach dem Tag 0) zur Bestimmung der thera peutischen Wirksamkeit. In beiden Fällen wird die Therapie für eine Gesamtdauer von ca. 4 bis 6 Wochen fortgesetzt. Therapy is applied, either starting on day 0 the attempt to determine the prophylactic effectiveness or after autoantibodies have been formed are (positive reaction in the Coomb’s test, in general approx. 21 to 28 days after day 0) to determine the thera effectiveness. In both cases the therapy continued for a total of approximately 4 to 6 weeks.

In Gruppen, die obige Therapie erhielten, konnte eine wesentliche Herabsetzung der Anzahl Tiere, die positiv auf den Coomb′s Test reagierten, folgend der prophylaktischen Behandlung, und eine wesentliche Herabsetzung der Reaktion im Coomb′s Test, folgend der therapeutischen Behandlung, beobachtet werden, im Vergleich mit Resultaten der Kontroll gruppen, die Placebo erhielten.In groups receiving the above therapy, one substantial reduction in the number of animals positive for the Coomb's test responded following the prophylactic Treatment, and a significant reduction in response in the Coomb’s test, following the therapeutic treatment, can be observed in comparison with results of the control groups receiving placebo.

6. GLOMERULONEPHRITIS / NEPHROTIC SYNDROME background

Weibliche NZB/W Hybridmäuse entwickeln spontan eine Nieren krankheit, die charakterisiert ist durch Immunoglobulin (Ig) und Komplement (C′) Niederschlag, im Alter von 3 bis 6 Monaten, mit histologischer Glomerulonephritis und Proteinurie von ca. 6 Monaten an. Sie stellen somit ein ge eignetes Tiermodell für die Krankheit Glomerulonephritis, wie sie beim Menschen vorkommt, dar.Female NZB / W hybrid mice spontaneously develop a kidney disease characterized by immunoglobulin (Ig) and complement (C ′) precipitation, ages 3 to 6 months, with histological glomerulonephritis and Proteinuria from about 6 months on. You thus set a ge suitable animal model for the disease glomerulonephritis, as it occurs in humans.

method

Weibliche NZB/W Mäuse werden zufällig in Kontroll- und Be handlungsgruppen von je 10 Mäusen sortiert. Jede Maus trägt eine Ohrmarkierung, damit sie identifiziert werden kann. Die Versuche beginnen, wenn die Mäuse 12, 24 oder 36 Wochen alt sind. Die Testtherapie wird während 12 Wochen fortgeführt.Female NZB / W mice are randomly assigned to control and loading action groups of 10 mice sorted. Every mouse carries an ear tag so it can be identified. The Trials begin when the mice are 12, 24, or 36 weeks old are. The test therapy will continue for 12 weeks.

Die Testtherapie besteht in der alleinigen Verabreichung von Bromocriptin in Dosen von 1 bis 10 mg/kg/Tag p.o., 5× wöchentlich. The test therapy consists of the administration of Bromocriptine in doses of 1 to 10 mg / kg / day p.o., 5 × weekly.

Der Grad an Proteinurie wird abgeschätzt durch Verfärbung von 10µl Urinflecken auf Filterpapier mit Bromphenol blau. Ein Dünnschichtchromatographie-Auswertegerät (Scanner), der mit einem "integrierenden" Computer verbunden ist, wird verwendet, um die Intensität der verfärbten Urinflecken zu quantifizieren, verglichen mit einer Reihenverdünnung von Rinderserumalbumin. Proteinspiegel von über 100 mg% werden als abnormal und positiv angesehen.The level of proteinuria is estimated by discoloration of 10µl urine stains on filter paper with bromophenol blue. A thin layer chromatography evaluation device (scanner) that connected to an "integrating" computer used to increase the intensity of the discolored urine stains quantify compared to a serial dilution of Bovine serum albumin. Protein levels will be over 100 mg% considered abnormal and positive.

Am Ende jedes Versuches werden die Mäuse getötet und die Nieren routinemässig für eine histologische Prüfung vorbe reitet. Direkte Immunofluorescenz-Untersuchungen werden ausgeführt, wobei gegen Mäuse Ig und C3 (Nordic) gerichtete Antisera verwendet werden. Glomerulonephritis wird klassifi ziert in (i) leichte Endothelialmesangial-Verletzungen, (ii) schwererer, segmental proliferativer, und (iii) schwerster membrano-proliferativer Typus. Die Wertung geht von keiner Verletzung fortschreitend bis zur schweren Verletzung. Die Immunofluorescenz-Wertung geht von null bis stark. Die Re sultate werden mit einer Kontrollgruppe, die nur Placebo erhält, verglichen. Wenn ein Tier stirbt, weil es Protein urie während dem Versuch hatte, so wird es als positiv be trachtet.At the end of each experiment, the mice are killed and the Kidney routinely ready for histological examination rode. Direct immunofluorescence studies are available executed, directed against mice Ig and C3 (Nordic) Antisera can be used. Glomerulonephritis is classified graces in (i) minor endothelial mesangial injuries, (ii) heavier, segmental proliferative, and (iii) heavier membrane-proliferative type. The evaluation is based on none Injury progressing to severe injury. The Immunofluorescence rating goes from zero to strong. The Re Results are with a control group that is only placebo receives, compared. When an animal dies because it is protein urie during the attempt, it is considered positive seeks.

In Gruppen, die die obige Therapie erhielten, konnte eine wesentliche Abnahme der Ablagerung an Immunoreaktanzien und der histologische Nachweis von Glomerulonephritis beobachtet werden im Vergleich mit den Resultaten für Kontrollgruppen, die Placebo erhielten.In groups receiving the above therapy, one significant decrease in immunoreactant and histological evidence of glomerulonephritis was observed are compared with the results for control groups, who received placebo.

Die Wirksamkeit von Bromocriptin in Uebereinstimmung mit der Ver wendung laut vorliegender Erfindung kann auch in klinischen Untersuchungen, z.B. wie nachstehend ausgeführt, gezeigt werden: The effectiveness of bromocriptine in accordance with the ver Application according to the present invention can also in clinical Examinations, e.g. as shown below:

CLINICAL TRIAL: JUVENILER DIABETES TYPE I

Der Versuch wird ausgeführt unter Einsatz von Freiwilligen, Insulin-abhängigen Diabetikern, bei denen die Diagnose Juvenile Diabetes Typ 1 gestellt wurde. Die Diagnose wurde auf Basis von klinischen Gründen bei nicht-fettleibigen Patienten mit be stätigter Hyperglykämie (National Diabetes Data Group, Diabetes 28, 1039 (1979)) gestellt.The experiment is carried out with the help of volunteers, Insulin-dependent diabetics diagnosed with Juvenile Type 1 diabetes was established. The diagnosis was based on clinical reasons in non-obese patients with be confirmed hyperglycemia (National Diabetes Data Group, Diabetes 28, 1039 (1979)).

Kreatinin-Normalwerte, Urinstatus, Serumkreatinin, Blutharnstoff, SGOT und alkalische Phosphatasespiegel wurden gemessen, um sich zu vergewissern, dass diese Werte im Normbereich liegen.Creatinine normal values, urine status, serum creatinine, blood urea, SGOT and alkaline phosphatase levels were measured to themselves to ensure that these values are within the normal range.

Die Versuchsmedikation wird jedem Patienten in Uebereinstimmung mit der unten angegebenen Medikationsvorschrift verabreicht.The trial medication will match each patient administered with the medication instructions given below.

Nach der Entlassung werden die Patienten während 2 Wochen wöchentlich einmal und hierauf monatlich gesehen. Bei jedem Klinikbesuch wird Blut entnommen zur Bestimmung der Testsubstanz spiegel, der Kreatinin und Elektrolyt-Konzentrationen und für hämatologische und Leberfunktionsteste. Grund- und Glucagon stimulierte-Plasma C-Peptidkonzentrationen werden nach einem Monat und danach nach 3 Monate Intervallen gemessen.After discharge, the patients will stay for 2 weeks Seen once a week and then monthly. With everyone Blood is taken to the clinic to determine the test substance level, the creatinine and electrolyte concentrations and for hematological and liver function tests. Basic and glucagon stimulated-plasma C-peptide concentrations are after a Month and then measured after 3 month intervals.

Während des Versuchverlaufs werden alle Patienten mit Insulin behandelt und werden aufgefordert, die Verabreichung 2× täglich vorzunehmen und die Blutzuckerkonzentrationen durch optischen Vergleich oder Referenzmessmethoden mit Reagenspapierstreifen zu überwachen. Sie werden über eine Diabetesdiät instruiert, die geeignet ist für die Erhaltung eines normalen Körpergewichtes und Aktivität. Die Insulindosierung wird soweit als möglich einge stellt, um einen Durchschnittsblutzuckerspiegel von 7,8 m Mol/ Liter vor den Hauptmahlzeiten und dem Abendimbiss zu erreichen. During the course of the trial, all patients are treated with insulin treated and are prompted to administer 2 times a day to make and the blood sugar concentrations by optical Comparison or reference measurement methods with reagent paper strips too monitor. You will be instructed on a diabetes diet that is suitable for maintaining a normal body weight and Activity. Insulin dosing is used as far as possible provides an average blood sugar level of 7.8 m mol / Liters before the main meals and the evening snack.

Die Insulindosierung wird herabgesetzt, wenn die Kontrolle der Hyperglykämie vereinbar mit diesen Zielen ist oder zur Vermeidung von Hypoglykämie. Patienten, bei denen Insulin während wenigstens einer Woche vollständig weggelassen wird, ohne dass der Patient in einen Diabetes-Zustand zurückfällt und ohne Entwicklung von Ketonurie und die es nicht nötig haben, die Insulinbehandlung im Verlaufe des Versuches wieder aufzunehmen, werden als "nicht länger Insulin benötigend" (NIR) klassiert und werden als "in Remission" befindlich angesehen. Wenn NIR-Patienten in der Folge Hyperglykämie entwickeln und die gesetzten Behandlungsziele über schreiten, wird die Verabreichung von Insulin oder des oralen Hypoglykämiemittels Glybenzamid vorgenommen.The insulin dose is reduced when the control of the Hyperglycemia is compatible with these goals or for avoidance of hypoglycemia. Patients with insulin during at least a week is completely omitted without the patient falls back into a diabetes condition and with no development of Ketonuria and those who do not need insulin treatment in the Resuming the course of the attempt are considered "not requiring longer insulin "(NIR) and are classified as" in Remission "viewed. When NIR patients follow Develop hyperglycemia and set treatment goals step, the administration of insulin or oral Hypoglycaemic agent made of glybenzamide.

TRIAL MEDICATION

Bromocriptin allein verabreicht:Bromocriptine administered alone:

i) Initially in a dose of approx. 1.25 mg p. o. at Going to bed for 3-4 days; increasing up to -
ii) 1.25 mg / day p. o. in the morning plus 1.25 mg p. o. at bedtime for about 3-4 days (= 2.5 mg / day in total); increasing up to -
iii) 1.25 mg p. o. in the morning and 2.5 mg p. o. at bedtime for about 3-4 days (= 3.75 mg / day in total); With -
iv) further possible increase in the daily dosage of about 1.25-2.5 mg / day every 3-4 days to a maximum daily dosage of 10 mg / day in total.

RESULTS

Die Resultate zeigen eine markante und signifikante Steigerung der NIR-Remission bei Patienten, die obige Medikation erhielten, im Vergleich mit einer Remission (d. h. spontane NIR-Remission) aufgezeichnet für Gruppen junger Diabetiker, für die keine Therapie angewendet wurde, oder im Vergleich mit NIR-Remissionen, die eine alternative Interventionstherapie erhielten. Die Resul tate zeigen die Wirksamkeit der Bromocriptin-Monotherapie in Uebereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung.The results show a striking and significant increase the NIR remission in patients who received the above medication, compared to remission (i.e. spontaneous NIR remission) recorded for groups of young diabetics for whom none Therapy has been applied, or compared to NIR remissions, who received alternative intervention therapy. The Resul tate show the effectiveness of bromocriptine monotherapy in In accordance with the present invention.

Die Resultate weisen ferner darauf hin, dass die Medikation gut verträglich ist, wie es z.B. durch Messen weiterer physio logischer Parameter im Laufe des Versuches gezeigt werden kann.The results also indicate that the medication is good is compatible, e.g. by measuring further physio logical parameters can be shown in the course of the experiment.

Aequivalente Resultate zu den obigen können erhalten werden, in analog entworfenen klinischen Versuchen für Patienten, die Glomerulonephritis (mit oder ohne nephrotisches Syndrom), Myasthenia gravis, autoimmune hämatologische Störung (ein schliesslich aplastische Anämie, "Pure red cell anaemia", idio pathische Thrombocytopänie und insbesondere hämolytische Anämie), systemischer Lupus erythematosus, autoimmune entzündliche Er krankung (einschliesslich ulcerative Colitis und insbesondere Morbus Chron), endocrine Ophthalmopathie, Morbus Graves oder multiple Sklerose aufweisen, indem man Bromocriptin-Monotherapie anwendet.Equivalent results to the above can be obtained in analog designed clinical trials for patients who Glomerulonephritis (with or without nephrotic syndrome), Myasthenia gravis, autoimmune haematological disorder (a finally aplastic anemia, "Pure red cell anemia", idio pathological thrombocytopenia and in particular hemolytic anemia), systemic lupus erythematosus, autoimmune inflammatory Er disease (including ulcerative colitis and especially Chron 's disease), endocrine ophthalmopathy, Graves' disease or exhibit multiple sclerosis by using bromocriptine monotherapy applies.

Die in Uebereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung zu verab reichende Dosis Bromocriptin, z.B. in Form ihres Mesylates, wird natürlich von der Verabreichungsart und dem besonders zu be handelnden Zustand abhängen. To be administered in accordance with the present invention sufficient dose of bromocriptine, e.g. in the form of their mesylate of course from the mode of administration and the particular to be depend on the acting state.

Bromocriptin wird vorzugsweise in Dosierungsspiegel verabreicht und/oder in Uebereinstimmung mit einer täglichen Verabreichungs weise und/oder in einer Form, die rund um die Uhr, d.h. konti nuierlich eine Herabsetzung der normalen Serumprolactinspiegel erlaubt. Bei normalen Personen zeigen Serumprolactinspiegel, wie sie z.B. durch Radioimmunoassay (RIA) bestimmt wurden, cyclische Variationen während irgendeiner 24 Stunden Periode mit Durch schnittsspiegel in der Grösse von ca. 3-5 ng/ml (RIA) während des Tages, der sich steigert auf ca. 15-20 ng/ml gegen Abend und in der Nacht. Vorzugsweise wird bei der Ausübung der vor liegenden Erfindung die Dosierung von Bromocriptin in solcher Weise ausgeführt, dass sichergestellt ist, dass die Serumpro lactinspiegel nicht höher als ca. 5 steigen, vorzugsweise ca. 3, und mehr bevorzugt ca. 2 ng/ml (RIA) zu irgend einer 24 Stunden Periode. Eine geeignete Verabreichung wird in solcher Weise aus geführt, dass sichergestellt ist, dass die durchschnittlichen Serumprolactinspiegel während irgend einer 24 Stunden Periode 3 nicht überschreiten, vorzugsweise 2 oder selbst 1 ng/ml (RIA) nicht überschreiten.Bromocriptine is preferably administered in dosage levels and / or in accordance with a daily administration wise and / or in a form that is available around the clock, i.e. cont a reduction in normal serum prolactin levels allowed. In normal people, serum prolactin levels show how they e.g. were determined by radioimmunoassay (RIA), cyclic Variations during any 24 hour period with through cut mirror in the size of approx. 3-5 ng / ml (RIA) during of the day, which increases to about 15-20 ng / ml towards evening and at night. It is preferred to exercise before lying invention the dosage of bromocriptine in such Way that it is ensured that the Serumpro lactin levels do not rise higher than about 5, preferably about 3, and more preferably about 2 ng / ml (RIA) at any 24 hours Period. Appropriate administration is carried out in such a manner led to ensure that the average Serum prolactin levels during any 24 hour period 3 do not exceed, preferably 2 or even 1 ng / ml (RIA) do not exceed.

Um eine kontinuierliche Herabsetzung der normalen Serumprolaktin spiegel wie oben beschrieben, zu erreichen, kann die Verab reichung entweder enteral (z.B. oral) oder parenteral (z.B. i.m.) in geteilten Dosen, z.B. 2× oder mehr, vorzugsweise 3× oder mehr/Tag oder durch Anwendung einer geeigneten anhaltenden Ab gabeform erfolgen.To continuously lower normal serum prolactin To achieve levels as described above, the Adm administration either enterally (e.g. orally) or parenterally (e.g. i.m.) in divided cans, e.g. 2 × or more, preferably 3 × or more / day or by using an appropriate persistent ab dosage form.

Eine geeignete tägliche orale Bromocriptindosierung wird all gemein in einer Grössenordnung von ca. 2,5 (vorzugsweise ca. 3,75) bis ca. 15 mg (vorzugsweise 10 mg) liegen, verabreicht in geteilten Dosen, z.B. 2 bis 4×/Tag, vorzugsweise 2×/Tag, z.B. mit 1/3 Dosis am Vormittag und 2/3 Dosis am Abend. A suitable daily oral bromocriptine dosage will be all generally in the order of about 2.5 (preferably about 3.75) to about 15 mg (preferably 10 mg) in divided cans, e.g. 2 to 4 × / day, preferably 2 × / day, e.g. with 1/3 dose in the morning and 2/3 dose in the evening.

Bromocriptintherapie wird in geeigneter Weise stufenweise einge führt durch stufenweise Steigerung der täglichen Dosierungsrate, z.B. während einer Periode von z.B. 3 bis 5 oder mehr Wochen, bis dass die gewünschte Enddosierungsrate erreicht ist, zum Beispiel in bezug auf die klinische Versuchsmethode.Bromocriptine therapy is gradually introduced in a suitable manner leads by gradually increasing the daily dosage rate, e.g. for a period of e.g. 3 to 5 or more weeks until that the desired final dosage rate has been reached, for example in relation to the clinical trial method.

Sowohl die orale als auch die parenterale Dosierungsformen für Bromocriptin, die geeignet sind bei der Ausführung der vorliegen den Erfindung, sind bekannt und im Handel erhältlich. So ist Bromocriptinmesylat im Handel erhältlich unter den registrierten Handelsmarken Parlodel® und Pravidel® in Tablettenform von 2,5 mg (teilbar z.B. um eine 1,25 mg Dosierung zu ermöglichen) sowie in 5 mg und 10 mg Kapselform.Both oral and parenteral dosage forms for Bromocriptine that are suitable in the execution of the present the invention, are known and commercially available. So is Bromocriptine mesylate commercially available among the registered ones Parlodel® and Pravidel® trademarks in tablet form from 2.5 mg (divisible e.g. to enable a 1.25 mg dosage) as well as in 5 mg and 10 mg capsule form.

Die vorliegende Erfindung sieht auch die Anwendung von Bromo criptin für die Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung einer Krankheit aus der oben genannten Gruppe vor.The present invention also sees the use of Bromo criptin for the manufacture of a pharmaceutical composition to treat a disease from the above group.

Die vorliegende Erfindung umfasst ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Bromocriptin als aktiven Wirkstoff zur An wendung bei einer Krankheit aus der oben genannten Gruppe ent hält.The present invention further includes a pharmaceutical Composition containing bromocriptine as an active ingredient in the case of an illness from the group mentioned above holds.

Claims

1. The use of bromocriptine for the treatment of a disease selected from the group consisting of:

a) myasthenia gravis;
b) endocrine ophthalmopathy;
c) Graves'disease;
d) juvenile diabetes (type I diabetes mellitus);
e) glomerulonephritis (with or without nephrotic syndrome);
f) systemic lupus erythematosus;
g) autoimmune haematological disorder;
h) multiple sclerosis; and
i) Autoimmune inflammatory bowel disease.

2. The use of bromocriptine in the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of a disease selected from the group consisting of:

3. A pharmaceutical composition containing bromocriptine as an active ingredient for use in treating a disease selected from the group consisting of:

4. A pharmaceutical composition according to claim 3, wherein the bromocriptine is bromocriptine mesylate.

5. A pharmaceutical composition according to claim 3, ent holding 2.5 to 10 milligrams of bromocriptine per unit dose.