DE3780056T2

DE3780056T2 - Verfahren zur herstellung von arzneimittelformulierungen mit gesteuerter und verlaengerter wirkung in einzeldosisform mit einheitlichen und vergleichbaren bioverfuegbarkeitscharakteristika.

Info

Publication number: DE3780056T2
Application number: DE8787302881T
Authority: DE
Inventors: Hans Lowey
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-04-04
Filing date: 1987-04-02
Publication date: 1992-12-24
Anticipated expiration: 2007-04-03
Also published as: ZA871818B; EP0240351B1; DE3780056D1; CA1297409C; YU56987A; IL82092A0; AU7099887A; US4775535A; EP0240351A2; GR3005851T3; AU591258B2; EP0240351A3; ES2005549A6; MX5864A; JPS62294626A; PL264984A1; IL82092A; ATE77740T1; YU46312B; JPH0751519B2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

I. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelformulierung mit gesteuerter und verlängerter Wirkung, welche ein therapeutisch aktives Mittel und ein Trägermaterial enthält, wobei die Formulierung in Einzeldosisform vorliegt. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ansätzen von Einzeldosen, d.h. Tabletten, Pastillen, Suppositorien und ähnlichen einer Arzneimittelformulierung mit gesteuerter und verlängerter Wirkung, die ein therapeutisch aktives Mittel und ein Trägermaterial enthalten, wobei jede der einzelnen Dosen im wesentlichen vergleichbare und einheitliche Eigenschaften bezüglich der Bioverfügbarkeit aufweist, wenn sie verabreicht wird. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten verbesserten Einzeldosisformulierungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein pharmazeutische Formulierungen mit gesteuerter und verlängerter Wirkung, welche eine Vielzahl von therapeutisch aktiven Mitteln und Trägermaterialien enthalten, die aus mindestens einem Celluloseäther aufgebaut sind. Die Celluloseäther, die typischerweise bei den erfindungsgemässen Verfahren, beziehungsweise in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen, eingesetzt werden, sind Hydroxyalkyl-cellulosen oder Hydroxyalkyl-alkylcellulosen, wie zum Beispiel Hydroxypropyl-methylcellulose und ähnliche Analoga.
Produkte mit verlängerter Wirkung werden auf dem Gebiet der Pharmazeutika in sehr vielen Bereichen in den Handel gebracht und sie sind jetzt ein wichtiger Faktor bei der Verabreichung einer Vielzahl an pharmazeutisch aktiven Mitteln. Die Vorteile von solchen Produkten mit langer Wirkungsdauer oder verzögerter Freisetzung sind jetzt gut bekannt und es hat sich eine wesentliche industrielle Produktion im Zusammenhang mit derartigen Produkten entwickelt. Produkte mit verzögerter Freigabe erlauben die Verabreichung verschiedener Medikamente, zur Erreichung einer einheitlichen und kontinuierlichen Freisetzung während verlängerter Zeiträume, wobei dadurch ein bestimmter Blutspiegel des aktiven Bestandteiles während einer beliebigen Zeit erreicht wird, von der man annimmt, dass sie für den Patienten vorteilhaft ist. Durch eine derartige Verabreichung wird vermieden, dass eine häufige Verabreichung des aktiven Bestandteiles nötig ist, und es werden auch die Probleme beseitigt, die mit der Gewährleistung einer rechtzeitigen und wiederholten Einnahme des pharmazeutischen Produktes durch den Patienten verbunden sind. Es ist möglich, stabile Blutspiegel bei einer Vielzahl von therapeutisch aktiven Mitteln und dadurch eine Einstellung einer Vielzahl von physiologischen Bedingungen zu erreichen. Dadurch wird auch das Auftreten von toxischen Wirkungen oder Nebenwirkungen vermindert oder möglicherweise sogar verhindert, welche durch die häufige Verabreichung von aktiven Bestandteilen durch die Spitzen, beziehungsweise Senken, im Wert des Blutspiegels hervorgerufen werden, die bei einer mehrfachen Einnahme des Medikamentes anzutreffen sind.

II. Beschreibung des Standes der Technik

Die Verwendung von Cellulosderivaten und insbesondere von Celluloseäthern, wie zum Beispiel Hydroxypropyl-methylcellulose, als Trägermaterial in pharmazeutischen Formulierungen mit verlängerter Wirkung oder verzögerter Freisetzung, ist gut bekannt. Eine Vielzahl von Handelsformen an Celluloseäthern sind im Handel erhältlich, und diese umfassen unter anderem Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Aethylcellulose, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylcellulose und Derivate. Diese Celluloseäther sind jeweils in einem Bereich von Molekulargewichten und Viskositäten unter verschiedenen Handelsnamen erhältlich.
Hydroxypropyl-methylcellulose ist ein besonders bevorzugter Celluloseäther für die erfindungsgemässen Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe und diese ist bei der Dow Chemical Company unter der Markenbezeichnung METHOCEL erhältlich. Die verschiedenen Produkte der Hydroxypropyl-methylcellulose haben unterschiedliche Gehalte an Methoxyl und Hydroxypropoxyl und ausserdem unterschiedliche Molekulargewichte. Typischerweise liegt der Methoxylgehalt im Bereich von 16,5 bis 30 Gew.-% und der Hydroxypropylgehalt im Bereich von 4 bis 32 Gew.-%. Die Viskositäten der verschiedenen Qualitäten an Hydroxypropyl-methylcellulose, wie sie, basierend auf der Viskosität einer 2%-igen wässrigen Lösung bei 20ºC, berechnet werden, liegen im Bereich von 5 cps bis 100,000 cps. Typischerweise lösen sich die Qualitäten der Materialien mit hoher Viskosität langsamer und sie können in geringeren Mengen eingesetzt werden, als vergleichbare Materialien, die tiefere Viskositäten aufweisen.
Der Stand der Technik reicht zurück bis etwa in die sechziger Jahre. Christiansen et al., U.S. Patent No. 3,065,143, beschrieb die Verwendung von Hydroxypropyl-methylcellulose in Tabletten mit verzögerter Freisetzung. Lowey et al., in U.S. Patent No. 3,870,790, beschrieb Verfahren zur Vermischung eines therapeutisch aktiven Bestandteils mit vorgefeuchteter Hydroxypropyl- methylcellulose, welche gegebenenfalls mit Aethylcellulose vermischt sein konnte. Die Eigenschaften der verzögerten Freigabe der erhaltenen Mischung konnten durch den Feuchtigkeitsgehalt des Trägermaterials eingestellt werden, der selbst wieder durch das Anfeuchtungsverfahren festgesetzt werden konnte, bei welchem das Trägermaterial Bedingungen einer erhöhten Temperatur und Feuchtigkeit unterworfen worden war.
Lowey, U.S. Patent No. 4,159,314, beschreibt Produkte mit verzögerter Freisetzung, welche aus Mischungen von Hydroxypropyl-methylcellulose mit einer Viskosität von 50 bis 4,000 cps und aus Hydroxypropyl-cellulose bestanden. Diese Mischungen wurden mit Vorteil in Kombination mit hygroskopischen aktiven Bestandteilen eingesetzt, insbesondere dann, wenn sie auf weniger als 1% Feuchtigkeit getrocknet worden waren.
Andere Arbeitsgruppen, einschliesslich Schor et al., U.S. Patent No. 4,389,393, haben Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung beschrieben, in welchen das Trägergrundmaterial aus bestimmten bevorzugten Formen von Hydroxypropyl-methylcellulose ausgewählt ist, die bestimmte definierte Viskositäten, Methoxylgehalte, Hydroxypropylgehalte und Anzahlen an Durchschnittsmolekulargewichten aufwiesen.
Bei der Herstellung von Tabletten nach den im Stande der Technik beschriebenen Verfahren wurde zuerst das Trägermaterial hergestellt. Eine Mischung von Cellulosekomponenten kann angewandt werden, und falls es wünschenswert erschien, konnte die Mischung von Trägermaterialien durch eine Anfeuchtung oder durch andere Verfahrensschritte behandelt werden. Anschliessend wurde dann zu dem Trägermaterial der aktive Bestandteil zugegeben und gründlich in das Trägermaterial eingemischt, um eine einheitliche Mischung zu bilden. Die Mischung aus dem aktiven Bestandteil und dem Trägermaterial wurde dann in den Einfülltrichter einer Tablettierungsvorrichtung eingeführt. Derartige Vorrichtungen sind in der Fachwelt gut bekannt und sie können Stempel von unterschiedlicher vorgegebener Grösse aufweisen und sie sind einstellbar um die Kompression der Tablette einzuregulieren. Beispielsweise können Stempel und Pressplatten von 5/32 bis 3/4 Inch angewandt werden, und die Tablettierungsvorrichtungen können auf unterschiedliche Kompressionsdrucke von 6 bis 14 kg/cm² eingestellt werden. Diese Variablen und die Einstellung derselben sind aus dem Stande der Technik gut bekannt und es ist anerkannt, dass die Eigenschaften der verzögerten Freigabe eine Funktion von sowohl der Grösse der Tablette als auch der Kompression sind, welcher diese unterworfen worden war. Dementsprechend können 1/4 bis 15 grain Tabletten nach den Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden.
Bei der Verabreichung von pharmazeutischen Tabletten, Pastillen und ähnlichen mit kontrollierten und verzögerter Freigabe, ist es von wesentlicher Bedeutung, dass die Freisetzung des aktiven Bestandteiles aus der Tablette unter den hergestellten Tabletten eines vorgegebenen Herstellungsansatzes und unter den Tabletten, die zu unterschiedlichen Zeiten in unterschiedlichen Herstellungsansätzen produziert wurden, übereinstimmend und einheitlich ist. Sowohl vom Standpunkt der Sicherheit der Verabreichung des therapeutischen Wirkstoffes, als auch von der Verlässlichkeit derselben, ist es kritisch, dass die Eigenschaften der Bioverfügbarkeit der Tabletten im wesentlichen einheitlich und vergleichbar sind. Wenn eine derartige Verlässlichkeit nicht anzutreffen ist, dann bestehen für den Patienten wesentliche Gefahren, weil der aktive Bestandteil schneller oder langsamer freigesetzt werden kann, als dies angenommen wurde. Wenn beispielsweise Nitroglycerin an Patienten mit Angina pectoris über Oraltabletten oder Buccaltabletten verabreicht werden soll, dann können derartige Variationen in der Freisetzung lebensgefährdend sein. Das Problem der nicht vergleichbaren Freisetzungsgeschwindkeiten unter Tabletten, die als identisch angenommen werden, ist dort besonders drastisch, wo diese Tabletten vom Typ "eine Tablette pro Tag" sind wo sich der Patient auf die einheitliche und vergleichbare Freisetzung aus diesen Tabletten Tag für Tag verlässt.
Ein Problem, mit dem die Fachwelt konfrontiert war, ist dasjenige der Herstellung von mehrfach langwirkenden Tabletten, bei denen jede Tablette den aktiven Bestandteil einheitlich und vergleichbar freisetzt. Um die geeignete Bioverfügbarkeit des aktiven Bestandteiles über einen Zeitraum von Tablette zu Tablette und von Ansatz zu Ansatz zu gewährleisten, ist es nicht nur nötig, dass die gleiche Menge des aktiven Bestandteiles in jede Tablette einverleibt wird, sondern dass der aktive Bestandteil gründlich vermischt wird und an das Celluloseträgermaterial in der gleichen Weise gebunden wird, sodass die Freisetzung aus einer Tablette nicht schneller ist als diejenige aus einer anderen Tablette.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Ein wesentliches Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Arzneimittelformulierungen mit gesteuerter und verlängerter Wirkung, die ein therapeutisch aktives Mittel und ein Trägermaterial enthalten, und die in Einzeldosisform vorliegen, wobei gewährleistet ist, dass die Einzeldosisform einheitliche und vergleichbare Eigenschaften der Bioverfügbarkeit aufweist, unabhängig davon, ob sie eine Tablette, eine Pastille, ein Suppositorium oder eine andere Form darstellt.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung einer Vielzahl von Einzeldosen einer gesteuerten und langandauernden Freisetzung aus der pharmazeutischen Formulierung zur Verfügung zu stellen, wobei die einzelnen Dosen für den Patienten sicherer und verlässlicher verabreichbar sind.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung war es, Formulierungen in Einzeldosisform aus Formulierungen mit verlängerter Wirkung herzustellen, welche den Vorteil einer erhöhten Einheitlichkeit der Bioverfügbarkeit besitzen.
Diese Ziele und andere Ziele der vorliegenden Erfindung werden durch ein Verfahren erreicht, bei dem ein Trägermaterial, das mindestens einen Celluloseäther enthält, gründlich mit einem therapeutisch aktiven Mittel vermischt wird, wobei sich eine im wesentlichen einheitliche pharmazeutische Formulierung bildet und indem das Vermischen dann unterbrochen wird und die so gebildete Mischung während eines ausreichenden Zeitraumes stehengelassen wird, um so zu bewirken, dass der therapeutische Wirkstoff an den Celluloseäther gebunden wird (ein Verfahrensschritt, der hier als "Tempern" bezeichnet wird) und die so getemperte pharmazeutische Formulierung geformt und in geeignete Einzeldosisformen verpresst wird.
Die Ziele der vorliegenden Erfindung werden erreicht, wenn eine bestimmte Menge eines festen Trägermateriales, das im wesentlichen aus einem oder mehreren Celluloseäthern besteht, die aus der Gruppe, welche aus Hydroxypropyl-methylcellulose, Hydroxypropyl- cellulose, Carboxymethylcellulose und Aethylcellulose oder entsprechenden Derivaten besteht, ausgewählt sind, mit einem therapeutisch aktiven pharmazeutischen Wirkstoff in körniger oder pulvriger Form vermischt wird, wobei die Mischung mechanisch gerührt wird, bis der Wirkstoff und das Trägermaterial in einheitlicher Form vorliegen und der Vermischungsschritt unterbrochen wird und die einheitliche Mischung während eines Zeitraumes ruhengelassen wird, typischerweise während 2 bis 24 Stunden oder länger, der ausreichend ist, um zu bewirken, dass die Körnchen des therapeutischen Wirkstoffes durch eine physikalische und/oder physikalisch-chemische Haftung an die Teilchen des Trägermateriales gebunden werden und wobei die so getemperte Mischung zu einer Formulierung in Einzeldosisform geformt und gepresst wird, beispielsweise in Form von Pastillen, Buccaltabletten, Oraltabletten oder Suppositorien.
Die Einzeldosisformen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, sind durch einheitliche und vergleichbare Eigenschaften bezüglich der Freisetzungszeit gekennzeichnet, d.h. der aktive Bestandteil wird mit vergleichbaren Geschwindigkeiten durch jede einer Vielzahl von Tabletten freigesetzt, die bei einem vorgegebenen Ansatz aus der Mischung von Trägermaterial und therapeutischem Wirkstoff hergestellt wurden. Im Gegensatz zu Zusammensetzungen des Standes der Technik, die nicht dem erfindungsgemässen Tempern unterworfen worden waren, ist die Eigenschaft der Freisetzungszeit der Tablette wesentlich einheitlicher und ausserdem sind auch Variationen von Ansatz zu Ansatz bezüglich der Eigenschaften der Freisetzungszeit in gleicher Weise wesentlich vermindert.
Um einheitliche und vergleichbare Zeiten der Freisetzung des aktiven Bestandteiles zu erreichen, oder anders ausgedrückt, um die Eigenschaft einer einheitlichen und vergleichbaren Bioverfügbarkeit bei jeder Einzeldosis zu gewährleisten, die aus einem Ansatz von Trägermaterial und aktivem Bestandteil hergestellt wurde, ist es nötig, dass (1.) die gleiche Menge an dem aktiven Bestandteil pro Einheit des Trägermaterials in jeder Einzeldosisform vorliegt und dass der aktive Bestandteil gründlich mit dem Trägermaterial vermischt ist und dass (2.) der gründlich eingemischte aktive Bestandteil und das Trägermaterial während einer ausreichenden Zeit ruhen gelassen werden, während der kein Mischvorgang durchgeführt wird, um das Auftreten einer Temperung zu ermöglichen, d.h. während eines ausreichenden Zeitraumes, um zu erlauben, dass der aktive Bestandteil sich an das Trägermaterial nach einem Verfahren einer physikalischen Haftung oder einer chemisch-physikalischen Haftung bindet
Unabhängig davon, ob das Trägermaterial einen Celluloseäther oder eine Mischung von Celluloseäthern oder einen oder mehrere Celluloseäther, die unterschiedliche Viskositätseigenschaften aufweisen, enthält, soll die Mischung aus diesem Trägermaterial und dem jeweiligen aktiven Bestandteil nicht unmittelbar nach dem Vermischen des Trägermaterials mit dem aktiven Bestandteil tablettiert werden. Wenn man nämlich ein derartiges Arbeitsverfahren nach dem Stande der Technik durchführt, dann ist keine befriedigende Reprozierbarkeit von Tablette zu Tablette oder von Ansatz zu Ansatz bezüglich der Eigenschaften der Freisetzungszeit der hergestellten Einzeldosisformen anzutreffen. Dies führt zu sehr bedeutenden Unterschieden in den stündlichen Freisetzungszeiten von Tabletten, die in unterschiedlichen Ansätzen aus dem gleichen Trägermaterial plus aktivem Bestandteil hergestellt wurden, und es führt zu wesentlichen Unterschieden in den stündlichen Freisetzungszeiten des aktiven Bestandteiles von Tablette zu Tablette aus einem vorgegebenen Ansatz von Trägermaterial und aktivem Bestandteil. Dies ist offensichtlich unbefriedigend vom Standpunkt der medizinischen Verabreichung und kann zu wesentlichen medizinischen Problemen führen.
Es wird angenommen, dass der Mangel, zuzulassen, dass die Mischung aus Träger plus aktivem Bestandteil tempert, zu einer Abtrennung des aktiven Bestandteils aus dem Trägermaterial rühren kann, sobald die Mischung während der Schritte des Formens und Komprimierens gehandhabt wird, die bei den Verfahren nach dem Stande der Technik auf den Mischvorgang folgen. In diesem Zusammenhang wurde beobachtet, dass die Herstellung von Tabletten mit kontrollierter Freigabe nicht in angemessener Weise mit der Herstellung von üblichen pharmazeutischen Tabletten zur oralen Verabreichung verglichen werden kann. Im zuletzt genannten Fall besteht ein wesentlicher Faktor darin, dass der aktive Bestandteil so rasch wie möglich freigesetzt wird, während bei Formulierungen mit gesteuerter Wirkung vergleichbare Freisetzungseigenschaften angestrebt werden.
Die genaue Art der Verbindung zwischen den Körnern des aktiven Bestandteils und den Körnern des Celluloseäthers kann nicht präzise charakterisiert werden. Es ist jedoch in der Fachwelt bekannt, dass Methylcellulose und andere Celluloseäther als Haftmittel geeignet sind, dass sie thermoplastische Eigenschaften aufweisen, dass sie wärmegelierende Eigenschaften besitzen und dass sie sich selbst zu selbsbindenden Tabletten verbinden können. Ohne dass irgendwelche spezielle Theorien vertreten werden, nimmt man dementsprechend an, dass es für die vorliegende Erfindung von zentraler Bedeutung ist, zu gewährleisten, dass der aktive Bestandteil und das Trägermaterial stehengelassen werden, und zwar ohne Störung während einer ausreichenden Zeit, um zu gewährleisten, dass das polymere Trägermaterial und der aktive Bestandteil durch irgendein Verfahren, unabhängig davon, ob dieses auf physikalischen oder physicochemischen Prinzipien beruht, gebunden werden. Man nimmt auch an, dass die Bindungsreaktionen, die stattfinden, Gleichgewichtsreaktionen sind, und dass dementsprechend die Vorteile der vorliegenden Erfindung nach einer Temperungszeit erreicht werden, die ausreichend ist, um bezüglich der Bindungswirkung den Gleichgewichtszustand anzunähern.
Man nimmt auch an, dass die Wirksamkeit der Bindung zwischen dem körnchenförmigen aktiven Bestandteil und den Teilchen des Trägergrundmateriales durch die Grössen der Teilchen selbst und durch ihre Konfiguration beeinflusst wird. Dementsprechend kann es bei dem Temperungsverfahren von wesentlichem Vorteil sein, die Teilchengrösse des aktiven Bestandteiles und des Grundmaterials und die jeweilige Gestalt oder Konfiguration der Teilchen so einzuregulieren, dass eine Schloss-und-Schlüssel- Wechselwirkung hervorgerufen wird, und dadurch kann der Zeitabschnitt vermindert werden, der notwendig ist, um ein gewünschtes Gleichgewicht zu erreichen.
Es kann bis zu einem gewissen Ausmass möglich sein, die Eigenschaften der Freisetzungszeit der Formulierungen zu steuern, die ein Trägergrundmaterial und den therapeutisch aktiven Bestandteil enthalten, indem man die Länge des Zeitraumes variiert, den die Mischung getempert wird. Das heisst, dass es wünschenswert sein kann, die Länge des Temperungsschrittes zu verkürzen, wenn eine hohe anfängliche Freisetzung notwendig ist, um den therapeutischen Spiegel so rasch wie möglich zu erreichen. Im Gegensatz dazu kann es nötig sein, den Temperungsschritt zu verlängern und die Bindung des aktiven Bestandteils an das Trägergrundmaterial zu verstärken, wenn eine kontinuierliche und konstante Freisetzungsgeschwindigkeit während langer Zeiträumen wünschenswert ist.
Bei der Verabreichung von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkung, ist es manchmal wünschenswert, eine relativ rasche Freisetzung des aktiven Bestandteils bis zur Erreichung einer bestimmten Blutspiegelkonzentration zu bewirken und dann entweder eine gleichbleibende oder eine leicht abnehmende Blutspiegelkonzentration aufrechtzuerhalten. Diese Ziele sind durch das erfindungsgemässe Verfahren erreichbar, während nach dem Stande der Technik, wenn das erfindungsgemässe Verfahren nicht angewandt wird, weite Variationen bezüglich der Bioverfügbarkeit des aktiven Bestandteiles auftreten können, wie diese in der Folge noch an Vergleichsbeispielen veranschaulicht werden wird.
Für einen Fachmann auf diesem Gebiet ist es klar erkennbar, dass das erfindungsgemässe Verfahren einen ganzen Schritt weiter geht, als die Techniken, die im amtlichen Arzneibuch der Vereinigten Staaten (United States Pharmacopoeia) zur Einstellung der Einheitlichkeit der Dosierungsform bei komprimierten Tabletten gelehrt werden. Die United States Pharmacopoeia - NF, zweites Supplement, beschreibt Gewichtsvariationen und Einheitlichkeitstests bezüglich des Gehaltes für Tabletten. Bei komprimierten Tabletten (beschichtet oder unbeschichtet), erfordern die vorgeschriebenen Tests die Testung von Gewichtsvariationen und der Einheitlichkeit des Gehaltes von mehrfachen Dosierungseinheiten und eine statistische Analyse der entsprechenden Resultate, um festzustellen, ob eine Vielzahl von Tabletten innerhalb eines vorgegebenen Ansatzes in ausreichender Weise einheitlich in ihrem Gehalt an aktivem Bestandteil ist. Der folgende Test wird von der United States Pharmacopoeia - NF, zweites Supplement, in dem Abschnitt Physical Tests/Uniformity of Dosage Units, auf Seite 905 angeführt:

(A) Wenn der Durchschnitt der Grenzen die in der Wirksamkeitsdefinition in den einzelnen Monographien angegeben sind, 100,0 % oder weniger ist ----

KOMPRIMIERTE TABLETTEN (BESCHICHTET ODER UNBESCHICHTET), SUSPENSIONEN IN EINZELNEN EINHEITSBEHAELTERN, FESTSTOFFE (EINSCHLIESSLICH STERILER FESTSTOFFE)

IN EINZELNEN EINHEITSBEHAELTERN und STERILE FESTSTOFFE FUER DIE PARENTERALE VERWENDUNG.

Falls keine anderen Angaben in den einzelnen Monographien vorliegen, sind die Anforderungen für die Einheitlichkeit der Dosierung erfüllt, wenn die Menge des aktiven Bestandteile in jeder von 10 Dosierungseinheiten, wie sie nach der Methode aus der Gewichtsvariation der Einheitlichkeit des Gehaltes bestimmt wird, innerhalb des Bereiches von 85,0 % bis 115,0 % der entsprechenden Tablettenangabe liegt und die relative Standardabweichung weniger als 6,0 % oder gleich 6,0 % ist.
Wenn eine Einheit ausserhalb des Bereiches von 85,0 % bis 115,0% des auf der Packung angegebenen Wertes liegt und keine Einheit ausserhalb des Bereiches von 75,0 % bis 125,0 % ausserhalb des auf der Packung angegebenen Bereiches liegt, oder wenn die relative Standardabweichung grösser als 6,0 % ist, oder wenn diese beiden Bedingungen anzutreffen sind, dann müssen 20 weitere Einheiten getestet werden. Die Anforderungen werden erfüllt, wenn nicht mehr als eine Einheit der 30 ausserhalb des Bereiches von 85,0 % bis 115,0 % des angegebenen Wertes und keine Einheit ausserhalb des Bereiches von 75,0 % bis 125,0 % des angeführten Wertes liegt, und die relative Standardabweichung der 30 Einheiten 7,8 % nicht übersteigt.
Unabhängig davon, ob die voranbeschriebenen Tests auf Basis von Gewichtsvariationen oder auf Basis der Einheitlichkeit des Gehaltes durchgeführt wurden, sind sie letztlich nicht geeignet um eine genaue Testung der Verlässlichkeit der Einzeldosisformen aus einem Ansatz bezüglich der vorgesehenen Freisetzungszeit der Formulierung zu gewährleisten. Dies ist deshalb der Fall, weil bei einer befriedigenden statistischen Durchführung bezüglich der Gewichtsvariation und der Einheitlichkeit des Gehaltes, die Eigenschaften der Freisetzungszeit des aktiven Bestandteils aus derartigen Tabletten beträchtlich variieren können, weil nicht zugelassen wurde, dass sich der aktive Bestandteil an das Trägermaterial nach dem erfindungsgemässen Verfahren bindet.
Die vorliegende Erfindung ist nicht auf die Verwendung irgendeines Celluloseäthers beschränkt und für den Fachmann auf diesem Gebiet ist es offensichtlich, dass ein einzelner Celluloseäther oder eine Mischung aus Celluloseäthern verwendet werden kann und ebenso auch eine Vielzahl von unterschiedlichen Viskositätsgraden an verschiedenen im Handel erhältlichen Celluloseäthern. Ganz allgemein ist es bevorzugt, Hydroxyalkylcellulosen und/oder Hydroxyalkyl-alkylcellulosen, wie zum Beispiel Hydroxypropyl-methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose oder ähnliche Verbindungen oder Derivate derselben zu verwenden. Bevorzugt unter diesen sind Hydroxypropyl-methylcellulose und Hydroxypropylcellulose, wobei die zuerst genannte in einer Vielzahl an Viskositätsgraden von 3 cps bis 100,000 cps von der Dow Chemical Company unter dem Markennamen Methocal erhältlich ist und die zuletzt genannte von der Hercules, Inc. unter dem Markennamen Klucel erhältlich ist. Vorteilhafte Trägergrundmaterialien können hergestellt werden, indem man Methocel E50 (50 cps), Methocel E4M (4,000 cps), und Methocel K15M (15,000 cps) verwendet.
Die aktiven Bestandteile, die mit dem Trägergrundmaterial kombiniert werden, können von irgendeiner Art sein, die systemisch oder lokal wirkt. Diejenigen, die systemisch wirken, werden typischerweise oral verabreicht, wobei das Ziel darin besteht, zuverlässliche und konstante Mengen des aktiven Bestandteils in die Blutbahn freizusetzen. Diejenigen Typen an aktiven Bestandteilen, die lokal wirken, können in buccal zu verabreichenden Tabletten oder in vaginal oder rektal zu verabreichenden Suppositorien angewandt werden.
Zu den therapeutisch aktiven Wirkstoffen, die mit dem Trägermaterial nach dem erfindungsgemässen Verfahren kombiniert werden können, gehören Beruhigungsmittel, Vitamine, entzündungshemmende Mittel, gefässerweiternde Mittel, stimulierende Mittel, relaxierende Mittel, Mittel zur Unterdrückung unerwünschter Zustände (Suppressantien) und viele andere Arten an therapeutischen Wirkstoffen.
Zu den aktiven Bestandteilen, die beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden können, gehören zum Beispiel Isosorbid-dinitrat oder -mononitrat (welches bei der Behandlung von Angina Pectoris angewandt wird), Theophyllin (welches zur Behandlung von Asthma angewandt wird), Nitroglycerin, Ibuprofen und Acetaminophen.
Bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird das gewünschte Verhältnis von aktivem Bestandteil und Trägergrundmaterial in ein Mischgefäss eingeführt. Andere Bestandteile, die in der endgültigen Einzeldosis enthalten sein sollen, können in das Mischgefäss zugegeben werden, wie zum Beispiel Füllstoffe, Trocknungsmittel, Gleitmittel, Färbemittel, Stärke und andere Materialien, die in der Fachwelt bekannt sind. Anschliessend wird die Grundmischung in typischer Weise gerührt und während 20 bis 40 Minuten gemischt, üblicherweise während 30 bis 40 Minuten, um die Einheitlichkeit der aktiven Bestandteile mit der Grundmischung zu gewährleisten. Die Mischvorrichtung kann beispielsweise ein Day -mischer oder ein Pony -mischer sein.
Der Temperungsschritt, der für die vorliegende Erfindung kritisch ist, wird üblicherweise im gleichen Gefäss oder in einem Gefäss ausgeführt, das sich von demjenigen unterscheidet, in welchem der Mischvorgang stattgefunden hatte. Man lässt das einheitlich vermischte Material, im wesentlichen ungestört, während eines Zeitraumes von 2 bis 72 Stunden, vorzugsweise 4 bis 48 Stunden, stehen, währenddem der aktive Bestandteil sich an das plastische Trägergrundmaterial bindet.
Nachdem die einheitliche Mischung während einer ausreichenden Zeit getempert worden war, um zu gewährleisten, dass die Bindung stattgefunden hat, wird sie in das Formungs- und Kompressionsverfahren eingeführt, das nach dem Stande der Technik bekannt ist. Die Vorrichtung, die für derartige Arbeitsschritte verwendet wird, kann beispielsweise eine Stokes oder Colton - Rotationsmaschine oder eine andere Vorrichtung zum Verpressen von Tabletten sein. Typischerweise liegt die Kompression, die beim Verformungs- und Verpressungsschritt angewandt wird, im Bereich von 6 bis 12 kg/cm², und vorzusweise im Bereich von 8 bis 12 kg/cm². Die Formen der Einzeldosierungen, die in diesem endgültigen Schritt hergestellt werden, können oral oder buccal zu verabreichende Tabletten, Pastillen, Dragées, Suppositorien oder andere Formen sein.
Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele und der Zeichnungen näher erläutert.

BEISPIELE

Eine Reihe von Tabletten mit verzögerter Freigabe wurde nach dem erfindungsgemässen Verfahren und nach Verfahren des Standes der Technik hergestellt und die jeweiligen Eigenschaften der verzögerten Freigabe wurden getestet.

BEISPIELE I - IV

Verfahren zur Herstellung der Tabletten

Die unten angegebenen Grundbestandteile wurden während etwa 20 Minuten in einem Day Pulvermischer oder einem Pony -Mischer vermischt. Der aktive Bestandteil wurde der Grundmischung zugegeben und die Mischung wurde wieder während etwa 30 Minuten unter Zugabe von Gleitmitteln vermischt. Schliesslich liess man die vollständige Mischung während nicht weniger als 24 Stunden bei Zimmertemperatur tempern, um die Bindung zu erreichen. Die Tabletten wurden zu gefurchten, kapselförmigen Tabletten verpresst. Die Grösse des Prägestempels betrug 19 mm x 8,5 mm, und die Härte betrug 9 kg/cm². In jedem Fall betrug der Gehalt der Tablette an aktivem Bestandteil 120 mg.

Freisetzung des aktiven Bestandteils

Die Freisetzung des aktiven Bestandteils aus den Tabletten, die gemäss Beispiele I - IV hergestellt wurden, wurde festgestellt, indem man Testungen des Blutspiegels durchführte, in jedem Fall an sechs freiwilligen Testpersonen. Die mittleren Werte des Blutspiegels des aktiven Bestandteils zu den angegebenen Zeiträumen werden in den Figuren 1 - 4 veranschaulicht.
Die Freisetzung des aktiven Bestandteils während der Zeit aus den Tabletten, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, kann auch durch einen in vitro Test festgestellt werden, bei dem der Prozentsatz des Wirkstoffes, der durch eine einzelne Tablette freigesetzt wird, in sechs Zeitabschnitten analysiert wird, mit Hilfe des Auflösungstests unter Verwendung einer "Schaufelapparatur" (U.S.P. XX, Seite 959). Bei diesem Test wird eine Tablette in ein Gefäss einverleibt, das 500 ml eines Puffers eines pH-Wertes von 1,2 enthält (zur Simulierung der Magenflüssigkeit ohne Enzyme, U.S.P. XX, Seite 1105) und während des Tests mit 125 Umdrehungen pro Minute bei 37ºC gerührt. In der ersten, der vierten und der achten Stunde, wird die Absorption der Lösung bei etwa 278 nm wieder bei einem pH-Wert von 1,2 bestimmt.
Die folgenden Tabletten wurden hergestellt:

Beispiel I:

Aktiver Bestandteil X 120 g
Hydroxypropyl-methylcellulose
HPMC E-50 (Dow) 10 g
HPMC E-4M (Dow) 50 g
Hydroxypropylcellulose
HPC (Hercules) 10 g
Stearinsäure 1 g
Syloid 2g

Beispiel II:

Aktiver Bestandteil X 120 g
HPMC E-50 30 g
HPMC E-4M 30 g
HPC 10 g
Stearinsäure 1g
Syloid 2g

Beispiel III:

Aktiver Bestandteil X 120 g
HPMC E-50 40 g
HPMC E-4M 20 g
HPC 10 g
Stearinsäure 1g
Syloid 2g

Beispiel IV:

Aktiver Bestandteil X 120 g
HPMC E-50 10 g
HPMC E-4M 50 g
HPC 10 g
Stearinsäure 1g
Syloid 2g

VERGLEICHSBEISPIELE I-A - IV A

Tabletten wurden nach dem Verfahren des Standes der Technik aus den gleichen Mischungen hergestellt, die in den Beispielen I - IV beschrieben sind. Die Tabletten der Beispiele IA - IVA wurden hergestellt, indem man die oben angegebenen Bestandteile etwa 20 Minuten in einem Day -Pulvermischer oder einem Pony -Mischer vermischte, den aktiven Bestandteil zu der Grundmischung zusetzte und dann dieselbe wieder etwa 35 Minuten mischte, während Gleitmittel zugesetzt wurden. Dann wurde die Mischung sofort tablettiert, ohne dass man sie erfindungsgemäss stehen liess oder binden lassen liess. Wie dies aus den Beispielen I - IV ersichtlich ist, wurden die Tabletten zu gefurchten, kapselförmigen Tabletten verpresst, indem man eine Grösse des Prägestempels von 19 mm x 8,5 mm und eine Härte von 9 kg/cm² anwandte. Die Freisetzung des aktiven Bestandteiles wurde so bestimmt, wie dies in den Beispielen I - IV beschrieben ist.

Vergleich der erfindungsgemässen Tabletten mit den Tabletten des Standes der Technik

Fig. 1 zeigt Kurven der Menge des aktiven Bestandteils, der aus der Tablette gemäss Beispiel I freigesetzt wird (Bezugszeichen 10), beziehungsweise aus der Tablette des Beispiels I-A (Bezugszeichen 12), freigesetzt wird. Es ist offensichtlich, dass die Tablette zu Vergleichszwecken, also die Tablette IA, die aus einem Ansatz hergestellt wurde, bei dem man keine Bindung zuliess, ein scharfes Abfallen des Spiegels des aktiven Bestandteils bei etwa drei Stunden zeigt. Ausserdem ist die Menge des aktiven Bestandteils, die nach zwölf Stunden zur Verfügung steht, wesentlich geringer als bei der Tablette, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wurde, bei der man eine Bindung während mindestens 24 Stunden ablaufen liess. Ausserdem hatte der aktive Bestandteil, der aus der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Tablette freigesetzt wurde, wesentlich gleichmässigere Freisetzungseigenschaften, nachdem er seinen höchsten Spiegel an aktivem Bestandteil bei etwa zwei Stunden erreicht hatte.
Fig. 2 zeigt Kurven der Menge des aktiven Bestandteils, der aus der Tablette des Beispiels II (14), beziehungsweise aus der Tablette des Beispiels II-A (16) freigesetzt wurde. Die Freisetzung des aktiven Bestandteils, die in Fig. 2 dargestellt ist, bestätigt im wesentlichen die überlegenen Eigenschaften der gebundenen Tablette. Es tritt ein extrem scharfes Abfallen des Spiegels des aktiven Bestandteils bei etwa drei Stunden bei derjenigen Tablette auf, die nach dem Stand der Technik hergestellt wurde (Beispiel II-A).
Fig. 3 zeigt die Kurven der Menge des aktiven Bestandteils, der aus der Tablette des Beispiels III (18), beziehungsweise aus der Tablette des Beispiels III-A (20), freigesetzt wird. Die Ergebnisse bestätigen wieder die Ueberlegenheit der Tabletten, die erfindungsgemäss hergestellt wurden. Der Abfall des Spiegels des aktiven Bestandteils aus der Tablette zu Vergleichszwecken III-A war extrem scharf in der dritten Stunde.
Fig. 4 zeigt die Kurven der Menge des aktiven Bestandteils, der aus der Tablette des Beispiels IV (22), beziehungsweise aus der Tablette des Beispiels IV-A (24), freigesetzt wird. Die Ueberlegenheit der erfindungsgemässen Tablette wird bestätigt, indem ein extrem scharfes Abfallen des Spiegels des aktiven Bestandteils aus der ungebundenen Tablette (IV-A) bei etwa der dritten Stunde auftritt.

Beispiel V

Verfahren zur Tablettenherstellung

Die unten angegebenen Grundbestandteile werden während etwa 20 Minuten in einem Day -Pulvermischer oder einem Pony -Mischer vermischt. Der aktive Bestandteil wurde zu der Grundmischung zugesetzt, und die Mischung wurde wieder während etwa 30 Minuten unter Zugabe von Gleitmitteln gemischt. Schliesslich liess man die vollständige Mischung zur Bindung während nicht weniger als 24 Stunden bei Zimmertemperatur tempern. Die Tabletten wurden zu gefurchten, kapselförmigen Tabletten verpresst. Die Grösse des Prägestempels betrug 19,1 mm x 9,7 mm und die Härte war 9 kg/cm². In jedem Fall war der Gehalt der Tablette an Wirkstoff 85 mg.

Freisetzung des aktiven Bestandteils

Die Freisetzung des aktiven Bestandteils aus den in Beispiel V hergestellten Tabletten wurde durch Testung des Blutspiegels festgestellt, die in jedem Fall an sechs freiwilligen Testpersonen durchgeführt wurde. Der mittlere Wert des Blutspiegels des aktiven Bestandteils zu den angeführten Zeitabschnitten ist in Fig. 5 veranschaulicht. Proben an venösem Blut wurde von jeder Testperson gerade vor und zu den Stunden 0,25; 0,5; 0,75; 1,00; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 4,0; 6,0; 9,0; 12,0; 24,0; 36,0 und 48,0 nach der Dosierung genommen. Bei allen sechs Versuchspersonen wurde der arterielle Blutdruck ebenfalls gemessen, und zwar gerade vor der Dosierung und zu den Stunden 1,0; 2,0; 4,0; 6,0 und 9,0 nach der Dosierung.
Die Freisetzung des aktiven Bestandteils während der Zeit kann auch durch einen in vitro Test bestimmt werden. In diesem Test wird der Prozentsatz der Freisetzung des Wirkstoffes durch eine einzelne Tablette bei festgesetzten Zeitintervallen mit Hilfe eines Lösungstests in der Schaufelapparatur (U.S.P. XX, Seite 959) bestimmt. Eine Tablette wird in ein Gefäss gegeben, das 500 ml eines Puffers eines pH-Wertes von 1,2 enthält (simulierte Magenflüssigkeit ohne Enzyme, U.S.P. XX, Seite 1105) und unter Rühren mit 125 Umdrehungen pro Minute bei 37ºC während des Tests belassen. Zur ersten, vierten und achten Stunde werden Proben genommen und mit Hydrazinsulfat, Sulfanilamid und N-(1-Naphthyl)- äthylendiamin-Hydrochlorid behandelt, und die Absorption der Lösung wird bei etwa 540 nm bestimmt.
Die folgende Mischung wurde hergestellt und wie oben tablettiert.
Aktiver Bestandteil 80 g
HPMC E-50 20 g
HPMC E-4M 40 g
HPMC K-15 10 g
HPC 10 g
Stearinsäure 1 g
Syloid 1g

Vergleichsbeispiel V-A

Die im Beispiel V angegebenen Grundbestandteile wurden während etwa 20 Minuten in einem Day -Pulvermischer oder einem Pony -Mischer vermischt. Der aktive Bestandteil wurde zu der Grundmischung zugesetzt und die Mischung nochmals während etwa 30 Minuten unter Zugabe von Gleitmitteln vermischt. Die Mischung wurde dann sofort in einer Stokes B2 Rotationsmaschine oder einer Manesty -Maschine, die auf eine Kompression von 9 kg/cm² eingestellt waren, tablettiert. Die Tabletten wurden zu gefurchten, kapselförmigen Tabletten verpresst. Die Grösse des Prägestempels betrug 19,1 mm x 9,7 mm, und die Härte war 9 kg/cm². In jedem Fall betrug der Wirkstoffgehalt der Tablette 85 mg. Die Freisetzung des aktiven Bestandteils wurde so bestimmt, wie dies im Beispiel V beschrieben ist.

Vergleich der erfindungsgemässen Tabletten mit Tabletten aus dem Stande der Technik

Fig. 5 zeigt Kurven der Freisetzung des aktiven Bestandteils aus zwei Serien von Tabletten des Beispiels V (26), die erfindungsgemäss hergestellt worden waren, und einer Serie an Tabletten (28), die nach dem Verfahren des Standes der Technik gemäss Beispiel V-A hergestellt worden waren. Es ist klar, dass die ungebundenen Tabletten (Beispiel V-A) den höchsten Aktivitätsspiegel praktisch sofort erreichten und dann die Freisetzung einen scharfen Abfall bei der dritten Stunde erlitt. Der Spiegel des aktiven Bestandteils aus der Tablette gemäss dem Vergleichsbeispiel V-A war in den späteren Stunden des Tests wesentlich geringer, als bei jeder der beiden Tabletten, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt worden waren.

Beispiel VI

Verfahren zur Herstellung von Tabletten

Die unten angegebenen Grundbestandteile wurden während etwa 20 Minuten in einem Day -Pulvermischer oder einem Pony -Mischer vermischt. Der aktive Bestandteil wurde der Grundmischung zugesetzt, und die Mischung wurde wieder während etwa 30 Minuten unter Zugabe von Gleitmitteln vermischt. Schliesslich liess man die gesamte Mischung während nicht weniger als 24 Stunden bei Zimmertemperatur zum Binden tempern. Dann wurde die Mischung in einer Stokes B2 Rotationsmaschine oder in einer Manesty -Vorrichtung tablettiert, die auf eine Kompression von 9 kg/cm² eingestellt waren. Die Tabletten wurden zu gefurchten, kapselförmigen Tabletten zusammengepresst. Die Grösse des Prägestempels betrug 19,1 mm x 9,7 mm, und die Härte war 9 kg/cm². In jedem Fall betrug der Gehalt der Tablette an aktivem Bestandteil 104 mg.
Die folgenden Formulierungen wurden hergestellt:
Aktiver Bestandteil Z 100 g
HPMC E-50 20 g
HPMC E-4M 40 g
HPMC K-15 10 g
HPC 10 g
Stearinsäure 1 g
Syloid 1g

Freisetzung des aktiven Bestandteils

Die Freisetzung des aktiven Bestandteils aus den Tabletten, die gemäss Beispiel VI hergestellt wurden, wurde in jedem Fall anhand von Blutspiegeltests bestimmt, die an sechs freiwilligen Versuchspersonen durchgeführt wurden. Der mittlere Wert des Blutspiegels des aktiven Bestandteils zu den angegebenen Zeitabschnitten ist in Fig. 6 veranschaulicht. Proben an venösem Blut wurden den Versuchspersonen knapp vor der Verabreichung und zu den Stunden 0,25; 0,5; 0,75; 1,00; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 4,0; 6,0; 9,0; 12,0; 24,0; 36,0 und 48,0 nach der Verabreichung entnommen. Bei allen sechs Versuchspersonen wurde auch der arterielle Blutdruck gerade vor der Verabreichung und zu den Stunden 1,0; 2,0; 4,0; 6,0 und 9,0 nach der Verabreichung gemessen.
Die Freisetzung des aktiven Bestandteils während eines Zeitraumes kann auch durch einen in vitro Test bestimmt werden. Bei diesem Test wird der Prozentsatz an Wirkstoff, der von einer einzigen Tablette zu festgesetzten Zeiträumen freigesetzt wird, mit Hilfedes Auflösungstests in der Schaufelapparatur (U.S.P. XX, Seite 959) bestimmt. Eine Tablette wird in ein Gefäss gegeben, das 500 ml eines Puffers eines pH-Wertes von 1,2 enthält (nachgeahmte Magenflüssigkeit ohne Enzyme, U.S.P. XX, Seite 1105) und bei 37ºC mit 125 Umdrehungen pro Minute während des Tests gerührt. Zur ersten, sowie zur vierten und zur achten Stunde, werden Proben entnommen und mit Hydrazin-Sulfat, Sulfanilamid und N-(1-Naphthyl)-äthylendiamin-Hydrochlorid behandelt, und die Absorption der Lösung wird bei etwa 540 nm bestimmt.

Vergleichsbeispiel VI-A

Verfahren zur Tablettenherstellung

Die Grundbestandteile, die im Beispiel VI angeführt sind, werden während etwa 20 Minuten in einem Day -Pulvermischer oder einem Pony -Mischer vermischt. Der aktive Bestandteil wird der Grundmischung zugesetzt, und die Mischung wird wieder während 30 Minuten gemischt, wobei man Gleitmittel zusetzt. Die Mischung wird dann sofort in einer Stokes B2 Rotationsmaschine oder einer Manesty -Vorrichtung tablettiert, die auf eine Kompression von 9 kg/cm² eingestellt wird. Die Tabletten wurden zu gefurchten, kapselförmigen Tabletten verpresst. Die Grösse des Prägestempels betrug 19,1 mm x 9,7 mm, und die Härte war 9 kg/cm². In jedem Fall betrug der Gehalt der Tablette an Wirkstoff 104 mg. Die Freisetzung des aktiven Bestandteils wurde in der gleichen Weise bestimmt, wie im Beispiel VI.
In Fig. 6 wird die Freisetzung des aktiven Bestandteils aus zwei Ansätzen von Tabletten, die gemäss Beispiel VI nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wurden (30), veranschaulicht, und von einer käuflich erhältlichen, nach dem Stande der Technik hergestellten Tablette (32). Man sieht aus Fig. 6, dass beide nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Tabletten in einer gleichen Weise während eines Zeitraumes von zwölf Stunden wirkten.

Beispiel VII

An einem anderen Tag wurde ein weiterer Ansatz zur Kontrolle und zu Vergleichszwecken des Produktes Z hergestellt, und zwar aus der gleichen Formulierung wie im Beispiel VI, und die fertigen Tabletten wurden wieder in der gleichen Weise wie im Beispiel VI zur Erzielung von Vergleichsresultaten getestet. In Fig. 7 sieht man aus den Kurven mit dem Bezugszeichen 34, dass die Freisetzung des aktiven Bestandteils aus zwei gebundenen Tabletten im wesentlichen die gleiche war, wie die Freisetzung des aktiven Bestandteils aus den Tabletten, die früher so hergestellt worden waren, wie dies im Beispiel VI beschrieben ist.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Arnzeimittelformulierungen mit gesteuerter und verlängerter Wirkung, enthaltend ein therapeutisch aktives Mittel und ein Trägermaterial, wobei die Formulierungen in Einzeldosisform vorliegen und das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

(a) ein gründliches Vermischen eines Trägermateriales, welches mindestens einen Celluloseäther enthält, mit einem therpeutischen Mittel unter Ausbildung einer im wesentlichen einheitlichen pharmazeutischen Formulierung;

(b) eine Unterbrechung des Vermischungsschrittes und ein Stehenlassen der in Schritt (a) hergestellten Mischung während eines ausreichend langen Zeitraumes, um eine Bindung des genannten therapeutischen Mittels an den genannten Celluloseäther zu erreichen und

(c) ein Zusammenpressen der pharmazeutischen Formulierung zu einer geeigneten Einzeldosisform.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger ein oder mehrere Hydroxyalkyl-cellulosen oder Hydroxyalkyl-alkylcellulosen enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger ein oder mehrere der Celluloseäther Hydroxypropyl-methylcellulose, Hydroxypropyl- cellulose, Carboxymethyl-cellulose und Aethylcellulose oder Derivate enthält.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger Hydroxypropyl-methylcellulose oder Derivate darstellt.

5. Verfahren nach einein der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Schritt (a) hergestellte Mischung mindestens zwei Stunden stehen lässt, ehe man die Verpressung in eine Einzeldosenform vornimmt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Schritt (a) hergestellte Mischung 4 bis 24 Stunden lang stehen lässt, ehe man die Verpressung in eine Einzeldosenform vornimmt.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass jede der Einzeldosierungen bei Verabreichung das Arzneimittel während eines Zeitraumes in einer im wesentlichen gleichmässigen und vergleichbaren Art und Weise freisetzt und wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

(a) die Zugabe einer Menge eines festen, aus Teilchen aufgebauten Trägermateriales, das im wesentlichen aus einem oder mehreren Celluloseäthern besteht, die aus Hydroxypropyl-methylcellulose, Hydroxypropyl- cellulose, Carboxymethyl-cellulose und Aethylcellulose oder Derivaten ausgewählt sind, zu einer Menge eines therapeutisch wirksamen Arzneimittels in einer körnigen oder pulvrigen Form;

(b) mechanisches Vermischen des Trägermaterials und des Arzneimittels unter Ausbildung einer einheitlichen Mischung;

(c) Unterbrechung des Vermischungsvorganges und Stehenlassen der in Schritt (a) hergestellten Mischung während eines ausreichenden Zeitraumes, um zu bewirken, dass die Körnchen des Arzneimittels an die Partikel des Trägermateriales gebunden werden.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung in Einzeldosisform verpresst wird, welche die Form von Pastillen, buccal oder oral zu verabreichenden Tabletten oder Suppositorien aufweist.

9. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel aus Isosorbid-mononitrat, Isosorbid-dinitrat, Theophyllin, Nitroglycerin, Ibuprofen und Acetaminophen ausgewählt ist.