DE3638124C2

DE3638124C2 - New pharmaceutical use of Ebselen

Info

Publication number: DE3638124C2
Application number: DE3638124A
Authority: DE
Inventors: Joachim G Prof Liehr; Norbert Dr Dereu
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1986-11-08
Filing date: 1986-11-08
Publication date: 1996-09-05
Anticipated expiration: 2006-11-09
Also published as: JPS63183528A; JPH0625059B2; KR880005928A; KR950008767B1; DE3638124A1

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Ebselen zur Therapie von malignen Neoplasien.The invention relates to a new use of Ebselen for the treatment of malignant neoplasms.

Die Entwicklung von Substanzen zur Behandlung von malig nen Neoplasien, die in die großen Untergruppen Carcinome, Sarkome, Leukämien und Tumoren eingeteilt werden, ist in den letzten Jahrzehnten lawinenartig angewachsen, wobei eine Vielzahl von Verbindungen synthetisiert und alle nur erdenklichen chemischen Körperklassen hinsichtlich ihrer tumorhemmenden Eigenschaften untersucht wurden. Bei kei ner der bisher bekannten Substanzen handelt es sich aber um einen spezifisch gegen den Krebs gerichteten Wirk stoff, sondern um Verbindungen, die in irgendeiner Weise einen allgemein toxischen Effekt auf Zellen entfalten und so das Zellwachstum hemmen. Die Krebszellen werden im allgemeinen durch diese Zytostatika nur deshalb stärker geschädigt, weil sie eine höhere Wachstums- bzw. Prolife rationsrate und damit eine erhöhte Nucleoprotein-Synthese und stärkere Glykolyse als normale Zellen besitzen. Die unspezifische Wirkung erklärt aber auch die toxischen Nebenerscheinungen dieser Verbindungen auf andere Proli ferationsgewebe des Organismus, so daß ein echtes Heil mittel immer noch aussteht.The development of substances for the treatment of malig neoplasms that belong to the large subgroups carcinomas, Sarcomas, leukemias and tumors are classified in snowballed in recent decades, with a variety of compounds are synthesized and all only conceivable chemical body classes in terms of their tumor-inhibiting properties were investigated. When no ner of the previously known substances are but a specific anti-cancer effect but to compounds that in some way have a general toxic effect on cells and so inhibit cell growth. The cancer cells are in the general by these cytostatics only stronger damaged because they have a higher growth or proliferation ration rate and thus increased nucleoprotein synthesis and have greater glycolysis than normal cells. The unspecific effect but also explains the toxic Byproducts of these compounds on other proli of the organism, so that a true salvation still pending.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß Ebselen eine sehr spezifische tumorhemmende Wirksamkeit zeigt.It was now surprisingly found that Ebselen a very shows specific tumor-inhibiting activity.

Ebselen (2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on/INN- Liste No. 51) ist eine bekannte Verbindung, die zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden kann (DE-PS 30 27 073) und z. B. nach dem Verfahren von R. Weber, M. Renson, Bulletin de la Soc. Chim. de France 1976 (7/8), 1124-1126, durch Reaktion von 2- Methylseleno-N-phenyl-benzamid mit Phosphorpentachlorid und anschließender Mydrolyse hergestellt wird. Besonders hervorzuheben ist die gute Verträglichkeit dieser Substanz, da Ebselen mit einer LD₅₀ von ≧ 4600 mg/kg p.o. (Ratte) praktisch untoxisch ist.Ebselen (2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one / INN- List no. 51) is a known compound used for Treatment of rheumatic diseases used can be (DE-PS 30 27 073) and z. B. by the method by R. Weber, M. Renson, Bulletin de la Soc. Chim. de France 1976 (7/8), 1124-1126, by reaction of 2- Methylseleno-N-phenyl-benzamide with phosphorus pentachloride and subsequent Mydrolyse is produced. Especially to emphasize is the good compatibility of this Substance as Ebselen with an LD₅₀ of ≧ 4600 mg / kg p.o. (Rat) is virtually non-toxic.

Die überraschende Antitumor-Wirksamkeit von Ebselen wurde in dem von J.G. Liehr et al. entwickelten Modell gefunden (J.G. Liehr, D.E. Sirdasku, "Estrogen dependent kidney tumors" Vol. 11, Tissue culture of epithelium cells, Ed. Marie Taub, Plenum Publ. corp. 1985, S. 205-234).The surprising anti-tumor efficacy of Ebselen was in J.G. Liehr et al. developed model found (J. G. Liehr, D. E. Sirdasku, "Estrogen dependent kidney tumors "Vol. 11, Tissue culture of epithelium cells, Ed. Marie Taub, Plenum Publ. Corp. 1985, pp. 205-234).

Dabei wurden 4-6 Wochen alte männliche syrische Hamster mit einem subkutanen Estradiol-Implantat (90% Estradiol und 10% Cholesterol) behandelt. Diese Estrogen-behandel ten Tiere und unbehandelte Hamster wurden in vier Gruppen aufgeteilt, wie dies der Tabelle I zu entnehmen ist. Die mit Ebselen behandelten Tiere erhielten Nagetierfutter, dem auf das Trockengewicht bezogen 0,15% Ebselen zugesetzt war (ca. 105 mg/kg). Diese Diät wurde mit Wasser ver setzt, um eine Brei-Konsistenz zu erhalten. Nach 3 Mona ten wurde den Estrogen-behandelten Tieren ein zusätzli ches Implantat gleichen Gewichts und gleicher Zusammen setzung appliziert. Nach 196 Tagen wurden die Tiere getö tet und die Nieren und andere Organe entnommen. Die Nie ren wurden der Länge nach geteilt. Eine Hälfte jeder Nie re und ein Teil anderer Organe wurden zur mikroskopisch- histologischen Untersuchung in Formalin gelegt. Die bei gro ber Überprüfung makroskopisch sichtbaren Tumoren sind in der Tabelle I aufgeführt.4-6 week old male Syrian hamsters were treated with a subcutaneous estradiol implant (90% estradiol and 10% cholesterol). These estrogen-treated animals and untreated hamsters were divided into four groups, as shown in Table I. The animals treated with Ebselen received rodent feed, to which 0.125% ebselen was added to the dry weight (about 105 mg / kg). This diet was watered to give a porridge consistency. After 3 months, an additional implant of equal weight and composition was administered to the estrogen-treated animals. After 196 days, the animals were killed and the kidneys and other organs removed. The nieces were divided lengthwise. One half of each kidney and part of other organs were placed in formalin for microscopic-histological examination. The macroscopically visible tumors are listed in Table I.

Tabelle 1 Table 1

Aus diesem Versuch wird ersichtlich, daß Ebselen eine sehr spezifische Wirkung bei der Behandlung von Tumoren entwickelt. Da Induktionstumoren sich gegenüber Zytosta tika normalerweise wesentlich unempfindlicher als Trans plantationstumoren verhalten, ist dies als vorteilhaft für die Beurteilung der Erfolgschancen am Menschen anzu sehen, zumal der gesamte Ablauf der Tumorentwicklung viel mehr den Vorgängen beim Menschen ähnelt.From this experiment it becomes apparent that Ebselen a very specific effect in the treatment of tumors developed. Because induction tumors are resistant to cytostasis tika usually much less sensitive than Trans Behavior of plantation tumors, this is considered beneficial for the assessment of the chances of success in humans see, especially since the entire course of tumor development a lot more resembling the processes in humans.

Die erfindungsgemäße Verwendung erfolgt in pharmazeutischen Präparaten zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche den pharmazeutischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial ent halten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, so z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granula te, Lösungen, Emuisionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Substanz liegt üblicherweise zwischen 10 und 2000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 und 300 mg pro Tag, und kann in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen, pro Tag verabreicht werden. Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.The use according to the invention takes place in pharmaceutical preparations for enteral as well as oral or rectal and parenteral administration containing the pharmaceutical ingredient alone or together with a customary pharmaceutically acceptable carrier material ent hold. Advantageously, the pharmaceutical is Preparation of the active substance in the form of single doses, which are tailored to the desired administration, so z. As tablets, dragees, capsules, suppositories, granules te, solutions, emulsions or suspensions. The dosage The substance is usually between 10 and 2000 mg per day, preferably between 30 and 300 mg per day, and may be in one or more divided doses, preferably be administered in two to three divided doses, per day. The preparation of the medicaments used in the invention is explained in more detail by the following examples.

example 1

Nach bekannten Verfahren hergestellte pharmazeutische Form des erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittels:Pharmaceutical produced by known methods Form of the medicament used according to the invention:

Tabletten zu 500 mg mit einem Wirkstoffgehalt von 150 mgTablets of 500 mg with an active ingredient content of 150 mg Ebselen|150 mgEbselen | 150 mg Lactoselactose 250 mg250 mg kristalline Cellulosecrystalline cellulose 50 mg50 mg Calciumcarboxymethylcellulosecalcium 30 mg30 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 20 mg20 mg

Example 2

Tabletten zu 300 mg mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg300 mg tablets with an active substance content of 100 mg Ebselen|100 mgEbselen | 100 mg mikrokristalline Cellulosemicrocrystalline cellulose 150 mg150 mg Cutina® HRCutina® HR 20 mg20 mg Hydroxypropylmethylcellulosephthalathydroxypropyl methylcellulose 30 mg30 mg

Example 3

Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mgCapsules with an active substance content of 50 mg Ebselen|50 mgEbselen | 50 mg Lactoselactose 100 mg100 mg kristalline Cellulosecrystalline cellulose 45 mg45 mg kolloidales Siliciumdioxidcolloidal silica 5 mg5 mg

Claims

Use of Ebselen for the treatment of malignant neoplasms.