DE3535949A1

DE3535949A1 - Kombinationspraeparat

Info

Publication number: DE3535949A1
Application number: DE19853535949
Authority: DE
Inventors: Horst Prof Dr Koenig
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1985-10-09
Filing date: 1985-10-09
Publication date: 1987-04-09
Also published as: US4918072A; JPS6293228A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Kombinationspräparat zur Behandlung von Durchblutungsstörungen auf thromboembolischer Grundlage.

Es ist bekannt, daß mit basisch substituierten Phenylacetonitrilen (vgl. DE-PS 11 54 810, EP-OS 64 158) Herzkrankheiten, die durch eine mangelhafte Gewebsdurchblutung (Ischämie) verursacht sind, behandelt werden können (vgl. die Liste Pharmindex III/84, Isoplin® und Procorum®). Die Wirkung beruht sowohl auf einer gefäßdilatierenden als auch auf einer kardiprotektiven und einer thrombocytenaggregationshemmenden Wirkung. Es ist weiter bekannt (vgl. DE-OS 28 45 220, DE-OS 31 24 699, DE-OS 33 02 021), daß bestimmte Pyridazinon-Derivate eine thrombocytenaggregationshemmende Wirkung besitzen.

Es wurde nun gefunden, daß sich die Wirkung der Phenylacetonitrile durch Pyridazinon-Derivate stark erhöhen läßt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel I worin
R¹-R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Halogenatome, C_1-4-Alkylgruppen oder C_1-4-Alkoxygruppen bedeuten und
R⁷ einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und ein Pyridazinon-Derivat der Formel II worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
R² ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R¹ eine Methylen- oder Ethylengruppe darstellt,
R³ a) eine Gruppe der Formel worin die gestrichelte Linie eine zusätzliche Bindung bedeuten kann und R⁷ gegebenenfalls ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4- Acylrest darstellt, oder
b) eine Gruppe der Formel worin R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Acylgruppe darstellt, oder
c) den 1,3-Tetrahydroisochinolin-2-yl-Rest bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R³ eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe darstellt,
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
R⁶ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet und
n die Zahl 0 oder 1 ist,
in einer Menge von 50-450 Gewichtsteilen der Verbindung I und 3-50 Gewichtsteilen der Verbindung II enthält.

In dem Arzneimittel können die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Zur Salzbildung mit den Verbindungen I eignen sich Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Amidosulfonsäure und Oxalsäure. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Hydrochloride eingesetzt.

Das angegebene Mischungsverhältnis bezieht sich auf die freie Form der Verbindungen I. Der bevorzugte Bereich des Mischungsverhältnisses liegt bei etwa 100 Teilen Verbindung I und 10 Teilen Verbindung II.

Die überlegene Wirkung der neuen Kombination läßt sich durch Bestimmung der Thrombocytenaggregation zeigen:

Thrombozytenreiches Plasma wird durch Zentrifugation (300 g, 10 min Dauer bei 4°C) von venösem Citratblut gewonnen. Die photometrische Messung der Thrombozytenaggregation erfolgt unter Zusatz von MgCl₂ (Endkonzentration 10 mmol/l) und von Collagen Stago (Endkonzentration 0,02 mg/ml) im Born- Aggregometer Mk 3. Als Aggregationsmaß findet die maximale Extinktionsänderung/sec Verwendung.

Die Prüfung der aggregationshemmenden Wirksamkeit der Substanzen wird nach einer Inkubationszeit von 10 min vorgenommen.

Als EC 50% wird die Konzentration bestimmt, welche eine 50%ige Hemmung der Aggregation verursacht.

Die neue Kombination eignet sich zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Thrombocytenaggregation ausgelöst werden. Dazu gehören thromboembolische Erkrankungen im Bereich von Herz, Gehirn und peripherem, arteriellem Gefäßsystem. Solche Erkrankungen sind beispielsweise Herzinfarkt, Schlaganfall sowie obliterierende Arteriosklerose.

Die neue Kombination ist weiterhin geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch die Freisetzung vasoaktiver Stoffe aus aggregierenden Thrombocyten hervorgerufen werden, wie Migräne, vasospastische Angina und Morbus Raynaud. Sie ist auch nützlich zur Verhütung von Komplikationen bei chirurgischen Maßnahmen, wie Gefäßprothesen und Shunts.

Die erfindungsgemäße Kombination kann in üblicher Weise oral verabfolgt werden.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Dosis zwischen etwa 50 bis 500 mg, vorzugsweise 50 und 200 mg, Verbindung I und zwischen etwa 3 und 50, vorzugsweise etwa 10 mg, Verbindung II pro Patient und Tag.

Die neue Kombination kann in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Pellets, Retardpellets oder Lösungen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln und/oder Antioxidantien verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al: Pharmazeutische Technologie, Thieme- Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 10 bis 99 Gewichtsprozent.

Beispiel 1

Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt:
400   mg Verapamilhydrochlorid
10   mg 2-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-3,4-diaza- bicyclo[4.1.0] heptan-(2)-on(5)
72   mg Maisstärke
13   mg Gelatine
35   mg Milchzucker
25   mg Carboxymethylcellulose
17,5 mg Talcum
   <5 mg Magnesiumstearat

Beispiel 2

In üblicher Weise werden Drageekerne folgender Zusammensetzung hergestellt:
50 mg Gallopamil
5 mg 2-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo[b]azepin-2-(1H)-on-7-yl)-3,4-diaza-bicyclo[4.2.0]-octen-(2)-on-(5)
50 mg Kernmasse

Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milchzucker und 1 Teil Luviskol] VA 64 (Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mischpolymerisat 60:40, vlg. Pharm. Ind. 1962, 586). Die Verzuckerungsmasse besteht aus 5 Teilen Rohrzucker, 2 Teilen Maisstärke, 2 Teilen Calciumcarbonat und 1 Teil Talk.

Die erhaltenen Kerne werden anschließend mit einer Verzuckerungsmasse folgender Zusammensetzung überzogen:
5 Teile Saccharose
2 Teile Maisstärke
2 Teile Calciumcarbonat
1 Teil Kalk

Beispiel 3

Zur Herstellung von Filmtabletten werden die gemäß Beispiel 2 hergestellten Drageekerne mit einem Filmüberzug folgender Zusammensetzung überzogen:

Beispiel 4

Es werden in Steckkapseln abfüllbare Retardpellets hergestellt, wobei jede Komponente für sich pelletiert und die Retardpellets anschließend gemischt und nacheinander in die Kapseln gefüllt werden.

Zusammensetzung der Pellets pro Dosis

Retardpellets, Verbindung I:

100 mg Gallopamilhydrochlorid
60 mg Cellulosepulver
5 mg Maisstärke
10 mg Talkum
35 mg Ethylcellulose

Retardpellets, Verbindung II:
20 mg 6-[p-3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propionylamino-phenyl]-4,5-dihydro- 5-methyl-3(2H)-pyridazinon
20 mg Cellulosepulver
10 mg Maisstärke
10 mg Ethylcellulose

Beispiel 5

Es werden in Steckkapseln abfüllbare Pellets hergestellt mit folgender Zusammensetzung:
300 mg Verapamil
5 mg 6-[p-3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propionylamino-phenyl]-4,5-dihydro- 5-methyl-3(2H)-pyridazinon
80 mg Cellulosepulver
30 mg Maisstärke
5 mg ®Kollidon 30 (PVP)
20 mg ®Eudragit S (Polymerisat aus Methylacrylsäure und Methacrylsäureester
15 mg Talkum

Claims

Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel I worin
R¹-R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Halogenatome,
C_1-4-Alkylgruppen oder C_1-4-Alkoxygruppen bedeuten und
R⁷ einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und ein Pyridazinon-Derivat der Formel II worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
R² ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R¹ eine Methylen- oder Ethylen- gruppe darstellt,
R³ a) eine Gruppe der Formel worin die gestrichelte Linie eine zusätzliche Bindung bedeuten kann und R⁷ gegebenenfalls ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4- Acylrest darstellt, oder b) eine Gruppe der Formel worin R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Acylgruppe darstellt, oder
c) den 1,3-Tetrahydroisochinolin-2-yl-Rest bedeutet,
R⁴ ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R³ eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe darstellt,
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
R⁶ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet und
n die Zahl 0 oder 1 ist,
in einer Menge von 50-450 Gewichtsteilen der Verbindung I und 3-50 Gewichtsteilen der Verbindung II enthält.