DE3588039T2 - Azetidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. - Google Patents
Azetidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.Info
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf Azetidinon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
- In DE-A-32 15 103 sind 3-substituierte Alkyl-1-azetidinon- Derivate, insbesondere Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II) beschrieben
- In DE-A-33 36 262 sind Azetidinon-Derivate der allgemeinen Formel beschrieben
- Die in beiden Dokumenten beschriebenen Verbindungen sind nützlich (verwendbar) als Antibiotika mit einer antimikrobiellen Aktivität.
- In der Doktorarbeit von Yang, The Ohio State University (1983) sind die folgenden Verbindungen beschrieben
- worin R¹ und R² jeweils stehen für Wasserstoff oder tert- Butyl-dimethylsilyl und R³ steht für Wasserstoff oder Trimethylsilyl, bei denen es sich um racemische Verbindungen handelt.
- Ein Ziel dieser Erfindung ist es, ein neues optisch aktives Azetidinon-Derivat der nachstehend angegebenen Formel (Ia) und (Ic) bereitzustellen, das als Zwischenprodukt für die Herstellung von Carbapenem-Verbindungen mit einer starken antimikrobiellen Aktivität und einer hohen β-Lactamase-Inhibierungs-Aktivität, wie Thienamycin und Carpetimycin, verwendbar ist.
- worin bedeuten:
- eine Bindung in der α-Konfiguration
- eine Bindung in der β-Konfiguration
- R² Wasserstoff oder eine Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl-Gruppe,
- R³ Wasserstoff oder eine Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl-Gruppe,
- R&sup4; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
- R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und
- R&sup6; Hydroxy oder eine konventionelle geschützte Hydroxygruppe oder
- R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen eine Oxogruppe.
- Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxy-2-azetidinon (Va) bereitzustellen, das bekannt ist als Schlüssel-Zwischenprodukt für die Synthese von Thienamycin und anderen Carbapenem-Verbindungen.
- worin R³ wie oben definiert ist, R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppe und R&sup7; für ein Wasserstoffatom oder eine konventionelle Schutzgruppe stehen.
- Obgleich bereits mehrere Versuche unternommen worden sind, 3-(1-Hydroxyethyl)-4-acetoxy-2-azetidinon (A) zur Verfügung zu stellen, gibt es bisher kein verfahren, nach dem es in der Praxis in hoher Ausbeute hergestellt werden kann.
- So wurde beispielsweise nach dem Verfahren in "Tetrahedron Letters", Band 23, S. 2293 bis 2296 (1982), (3R,4R)-3-[(R)- 1-Hydroxyethyl]-4-acetoxy-2-azetidinon aus L-Asparaginsäure in sieben oder mehr Stufen in einer Ausbeute von 21 % erhalten. Außerdem wurde nach dem Verfahren in "Tetrahedron", Band 39, S. 2505 bis 2513 (1983, (3R,4R)-3-[(R)-1-(t- Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-acetoxy-2-azetidinon aus 6- Aminopenicillansäure in sieben oder mehr Stufen in einer Ausbeute von 17 % erhalten.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben versucht, ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindung (A) in guten Ausbeuten zu entwickeln, wobei gefunden wurde, daß das neue 4-Ethinyl-2-azetidinon-Derivat der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) ein nützliches (wertvolles) Zwischenprodukt für die Herstellung dieser Verbindungen darstellt und daß dieses Zwischenprodukt in guter Ausbeute unter Anwendung der hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann.
- Erfindungsgemäß kann ein 4-Acetoxy-2-azetidinon-Derivat (V) z.B. 3-(1-Hydroxy)-4-acetoxy-2-azetidinon (A) aus einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkansäurealkylesters (II) und Ethinylaldimin (III) in drei Stufen erhalten werden über ein neues 4-Ethinyl-2-azetidinon-Derivat (I).
- Diese Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema 1 erläutert werden.
- Reaktionsfähiges Derivat von Verfahren
- worin R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils wie oben definiert sind und R¹&sup0; für eine (C&sub1;-C&sub6;)Alkylgruppe steht.
- Ein 4-Ethinyl*-2-azetidinon-Derivat (I) (nachstehend wird in dieser Beschreibung jede Gruppe, die gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe geschützt sein kann, mit einem * gekennzeichnet) kann hergestellt werden durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivats eines Alkansäurealkylesters (II) mit einem Ethinylaldimin (III).
- Das Ethinylaldimin (III) kann hergestellt werden durch Umsetzung eines Ethinyl*carbaldehyds (III) (R²-C C-CHO) mit einem Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in einem Lösungsmittel, wie einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran, Diethyläther, Dimethyläther und dgl.) bei einer Temperatur unterhalb - 65ºC. Das Lithium-bis(trimethylsilyl)amid ist erhältlich durch Umsetzung von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan mit Butyllithium in dem obengenannten ätherischen Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb 15ºC, vorzugsweise unterhalb 0ºC.
- Ein geeignetes Beispiel für das reaktionsfähige Derivat des Alkansäurealkylesters (II) ist eine Lithiumenolatverbindung des Alkansäurealkylesters. Die Lithiumenolatverbindung kann hergestellt werden durch Umsetzung des Esters mit Lithiumdiisopropylamin oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid, das wie oben angegeben hergestellt werden kann.
- Die Umsetzung zwischen dem reaktionsfähigen Derivat eines Alkansäurealkylesters (II) und dem Ethinylaldimin (III) kann in einem ätherischen Lösungsmittel, wie beispielsweise oben angegeben, bei einer Temperatur durchgeführt werden, die -50ºC nicht übersteigt, gegebenenfalls in einer Argongas- oder Stickstoffgas-Atmosphäre. Die Zielverbindung (I) kann auf konventionelle Weise isoliert werden.
- Die Zielverbindung (I) kann gegebenenfalls einer Reaktion zur Einführung einer Schutzgruppe nach dem Verfahren 2 unterworfen werden.
- Ein 4-Acetyl-2-azetidinon-Derivat (IV) kann erhalten werden durch Behandeln eines 4-Ethinyl*-2-azetidinons (I) mit einer Quecksilber(II)-Verbindung, beispielsweise mit Quecksilber(II)-sulfat, in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure und/oder Ammoniumsulfat, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol und dgl.), einem wie oben angegebenen ätherischen Lösungsmittel, in Wasser und einer Mischung davon bei einer Temperatur zwichen Raumtemperatur und etwa 100ºC.
- Die Zielverbindung (IV) kann nach der Isolierung oder ohne Isolierung dem Verfahren 3 unterworfen werden.
- Ein 4-Acetoxy-2-azetidinon-Derivat (V) kann erhalten werden, indem man ein 4-Acetyl-2-azetidinon-Derivat (IV) einer sogenannten Baeyer-Villiger-Reaktion oder einem chemischen Äquivalent davon unterwirft.
- Diese Reaktion wird auf konventionelle Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln der Verbindung (IV) mit einer Persäure, wie Metachlorperbenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Ethylacetat und dgl., bei Raumtemperatur oder unter mildem Erhitzen.
- Die Zielverbindung (V) kann gegebenenfalls aus der Reaktionsmischung isoliert werden nach der Behandlung der Reaktionsmischung mit einem Reduktionsmittel wie Dimethylsulfid.
- Geeignete beispielhafte Ausführungen jeder Definition, wie sie hier in der Beschreibung verwendet wird, sind nachstehend angegeben.
- Der Ausdruck "niedrig" bedeutet, daß die Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
- Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" steht für eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.
- Das Alkyl ist vorzugsweise ein gerades (unverzweigtes) oder verzweigtes niederes Alkyl, wie beispielhaft oben angegeben.
- Geeignete Beispiele für den Substituenten an der Alkylgruppe sind Halogen, eine Oxogruppe, Hydroxygruppe, geschützte Hydroxygruppe, Alkoxygruppe, Sulfogruppe, Aryloxygruppe, Carbamoyloxygruppe, Alkansulfonyloxygruppe, Arylsulfonyloxygruppe, Arylgrupe, Alkoxycarbonylgruppe, Nitrogruppe, Tri(niedrig)alkylsilylgruppe oder Aminogruppe.
- Der Ausdruck "Halogen" umfaßt Chlor, Brom, Jod und Fluor.
- Ein geeignetes "geschütztes Hydroxy" ist eine Hydroxygruppe, die durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützt ist. Eine solche Schutzgruppe an der Hydroxygruppe ist eine Gruppe, die üblicherweise als Hydroxyschutzgruppe in der organischen Chemie und insbesondere auf dem Gebiet der β-Lactam-Chemie verwendet wird. Als Beispiele dafür können genannt werden gegebenenfalls substituierte Alkanoylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Pivaloyl, Chloracetyl und dgl., veresterte Carboxygruppen, wie β, β,β-Trichloroethoxycarbonyl, β-Trimethylsilylethoxycarbonyl und dgl., gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen, wie tert-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl, β-Methoxyethoxymethyl und dgl., Silyl-Reste, wie Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl und dgl., Bor-Reste, wie ein Diboranrest, Triisopropylboratrest und dgl., Acetal-Reste, wie 2-Tetrahydropyranyl, 4-Methoxy-4-tetrahydropyranyl und dgl., Aroyl-Gruppen, wie Benzoyl, p-Toluoyl, m-Toluoyl oder Naphthoyl.
- geeignete Beispiele für die "Alkoxygruppe" sind Methoxy, Ethoxy, Propxy, Isopropyloxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy.
- Geeignete Beispiele für die "Arylgruppe" sind Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl oder Biphenylyl.
- Geeignete Beispiele für die Arylgruppe von "Aryloxy und Arylsulfonyloxy" sind die gleichen wie oben beispielhaft angegeben.
- Geeignete Beispiele für die "Alkansulfonyloxygruppe" sind Mesyloxy, Ethansulfonyloxy oder Isopropansulfonyloxy.
- Geeignete Beispiele für die "Alkoxycarbonylgruppe" sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Isopropyloxycarbonyl.
- Ein besonders bevorzugtes Beispiel für die "Alkylgruppe", die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, wie oben beispielhaft angegeben, substituiert ist, ist eine Gruppe der Formel
- worin R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie oben definiert sind.
- Das Alkanoyl umfaßt beispielsweise solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Valeryl, Pivaloyl oder Hexanoyl.
- Das Cycloalkyl weist vorzugsweise 3 bis 12 Kohlenstoffatome auf und umfaßt beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Adamantyl.
- Das Alkenyl ist vorzugsweise ein geradkettiges (unverzweigtes) oder verzweigtkettiges niederes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl oder 2-Butenyl.
- Das Alkinyl ist vorzugsweise ein geradkettiges (unverzweigtes) oder verzweigtkettiges niederes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 3-Butinyl oder 4-Pentinyl.
- Das Cycloalkenyl umfaßt beispielsweise solche mit 3 bis 8 Kohlenstoffatome, wie 1-Cyclopropenyl, 2-Cyclobutenyl oder 1-Cyclopentenyl.
- Die oben für einen organischen Rest von R¹ genannte "Alkoxygruppe, Alkanoylgruppe, Cycloalkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Cycloalkenylgruppe und Arylgruppe" kann auch substituiert sein durch 1 bis 3 Substituenten, wie sie oben beispielhaft für die Alkylgruppe angegeben worden sind.
- Ein geeignetes Beispiel für R² ist eine gegebenenfalls substituierte Tri-(niedrig-alkyl)silylgruppe, wobei die drei niederen Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, die oben beispielhaft angegebenen niederen Alkylgruppen sind. Besonders bevorzugte Beispiele für R² sind Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl oder Chlormethyldimethylsilyl.
- Ein geeignetes Beispiel für R³ wird zweckmäßig ausgewählt aus solchen, wie sie üblicherweise für den Schutz einer Aminogruppe auf dem Gebiet der β-Lactam-Antibiotika verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise Aminoschutzgruppen, wie eine Trialkylsilylgruppe (z.B. Trimethylsilyl, tert- Butyldimethylsilyl und dgl.).
- Nachstehend sind einige spezifische bevorzugte Beispiele für Verbindungen der obengenannten Formel (I) angegeben.
- 3-(1-Hydroxyethyl)-4-ethinyl-2-azetidinon,
- 3-(1-Hydroxyethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon,
- 3-[1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-ethinyl-2- azetidinon,
- 3-[1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-trimethylsilylethinyl- 2-azetidinon,
- 3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-4-ethinyl-2-azetidinon,
- 3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2- azetidinon,
- 1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-ethinyl- 2-azetidinon,
- 1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-acetyl-4-trimethylsilylethinyl- 2-azetidinon,
- 3-(1-Formyloxyethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2- azetidinon, und
- 3-(1-Benzoyloxyethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2- azetidinon.
- Das 4-Ethinyl-2-azetidinon-Derivat (I), das 4-Acetyl-2- azetidinon-Derivat (IV) und das 4-Acetoxy-2-azetidinon-Derivat (V) gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch verschiedene Stereoisomere (z.B. cis-, trans-, syn-, anti- und optisch aktive Isomere) dargestellt werden und es ist klar, daß die vorliegende Erfindung alle diese Isomeren sowie Mischungen davon umfaßt.
- Insbesondere kann das 4-Ethinyl-2-azetidinon-Derivat (I) durch die folgenden einzelnen Isomeren und/oder eine Mischung davon dargestellt werden:
- worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, und jeweils wie oben definiert sind.
- In den obigen Formeln sind die Verbindungen (Ib) und (Ic) Isomere mit cis-Konfiguration und jedes Isomer und/oder eine Mischung davon kann wie nachstehend dargestellt werden durch Angabe der Bindung in der relativen Konfiguration
- worin R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils wie oben definiert sind, und eine Bindung in der relativen Konfiguration darstellt.
- Andererseits sind die Verbindungen (Ia) und (Id) Isomere in der trans-Konfiguration und jedes Isomer und/oder eine Mischung davon kann nachstehend erläutert werden
- worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, und jeweils wie oben definiert sind.
- Wenn R&sup6; der Formeln (Ia) bis (Id) eine Gruppe der Formel darstellt
- R&sup7;-O
- worin R&sup7; wie oben definiert ist,
- können die folgenden Stereoisomeren (Ie) bis (Im) dargestellt werden und diese Isomeren werden von den erfindungsgemäßen Azetidinon-Derivaten (I) umfaßt:
- worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup7;, und jeweils wie oben definiert sind.
- Einige Carbapenem-Verbindungen, wie Thienamycin und PS-5, welche die folgenden Formeln haben, sind charakteristische β-Lactam-Antibiotika, die breite und starke antibiotische Aktivitäten aufweisen. Thienamycin
- Der Fermentations-Titer von Thienamycin und PS-5 ist jedoch sehr niedrig und deshalb wurden Versuche unternommen, um Thienamycin durch Totalsynthese herzustellen, es gibt bisher jedoch noch kein Verfahren zur Herstellung desselben in guter Ausbeute. Insbesondere sind die Verbindungen, die eine hohe antimikrobielle Aktivität und eine hohe β-Lactamase-Inhibierungsaktivität aufweisen, Thienamycin vom natürlichen Typ, beispielsweise mit der absoluten Konfiguration 5R,6S,8R, es gibt bisher jedoch kein Verfahren zur Totalsynthese dieser Verbindungen in guter Ausbeute.
- Außerdem haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Versuche unternommen zur Entwicklung eines stereoselektiven Verfahrens zur Herstellung der Verbindung (A) und von (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]- 2-azetidinon (B) in guter Ausbeute, wobei gefunden wurde, daß die Verbindungen (A) und/oder (B) in guter Ausbeute hergestellt werden können durch eine asymmetrische Synthese, wie sie hier als Erfindung beschrieben ist.
- Die stereoselektive Synthese zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (B) kann durch das folgende Schema 2 erläutert werden.
- Reaktionsfähiges Derivat von Verfahren
- worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup7;, und jeweils wie oben definiert sind.
- Die oben angegebenen Reaktionen werden nachstehend näher erläutert.
- Ein optisch aktiver (R)-β-Hydroxyalkansäurealkylester (IIa) oder seine geschützte Verbindung (in dieser Beschreibung wird nachstehend jede Gruppe, die gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe geschützt sein kann, durch einen * markiert), nämlich ein (R)-β-Hydroxy*alkansäurealkylester (IIa) wird umgesetzt mit der Verbindung (III) auf ähnliche Weise wie in dem Verfahren 1, anstelle des Alkansäurealkylesters (II) als Ausgangsverbindung, wobei man cis-3-[(R)-1-Hydroxyalkyl]-4-ethinyl*-2-azetidinon, insbesondere (3R,4S)-3- [(R)-1-Hydroxy*alkyl]-4-ethinyl-2-azetidinon (Ig) als Hauptprodukt erhält.
- Einige andere Stereoisomere, welche die Verbindungen (Ii) und (Ik) enthalten, können gegebenenfalls in einer geringen Menge hergestellt werden und diese Stereoisomeren können durch Silicagel-Säulenchromatographie isoliert werden.
- Die Zielverbindung (Ig) kann gegebenenfalls einer Reaktion zur Einführung einer Schutzgruppe und anschließend dem Verfahren 4 oder 5 unterworfen werden.
- Die Verfahren 2' und 3' können jeweils auf ähnliche Weise wie die Verfahren 2 und 3 durchgeführt werden.
- Diese Reaktionen laufen ab unter Beibehaltung der Konfigurationen, wobei man die jeweiligen Zielverbindungen (IVa und Va) erhält.
- Eine Zielverbindung des Verfahrens 3' ist trans-3-[(R)-1- Hydroxy*alkyl]-4-acetoxy-2-azetidinon, insbesondere (3R,4R)-3-[(R)-1-Hydroxy*alkyl]-4-acetoxy-2-azetidinon (Va), das in "Tetrahedron" (Band 39, Nr. 15, S. 2505 (1983)) als Schlüssel-Zwischenproduktverbindung für die Synthese von Carbapenem-Verbindungen einschließlich Thienamycin beschrieben ist.
- trans-3-[(R)-1-Hydroxyalkyl]-4-ethinyl*-2-azetidinon, insbesondere (3R,4S)-3-[(R)-1-Hydroxy*alkyl)-4-ethinyl-2- azetidinon (Ik kann hergestellt werden durch Umsetzung von (3R,4S)-3-[(R)-1-Hydroxyalkyl]-4-ethyl-2-azetidinon (Ig) mit einer Verbindung der Formel (VI) (erste Stufe)
- worin R¹¹, R¹² und R¹³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Kohlenwasserstoffrest und X einen starken Säurerest darstellen,
- und dann wird die resultierende Verbindung einer Solvolyse unterworfen (zweite Stufe).
- Geeignete Beispiele für den "Kohlenwasserstoff-Rest" sind die obengenannte niedere Alkylgruppe oder Arylgruppe.
- Geeignete Beispiele für den "starken Säure-Rest" sind ein Supersäure-Rest, wie Trihalogenalkansulfonyloxy (z.B. Trifluoromethansulfonyloxy), Trialkylsilyljodid und ein chemisches Äquivalent davon.
- Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (Ig) mit einer Verbindung der Formel (VI) kann vorzugsweise in einem lösungsmittel unter Kühlen oder Erwärmen durchgeführt werden.
- Ein geeignetes Lösungsmittel kann sein ein ätherisches Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethyläther, Diethyläther und dgl., ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und dgl., Ethylacetat, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, ein polares Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder irgendein anderes Lösungsmittel, das diese Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
- Diese Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetallbicarbonats (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.), eines Alkalimetallcarbonats, (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.), eines Erdalkalimetallcarbonats (wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und dgl.), eines Tri(niedrig)alkylamins (wie Trimethylamin, Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethylamin und dgl.), von Pyridinverbindungen (wie Pyridin, Picolin, Lutidin, N,N- Di(niedrig)alkylaminopyridin, z.B. N,N-Dimethylaminopyridin und dgl.), Chinolin, N-Niedrigalkylmorpholin (z.B. N- Methylmorpholin und dgl.) oder N,N- Di(niedrig)alkylbenzylamin (wie N,N-Dimethylbenzylamin und dgl.) durchgeführt werden, und wenn die Base flüssig ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel durchgeführt unter Kühlen bis unter Erwärmen, vorzugsweise bei 0ºC bis Umgebungstemperatur.
- Die resultierende Verbindung der obengenannten Reaktion wird in der Regel ohne Isolierung der nachfolgenden Solvolyse unterworfen, gegebenenfalls kann sie jedoch nach der Isolierung und Reinigung der nachfolgenden Solvolyse unterworfen werden.
- Die in der obigen Stufe (i) erhaltene Verbindung wird dann auf konventionelle Weise solvolysiert unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ik).
- Die Solvolyse kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, beispielsweise als Hydrolyse, Alkoholyse, Aminolyse und dgl.
- Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure eines der bevorzugten Verfahren.
- Eine geeignete Säure, die bei der Hydrolyse verwendet werden kann, kann sein eine anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und dgl.), Schwefelsäure oder Bortrihalogenid (z.B. Bortribromid, Bortrichlorid und dgl.) und eine organische Säure, wie Trifluoressigsäure, p- Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure.
- Die Solvolyse kann in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, beispielsweise in einem solchen, das ausgewählt wird aus den oben angegebenen beispielhaften Lösungsmitteln oder Wasser oder einer Kombination davon.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel durchgeführt unter Kühlen bis unter Erhitzen.
- Nach dem Verfahren 4 können die Konfigurationen in den 3- und 4-Positionen eines Azetidinon-Ringes leicht in das trans-Isomer umgewandelt werden, nämlich in das (3S,4S)- Isomer aus dem cis-Isomer und deshalb ist dieses Verfahren sehr nützlich für eine Totalsynthese der β-Lactam-Verbindung.
- Andererseits kann dann, wenn ein trans-Isomer als Ausgangsverbindung verwendet wird, nach diesem Verfahren das cis-Isomer hergestellt werden.
- trans-3-Alkanoyl-4-ethinyl*-2-azetidinon, insbesondere (3S,4S)-3-Alkanoyl-4-ethinyl*-2-azetidinon (In), kann hergestellt werden durch Oxidieren von (3R,4S)-3-[(R)-1-Hydroxy*alkyl]-4-ethinyl*-2-azetidinon (Ig).
- Die Oxidationsreaktion kann durchgeführt werden durch Umsetzung einer Verbindung (Ig) mit Trifluoressigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid in einem Lösungsmittel, z.B. in Äther und/oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, und in Gegenwart einer Base, wie Dimethylamin, Diethylamin, Triethylamin und dgl., oder mit einem metallischen Oxidationsmittel, wie Mangandioxid, in einem Lösungsmittel, wie Essigsäureester, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, in Äther oder Wasser.
- Bei dieser Reaktion läuft eine cis/trans-Isomerisierung ab.
- trans-3-[(R)-1-Hydroxy*alkyl]-4-ethinyl*-2-azetidinon, insbesondere (3S,4S)-3-[(R)-1-Hydroxy*alkyl]-4-ethinyl*-2- azetidinon (Ik), kann hergestellt werden durch Reduzieren von (3S,4S)-3-Alkanoyl-4-ethinyl*-2-azetidinon (In).
- Die Reduktion kann durchgeführt werden unter Verwendung von Kalium-tri-sec-butylborhydrid oder eines chemischen Äquivalents davon in einem ätherischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur.
- Diese Reaktion läuft stereoselektiv ab unter Bildung eines (3S,4S)-3-[(R)-1-Hydroxy*alkyl]-2-azetidinons (Ik).
- In dem obigen Schema 2 kann ein optisch aktiver (S)-β- Hydroxyalkansäurealkylester (IIb) anstelle des (R-β-Hydroxy*alkansäurealkylesters (IIa) als Ausgangsverbindung verwendet werden und diese Reaktionen können durch das folgende Schema 3 erläutert werden.
- reaktionsfähiges Derivat von Verfahren Verfahren
- worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup7;, R¹&sup0;, und jeweils wie oben definiet sind und R&sup8; für eine Acylgruppe steht.
- Geeignete Beispiele für die "Acylgruppe" sind die obengenannte Alkanoylgruppe oder Aroylgruppe.
- Die Verfahren 1", 2", 3", 5' und 6' in dem Schema 3 können jeweils auf ähnliche Weise wie die Verfahren 1', 2', 3', 5 und 6 durchgeführt werden.
- Insbesondere wird ein (S)-β-Hydroxyalkansäurealkylester (IIb) mit einer Verbindung (III) umgesetzt unter Bildung von (3S,4R)-3-[(S)-1-Hydroxy*alkyl]-4-ethinyl-2-azetidinon (If) auf selektive Weise, die dann gegebenenfalls einer Reaktion zur Einführung einer Schutzgruppe und den nachfolgenden Verfahren 5', 6', 2" und 3" unterworfen wird unter Bildung der jeweiligen Verbindungen (Ir), (Is), (IVd) und (Vd).
- (3S,4R)-3-[(R)-1-Acyloxyalkyl]-4-ethinyl-2-azetidinon (Iq) kann hergestellt werden durch Umsetzung von (3S,4R)-3-[(S)- 1-Hydroxyalkyl]-4-ethinyl-2-azetidinon (If) mit einer Verbindung der Formel (VII)
- R&sup8;-OH (VII)
- worin R&sup8; wie oben definiert ist,
- unter den Bedingungen einer sogenannten Mitsunobu-Reaktion.
- Die Reaktion kann durchgeführt werden durch Behandeln einer Mischung aus den Verbindungen (If) und (VII) mit einem Di(niedrigalkyl)azodicarboxylat und Triphenylphosphin in einem konventionellen Lösungsmittel, wie nachstehend beispielhaft angegeben, bei einer Temperatur unter Kühlen bis Umgebungstemperatur.
- Das Umkehrverfahren wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methylenchlorid, Pyridin oder N,N-Dimethylformamid, durchgeführt.
- Die Zielverbindung (Iq) kann gegebenenfalls eine Reaktion zur Einführung einer Schutzgruppe und den nachfolgenden Verfahren 2" und 3" unterworfen werden unter Bildung der jeweiligen Verbindungen (IVc) und (Vc).
- Die erfindungsgemäßen 4-Ethinyl*-2-azetidinon-Derivate (I) sind neu und können nach den obengenannten Verfahren und nach den folgenden Reaktionen aus dem anderen 4-Ethinyl*-2- azetidinon-Derivat (I) hergestellt werden. Verfahren Verfahren
- worin R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind, Hal für ein Halogen steht, R&sup9; und R¹&sup0;, die gleich oder verschieden sein können, Schutzgruppen darstellen und R¹&sup5; für eine Tri(niedrigalkyl)silylgruppe steht.
- Geeignete Beispiele für die "Schutzgruppe" für R&sup9; sind die gleichen, wie sie oben beispielhaft für R³ angegeben worden sind.
- Geeignete Beispiele für die "Schutzgruppe" für R¹&sup4; sind die gleichen, wie sie oben beispielhaft für das geschützte Hydroxy für R&sup6; angegeben worden sind.
- Die Verbindung (Ix) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (Iw) mit einer Verbindung der Formel (VIII)
- R&sup9;-Y (VIII)
- worin R&sup9; wie oben definiert ist, und Y für einen Säurerest steht,
- Geeignete Beispiele für den "Säurerest" sind Halogen, Mesyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy.
- Geeignete Beispiele für die Verbindung (VIII) sind Trimethylsilylchlorid, Trimethylsilylbromid, t-Butyldimethylsilylchlorid, p-Nitrobenzylchlorid oder Acetylchlorid.
- Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie sie oben beispielhaft in dem Verfahren 4 angegeben worden ist, durchgeführt werden.
- Geeignete Beispiele für das Lösungsmittel sind die gleichen wie sie oben beispielhaft in dem Verfahren 7 angegeben worden sind.
- Wenn die Verbindung (Iw) eine freie Hydroxygruppe in ihrem Molekül aufweist, wird die Verbindung (Iw) vorher in einem ätherischen Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb -60ºC mit Butyllithium oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid behandelt und anschließend mit einer Verbindung (VIII) umgesetzt unter Bildung einer N-geschützten Verbindung (Ix) mit einer freien Hydroxygruppe.
- Die Verbindung (Iw) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (Ix) einer Reaktion zur Eliminierung der Schutzgruppe unterwirft.
- Diese Reaktion kann durchgeführt werden durch Behandeln der Verbindung (Ix) mit einer Protonensäure, wie konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, in einem wäßrigen Lösungsmittel, wie Methanol, und anschließendes Rühren der Mischung bei 0 bis 100ºC.
- Die Verbindung (Iy) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (It) mit einer Verbindung (IX)
- R¹&sup4;-Y (IX)
- worin R¹&sup4; und Y jeweils wie oben definiert sind.
- Geeignete Beispiele für die Verbindung (IX) und die Reaktionsbedingungen sind die gleichen, wie sie beispielhaft oben in dem Verfahren 10 angegeben worden sind, mit der Maßgabe, daß die Reaktionstemperatur ausgewählt werden kann aus dem Bereich von -10ºC bis 100ºC.
- Die Verbindung (It) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (Iy) einer Solvolyse unterwirft. Diese Reaktion kann auf ähnliche Weise wie die zweite Stufe des Verfahrens 4 durchgeführt werden.
- Die Verbindung (Iz) kann hergestellt werden durch Eliminieren einer Tri(niedrigalkyl)silylgruppe aus der Verbindung (Io).
- Diese Reaktion kann durch milde Solvolyse durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung von (Io) mit Cäsiumfluorid in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, eines Alkohols, wie Methanol, Ethanol und dgl. oder eines Äthers bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen.
- Außerdem konnten die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine Methode zur Umwandlung des 3,4-cis-2-Azetidinon-Derivats (X) in das trans-Isomere (XI) nach dem folgenden Verfahren entwickeln: Verfahren 15
- worin R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup7;, R¹¹, R¹², R¹³ und X jeweils wie oben definiert sind und Z einen organischen Rest darstellt.
- Geeignete Beispiele für den "organischen Rest" für Z sind Reste, die aus einer organischen Verbindung abgeleitet sind durch Entfernung eines Wasserstoffatoms. Zu Beispielen für solche organischen Reste gehören Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkenyl, Aryl und dgl., die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können.
- Das Alkyl ist vorzugsweise ein gerades (unverzeigtes) oder verzweigtes niederes Alkyl, wie beispielhaft oben angegeben.
- Das 3,4-trans-2-Azetidinon-Derivat (XI) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer cis-Verbindung (X) mit einer Verbindung (VI) und anschließende Durchführung einer Solvolyse mit dem resultierenden Produkt.
- Diese Reaktion kann auf ähnliche Weise wie in dem obigen Verfahren 4 durchgeführt werden. Deshalb kann bezüglich geeigneter Reaktionsbedingungen auf das Verfahren 4 verwiesen werden.
- Die Zielverbindungen in den obigen Verfahren 1 bis 15 können auf konventionelle Weise aus der Reaktionsmischung isoliert und gereinigt werden.
- Spezifische bevorzugte Beispiele für die Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) sind nachstehend angegeben.
- Cis-3-[(R)-1-Hydroxyethyl]-4-ethinyl-2-azetidinon,
- trans-3-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-trimethylsilylethynyl-2- azetidinon,
- cis-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4- trimethylsilylethinyl-2-azetidinon,
- (3S,4S)-3-[(R)-1-Hydroxyethyl]-4-ethinyl-2-azetidinon,
- (3S,4S)- und (3R,4S)-3-[(R)-1-Hydroxyethyl]-4- trimethylsilylethinyl-2-azetidinon,
- (3S,4S)-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4- trimethylsilylethinyl-2-azetidinon,
- (3S,4S)-3-[(R)-1-(Trimethylsilyloxy)ethyl]-4- trimethylsilylethinyl-2-azetidinon,
- (3S,4S)-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4- trimethylsilylethinyl-1-trimethylsilyl-2-azetidinon,
- (3S,4R)-3-[(R)-1-Formyloxyethyl]-4-trimethylsilylethinyl- 2-azetidinon,
- (3S,4R)-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4- ethinyl-2-azetidinon,
- (3S,4R)-3-[(R)-1-Benzoyloxyethyl]-4-trimethylsilylethinyl- 2-azetidinon, und
- (3S,4S)-3-Acetyl-1-(t-butyldimethylsilyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
- In den folgenden Beispielen stehen die Formeln Me und -Si für die Methylgruppe bzw. die t-Butyldimethylsilylgruppe. Beispiel 1
- Lithium-bis(trimethylsilyl)amid wird synthetisiert durch Zutropfen von 5 ml einer handelsüblichen n-Butyllithium (1,60 M)-Hexan-Lösung zu einer Lösung von 1,1,1,3,3,3- Hexamethyldisilazan (1,30 g) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) bei -5 bis 0ºC. Die Mischung wird 10 min lang bei 0ºC gerührt und zu einer Lösung von Trimethylsilylpropinal (1,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) bei -70ºC bis -65ºC zugetropft, danach wird eine weitere Stunde lang bei -70ºC gerührt unter Bildung einer Lösung, welche die entsprechende Trimethylsilylimin-Verbindung enthält.
- Eine Lithiumdiisopropylamin enthaltende Lösung wird hergestellt durch Zutropfen von handelsüblichem n-Butyllithium- Hexan (13 ml) zu einer Lösung von Diisopropylamin (2,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) bei -5 bis 0ºC. Diese Lösung wird auf -70ºC abgekühlt und eine Lösung von Ethyl- 3-hydroxybutanoat (1,20 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wird zugetropft, danach wird 1,5 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dieser Lösung wird die obengenannte Trimethylsilyliminverbindung-Lösung zugetropft, wobei sorgfältig darauf geachtet wird, daß die Reaktionstemperatur -65ºC nicht überschreitet. Die Mischung wird 1,5 h lang bei -70ºC gerührt und dann wird sie weitere 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, in ein Gemisch aus 10 % Chlorwasserstoffsäure (30 ml) und Ethylacetat (250 ml) gegossen und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene braune Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: 23 % Ethylacetat-Hexan). Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit n-Hexan gewaschen, wobei man cis-, d.h. (3R,4S)-3- [(R)-1-Hydroxyethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,20 g) in Form von weißen Kristallen erhält.
- F. 95-97ºC
- IR (Nujol) : 3360, 3190, 1755 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0.10 (9H, s), 1.18 (3H, d, J=7.1 Hz), 2.74 (1H, d, J=3.3 Hz), 3.21 (1H, ddd, J=7.7, 6.7, 1.5 Hz), 4.12 (1H, m), 4.22 (1H, d, J=6.7 Hz), 6.50 (1H, m)
- [α]20D ; -11.8º (C=1.12, EtOH)
- Andererseits werden die n-Hexan-Waschflüssigkeiten unter vermindertem Druck getrocknet unter Bildung von 0,1 g trans-3-(1-Hydroxyethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon in Form eines Öls.
- IR (Nujol) : 3300, 1770(sh), 1740, 1720 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0.10 (9H, s), 1.10 (3H, m), 2.10 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J=3.3 und 3.3 Hz), 4.06 (1H, d, J=3.3 Hz), 4.16 (1H, m), 6.23 (1H, m)
- In einem Argonstrom werden 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (3,8 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und es wird eine handelsübliche n-Butyllithium (1,6 M)-Hexan-Lösung (15 ml) zu der Lösung bei -10 bis -5ºC zugetropft zur Herstellung einer Lösung, die Lithium-bis(trimethylsilyl)amid enthält. Diese Lösung wird 0,5 h lang bei -10ºC gerührt und eine Lösung von Trimethylsilylpropinal (3,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) wird zugetropft, wobei darauf geachtet wird, daß die Reaktionstemperatur -68ºC nicht übersteigt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 1 h lang bei -75ºC gerührt, wobei man eine Lösung erhält, welche die entsprechende Trimethylsilylimin-Verbindung enthält.
- In einem Argonstrom wird 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (8 g) mit einer n-Butyllithium-Hexan-Lösung (30 ml) auf die gleiche Weise wie oben umgesetzt unter Bildung einer Lösung, die Lithium-bis(trimethylsilyl)amid enthält. Eine Lösung von Ethyl-3-hydroxybutanoat (2,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) wird allmählich bei -68ºC oder darunter zugetropft, danach wird 1 h lang bei -70ºC oder darunter gerührt. Zu der Mischung wird die obengenannte, eine Trimethylsilylimin-Verbindung enthaltende Lösung bei -70ºC oder darunter zugegeben und die resultierende Mischung wird 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann eine weitere Stunden lang bei 3ºC gerührt. Die Mischung wird in ein Gemisch aus Ethylacetat (200 ml), wäßrigem Natriumchlorid (200 ml) und Essigsäure (20 ml) gegossen und mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,8 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wird n-Hexan (50 ml) zugegeben und die Mischung wird 15 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,35 g cis-3- [(R-1-Hydroxyethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon erhält. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produkts sind identisch mit denjenigen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.
- Die n-Hexan-Mutterlauge wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 3-(1-Hydroxyethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (1,54 g) mit einem cis/trans- Verhältnis von 1:2 erhält.
- IR (Nujol) : 3350, 3200, 2150, 1760, 1740 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0 (9H, s), 1.13 und 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.90 (1H, m), 3.17 (1H, m), 4.13 (2H, m), 6.7 und 6.80 (1H, m)
- In einem Argonstrom werden trockenes Tetrahydrofuran (10 ml), 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (1,1 ml), eine handelsübliche n-Butyllithium (1,16 M)-Hexan-Lösung (3 ml), Ttrimethylsilylpropinal (0,6 g) und tockenes Tetrahydrofuran (2 ml) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man eine Lösung erhält, welche die entsprechende Trimethylsilylimin-Verbindung enthält.
- In einem Argonstrom werden trockenes Tetrahydrofuran (10 ml), Diisopropylamin (1,7 ml) und eine n-Butyllithium- Hexan-Lösung (7 ml) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man eine Lithium-diisopropylamin-Lösung erhält. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von Ethyl-3-hydroxybutanoat (0,65 g) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) vorsichtig zugetropft, so daß die Reaktionstemperatur -68ºC nicht übersteigt, und nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 40 min lang bei -70ºC gerührt. Nach der Zugabe von Triisopropylbor (2,3 ml) bei der gleichen Temperatur wird die Mischung 1 h lang gerührt. Zu dieser Lösung wird die obengenannte, eine Trimethylsilylimin-Verbindung enthaltende Lösung bei -68ºC oder darunter zugegeben und die Mischung wird 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann eine Stunden lang bei 3ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wird Essigsäure (3 ml) zugegeben und die resultierende Mischung wird in ein Gemisch aus Ethylacetat (70 ml) und wäßrigem Natriumchlorid (50 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßrigem Natriumchlorid, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem Natriumchlorid in der genannten Reihenfolge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 0,29 g 3-(1-Hydroxyethyl)- 4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (cis/trans-Verhältnis 1:2) erhält.
- Imidazol (0,2 g) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (0,3 g) werden zu einer Lösung von cis-3-[(R)-1-Hycroxyethyl]-4- trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,2 g) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) zugegeben und die Mischung wird 1,5 h lang bei 60 bis 65ºC gerührt und dann in ein Gemisch aus Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird einer Silicagel- Säulenchromatographie unterworfen, wobei man cis-, d.h. (3R,4S)-3-[(R)-1-(tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon in Form von Kristallen (0,24 g) erhält.
- [α]14D : -20.6º (C=1.01, EtOH).
- IR (Nujol) : 3200, 2150, 1765 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0 (15H, s), 0.9 (9H, s), 1.30 (3H, d, J=6.6 Hz), 3.30 (1H, m), 4.30 (1H, d, J=6.0 Hz, 4.30 (1H, m), 6.17 (1H, m)
- cis-3-[(R)-1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethinyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,24 g) wird in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (5 ml) und Wasser (1 ml) gelöst und Quecksilbersulfat (0,03 g) und konzentrierte Schwefelsäure (0,06 g) werden zugegeben, danach wird 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Natriumhydrogencarbonat (0,2 g) wird die Reaktionsmischung in Ethylacetat/Wasser gegossen und die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 0,03 g cis-4-Acetyl-3-[1- (tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-azetidinon erhält.
- IR (Nujol) : 2950, 1760, 1720 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0 (6H, s), 0.9 (9H, s), 1.33 (3H, d, J=6.2 Hz), 2.30 (3H, s), 3.73 (1H, dd, J=6.2 und 3.3 Hz), 4.20 (1H, d, J=6.0 Hz), 4.40 (1H, dd, J=6.0 und 3.3 Hz), 6.67 (1H, m)
- Eine cis/trans-Gemisch (1,44 g) von 3-(1-Hydroxyethyl)-4- trimethylsilylethinyl)-2-azetidinon wird in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gelöst und es werden Imidazol (1,4 g) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (3,0 g) zugegeben. Die Mischung wird 2 h lang bei 60ºC gerührt und dann in ein Gemisch aus Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 0,62 g cis-3-[(R)-1-(tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon, 0,97 g trans-3-[1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon und 0,36 g einer cis/trans- Mischung erhält. Die physikalischen Eigenschaften der cis- Form sind identich mit denjenigen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung.
- Physikalische Eigenschaften der trans-Verbindung:
- IR (Nujol) : 3150, 3100, 2200, 1760, 1720 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0 (15H, m), 0.83 (9H, m), 1.20 und 1.27 (3H, d, J=6.7 Hz), 3.23 und 3.37 (1H, m), 4.13 und 4.30 (1H, d, J=3 Hz), 4.23 (1H, m), 6.47 (1H, m)
- trans-3-[1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (1,2 g) wird in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser (2 ml) gelöst und es werden Quecksilbersulfat (0,07 g) und konzentrierte Schwefelsäure (katalytische Menge) zugegeben, danach wird 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in ein Gemisch aus Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) gegossen und die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,60 g trans-4-Acetyl-3-[1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon erhält.
- IR (Nujol) : 3200, 1745 (sh), 1740, 1705 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.23 und 1.28 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.17 und 2.20 (3H, s), 3.03 und 3.17 (1H, m) 4.10 und 4.20 (1H, d, J=3 Hz), 4.23 (1H, m), 6.63 (1H, m)
- m-Chloroperbenzoesäure (1 g) wird zu einer Lösung von trans-4-Acetyl-3-[1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2- azetidinon (0,23 g) in Chloroform (15 ml) zugegeben und die Mischung wird 15 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in ein Gemisch aus Ethylacetat (100 ml), 50 %igem wäßrigem Natriumthiosulfat (50 ml) und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (30 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,23 g trans-4-Acetoxy-3-[1- (tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon erhält.
- IR (Nujol) : 3250, 1780, 1750 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.23 und 1.32 (3H, d, J=7.3 Hz), 2.10 (3H, s), 3.23 (1H, m), 4.30 (1H, m), 5.73 und 5.90 (1H, breit s), 6.87 (1H, m)
- trans-4-Acetoxy-3-[1-(tert-butyldimethylsilyoxy)ethyl]-2- azetidinon (0,20 g) wird in einem Gemisch aus Essigsäure (5 ml) und Wasser (2 ml) gelöst und die Lösung wird 2,5 h lang bei 70 bis 80ºC gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 0,03 g trans-4-Acetoxy-3- (1-hydroxyethyl)-2-azetidinon erhält.
- IR (rein) : 3300, 1750, 1680 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 1.37 und 1.43 (3.3H, d, J=6.6 Hz), 2.13 (3H, s), 2.83 und 3.13 (1H, m), 3.23 (1H, m), 4.20 (1H, m), 5.77 und 5.87 (1H, breit s), 7.13 (1H, m)
- Ein cis/trans-Gemisch (1,0 g) von 3-(1-Hydroxyethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon wird in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (5 ml) gelöst und es wird eine Lösung von Cäsiumfluorid (0,2 g) in Wasser (2 ml) zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wird 1 h lang bei 60ºC gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit Ethylacetat (20 ml) und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und aus Ethylacetat kristallisiert, wobei man 0,18 g cis-3-[(R)-1-Hydroxyethyl]-4-ethinyl-2-azetidinon erhält.
- Die Ethylacetat-Mutterlauge wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 0,10 g trans-3-(1- Hydroxyethyl)-4-ethinyl-2-azetidinon und ein cis/trans-Gemisch (0,3 g) erhält.
- Die physikalischen Eigenschaften der cis-Verbindung sind folgende:
- IR (Nujol) : 3400, 3250, 3200, 2100, 1740 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 1.37 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.57 (1H, d, J=2.5 Hz), 2.77 (1H, d, J=3.0 Hz), 3.37 (1H, m), 4.30 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J=6.6, 2.5 Hz), 6.50 (1H, m)
- Die physikalischen Eigenschaften der trans-Verbindung sind folgende:
- IR (Chloroform) : 3400, 3300, 2250, 1760 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 1.33 und 1.40 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.57 (1H, d, J=2.0 Hz), 2.87 und 3.87 (1H, m), 3.43 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.30 und 4.47 (1H, dd, J=3.3 und 2.0 Hz), 7.20 (1H, m)
- Eine Lösung von trans-3-(1-Hydroxyethyl)-4-ethinyl-2-azetidinon (0,10 g) in Ethanol (5 ml) wird einer katalytischen Reduktion mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators (0,01 g) unterworfen. Die Reduktion wird fortgesetzt, bis 14 ml Wasserstoffgas absorbiert worden sind. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,1 g trans-3- (1-Hydroxyethyl)-4-vinyl-2-azetidinon erhält.
- IR (Chloroform) : 3400, 1750, 1660 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 1.33 (3H, m), 2.96 (1H, m), 3.40 (1H, m), 4.17 (2H, m), 5.27 (1H, d, J=10.6 Hz), 5.40 (1H, d, J=18.0 Hz), 6.00 (1H, m), 6.73 (1H, m)
- In einem Argonstrom wird eine Lösung von trans-3-(1-Hydroxyethyl)-4-vinyl-2-azetidinon (0,10 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) auf -75ºC abgekühlt und es wird eine handelsübliche n-Butyllithium (1,6 M)-Hexan-Lösung (0,9 ml) zu der Lösung zugetropft, während die Temperatur bei -65ºC oder darunter gehalten wird. Die Mischung wird 1 h lang bei -75ºC gerührt und es wird eine Lösung von tert-Butyldimethylsilylchlorid (0,16 g) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) bei -70ºC oder darunter zugetropft. Die Reaktionsmischung wird weitere 0,5 h lang bei -73ºC gerührt und in ein Gemisch aus Ethylacetat (70 ml), Wasser (50 ml) und Essigsäure (2 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat auf pH 7,0 eingestellt, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,1 g trans-3-(1-Hydroxyethyl)-1- (tert-butyldimethylsilyl)-4-vinyl-2-azetidinon erhält.
- IR (rein) : 3400, 1740 (sh), 1720, 1660 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0 (6H, s), 0.80 (6H, s), 0.80 (9H, s), 1.17 (3H, m), 2.90 (1H, m), 3.20 (1H, m), 4.10 (2H, m), 5.17 (1H, d, J=10.0 Hz), 5.30 (1H, d, J=17.0 Hz), 5.90 (1H, m)
- Das Reaktionsverfahren des Beispiels 1 wird wiederholt unter Verwendung von Trimethylsilylpropinal (1,26 g), 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (0,61 g) und handelsüblichem Butyllithium (1,60 M)-Hexan (6,2 ml) sowie Ethyl-3-hydroxy-3-methylbutanoat (1,46 g), Diisopropylamin (2,40 g) und handelsüblichem Butyllithium-Hexan (14 ml). Die das gewünschte Produkt enthaltende Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: 30 % Ethylacetat-70 % Hexan), wobei man 0,278 g 3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (1:2-cis/trans-Mischung) erhält.
- F. 137-140ºC
- IR (Nujol) : 3500, 3260, 2960, 1735, 1710 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : der cis-Verbindung 0.10 (9H, s), 1.33 (6H, s), 2.86 (1H, s) 3.33 (1H, dd, J=6.3 und 2.0 Hz), 4.30 (1H, d, J=6.3 Hz), 6.47 (1H, m)
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) der trans-Verbindung 0.10 (9H, s), 1.13 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.06 (1H, s), 3.16 (1H, d, J=3.3 Hz), 4.13 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.30 (1H, m)
- Eine Lösung von Cäsiumfluorid (0,05 g) in Wasser (3 ml) wird zu einer Mischung von 3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-4- trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,143 g) (cis/trans-Mischung), Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (3 ml) zugegeben. Die Mischung wird 0,5 h lang unter Rückfluß erhitzt und dann in ein Gemisch aus Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, danach wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: 30 bis 40 % Ethylacetat/60 bis 70 % Hexan). Die erste Fraktion ergibt 0,04 g trans-3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-4-ethinyl-2-azetidinon.
- IR (rein) : 3400, 3200, 1750 (sh), 1740 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 1.28 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.59 (1H, d, J=2.4 Hz), 2.83 (1H, m), 3.30 (1H, d, 3.0 Hz), 4.27 (1H, dd, J=3.0 und 2.4 Hz), 6.83 (1H, m)
- Die zweite Fraktion ergibt 0,022 g cis-3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-4-ethinyl-2-azetidinon.
- F. 82-85ºC
- IR (Nujol) : 3520, 3480, 3300, 3200, 1750 (sh), 1740 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 1.46 (6H, s), 2.67 (2H, m), 3.56 (1H, dd, J=6.0 und 1.5 Hz), 4.43 (1H, dd, 6.0 und 2.4 Hz), 6.50 (1H, m)
- cis-3-[(R)-1-(Hydroxyethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,8 g) wird in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) in einem Argonstrom gelöst und die Lösung wird auf -70ºC abgekühlt, danach wird n-Butyllithium (1,6 M)-Hexan (4,8 ml) zugetropft, während sorgfältig darauf geachtet wird, daß die Temperatur -65ºC nicht übersteigt. Zu der Mischung wird eine Lösung von tert-Butyldimethylsilylchlorid (0,86 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) bei -70ºC oder darunter zugetropft und die resultierende Mischung wird 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: 1:9 Ethylacetat/n-Hexan-Gemisch), wobei man 0,40 g cis-1-(tert- Butyldimethylsilyl)-3-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon erhält.
- IR (Nujol) : 3350, 2300, 1720, cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0 (9H, s), 0.10 (6H, s), 0.83 (9H, 5), 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.83 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J=6.6 und 6.6 Hz), 4.13 (1H, m), 4.20 (1H, d, J=6.6 Hz)
- cis-3-(1-Hydroxyethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,20 g) werden aus einer anderen Eluatfraktion gewonnen.
- In einem Argonstrom wird eine Lösung von trockener Trifluoroessigsäure (0,2 ml) in Methylenchlorid (3 ml) zu einer Mischung von Dimethylsulfoxid (0,1 ml) und Methylenchlorid (10 ml) bei -65ºC oder darunter zugetropft und die Mischung wird 0,5 h lang bei -70ºC gerührt. Eine Lösung von cis-1- (tert-Butyldimethylsilyl)-3-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,4 g) in Methylenchlorid (4 ml) wird bei -65ºC oder darunter zugetropft und die Mischung wird 0,5 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von Triethylamin (0,3 ml) bei der gleichen Temperatur wird die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Die Reaktionsmisch wird in ein Gemisch aus Ethylacetat (70 ml) und Wasser (100 ml) gegossen und die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: 3 % Ethylacetat/97 % n-Hexan), wobei man trans-, d.h. (3S,4S)-3-Acetyl-1-(tert-butyldimethylsilyl)- 4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,13 g) erhält.
- IR (rein) : 2150, 1750, 1705 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0 (9H, s), 0.10 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.20 (3H, s), 4.23 (1H, d, J=3.0 Hz), 4.53 (1H, d, J=3.0 Hz)
- cis-1-(tert-Butyldimethylsilyl)-3-[(R)-1-hydroxyethyl]-4- trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,15 g) wird in Ethylacetat (20 ml) gelöst und es werden 5 g aktiviertes Mangendioxid zugegeben, danach wird 5 h lang bei 25ºC gerührt. Das Mangendioxid wird abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt, wobei man trans-3-Acetyl-1-(tert-butyldimethylsilyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,14 g) erhält.
- In einem Argonstrom löst man trans-, d.h. (3S,4S)-3-Acetyl- 1-(tert-butyldimethylsilyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,2 g) in Diethyläther (15 ml) und man gibt 1,5 ml einer THF-Lösung von K-Selectrid , das im Handel erhältlich ist, bei 25ºC zu. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt und in ein Gemisch aus 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wird mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol (15 ml) gelöst, danach werden 0,3 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und es wird 1 h lang bei 25ºC gerührt. Die Mischung wird in ein Gemisch aus 70 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser gegossen, danach folgt eine Phasentrennung, es wird mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: 30 % Ethylacetat/20 % n-Hexan), wobei man trans-, d.h. (3S,4S)-3- [(R)-1-Hydroxyethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (14) (0,08 g) erhält.
- IR (Nujol) : 3370, 3200, 2200, 2740 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 1.20 (3H, d, J=6.5 Hz), 3.20 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.23 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.67 (1H, m), 0.10 (9H,s)
- [α]25D : +47,2º (C=0.72, CHCl&sub3;)
- trans-, d.h. (3S,4S)-3-[(R)-1-Hydroxyethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,08 g) wird in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (2 ml) gelöst und es werden 0,02 g Quercksilbersulfat und eine katalytische Menge konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, danach wird 3 h lang bei 25ºC gerührt. Nach der Zugabe von 0,1 g Natriumhydrogencarbonat wird die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Ethylacetat gelöst und es wird m-Chlorperbenzoesäure (0,2 g) zugegeben, danach wird 50 h lang gerührt. Nach der Zugabe von 0,2 ml Dimethylsulfoxid und nachdem die Mischung weitere 30 min lang gerührt worden ist, wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: 60 % Ethylacetat-40 % n-Hexan), wobei man trans-, d.h. (3S,4R)-4-Acetoxy-3- [(R)-1-hydroxyethyl]-2-azetidinon (0,04 g) erhält.
- IR (Nujol) : 3300, 1750, 1680 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 1.23 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.06 (3H, s), 3.16 (1H, m), 4.13 (1H, m), 5.80 (1H, m), 7.00 (1H, m)
- Methyl-R-(-)-3-hydroxybutansäure wird anstelle von Ethyl-3- hydroxybutansäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 reagieren gelassen, wobei man eine Verbindung (1) erhält.
- Die Zielverbindung wird bestätigt als Verbindung (1) aufgrund der physikalischen Daten. Beispiel 21
- Die Zielverbindung (0,15 g) des Beispiels 1 wird silyliert unter Verwendung von tert-Butyldimethylsilylchlorid (0,21 g), Imidazol (0,15 g) und DMF (10 ml) nach Beispiel 2, wobei man (3R,4S)-3-[(R)-1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon erhält. Ohne Isolierung wird die oben erhaltene Verbindung in einem Gemisch aus Methanol (13 ml) und Wasser (2 ml) gelöst und es wird Quecksilber(II)sulfat (0,1 g), Ammoniumsulfat (0,2 g) und konzentrierte Schwefelsäure (Spuren) zugegeben, danach wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in ein Gemisch aus Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) gegossen und die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: 30 % Ethylacetat-70 % Hexan), wobei man 0,1 g (3R,4S)-4-Acetyl-3-[(R)-1-(tertbutyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon erhält.
- IR (Nujol) : 2950, 1760, 1720 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0.1 (6H, s), 0.9 (9H, s), 1.37 (3H, d, J=6.9Hz), 2.43 (3H, s), 3.77 (1H, m), 4.27 (1H, d, J=6.0Hz), 4.47 (1H, m), 6.90 (1H, m) Beispiel 22
- m-Chloroperbenzoesäure (0,5 g) wird zu einer Lösung der Zielverbindung des Beispiels 21 (0,08 g) in Ethylacetat (8 ml) zugegeben und die Mischung wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus Ethylacetat (50 ml), wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) und Dimethylsulfid (0,4 ml) gegossen. Die Mischung wird 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: 15 % Ethylacetat-85 % Hexan), wobei man 0,045 g (3S,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-(tert- butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon erhält.
- [α]20D +22.4º (C=0.90, EtOH)
- IR (Nujol) : 3250, 1780, 1720 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0.1 (6H, s), 1.0 (9H, s), 1.33 (3H, d, J=6.6Hz), 2.16 (3H, s), 3.43 (1H, m), 4.33 (1H, m), 5.97 (1H, d, J=4.5Hz), 6.67 (1H, m)
- Diese Verbindung wurde als ein Anomer von (3R,4S)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon, das aus "Tetrahedron Letters", Band 22, Nr. 51, S. 5205-5208, bekannt ist, durch Vergleich mit dem Drehwinkel und den anderen physikalischen Daten bestätigt. Beispiel 23
- In einem Argonstrom wird eine Lösung von LHDS hergestellt durch die Umsetzung von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (0,45 ml) und n-Butyllithium (1,3 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) auf ähnliche Weise wie in der ersten Hälfte des Beispiels 1 beschrieben.
- Die oben erhaltene Lösung, die LHDS enthält, wird auf -70ºC abgekühlt, danach wird eine Lösung von Tetrahydrofuran (5 ml), welche die Zielverbindung (0,21 g) des Beispiels 1 enthält, zugetropft, während die Temperatur so gehalten wird, daß sie -65ºC nicht übersteigt. Nach 1-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wird eine Lösung von tert- Butyldimethylsilylchlorid (0,15 g) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) bei -65ºC oder darunter zugegeben, danach wird eine weitere Stunde lang bei -60ºC gerührt und dann wird 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird in ein Gemisch aus Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält, der eine rohe N-silylierte Verbindung enthält. Der die N-silylierte Verbindung enthaltende Rückstand wird in Ethylacetat (20 ml) gelöst und es werden 20 g aktiviertes Mangandioxid zugegeben, danach wird 15 h lang bei 25ºC gerührt. Das Mangandioxid wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: 2 % Ethylacetat-98 % Hexan), wobei man 0,15 g (3S,4S)-3-Acetyl-1-(tert-butyldimethylsilyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon erhält.
- [α]24D + 7,3º (C=1.70, CHCl&sub2;)
- Die Zielverbindung wurde aufgrund der physikalischen Daten als die gleiche bestätigt, die in Beispiel 16 erhalten wurde. Beispiel 24
- Imidazol (0,1 g) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (0,08 g) werden zu einer Lösung der Zielverbindung (0,036 g) des Beispiels 6 in DMF (5 ml) bei 40ºC zugegeben und die Mischung wird 2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus Ethylacetat (50 ml) und Wasser (30 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (7 ml) und Wasser (2 ml) gelöst und 4 h lang bei 25ºC gerührt in Gegenwart einer Spur konzentrierter Schwefelsäure. Die Reaktionsmischung wird in ein Gemisch von Ethylacetat (50 ml) und Wasser (30 ml) gegossen und die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Ethylacetat (12 ml) gelöst und es wird n-Chloroperbenzoesäure (0,3 g) zugegeben. die Mischung wird 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus Ethylacetat (50 ml), einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Dimethylsulfid (0,15 ml) gegossen, dann wird gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: 15 % Ethylacetat-85 % Hexan), wobei man 0,012 g (3R,4R)-4-Acetoxy-3- [(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon erhält.
- [α]25D + 34.2º (C=0.24, CHCl&sub3;)
- IR (Nujol) : 3200, 1780, 1740 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0.10 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.23 (3H, d, J=6.3Hz), 2.13 (3H, s), 3.20 (1H, m), 4.27 (1H, m), 5.90 (1H, m), 6.70 (1H, m) Beispiel 25
- Eine Tetrahydrofuran-Lösung, die eine Trimethylsilylimin- Verbindung enthält, wird erhalten aus 1,1,1,3,3,3- Hexamethyldisilazan (2,7 ml), Butyllithium-Hexan-Löung (7,5 ml) und Trimethylsilylpropinal (1,5 g) auf ähnliche Weise wie in der ersten Hälfte des Beispiels 1 beschrieben. Die so erhaltene Trimethylsilylimin-Verbindung wird mit 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (5 ml), n-Butyllithium- Hexan-Lösung (13,8 ml) und Ethyl-(S)-(+)-3-hydroxybutanoat (1,3 g) nach der letzte Hälfte des Beispiels 1 umgesetzt, wobei man 0,5 g (3S,4R)-3-[ (S)-1-Hydroxyethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon erhält.
- [α]25D +16.7º (C=1.04, EtOH)
- IR (Nujol) : 3360, 3190, 1755 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0.1 (9H, s), 1.37 (3H, d, J=6.9Hz), 2.87 (1H, m), 3.40 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.43 (1H, d, J=6.0Hz), 6.43 (1H, m) Beispiel 26
- Die Zielverbindung (0,3 g) des Beispiels 25 wird mit t-Butyldimethylsilylchlorid (0,26 g) und Mangandioxid auf ähnliche Weise wie in Beispiel 24 umgesetzt, wobei man 0,32 g (3R,4R)-3-Acetyl-1-(tert-butyldimethylsilyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon erhält.
- [α]25D -7.2º (C=1.28, CHCl&sub3;)
- IR (rein) : 2170, 1755, 1707 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0.16 (9H, s), 0.33 (6H, s), 1.0 (9H, s), 2.33 (3H, s), 4.33 (1H, d, J=2.7Hz), 4.57 (1H, d, J=2.7Hz) Beispiel 27
- Die Zielverbindung (0,32 g) des Beispiels 26 wird mit K-Selectrid (1 mol Lösung, 2,4 ml) umgesetzt und dann desilyliert nach Beispiel 18, wobei man 0,06 g (3R,4R)-3-[(S)-1- Hydroxyethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon erhält.
- [α]26D -49.2º (C=1.04, CHCl&sub3;)
- IR (Nujol) : 3370, 3200, 1740 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0.10 (9H, s), 1.23 (3H, d, J=6.6Hz), 2.70 (1H, m), 3.30 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.30 (1H, d, J= 2.7Hz), 6.40 (1H, m) Beispiel 28
- In einem Argonstrom wird 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (2,7 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und es wird eine handelsübliche n-Butyllithium (1,6 M)-Hexan-Lösung (7,5 ml) bei -10 bis -5ºC zu der Lösung zugetropft unter Bildung einer Lösung, die Lithiumhexamethyldisilazid (LHDS) enthält. Diese Lösung wird 0,5 h lang bei -10ºC gerührt und eine Lösung von Trimethylsilylpropinal (1,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wird zugetropft, während die Reaktionstemperatur so gehalten wird, daß sie -65ºC nicht übersteigt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 1 h lang bei -75ºC gerührt, wobei man eine Lösung erhält, welche die entsprechende Trimethylsilylimin-Verbindung enthält.
- In einem Argonstrom wird 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (5,0 ml) mit einer n-Butyllithium-Hexan-Lösung (13,8 ml) auf die gleiche Weise wie oben umgesetzt, wobei man eine Lösung erhält, die LHDS enthält. Eine Lösung von Ethyl- (R,S)-3-hydroxybutanoat (1,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wird allmählich bei -65ºC oder darunter zugetropft, danach wird 1 h lang bei -70ºC oder darunter gerührt. Zu der Mischung wird die obengenannte, die Trimethylsilylimin-Verbindung enthaltende Lösung bei -65ºC oder darunter zugegeben und die resultierende Mischung wird bei der gleichen Temperatur 1 h lang gerührt und dann weitere zwei Stunden lang bei 0ºC gerührt. Die Mischung wird in ein Gemisch aus Ethylacetat (200 ml), Essigsäure (10 ml) und Wasser (200 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wird n-Hexan (50 ml) zugegeben und die Mischung wird ein Nacht lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei man ein 1:1-Gemisch von (1'S,3S,4R)- und (1'R,3R,4S)-3-(1-Hydroxyethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,52 g) erhält.
- IR (Nujol) : 3360, 3190, 1755 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0.1 (9H, s), 1.37 (3H, d, J=6.9Hz), 2.87 (1H, m), 3.40 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.43 (1H, d, J=6.0Hz), 6.43 (1H, m). Beispiel 29
- Zu einer gerührten Lösung einer 1:1-Mischung von (1'S,3S,4R)- und (1'R,3R,4S)-3-(1-Hydroxyethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (1,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (20 ml) werden Triphenylphosphin (2,5 g) und Ameisensäure (0,6 ml) zugegeben.
- Nach dem Abkühlen der Mischung auf 15ºC unter Rühren wird eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (1,6 g) in THF (5 ml) innerhalb von 15 min unterhalb 25ºC zugetropft. Die Mischung wird 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und danach einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Elution mit 10 % Ethylacetat in Hexan), wobei man ein 1:1-Gemisch von (1'R,3S,4R)- und (1'S,3R,4S)-3-(1-Formyloxyethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,78 g) erhält.
- IR (Nujol) : 3250, 2017, 1775, 1760, 1735 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0.13 (9H, s), 1.53 (3H, d, J=6.0Hz), 3.57 (1H, dd, J=7.5, 5.1Hz), 4.43 (1H, d, J=5.1Hz), 5.30 - 5.73 (1H, m), 6.50 (1H, bs), 8.10 (1H, s) Beispiel 30
- Zu einer gerührten Lösung der Zielverbindung des Beispiels 29 (1,1 g) in Methanol (10 ml) wird 10 %ige Chlorwasserstoffsäure (2 ml) zugegeben. Die Mischung wird 1,5 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und in ein Gemisch aus Ethylacetat (100 ml) und einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. tert-Butyldimethylsilylchlorid (1,6 g) und Imidazol (1,1 g) werden zu einer N,N-Dimethylformamid (DMF) (10 ml)-Lösung des oben erhaltenen Rückstandes bei 40ºC zugegeben, danach wird 2 h lang bei 40 bis 45ºC gerührt. Die Mischung wird in ein Gemisch aus Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und danach mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus THF (10 ml) und Methanol (3 ml) gelöst, danach mit Cäsiumfluorid (0,7 g) im Wasser (3 ml) 1,5 h lang bei 65ºC behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird einer Silicagel- Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: eine Mischung von 40 % Ethylacetat in Hexan), wobei man ein 1:1- Gemisch von (1'R,3S,4R)- und (1'S,3R,4S)-3-[1(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-ethinyl-2-azetidinon (1,0 g) erhält.
- IR (Nujol) : 3250, 1755, 1715 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0.10 (6H, s), 0.86 (9H, s) 1.37 (3H, d, J=6Hz), 2.47 (1H, d, J=1.5Hz) 3.40 (1H, dd, J=7.0, 5.2Hz), 4.33 - 4.60 (2H, m), 6.13 (1H, bs) Beispiel 31
- Zu einer gerührten Lösung der Zielverbindung des Beispiels 3 (1,0 g) in einem Gemisch aus Methanol (10 ml) und Wasser (2 ml) wird eine Mischung von Quecksilber(II)sulfat (0,2 g), Ammoniumsulfat (0,2 g) und konzentrierter Schwefelsäure (Spur) zugegeben. Die Mischung wird 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: eine Mischung von 40 % Ethylacetat in Hexan), wobei man ein 1:1-Gemisch von (1'R,3S,4R)- und (1'S,3R,4S)-4-Acetyl-3-[1(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon (0,53 g) erhält.
- IR (Nujol) : 3250, 1780, 1760, 1720, 1690 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0.10 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.33 (3H, d, J=6Hz), 2.33 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J=7.5, 6Hz), 4.17 - 4.50 (1H, m), 4.26 (1H, d, J=6Hz), 6.83 (1H, bs) Beispiel 32
- Zu einer gerührten Lösung einer 1:1-Mischung von (1'S,3S,4R)- und (1'R,3R,4S)-3-(1-Hydroxyethyl)-4-trimethylsilyloxyethinyl-2-azetidinon (0,5 g) in (THF) (10 ml) wird Triphenylphosphin (1,24) und Essigsäure (1 ml) zugegeben. Eine Tetrahydrofuran (3 ml)-Lösung, die Dimethylazodicarboxylat (0,76 g) enthält, wird innerhalb von 15 min unterhalb 25ºC zugetropft, danach wird 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: eine Mischung von 10 % Ethylacetat in Hexan), wobei man ein 1:1- Gemisch von (1'R,3S,4R)- und (1'S,3R,4S)-3-(1-Acetoxyethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon erhält.
- Die oben erhaltene Verbindung wird in einem Gemisch aus THF (5 ml) und Wasser (1 ml) gelöst. Zu der Mischung wird Quecksilber(II)-sulfat (0,1 g) und konzentrierte Schwefelsäure (Spuren) zugegeben, danach wird 3 h lang bei 40ºC gerührt. Die Mischung wird in Ethylacetat (70 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie an Silicagel (Eluierungsmittel: ein Gemisch von 30 % Ethylacetat in Hexan) unterworfen, wobei man ein 1:1-Gemisch von (1'R,3S,4R)- und (1'S,3R,4S)-3-(Acetoxyethyl-4-acetyl-2- azetidinon (0,05 g) erhält.
- IR (Nujol) : 3250, 1780, 1745, 1725, 1710 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 1.43 (3H, d, J=6.0Hz), 2.06 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.83 (1H, dd, J=7.5, 6.0Hz), 4.50 (1H, d, J=6.0Hz), 5.00 - 5.37 (1H, m), 6.93 (1H, bs) Beispiel 33
- Zu einer gerührten Lösung der Zielverbindung des Beispiels 32 (0,05 g) in Ethylacetat (5 ml) wird m-Chloroperbenzosäure (0,3 g) zugegeben. Die Mischung wird 4 h lang bei 45ºC gerührt und in einem Gemisch aus Ethylacetat (50 ml), einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Dimethylsulfid (0,3 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und danach mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein 1:1-Gemisch von (1'R,3R,4S)- und (1'S,3S,4R)-3-(1-Acetoxyethyl-4-acetoxy-2-azetidinon (0,04 g) erhält.
- IR (CHCl&sub3;) 3400, 1780, 1730 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 1.43 (3H, d, J=6Hz), 2.03 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.50 - 3.70 (1H, m), 5.33 - 5.70 (1H, m), 6.03 (1H, d, J=4.8Hz), 6.90 (1H, bs) Beispiel 34
- Zu einer gerührten Lösung von (1'S,3S,4R)-3-(1-Hydroxyethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,5 g) in (THF) (10 ml) werden Triphenylphosphin (0,9 g) und Benzoesäure (0,9 g) unterhalb 15ºC zugegeben. Eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (0,75 g) in THF (5 ml) wird innerhalb von 15 min unterhalb 25ºC zugetropft, danach wird 2,5 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wird mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer Kochsalzlösung gewaschen, unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende Niederschlag wird mit Diethyläther extrahiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: 10 % Ethylacetat in Hexan), wobei man (1'R,3S,4R)-3-(1-Benzoyloxyethyl)-4- trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,52 g) erhält.
- [α]20D : -72.5º (C=1.26, CHCl&sub3;)
- IR (Nujol) : 3230, 1765, 1730, 1715 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : -0.04 (9H, s), 1.60 (3H, d, J=6.0Hz), 3.70 (1H, q, J=6.0Hz), 4.47 (1H, d, J=5.7Hz), 5.62 (1H, d,d, J=6.0, 5.7Hz), 6.93 (1H, 5), 7.37 - 7.65 (3H, m), 8.03 - 8.20 (2H, m) Beispiel 35
- Zu einer gerührten Lösung der Zielverbindung des Beispiels 34 (0,48 g) in einem Gemisch von THF (5 ml) und Wasser (1 ml) werden Quecksilber(II)sulfat (0,1 g) und konzentrierte Schwefelsäure (Spuren) zugegeben. Die Mischung wird 3 h lang bei 60ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Ethylacetat (70 ml) verdünnt, mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand wird ein Gemisch aus Hexan (10 ml) und Ethylacetat (2 ml) zugegeben und bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei man (1'R,3S,4R)-4-Acetyl-3-(1-benzoyloxyethyl)-2-azetidinon (0,3 g) erhält.
- [α]22D : -112.9º
- IR (Nujol) : 3350, 1785, 1770, 1715 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 1.53 (3H, d, J=6.9Hz), 2.13 (3H, s), 3.93 (1H, dd, J=6.9, 6.0Hz), 4.48 (1H, d, J=6Hz), 5.07 - 5.50 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.27 - 7.63 (3H, m), 7.85 - 8.10 (2H, m) Beispiel 36
- Zu einer gerührten Lösung der Zielverbindung des Beispiels 35 (0,12 g) in Ethylacetat (5 ml) wird n-Chloroperbenzoesäure (0,4 g) zugegeben. Die Mischung wird 5 h lang bei 55 bis 60ºC gerührt und dann in ein Gemisch aus Ethylacetat (50 ml), einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (30 l) und Dimethylsulfid (0,17 ml) gegossen. Die organische organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und danach mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: 15 % Ethylacetat in Hexan), wobei man 0,12 g (1'R,3R,4S)-4-Acetoxy-3-(1-benzoyloxyethyl)-2-azetidinon erhält.
- [α]20D : -124.9º
- IR (Nujol) : 3240, 1780, 1735, 1715 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 1.57 (3H, d, J=6.3Hz), 1.90 (3H, s), 3.72 (1H, q, d, J=2.1, 9.0Hz), 3.60-3.83 (1H, m), 6.03 (1H, d, J=5.4Hz), 7.10 (1H, s), 7.38-7.67 (3H, m), 7.96-8.17 (2H, m) Beispiel 37
- Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 34 erhält man ein 1:1- Gemisch von (1'S,3R'4S)- und (1'R,3S,4R)-3-(1-Benzoyloxyethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (2,5 g) aus einem 1:1-Gemisch von (1'S,3S,4R)- und (1'R,3R,4S)-3-(1-Hydroxyethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (2,0 g).
- IR (Nujol) : 3230, 1765, 1730, 1715 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : -0.04 (9H, s), 1.60 (3H, d, J=6.0Hz), 3.70 (1H, q, J=6.0Hz), 4.47 (1H, d, J=5.7Hz), 5.62 (1H, d,d, J=6.0, 5.7Hz), 6.93 (1H, s), 7.37 - 7.65 (3H, m) 8.03 - 8.20 (2H, m) Beispiel 38
- Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 35 erhält man ein 1:1- Gemisch von (1'R,3S,4R)- und (1'S,3R,4S)-4-Acetyl-3-(1-benzoyloxyethyl)-2-azetidinon (1,62 g) aus der Zielverbindung des Beispiels 37 (1,7 g).
- IR (Nujol) : 3350, 1785, 1770, 1715 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 1.53 (3H, d, J=6.9Hz), 2.13 (3H, s), 3.93 (1H, dd, J=6.9, 6.0Hz), 4.48 (1H, d, J=6Hz), 5.07 - 5.50 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.27 - 7.63 (3H, m), 7.85 - 8.10 (2H, m) Beispiel 39
- Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 36 erhält man ein 1:1- Gemisch von (1'R,3R,4S)- und (1'S,3S,4R)-4-Acetoxy-3-(1- benzoyloxyethyl)-2-azetidinon (1,62 g) aus der Zielverbindung des Beispiels 38 (1,7 g).
- IR (Nujol) : 3240, 1780, 1735, 1715 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 1.57 (3H, d, J=6.3Hz), 1.90 (3H, s), 3.72 (1H, q, d, J=2.1, 9.0Hz), 3.60-3.83 (1H, m), 6.03 (1H, d, J=5.4Hz), 7.10 (1H, s), 7.38-7.67 (3H, m), 7.96-8.17 (2H, m) Beispiel 40
- Zu einer Lösung von (3R,4S)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,73 g) in Dichlormethan (10 ml) gibt man Triethylamin (1 ml) zu. Zu der Lösung gibt man bei 5ºC Trimethylsilyltrifluoromethansulfonat (1,2 ml) zu und die Mischung wird 15 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in ein Gemisch aus Ethylacetat (100 ml), 10 %iger Chlorwasserstoffsäure (10 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Nach 30-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit einer Salzlösung, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,64 g (3S,4S)-[(R)-1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl)-2- trimethylsilylethinyl-2-azetidinon erhält.
- [α]21D : +39.0 (C=1.016, CHCl&sub3;)
- IR (Nujol) : 3170, 2200, 1770, 1720
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0.13 (6H, s), 0.20 (9H, s), 0.87 (9H, s), 1.23 (3H, d, J=7.2Hz), 3.17-3.30 (1H, m), 4.23-4.37 (1H, m), 4.30 (1H, d, J=2.7Hz), 6.17 (1H, br s) Beispiel 41
- Trimethylsilyltrifluoromethansulfonat (0,48 ml) wird zu einem Gemisch von (3R,4S)-3-[(R)-1-Hydroxyethyl)-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon (0,15 g), Triethylamin (0,4 ml) und Dichlormethan (7 ml) bei 5ºC zugegeben. Die Mischung wird 3 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und in ein Gemisch aus Ethylacetat (70 ml), Ethanol (10 ml), 10 %iger Chlorwasserstoffsäure (10 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Nach 30-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit einer Salzlösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Niederschläge werden aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,13 g (3S,4S)-3-[(R)-1-Hydroxyethyl]-4-trimethylsilylethinyl-2-azetidinon erhält.
- [α]23D : + 65.14
- IR (Nujol) : 3370, 3200, 1740 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0.10 (9H, s), 1.30 (3H, d, J=6.6Hz), 2.90 (1H, m), 3.33 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.30 (1H, d, J=2.7Hz), 6.50 (1H, m) Beispiel 42
- Die Zielverbindung (0,3 g) des Beispiels 40 wird in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (5 ml) und Wasseer (0,5 ml) gelöst und 4 h lang bei 25ºC in Gegenwart einer katalytischen Menge Quecksilber(II)sulfat und Schwefelsäure gerührt. Die Reaktionsmischung wird in ein Gemisch aus Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Ethylaceat (10 ml) gelöst. Zu der Lösung wird n-Chloroperbenzoesäure (1,0 g) zugegeben und die Mischung wird 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird in ein Gemisch aus Ethylacetat (100 ml), einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (30 ml) und Dimethylsulfid (0,4 ml) gegossen, danach wird 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: 15 % Ethylacetat-85 % n-Hexan), wobei man 0,14 g (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon erhält.
- [α]24D : +53.7º (C=1.036, CHCl&sub3;)
- IR (Nujol) : 3200, 1780, 1740
- NMR (CDCl&sub3;, ppm) : 0.10 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.23 (3H, d, J=6.3Hz), 2.13 (3H, s), 3.20 (1H, m) 4.27 (1H, m), 5.90 (1H, m), 6.70 (1H, br. s)
Claims (5)
1. Optisch aktive Azetidinon-Verbindung der Formel
worin bedeuten:
eine Bindung in der α-Konfiguration
eine Bindung in der β-Konfiguration
R² Wasserstoff oder eine Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl-Gruppe,
R³ Wasserstoff oder eine Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl-Gruppe,
R&sup4; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und
R&sup6; Hydroxy oder eine konventionelle geschützte
Hydroxygruppe oder
R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen eine Oxogruppe.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin bedeuten:
R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und
R&sup6; Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, p-Toluoyloxy,
m-Toluoyloxy, Naphthoyloxy oder Tri(C&sub1;-
C&sub6;)alkylsilyloxy.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin bedeuten:
R&sup5; Wasserstoff und
R&sup6; Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, p-Toluoyloxy,
m-Toluoyloxy, Naphthoyloxy oder Tri(C&sub1;-
C&sub6;)alkylsilyloxy.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin bedeuten:
R² und R³ jeweils Wasserstoff, Trimethylsilyl oder
tert-Butyldimethylsilyl,
R&sup4; Methyl und
R&sup6; Hydroxy, Formyloxy, Acetoxy, Benzoyloxy oder
tert-Butyl-dimethylsilyloxy.
5. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven
Azetidinon-Derivats der Formel
worin bedeuten:
Z C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl, Cyclo(C&sub3;-
C&sub1;&sub2;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Cyclo(C&sub3;-C&sub8;-
Alkenyl, Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl oder
Biphenylyl, von denen jedes gegebenenfalls durch 1 bis 3
Substituenten substituiert sein kann,
R³ Wasserstoff oder eine konventionelle Schutzgruppe,
R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe,
R&sup7; Wasserstoff oder eine konventionelle Schutzgruppe,
eine Bindung in der α-Konfiguration und
eine Bindung in der β-Konfiguration,
das umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin Z, R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup7;, und jeweils wie oben
definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel
worin R¹¹, R¹² und R¹³, die gleich oder verschieden sein
können, einen Kohlenwasserstoffrest und X einen starken
Säurerest darstellen, und
die anschließende Durchführung einer Solvolyse mit der
resultierenden Verbindung.
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