DE3542888A1

DE3542888A1 - Osmotische vorrichtung zur abgabe von wirkstoffen

Info

Publication number: DE3542888A1
Application number: DE3542888A
Authority: DE
Inventors: Richard Los Gatos Calif. Cortese; Felix Los Altos Calif. Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1984-12-06
Filing date: 1985-12-04
Publication date: 1986-06-12
Also published as: ES8705240A1; IT8567997A0; FR2574292A1; GB2167972B; ES549639A0; GB8522623D0; CA1257167A; JPS61140519A; US4608048A; IT1185837B; FR2574292B1; GB2167972A

Description

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Beschreibung Osmotische Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen

Die Erfindung betrifft eine neue wirksame osmotische Abgabevorrichtung, die

1. einen ersten Wirkstoff an einen vorgewählten Bereich des Gastrointestinaltraktes abgibt,

2. anschließend einen zweiten, davon verschiedenen Wirkstoff an einen anderen Bereich des Gastrointestinaltraktes abgibt, oder

3. einen einzigen Wirkstoff an einen vorgewählten Bereich des Gastrointestinaltraktes abgibt.

Seit der Antike sucht sowohl die Pharmazie als auch die Medizin nach einem Abgabesystem für ein Arzneimittel zur gesteuerten Verabreichung eines Wirkstoffts an einen Warmblüter. Die erste schriftliche Überlieferung eines Wirkstoff abgabesystems als Dosisform ist der Eber-Papyrus etwa aus dem Jahre 1552 v. Chr. Der Eber-Papyrus erwähnt Dosierungsformen wie Suppositorien, Scheideneinlagen, Salben, oral verabreichbare Pillen und andere Dosierungsformen. Etwa zweieinhalb Jahrtausende vergingen, ohne daß eine Entwicklung bei Dosierungsformen stattgefunden hat, bis

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der arabische Arzt Rhazes 865 bis 925 ν.. Chr. überzogene Pillen, d.h. Dragees erfand. Ungefähr ein Jahrhundert später überzog der Perser Avicenna 980 bis 1037 Pillen mit Gold oder Silber, um sie für den Patienten besser . annehmbar zu machen und die Wirkung des Arzneimittels zu erhöhen. Auch etwa um diese Zeit wird die erste Tablette in arabischen Manuskripten von Al-Zahrawi 936 bis 1009 beschrieben. Diese Manuskripte beschreiben eine Tablette, die hergestellt wird in hohlförmigen Vertiefungen in zwei mit den Vertiefungen aufeinander passenden Tabletten(haib) formen. Es dauerte etwa 800 Jahre bis in der Pharmazie und Medizin die nächste Neuerung für Dosisformen entwickelt wurde, und zwar bis zum Jahre 1883, wo Mothes eine Kapsel zur Verabreichung von Arzneimitteln entwickelte. Der nächste deutliche und grundlegende Schritt in der Entwicklung von Dosierungsformen erfolgte im Jahre 1972 mit der Erfindung eines osmotischen Abgabesystems durch Theeuwes und Higuchi.

Diese einzigartige osmotische Abgabevorrichtung wird gemäß einer Ausführungsform zur oralen Anwendung hergestellt und bei dieser Ausführungsform besitzt sie z. B. die Form einer Tablette mit einer osmotisch geeichten Öffnung zur Abgabe des Arzneimittels. Sie stellt die erste oral verabreichbare Dosisform in der Geschichte der Pharmazie und Medizin dar, die eine bekannte Menge Arzneimittel mit gesteuerter Abgabegeschwindigkeit an den gesamten Gastrointestinaltrakt abgibt. Die oral verabreichbare osmotische Vorrichtung behält ihre physikalische und chemische Integrität während der langen Zeit bei, die sie durch die gesamte Länge des Gastrointestinaltraktes hindurchgeht. Die orale Route stellt die älteste Route zur Verabreichung von Arzneimitteln dar und ist die bequemste Form, einen Wirkstoff in den Magen-Darm-Trakt einzubringen, um eine lokale oder systemische Wirkung zu erzielen. Die orale Route kann

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angewandt werden zur Verabreichung von Arzneimitteln, die topisch angewandt oder aus allen Bereichen des Gastrointestinaltraktes, einschließlich dem Magen, dem Dünndarm und dem Kolon absorbiert werden. Die zur Zeit verfügbaren oral verabreichbaren osmotischen Vorrichtungen besitzen offenbar nicht die Fähigkeit, einen Wirkstoff an einen ausgewählten Bereich abzugeben. Das heißt, sie werden so hergestellt, daß der Wirkstoff bzw. das Arzneimittel an alle Bereiche des Gastrointestinaltraktes abgegeben wird.

Es wird von den Fachleuten auf dem Gebiet der oralen Abgabevorrichtungen aufgrund des oben Gesagten anerkannt, daß ein kritischer und dringender Bedarf besteht an einer osmotischen Vorrichtungen, die einen Wirkstoff nur an bestimmte Bereiche des Gastrointestinaltraktes abgibt. Ein derartiger Bedarf besteht für eine orale osmotisch wirksame Vorrichtung, die den Wirkstoff an bestimmte Bereiche des Gastrointestinaltraktes, wie den Magen und den Dünndarm zur topischen Anwendung oder zur Absorption in diesen Bereichen abgibt. Es besteht auch Bedarf an einer osmotischen Vorrichtung, die den Wirkstoff nur zur topischen Anwendung und zur Absorption durch das Kolon abgibt. Bei einer derartigen osmotischen Vorrichtung wird der Beginn der Wirkstoffreigabe des osmotischen Systems so lange hinausgezögert, bis dieses die genannte Region erreicht.

Es ist daher Aufgabe dar Erfindung, eine neue wirksame oral verabreichbare osmotisch wirksame Abgabevorrichtung für en. Arzneimittel zu entwickeln, die den kritischen und dringenden Bedarf deckt, und die eine bessere Therapie bei der Behandlung von Krankheiten ermöglicht. Mit Hilfe einer solchen Vorrichtung soll es auch möglich sein, nacheinander zuerst ein erstes Arzneimittel und dann ein zweites

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Arzneimittel an den Gastrointestinaltrakt abzugeben, ζ. Β. ein erstes Arzneimittel an den Magen und den Dünndarm und anschließend ein zweites Kittel an das Kolon, bzw. den Dickdarm. Dabei soll die Abgabegeschwindigkeit gesteuert sein, d.h. die pro Zeiteinheit abgegebene Wirkstoffmenge soll bekannt sein.

In den beiliegenden Zeichnungen, die nicht maßstabsgetreu sind, sondern lediglich verschiedene Ausführungen einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung zeigen sollen, sind Figur T eine Ansicht eines osmotischen Abgabesystems zur oralen Verabreichung eines Wirkstoffs wie eines Arzneimittels an einen ausgewählten Bereich des Gastrointestinaltraktes j

Figur 2 eine aufgeschnittene Ansicht des osmotischen Abgabesystems der Figur 1, die eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zeigt, umfassend eine semipermeable Wand, die umgibt und bildet einen inneren Hohlraum, der einen ersten und zweiten Bereich bildet, die durch einen inneren Film (Folie) getrennt sind, der imstande ist, in situ Öffnungen zu bilden, wobei sich in der Wand, die den ersten Bereich mit dem Äußeren der osmotischen Vorrichtung verbindet, ein geeichter osmotischer Durchgang befindetj
Figur 3 eine aufgeschnittene Ansicht einer osmotischen

Abgabevorrichtung nach Figur 1 und zeigt eine Ausführungsform einer solchen Vorrichtung, umfassend eine semipermeable Wand, die einen inneren Hohlraum umgibt, der einen ersten wirkstoffhaltigen Bereich und einen zweiten wirkstoffhaltigen Bereich, der durch eine innere Wand umgeben ist, umfaßt·,
Figur 4 eine andere Ausführungsform nach der Erfindung,

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Figur 5

Figur 6 Figur 7

Figur 8

Figur 9

umfassend eine laminierte Wand aus einer semipermeablen Wand in laminarem Kontakt mit einer mikroporösen Schicht, wobei die laminierte Wand einen inneren Hohlraum umgibt, der in einen ersten und einen zweiten Bereich getrennt ist durch einen Film, in dem Mittel zur Bildung einer Öffnung in situ während der Anwendung der Vorrichtung vorgesehen sind.

eine andere Ausführungsform nach der Erfindung, umfassend eine osmotische Vorrichtung, bei der eine äußere enterale (darmlösliche) Schicht über die Vorrichtung aufgebracht ist/ eine aufgeschnittene Ansicht der osmotischen Vorrichtung nach den Figuren 1 und 2, die den inneren Film mit einer in situ während der Anwendung der osmotischen Vorrichtung entstandenen Öffnung zeigt j eine aufgeschnittene Ansicht der osmotischen Vorrichtung nach Figur 3 und zeigt die innere Wand in einer Abgabestellung für den Wirkstoff, mit einer Öffnung, die in -situ während der Anwendung der osmotischen Vorrichtung entstanden istj eine Kurve, die das Muster der Abgabegeschwindigkeit für eine osmotische Vorrichtung nach der Erfindung zeigt und die Abgabe eines ersten Wirkstoffs und die anschließende unabhängige Mjycfce das zveiten Wirkstoffs aus der osmotischen Vorrichtung illustriert, und

eine Kurve, die die verzögerte Freigabe eines Wirkstoffs aus einer erfindungsgemäßen osmotischen Abgabevorrichtung zeigt.

Im folgenden sollen die Figuren, die Beispiele für erfindungsgemäße Abgabevorrichtungen darstellen, im einzelnen beschrieben werden.

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Die Figur 1 zeigt eine oral verabreichbare osmotische Vorrichtung CO) nach der Erfindung. Die osmotische Vorrichtung (20) umfaßt einen Körper (21), der eine solche Form und Größe besitzt, daß er geeignet ist, oral an den Gastrointestinaltrakt verabreicht zu werden. Er besitzt eine Wand (22), die eine innere Kammer umgibt und bildet, die ihrerseits durch einen Film (28), der in gestrichelten Linien angegeben ist und in den folgenden Zeichnungen deutlicher gezeigt wird, getrennt ist. Ein osmotischer Durchgang (23) durch die Wand (22) verbindet das Äußere der osmotischen Abgabevorrichtung (20) mit dem Inneren der Vorrichtung.

Figur 2 zeigt die osmotische Abgabevorrichtung der Figur 1 im Schnitt. In Figur 2 ist die osmotische Vorrichtung (20) so dargestellt, daß ein Teil der Wand (22) entfernt ist, um die innere Struktur der Vorrichtung (20) zu zeigen. Die Vorrichtung (20) besteht aus einer zusammengesetzten Wand ( 22), aus einer sampgmpffrlfn M.}nermasss, die einai inneren Hohlraum (Lumen) (25) umgibt und bildet. Die semipermeable polymere Wand (22) ist für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit, die in der Anwendungsumgebung vorhanden ist, durchlässig und im wesentlichen undurchlässig für Arzneimittel bzw. Wirkstoffe und andere Verbindungen, die im Inneren der Vorrichtung (20) vorhanden sind. Der innere Hohlraum (25) ist in einen ersten Bereich (26) oder eine erste Kammer und in einen zweiten Bereich (27) bzw. eine zweite Kammer getrennt. Die erste Kammer (26) ist von der zweiten Kammer (27) durch einen Film (28) getrennt.

Die erste Kammer (26) enthält bei einer Ausführungsform ein Arzneimittel (29), das durchstriche angegeben ist und das vorzugsweise in der äußeren Flüssigkeit löslich ist, die in die Kammer (26) eingesaugt wird und erzeugt einen

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osmotischen Druckgradienten über die Wand (22) gegenüber der äußeren Flüssigkeit. Der Wirkstoff (29) ist vorzugsweise topisch im Magen und im Dünndarm wirksam oder der Wirkstoff (29) zeigt vorzugsweise seine maximale Absorption im Magen und im Dünndarm, bestehendaus dem Duodenum, Jejunum und Ileum. In der ersten Kammer (26) ist bei einer anderen Ausführungsform eine osmotisch wirksame Verbindung (30) vorhanden, die durch Wellenlinien angegeben ist. Die osmotisch wirksame Verbindung (30) ist ein osmotisch wirksamer löslicher (gelöster) Stoff, der keine therapeutische Wirkung besitzt. Die osmotisch wirksame Verbindung (30) ist in der äußeren bzw. in der von außen eingesaugten Flüssigkeit (31) löslich, die durch Striche angegeben ist,und erzeugt einen osmotischen Druckgradienten über die Wand I

(22) gegenüber der äußeren Flüssigkeit. In der zweiten Kammer (27) ist ein Wirkstoff (32) enthalten, der bei einer bevorzugten Ausführungsform ein anderes Arzneimittel ist, das eine unterschiedliche therapeutische Wirkung hat als das Arzneimittel (29), das in der ersten Kammer (26) enthalten ist. Das Arzneimittel (32) ist vorzugsweise in der äußeren Flüssigkeit, die in die zweite Kammer (27) durch die semipermeable Wand (22) eingesaugt wird löslich. Das Arzneimittel (32) erzeugt einen osmotischen Druckgradienten über die Wand (22) gegenüber einer äußeren Flüssigkeit in der Anwendungsumgebung. Das Arzneimittel (32) ist bei einer Ausführungsform vorzugsweise ein dickdarmspezifisches Arzneimittel und bei seiner Freisetzung aus dem osmotischen System (20) führt es zu einer lokalen oder systemischen therapeutischen Wirkung im Kolon.

Der Film (28) trennt die erste Kammer (26) von der zweiten Kammer (27). Der Film (28) ist ein Mittel zur Trennung der ersten Kammer (26) von der zweiten Kammer (27) und

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ermöglicht es, daß die Abgabevorrichtung (20) unterschiedliche Abgabemuster besitzt und zwei Wirkstoffe nacheinander abgeben kann. Der Film (28) verzögert die Freisetzung eines Wirkstoffs aus der Kammer (27) bis der in der Kammer (26) enthaltene Wirkstoff aus der Vorrichtung (20) abgegeben ist. Der Film (28) stellt auch ein Mittel zur Freisetzung des Wirkstoffs (32) aus der zweiten Kammer (27) dar, da er die Fähigkeit besitzt, eine Öffnung zur Abgabe des Wirkstoff (32) aus der Kammer (27) zu erzeugen, damit der Wirkstoff (22) durch den osmotischen Durchgang (23) abgegeben werden kann. Der Film (28) besitzt mechanische Eigenschaften, die zur Bildung einer Öffnung führen, indem der Film (28) durch Druck bricht. Die mechanischen Eigenschaften des Films (28) schließen eine geringe Dehnbarkeit, eine niedere Zugfestigkeit, eine hohe Brüchigkeit, geringe intramolekulare Kohäsionskräfte und schwache intramolekulare van der Waals'sche Kräfte ein.

Bei der Anwendung saugt die Vorrichtung (20) Flüssigkeit in die Kammer (27) ein, wodurch diese sich füllt und Druck gegen den Film (28) ausübt. Dieser innere hydrodynamische Flüssigkeitsdruck drängt den Film (28) auf den Ausgang (23) zu und führt dazu, daß als direkte Reaktion auf das Aufbrechen durch Druck eine Öffnung in dem Film (28) entsteht. Bei der Anwendung bewegt sich der Film (28) auf den Durchgang (23) zu, während die Kammer (26) das Arzneimittel (29) als Reaktion auf das in die Kammer (27) eingesaugte Wasser abgibt, wenn der Film (28) den Durchgang (23) berührt, steigt der Druck innerhalb der Kammer (27) auf einen als Enddruck YP definierten Wert an, bei dessen Überschreitung der Film (28) bricht und in situ eine Öffnung bildet, die Wirkstoff (32) an den Durchgang (23) abgibt und die vorzugsweise an der entsprechenden Stelle angeordnet ist, wie der Durchgang (23), wodurch Wirkstoff (32) in der (unteren)

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zweiten Kanutier durch den Durchgang (23) aus der Vorrichtung (20) abgegeben werden kann. Die Membran (22) besitzt einen Berstdruck (BP), der durch ihre Eigenschaften,' ihre Geometrie und Dicke bestimmt wird, wie durch die Gleichung 1 angegeben,

^{BP =} °t ' 1 ^(])

in der

Ct : Zugfestigkeit des Films

R: Radius der osmotischen Vorrichtung

h: Dicke des Films

bedeutet.

Der Film sollte daher so gestaltet sein, daß der Enddruck kleiner als dar Berstdruck ist, so daß die Abgabe erfolgt, bevor eine nennenswerte Deformation des Systems eintritt.

YP L BP (2)

Der Enddruck kann bestimmt werden nach dem Poiseuille'sehen Gesetz, das angegeben wird durch die Gleichung

dv _ (YP - Pe) r⁴

dt 8 rj h ι (3),

in der

r : Radius der in dem Film entstandenen Abgabeöffnung η : Viskosität des Trennfilms Pe : gegen den Film ausgeübter Druck

—■ : volumetrische Gesamtabgabegeschwindigkeit für das osmotische System

bedeutet.

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Der Film (28) kann hergestellt werden aus hydrophoben und hydrophilen Materialien einschließlich Polymermaterialien. Materialien, die zur Herstellung des Films (28) geeignet sind, sind in der Beschreibung später angegeben.

Figur 3 zeigt eine andere Ausführungsform einer osmotischen Vorrichtung (20) nach der Erfindung. In Figur 3 ist die zweite Kammer (27) vollständig von dem Film (28) umgeben, der bei dieser Ausführungsform die Kammer (27) bildet. Bei dieser Herstellungsweise ist der Film (28) für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit (31) durchlässig und für den Durchgang des Wirkstoffs (32) und des osmotisch wirk-

Vorrichtung der Figur 3 arbeitet wie oben beschrieben.

samen löslichen Stoffes (30) undurchlässig. Die osmotische

Figur 4 zeigt eine andere Ausführungsform einer osmotischen ; Vorrichtung (20) nach der Erfindung. In Figur 4 besitzt die osmotische Vorrichtung (20) eine laminierte Wand (33), die den inneren Hohlraum umgibt. Die laminierte Wand (33) umfaßt eine äußere Schicht (34) aus einem mikroporösen Material und eine innere Schicht (22) aus einem semipermeablen Material. Bei einer Ausführungsform ist die Schicht (34) die äußere Schicht, die der Anwendungsumgebung benachbart ist_; und die Schicht (22) ist die innere Schicht, die der ersten und zweiten Kammer benachbart ist. Bei einer anderen Ausführungsform kann die mikroporöse Schicht (34) die innere Schicht sein, die den Kammern benachbart is^ und die semipermeable Schicht (22) kann die äußere Schicht sein, die an die Anwendungsumgebung angrenzt. Die mikroporöse Schicht (34) dient als Träger für die semipermeable Schicht (22) und die Vorrichtung (20) wirktmit der semipermeablen Schicht (22) zusammen, um das Einsaugen von Flüssigkeit in die Vorrichtung (20) zu ermöglichen.

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Figur 5 zeigt eine weitere Ausführungsform einer osmotischen Vorrichtung (20) nach der Erfindung. In dieser Figur umfaßt die Vorrichtung (20) eine äußere Schicht (35), aus einem enteralen Material, das sich im Magen während der Zeit, die das osmotische System dort verbleibt, nicht löst oder nicht zerfällt und die sich löst oder zerfällt, sobald das osmotische System in den Dünndarm eintritt, wodurch Flüssigkeit an die semipermeable Wand (22) gelangen kann.

Die Figuren 6 und 7 zeigen die Vorrichtung (20) während der Anwendung in einer biologischen Umgebung und die Figuren 8 und 9 zeigen die Ergebnisse, die mit Hilfe der osmotischen Vorrichtung erzielt werden. Figur 6 zeigt die Vorrichtung (20) der Figur 2 und die Figur.7 die Vorrichtung (20) der Figur 3 bei der Anwendung wie oben beschrieben. Das heißt, während der Anwendung bewegt sich der Film (20) bei beiden Ausführungsformen unter Druck von einer Ruhestellung zu einer expandierten Stellung, was dazu führt, daß der Film (20) in situ reißt und Öffnungen (36) für die Abgabe des Wirkstoffs bildet. Dann wird der Wirkstoff (32) aus der Kammer (27) hydrodynamisch durch die Öffnung (36) und durch den Durchgang (23) an das Äußere der osmotischen Vorrichtung (20) abgegeben. Die Figur 8 zeigt das Abgabemuster für die osmotische Vorrichtung (20), die zwei unterschiedliche Wirkstoffe an die Anwendungsumgebung abgibt. In der Vorrichtung (20) ist ein Mittel "a" in der ersten Kammer und ein Mittel "b" in der zweiten Kammer vorhanden. Bei der Anwendung gibt die Vorrichtung (20) zunächst das Mittel "a" durch den Durchgang (23) ab, wobei der Film (28) sich gleichzeitig auf de.m Durchgang (23) hinbewegt wie ein Kolben oder sich bogenartig dehnt. Zu dem Zeitpunkt, zu dem das Mittel "a" aus der Vorrichtung (20) abgegeben ist, wobei der Film (28)

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gleichzeitig den Durchgang (23) erreicht und eine Öffnung (36) bildet, wird es möglich, daß das Mittel "b" aus der Vorrichtung (20) abgegeben wird.

Figur9 zeigt eia unterschiedliches Abgabeprofil für die Vorrichtung (20). Bei dieser Ausführungsform ist in der der ersten Kammer ein nicht-therapeutisches Mittel enthalten, das aus der Vorrichtung (20) abgegeben wird und anschließend wird ein Wirkstoff "c" aus der zweiten Kammer abgegeben. Dieses zuletzt genannte Abgabeprofil führt zu einer verzögerten Abgabe bzw. Freisetzung des Wirkstoffs an das Kolon. ^Γ

Das in den Figuren 1 bis 7 gezeigte osmotische Abgabesysten (20) kann in vielen Formen zur oralen Anwendung hergestellt werden zur Abgabe von lokal oder systemisch wirkenden therapeutischen Mitteln an den Gastrointestinaltrakt. Das orale System kann verschiedene übliche Formen und Größen besitzen wie rund mit einem Durchmesser von 3,175 mm bis 14,287 mm oder es kann die Form einer Kapsel haben mit Größen im Bereichvon000 bis 0 und von 1 bis 8. Dabei kann das System (20) so hergestellt werden, daß es geeignet ist zur Verabreichung eines Wirkstoffs an Warmblüter einschließlich Menschen.

Bei der praktischen Ausführung der Erfindung besteht die semipermeable Wand (22) aus einem Material, das den Wirkstoff und den Wirt nicht nachteilig beeinflußt. Das die semipermeable Wand bildende Material ist ein Polymer, das für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit wie Wasser und wäßrige biologische Flüssigkeiten durchlässig ist, während es im wesentlichen undurchlässig bleibt für die Wirkstoffe und die osmotisch gelösten Stoffe. Die selektiv permeablen Stoffe, die die semipermeable Schicht (22) bilden sind Materialien, die in Körperflüssigkeiten unlöslich

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sind und nicht abgebaut werden. Typische selektive Materialien für die Wand (22), umfassend semipermeable Polymere wie sie auch als Osmosemembranen bekannt sind. Die semipermeablen Polymere sind u. a. Cellulose-acylat, Cellusosediacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-ester, Celluloseether und Cellulose-ester-ether. Beipiele für semipermeable Polymer sind u. a. Cellulose-acetat, Cellulose-diacetat, Cellulosetriacetat, Dimethylcellulose-acetat, Celluloseacetat-propionat, Cellulose-acetat-butyrat u.a. Semipermeable Polymer^ sind u. a. angegeben in den US-PS 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541.006, 3 546 142, 3 845 770, 3 916 899, 4 036 228 und 4 111 202.

Die mikroporösen Materialien, die die mikroporöse Schicht (34) bilden, behalten ihre physikalische und chemische Integrität während der Zeit der Wirkstoffreisetzung aus dem System (20) bei. Die mikroporösen Materialien, die die Schicht (34) bilden, können allgemein beschrieben werden als Materialien mit einem schwammartigen Aussehen, die eine Träger-Struktur für mikroskopische miteinander verbundene Poren oder Hohlräume bilden. Die Materialien können isotrop sein, wobei die Struktur homogen über einen Querschnittsbereich ist oder die Materialien können anisotrop sein, wobei die Struktur über einen Querschnittsbe-

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reich nicht homogen ist. Die Materialien sind offenzellig, da die Mikroporen kontinuierlich oder miteinander verbunden sind und die Poren besitzen Öffnungen auf beiden Seiten der mikroporösen Schicht. Die mikroporösen Poren sind miteinander verbunden über verwundene Pfade gleichmäßiger oder ungleichmäßiger Form wie linear, gekrümmt, gekrümmtlinear, willkürlich Oriente kontinuierliche Poren, gehinderte miteinander verbundene Poren und andere verbundene Porenpfade, die durch mikroskopische Untersuchung erkennbar sind.

*) Oder die Materialien können gleichzeitig ' beide Bereiche aufweisen.

Allgemein ist die mikroporöse Schicht gekennzeichnet als eine solche mit einer verringerten Gesamtdichte, verglichen mit der Gesamtdichte einer entsprechenden nicht porösen Schicht. Die(morphologische Struktur der) gesamte^ porösefr) Wand besitzt eine größere Gesamtoberfläche als eine nicht poröse Wand. Die mikroporöse Wand ist ferner gekennzeichnet durch die Porengröße, die Anzahl von Poren, die Verdrehung oder Verwindung der mikroporösen Gänge und die Porösität, die zusammenhängt mit der Größe und Anzahl der Poren. Im allgemeinen können Materialien mit 5 bis 95 % Poren und einer Porengröße von 1 nm (10 Ä) bis 100 um zur Herstellung der mikroporösen Schicht angewandt werden.

Materialien, die geeignet sind zur Herstellung der mikroporösen Schicht sind u. a. mikroporöse Polycarbonate, bestehend aus linearen Polyestern von Kohlensäure, bei denen die Carbonat-Gruppen in der Polymer-Kette wiederkehren, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Phosgenierung einer aromatischen Dihydroxy-Verbindung wie Bisphenol, ein mikroporöses Polyvinylchlorid, mikroporöse Polyamide wie Polyhexamethylen-adipinamid, mikroporöse Modacryl-Copolymere wie solche, die hergestellt worden sind aus Polyvinylchlorid und Acrylnitril_r mikroporöse Styrol/Acryl-Polymere und deren Copolymere, poröse Polysulfone, die gekennzeichnet sind durch Diphenylensulfon in einer linearen Kette, mikroporöses halogeniertes Polyvinyliden, mikroporöse Polychlorether, mikroporöse Acetalpolymere, mikroporöse Polyester, die hergestellt worden sind durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, mikroporöse Polyalkylensulfide, mikroporöse Phenol-Harze, mikroporöse Polyester, mikroporöse Polysaccharide mit substituierten Anhydroglukose-Einheiten, die eine verminderte Durchlässigkeit für Wasser und biologische Flüssigkeiten aufweisen, asymmetrische poröse

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Polymere, vernetzte Olefinpolymere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse Homopolymere, Copolymere oder Interpolymere mit einer verringerten Gesamtdichte und Materialien, wie sie beschrieben sind in den US-PS 3 595 752, 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 601, 3 852 224, 3 852 388 und 3 853 601,in der GB-PS 1 126 849 und in Chem. Abst. Bd. 71, 427F, 22573F, 1969.

Weitere mikroporöse Materialien zur Herstellung der mikroporösen Schicht (34 ) umfassen^, mikroporöses Polyurethan, vernetztes Ketten-verlängertes mikroporöses Polyurethan, mikroporöse Polyimide, mikroporöse Polybenzimidazole, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Diffusion mehrwertiger Kationen in Polyelektrolyt-Sole, mikroporöse Derivate von Polystyrol wie Polynatriumstyrolsulfonat, Polyvinylbenzyltdmethylammoniumchlorid und ähnliche mikroporöse Polymere, wie sie bekannt sind aus den US-PS 3 524 753, 3 565 259, 3 276 589, 3 541 055, 3 541 006, 3 546 142, 3 615 024, 3 646 178 und 3 852 224.

Porenbildner, die geeignet sind zur Herstellung der mikroporösen Schicht in der Anwendungsumgebung, umfassen Peststoffe und porenbildende Flüssigkeiten. Der Ausdruck Porenbildner, wie er hier verwendet wird, umfaßt auch Bildner für Mikrogänge und die Entfernung der Porenbildner führt zu beiden Möglichkeiten. Der Ausdruck porenbildende Flüssigkeiten umfaßt auch halbfeste und viskose Flüssigkeiten. Die Porenbildner können anorganisch und organisch sein und das dxe Schicht bildende Polymer enthält üblicherweise 5 bis 70 Gew.-« Porenbildner und insbesondere etwa 20 bis 50 Gew.-%. Der Ausdruck Porenbildner umfaßt sowohl für Feststoffe als auch für Flüssigkeiten Substanzen, die aus dem Vorläufer der mikroporösen Wand durch die in der Anwendungs-

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Umgebung vorhandene Flüssigkeit gelöst, extrahiert oder ausgelaugt werden kann, um eine geeignete offenzellige mikroporöse Schicht zu bilden. Die porenbildenden Feststoffe besitzen eine Teilchengröße von 0,1 bis etwa 200 μπι und umfassen Alkalisalze wie Lithiumcarbonat, Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumacetat, Natriumeitrat u.a., organische Verbindungen, wie Polysaccharide, u. a. die Zuckersaccharose, Glukose, Fruktose, Mannit, Mannose, Galaktose, Sorbit u.a. Die Porenbildner sind nicht toxisch und bei ihrer Entfernung aus der Schicht (34) entstehen Kanäle und Poren durch die Schicht, die sich mit der in der Anwendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit füllen.

Die Schicht (35) besteht aus enteralen Materialien, die sich im Magen während der Zeit, die das osmotische System durch den Magen hindurchgeht, nicht lösen und nicht zerfallen. Die enteralen Materialien, die zur Herstellung der enteralen Schicht (35) geeignet sind, umfassen

a) enterale Materialien, die durch Enzyme im Dünndarm abgebaut werden können,

b) enterale Materialien, die eine ionisierbare Polysäure umfassen,

c) enterale Materialien, die langkettige Polymere mit ionisierbaren Carboxylgruppen sind, u.a.

Representative Beispiele für enterale Materialien sind:

d) eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend im wesentlichen aus Cellulose-acetyl-phthalat, Ceilulose-diacetyl-phthalat, Cellulose-tricacetyl-phthalat, Celluloseacetat-phthalat, Hydroxypropylmethyl-cellulose-phthalat, Natrium-cellulose-acetat-phthalat, Cellulose-ester -phthalat, Cellulose-ether-phthalat, Methyl-cellulose-phthalat, Cellulose-ester-ether-phthalat, Hydroxypropyl-cellulosephtalat u.a.,

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e) eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Keratin, Keratin-Sandarac-Tolubalsam,. Salol, Salol-a-Naphtyl-benzoat und Acetotannin, Salol mit Peru-Balsam, Salol mit Tolubalsam, Salol mit Mastix, Salol und Stearinsäure und Salol und Schellack.

f) eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus formalisiertem Protein, formalisierter Gelatine und formalisierter vernetzter Gelatine und Austauscherharzen,

g) eins Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Myristinsäure/hydriertem Rhizinusöl/Cholesterin, Stearinsäure/Hammeltalg, Stearinsäure/Tolubalsam und Stearinsäure/ Rhizinusöl,

h) eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sehellack, ammonisiertem Schellack ammonisiertem Schellack/ Salol, Schellack7Viollfett, Schellack/Cetylalkohol,Schellack/ Stearinsäure-Tolubalsam und Schellack/n-'Butyl-stearat, i) eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Abientinsäure, Methylabietat, Benzoin, Tolubalsam, Sandarac, Mastix mit Tolubalsam und Mastix mit Cetylalkohol, j) eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cellulose-acetat mit Schellack, Stärke-acetat-phthalat,saures Polyvinyl -phthalat, 2-Ethoxy-5-(2-hydroxy-ethoxy-methyl)-cellulose-phthalsäure, saures Phthalat von Kohlenhydraten, Zein, Alkylharzen/ungesättigte Fettsäuren/Sehe 11 ack/Kollophonium, Gemischen aus Zein und Carboxymethylcellulose u.a. Die enteralen Materialien sind angegeben in Remington's Pharmaceutical Sciences, 13. Aufl., Seiten 604 bis 605, (1965), Mack Publishing Co., Eaton, PA.

Der Film (28) wird hergestellt aus einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe der hydrophilen und hydrophoben filmbildenden Materialien. Die hydrophilen Materialien, die zur Herstellung des Films (28) geeignet.sind, sind unter aiderem eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend im

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wesentlichen aus Polyalkylenoxid-Polymeren der allgemeinen Formel (0-R) , in der R eine gerade oder verzweigfc-kettige Alkylengruppe is⁴; und η etwa 200 bis 150 000 bedeutet, beispielsweise einem Polyalkylenoxid der allgemeinen Formel (0-CH₂-CH₂J_n mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 5 000 000, einem Polyethylenglykol der allgemeinen Formel HOCH₂-(CH₂OCH₂J_nCH₂OH, in der η 6 bis 1 500 ist und die Polymere ein Molekulargewicht von etwa 1 000 bis 14 000 besitzen, einem Carboxypolymethylen-Polymer, das auch als Carboxyvinyl-Polymer bezeichnet wird, einem Polymer, das bei einer Ausführungsform erhalten worden ist durch Vernetzen von Acrylsäure mit einem Polyallylether von Saccharose, wobei allgemein die Carboxyvinyl-Polymeren, wie sie hier in Frage kommen, ein Molekulargewicht im Bereich von .100 000 bis 4 00 000 besitzen, filmbildende Acrylatpolymere,Methäcr.ylatpolymere und-Copolymere wie Polymethacrylat, Polymethylmethacrylat, Polymethylmethacrylat/Methacrylsäure,, Polymethacrylat/Methacrylsäure, Polyacrylat/Methyl- ty methacrylat, Polymethacrylat/ Methylmethycrylat u.a., einen film- ί bildenden Ionenaustauscher-Polymer wie Polystyrol-sulfon- ' säure, Polystyrol/divinyl-benzol-copolymer, Copolymer von /< P.olymethacrylsäure und Divinylbenzol, Copolymer von Polyacryl- _:| säure und Divinylbenzol, sulfonierte Divinylbenzol/ !$

StyrdtCopolymer u.a. Representative hydrophobe filmbilden- f de Substanzen umfassend Wachse wie Erdwachs, Karnaubawachs, Myrthenwachs, Flachs, Bienenwachs u.a., Triglyceride von | ^C12~^{bis C}l 8~^Fettsäuren' Paraffin u.a. Auch f umbildende _;

Polymere wie Ethylen/Vinylacetat-Copolymer, Polyisobutylen/ Mineralölkomplexe, Silikone u.a. können verwendet werden. Allgemein besitzt der Film zwischen der ersten und der $

zweiten Kammer eine Dicke von 0,1 bis 5 mm. $

In der Beschreibung und den Patentansprüchen umfaßt der

Ausdruck Wirkstoff bzw. Arzneimittel anorganische und ;

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organische Arzneimittel, die im Magen, im Dünndarm und im Dickdarm topisch angewandt oder von dort absorbiert werden. Die Arzneimittel umfassen solche, die auf das Nervensystem wirken, dämpfende Mittel, Hypnothika bzw. Schlafmittel, Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien, Anti-Parkinson-Mittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Anästhetika, die Muskeln zusammenziehende Mittel, antimikrobielle Mittel, Antimalaria-Mittel, Hormone, Kontrazeptiva, Sympathomimetika, Diurethika, Antiparasiten-Mittel, Neoplastika (Antitumor-Mittel), Hypoglykämika, Ophtalmika, Elektrolyte, cardiovascular wirksame Mittel, Blutdruck regulierende Mittel, Antiulcus-Mittel, Histamin-Antagonisten u.a.

Representative Arzneimittel, die an den Magen und Dünndarm verabreicht werden können, sind u. a. Hycanthon, Aminophylin, Aminosalicylsäure, Natriumsulfoxon, Erythromycinestolat, Erythromycin, Orenzym, Carbomycin, Riboflavin, Thiamin, Vitamin D₂, Vitamin D-, Vitamin B₁-, Phenylbutazon, Acetylsalicylsäure, Xanthon, Thioxanthon, Morphin, Codein, 5-Pluoruracil, 5-Bromuracil, Benzomethamin, Oxphenonium, Hexamethonium, Tubocurarin, Atropin, Folsäureu.a. . Representative Arzneimittel, die an das Kolon verabreicht werden können, sind u.a. 5-Amino-salicylsäure, Natriumcefmethazol, Natriumcefoxitin, Mefenaminsäure, Carbamazepin, Isoxicam, Glafenini, Theophyllin u.a. . Die Menge an Arzneimittel, die in einer Vorrichtung vorhanden ist, variiert in Abhängigkeit von der Aktivität und der an den Wirt zu verabreichenden Menge an Wirkstoff. Im allgemeinen enthält die osmotische Vorrichtung in jeder Kammer 0,05 ng bis; 2 g oder darüber, wobei einzelne Vorrichtungen 5 mg, 25 mg, 50 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg u.a. eines unterschiedlichen Wirkstoffs in jeder Kammer enthalten können. Die Arzneimittel sind bekannt und z. B. angegeben in Pharmaceutical

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Sciences von Remington (1980), Mack Publishing Co., Physician's Desk Reference, 36. Aufl., (1982) Medical Economics Co. und Medical Chemistry, 3. Aufl., Bd.1 und 2 von Burger, Wiley-Interscience Co. .

Die osmotisch wirksame Verbindung, die ein osmotisch löslicher bzw. gelöster Stoff ist, kann in der ersten Kammer allein vorhanden sein, wodurch es möglich wird, daß die Vorrichtung zu einem verzögerten Start für die Freisetzung aus der zweiten Kammer führt oder die osmotisch wirksame Verbindung kann in einer der Kammern vorhanden sein als Hilfe bei der Freisetzung des Wirkstoffs aus einer der Kammern. Im allgemeinen ist die osmotisch wirksame Verbindung eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus wasserlöslichen anorganischen Salzen und wasserlöslichen organischen Salzen, die ihrerseits ausgewählt sein können aus der Gruppe Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Natriumsulfat, saures Kaliumphosphat, Cholinchlorid u.a. Die osmotisch wirksamen Verbindungen sind z.B. bekannt aus den US-PS 4 177 256 und 4 449 983.

Der Ausdruck osmotischer Durchgang, wie er hier verwendet wird, umfaßt Mittel und Verfahren, die geeignet sind, um einen Wirkstoff oder ein inaktives Mittel aus der ersten Kammer und schließlich aus der zweiten Kammer freizusetzen. Der osmotische Durchgang geht durch die Wand hindurch und verbindet die erste Kammer (mit der Umgebung). Der Ausdruck Durchgang umfaßt Durchgänge, die hergestellt worden sind durch mechanisches Bohren oder Laserbohren durch die Wand. Im allgemeinen besitzt der Durchgang für die erfindungsgemäßen Zwecke einen maximalen Querschnitt A, definiert durch die Gleichung

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Cf · fr '

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in der L die Länge des Durchgangs, Qy/t die Massenfreisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff der pro Zeiteinheit freigesetzt wird, D der Diffusionskoeffizient des Mittels in der Abgabelösung, S die Löslichkeit des Mittels in der Flüssigkeit ist und F einen Wert von 2 bis 1 000 besitzt. Der os.aotische Durchgang besitzt einen minimalen Querschnitt A , definiert durch die Gleichung

^1/2 (2),

in der L die Länge des Durchgangs ,v/t das Volumen des pro Zeiteinheit freigesetzten Mittels, η die Viskosität der freizusetzenden Lösung und Δ P die hydrostatische Druckdifferenz zwischen dem Inneren und dem Äußeren der Kammer ist und einen Wert von bis zu 20 bar hat. Die Dimensionen für die osmotischen Durchgänge sind angegeben in der US-PS 3 916 899.

Die erfindungsgemäße osmotische Vorrichtung wird nach Standardverfahren hergestellt. Zum Beispiel werden bei einer Arbeitsweise ein Arzneimittel und gegebenenfalls osmotisch aktives Mittel oder ein osmotisch aktives Mittel allein und andere den Kammerinhalt bildende Bestandteile, d.h. die Bestandteile, die in einer Kammer enthalten sein sollen, zu einem festen, halbfesten, feuchten oder verpreßten Zustand nach bekannten Verfahren vermischt z.B. in der Kugelmühle₍ durch Kalandern, Rühren oder Walzen und

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dann zu einer vorgewählten Form verpreßt. Ein Film wird durch Aufwalzen, Aufsprühen oder Eintauchen (mindestens) einer Oberfläche des gepreßten Körpers in das filmbildende Material erzeugt. Die zweite Kammer wird hergestellt durch Vorpressen eines Arzneimittels oder gegebenenfalls eines Arzneimittels und eines osmotisch wirksamen Mittels zu einer vorgewählten Form, die der oben angegebenen Form entspricht und dann fest mit dem Film verbunden^ oder ein Arzneimittel und ein osmotisch wirksames Mittel können direkt auf den Film aufgepreßt werden. Schließlich werden die beiden Kammern mit einer semipermeablen Wand umgeben oder mit einer laminierten Wand. Gegebenenfalls kann die osmotische Vorrichtung hergestellt werden, indem zunächst eine Kammer hergestellt wird durch Pressen eines Arzneimittels oder eines inaktiven Mittels wie eines Zuckers in einer Standardtablettiermaschine und während die erste geformte und gepreßte Kammer sich noch in der Tablettiermaschine befindet, wird eine Schicht aus einem filmbildenden Material darauf aufgebracht und dann die andere Kammer gebildet durch Aufpressen von Wirkstoff auf die erste Kammer. Schließlich können die beiden aneinander angrenzenden Kammern mit einer Wand aus einem semipermeablen Material umgeben werden und es wird ein Durchgang durch die semipermeable Wand in die erste Kammer gebohrt, um die osmotische Vorrichtung (20) herzustellen. Die Kammern können auch durch andere Verfahren wie Heißversiegeln, Aufpressen, aufeinander folgendes Gießen der Kammern in eine Form mit zwei Höhlungen, Aufeinanderlegen u.ä miteinander verbunden werden.

Bei einer Ausführungsform wird die Vorrichtung hergestellt durch Vorpressen eines Wirkstoffs und anschließendes Verwirbeln und Stürzen des Wirkstoffs in einer die innere Wand

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bildenden Masse bis die innere Wand auf den Wirkstoff aufgebracht ist. Anschließend wird nach dem Trocknen ein osmotisch löslicher Stoff gegen die innere Wand gepreßt und I der so erhaltene Formkörper bzw. Kern erneut in die Luftverwirbelungsvorrichtung eingebracht, in einem Luftstrom verwirbelt und gestürzt, bis die äußere Wand um die beiden Kammern gebildet ist. Nach dem Trocknen wird ein Durchgang durch die äußere Wand gebohrt, der die Kammern mit dem löslichen Stoff mit dem Äußeren der Vorrichtung verbindet. Allgemein besitzt die semipermeable Wand eine Dicke von 50,8 um bis 0,51 mm (2 bis 20 mils.),' wobei eine Dicke von 10,16 bis 30,48 um (4 bis 12 mils.) bevorzugt ist. Der Film zwischen den Kammern besitzt im allgemeinen eine Dicke von 0,1 bis 5 mm, wobei eine Dicke von 1 bis 3 mm bevorzugt ist. Bei einer laminierten Wand besitzt die Wand eine Dicke von 50,8 bis 254 μτα (2 bis 10 mils.) und vorzugsweise eine Dicke von 50,8 bis 127 um (2 bis 5 mils.). Selbstverständlich können auch dünnere und dickere Wänden Schichten und Trennwände für verschiedene Arzneimittel und osmotisch wirksame Mittel angewandt werden. Das Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in der US-PS 2 799 241, in J. Am. Pharm. Assoc, Bd. 48, S. 451 bis 459, (1959) und ibid., Bd. 49, S. 82 bis 84, (I960). Ein anderes Wand bildendes Verfahren wie eine Kesselbeschichtung kann angewandt werden, wobei die Materialien nacheinander durch Aufsprühen der Polymerlösung auf den Wirkstoff oder löslichen Stoff aufgebracht werden unter gleichzeitigem Stürzen in einem sich drehenden Kessel. Andere Standardherstellungsverfahren sind beschrieben in Modem Plastics Encyclopedia, Bd. 46, S. 62 bis 70, (1969) und in Pharmaceutical Sciences, Remington, 14. Aufl., S. 1626 bis 1678, (1970), Mack Publishing Co., Eaton, PA.

Beispielhafte Lösungsmittel, die zur Herstellung der Wände geeignet sind, sind u. a. anorganische und organische

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Lösungsmittel, die die Wand bildenden Materialien, den Wirkstoff, das Arzneimittel, das osmotische Mittel und die fertige Vorrichtung nicht nachteilig beeinflußen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein wäßrige Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, Cycloaliphaten, Aromaten, Heterocyclen und deren Gemische. Typische Lösungsmittel sind u. a. Aceton, Diaceton, Alkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Methyl-isobutyl-ketone, η-Hexan, Ethylen-glykol-monoethylacetat, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Cyclohexan und Gemische wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol, Ethylendichlorid und Methanol und deren Gemische.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine osmotische Abgabevorrichtung zur gesteuerten Abgabe der beiden Wirkstoffe Hydralazinhydrochlorid und Metpprololfumarat an eine biologische Anwendungsumgebung wurde folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wurde eine eine Kammer bildende Masse hergestellt durch Vermischen von 50 mg Hydralizinhydrochlorid, 208,5 mg Mannit, 8 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 8 mg Stearinsäure. Dabei wurde zunächst das Hydralizinhydrochlorid mit dem Mannit vermischt und das Gemisch durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh) gegeben. Anschließend wurde die Hydroxypropylmethylcellulose in einem 70/30 (Gew./Gew.) Ethanol-Wasser-Gemisch gelöst und das Hydralazin-Mannit-Gemisch zu der feuchten Hydroxypropylmethylcellulose gegeben und alle Bestandteile 10 Minuten vermischt. Anschließend wurde das Gemisch durch

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ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2 mm (10 mesh) gegeben, in eine Mischvorrichtung gebracht und die Stearinsäure zugesetzt und weitere 10 Minuten vermischt.

Eine die zweite Kammer bildende Masse umfaßt 190 mg Metoprololfumarat, 8,4 mg Natriumbicarbonat, 10,6 mg Polyvinylpyrrolidon und 3,2 mg Magnesiumstearat. Sie.wurde hergestellt indem zunächst das Me-to prolof umarat mit Natriumbicarbonat vermischt und das Gemisch durch ein 0,42 mm-Sieb gegeben wurde. Anschließend wurde ^as Polyvinylpyrrolidon mit 15 ml Ethanol und 5 ml Wasser vermischt und die frisch hergestellte Polyvinylpyrrolidon-Lösung langsam unter Mischen zu dem Metoprolofumarat-Natriumbicarbonat-Gemisch zugegeben. Die Bestandteile wurden 20 Minuten vermischt, durch ein 2 mm-Sieb gegeben und in einem Zwangsumluftofen 24 Stunden getrocknet. Anschließend wurde das getrocknete Gemisch durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (?0 mesh) gegeben, in eine Mischvorrichtung eingebracht und das Magnesiumstearat zugegeben und die Bestandteile erneut zur Bildung der die Kammer bildenden Masse vermischt.

Anschließend wurden 275 mg der hydralazinhaltigen Masse für das Reservoir, die wie oben beschrieben erhalten worden war, in die Vertiefung einer bikonvexen ovalen 11 mm (7/16 inch) Tablettiervorrichtung gegeben und der Drehkopf der Tabletten-Preßvorrichtung gedreht, bis die Last den Kompressionspunkt erreichte, wobei die Wirkstoffzubereitung zu der durch die Vertiefung bestimmten Form gepreßt wurde. Der Drehkopf wurde zurückgedreht in die Füllstellung und 100 mg f.umbildendes Polyethylenoxid über die verpreßte Wirkstoffmasse aufgebracht, um einen die Kammern teilenden Film zu erhalten. Anschließend wurde der Drehkopf erneut in die Kompressionsstellung gebracht, um

*) auf einer Platte ausgebreitet und 18 bis 24 h in einem Umluftofen bei 5O⁰C getrocknet. Das trockenene Gemisch wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesch) agegeben /26

··· · · ilia·

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die Bildung des Films zwischen den Kammern zu unterstützen. Dann wurde der Drehkopf erneut in die Ladestellung zurückgedreht und 200 mg der Meto.prololfumarat-Zubereitung in die Höhlung gegeben in Kontakt mit der Trennwand und die Masse gegen den Film gepreßt. Die beiden zusammengefügten Kammern wurden dann in einer Luftverwirbelungsvorrichtung mit einer Wand aus semipermeablem Celluloseacetat über- r«

zogen, wobei die die Wand bildende Masse 43 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %,43% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 14 % Hydroxypropylmethylcellulose, gelöst in einem 80/20 (Gew./Gew.) Gemisch von Methylenchlorid und Methanol enthielt. Die beiden Kammern wurden mit dem Celluloseacetat zur Bildung einer semipermeablen Wand mit einer Dicke 178 um (7 mils.) überzogen. ' Die überzogenen Kammern wurden in einem Umluftofen bei 50° C eine Woche getrocknet. Dann wurde mit Hilfe eines Lasers ein Durchgang durch die Wand in die hydralazinhaltige Kammer gebohrt. Der Durchgang besaß einen Durchmesser von 229 μΐη (9 mi3s.) zur Abgabe des Hydralazins aus der ersten Kammer und nachdem sich in situ Öffnungen in dem Film gebildet hatten, wurde das Meto'prolol durch den gleichen Durchgang von 229 um freigesetzt.

Beispiel 2

Eine nicht von der Rührgeschwindigkeit abhängige osmotische Vorrichtung, die eine verdünnte Arzneimittellösung unabhängig von dem pH-Wert der Umgebung freisetzt, wurde folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wurden 125 mg des diuretisch wirksamen Natriumethacrynats in einer handelsüblichen Manesty-Tablettiervorrichtung auf eine Stoke's Härte von 8 kg verpreßt. Anschließend wurde der Feststoff in einer Standard-Luftverwirbelungsvorrichtung mit einer semipermeablen polymeren Celluloseacetat-Masse mit einem Acetylgehalt von 38,3 %

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überzogen. Ein Lösungsmittel aus 90 % Methylenchlorid in 10 % Methanol wurde zur Herstellung der Wand verwendet und überschüssiges Lösungsmittel 40 Stunden lang bei 50⁰C abgedampft. Die frisch gebildete Wand besaß eine Stärke von 127 μΐη (5 mils.). Diese Stufe ergab die zweite Kammer für eine osmotische Abgabevorrichtung mit verzögerter Wirkung.

Anschließend wurde eine erste Kammer folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wurden 350 mg einer osmotisch wirksamen Masse, bestehend aus den biologisch inerten Mitteln Dextrose und Fructose in der Manesty Vorrichtung zu einer Stoke's Härte von 8 kg verpreßt. Die verpreßte Masse besaß eine Form, die mit der Form der Wirkstoffkammer übereinstimmte, um den Lufteinschluß möglichst gering zu halten. Dann wurde ein kleiner Tropfen flüssiges Celluloseacetat, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, um (den äußeren Rand)eine£) Oberfläche der verpreßten Masse aufgebracht und diese Oberfläche gegen die entsprechende Oberfläche der Wirkstoffkammer gepreßt. Die beiden zusammengefügten Massen wurden dann in einer Luftverwirbelungsvorrichtung mit einer Wand aus semipermeablen Celluloseacetat bis zu einer Dicke von 254 um (10 mils.) überzogen. Die Wand wurde hergestellt aus einer 5-%igen Lösung, bestehend im wesentlichen aus Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %. Die Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 155 g Celluloseacetat in einem Lösungsmittel, bestehend aus 3300 ml Aceton und 330 ml Wasser. Das Gewichtsverhältnis von Aceton zu Wasser betrug 88,5/11,5. Schließlich wurde ein osmotischer Durchgang mit einem Durchmesser von 254 um durch die eine äußere Wand, die an die gemischten löslichen Stoffe angrenzte, gebohrt,um zunächst die inaktiven Zucker freizusetzen und andschließen den Wirkstoff aus der osmotischen Vorrichtung

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abzugeben.

Beispiel

Es wurde eine osmotische Vorrichtung hergestellt, umfassend eine erste und eine zweite Kammer, die durch einen 3 mm dicken Film aus Carboxyvinylpolymer mit Molekulargewicht von etwa 3 000 000 getrennt waren. Die erste Kammer wog 400 mg und enthielt 99,4 Gew.-% Kaliumchlorid und 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat. Die zweite Kammer wog 280 mg und enthielt 93 Gew.-% Oxprenololhydrochlorid, 4 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 3 Gew.-% Stearinsäure. Die Kammern waren von einer semipermeablen Wand von 52 mg, enthaltend 100 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % umgeben. Ein 0,111 mm Durchgang verband die erste Kammer mit dem Äußeren der osmotischen Vorrichtung.

Beispiel 4

Es wurde eine osmotische Vorrichtung hergestellt, umfassend eine erste und eine zweite Kammer, die jeweils einen unterschiedlichen Wirkstoff enthielten, wobei die Kammern durch einen 2,5 mm dicken aus Polyacrylamid mit einem Molekulargewicht von 5 bis 6 Millionen voneinander getrennt waren. Die erste Kammer wog 400mg und enthielt 397 mg Kaliumchlorid als Wirkstoff und 3 mg Kieselsäure. Die zweite Kammer wog 268 mg und enthielt 249,2 mg Oxprenololhydrochlorid als Wirkstoff, 11,7 mg Polyvinylpyrrolidon und 8,1 mg Stearinsäure. Die Kammern waren durch den Film in laminarer Anordnung getrennt und umgeben von einer semipermeablen Celluloseacetatwand mit einem Acetylgehalt von 39,8 %. Ein osmotischer Durchgang mit einem Durchmesser von 0,12 mm in der semipermeablen Wand verband die erste Kammer mit dem Äußeren der osmotischen Vorrichtung.

Die neuen erfindungsgemäßen osmotischen Systeme stellen

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Mittel dar, um genaue Abgabegeschwindigkeiten und Abgabezeitpunkte (in der Anwendungsumgebung) zu erreichen, während sie gleichzeitig ihre Form und den Charakter des Systems beibehalten.

Claims

PATENTANWÄLTE ; '.'..',. dju-ing.«/»^ vy is ruprr WUESTHOFF-v.PECHMANN-BEHRENS-GOETZ »*·"*'-"«** »v.ttAof» NC. CEKHAKD ruLi (19(1-1971) EUROPEAN PATENTATTORNEYS ^.οηεμ.^.,.,.ε.η.*« von ,.chmann DR.-ING. DIBTER IEMRINt C. DirL.-VIRTSCH.-lNO. RUFERT COETZ D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE 2 IA-59 625 TItEiONS (089)ίί ίο ji V _ TELEGRAMM: FROTECTPATENT Alza Corp. telex: 114070 telefax: via (089) 271 606) (in) NEUE TELEFAX-NR.: (089) 663936 (III) P a t e η t a nsprüche

1. Osmotische Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe von Wirkstoffen an eine Anwendungsumgebung, umfassend

a) eine Wand, die zumindest teilweise aus einer Masse besteht, die für eine in der Anwendungsumgebung vorhandene äußere Flüssigkeit durchlässig ist und die umgibt und bildet

b) eine Kammer, in der Wirkstoff enthalten ist,

c) eine Öffnung in der Wand, die die Kammer mit dem Äußeren der Vorrichtung verbindet, dadurch g e k e η η zeichnet, daß die Kammer durch eine innere Trennwand in eine erste und eine zweite Kammer getrennt ist, die Öffnung die erste Kammer mit dem Äußeren der Vorrichtung verbindet , und Wirkstoff zumindest in der zweiten Kammer enthalten ist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennwand zwischen der ersten und zweiten Kammer so ausgebildet ist, daß sie bei Anwendung der Vorrichtung unter Bildung von Durchgängen für den Wirkstoff aufbricht.

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3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Trennwand so ausgebildet ist, daß sich bei der Anwendung der Vorrichtung zumindest eine Öffnung für den Durchgang des Wirkstoffs an der Stelle bildet, die mit der Öffnung in der ersten Kammer übereinstimmt .

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 , dadurch gekennzeichnet, daß in der ersten und/oder zweiten Kammer ein osmotisch wirksames Mittel enthalten ist.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat und/oder Cellulosetriacetat besteht.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in den beiden Kammern unterschiedliche Wirkstoffe enthalten sind.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß in der ersten Kammer ein Wirkstoff enthalten ist, der in den Magen und/oder den Dünndarm abgegeben werden soll und in der zweiten Kammer ein I Wirkstoff,' der in den Dickdarm abgegeben werden soll.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Wand mit einer mikroporösen Schicht laminiert ist.