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DE3542165A1 - Medikament zur behandlung des syndroms der erworbenen immunschwaeche (aids) und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Medikament zur behandlung des syndroms der erworbenen immunschwaeche (aids) und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen

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Publication number
DE3542165A1
DE3542165A1 DE19853542165 DE3542165A DE3542165A1 DE 3542165 A1 DE3542165 A1 DE 3542165A1 DE 19853542165 DE19853542165 DE 19853542165 DE 3542165 A DE3542165 A DE 3542165A DE 3542165 A1 DE3542165 A1 DE 3542165A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
virus
aids
hpa
lav
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19853542165
Other languages
English (en)
Inventor
Françoise Issy les Moulineaux Barre-Sinoussi
Jean-Claude Elancourt Chermann
Dominique La Celle St. Cloud Dormont
Luc Plessis-Robinson Montagnier
Willy Paris Rozenbaum
Bruno Garches Spire
Etienne Sceaux Vilmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut Pasteur
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut Pasteur
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Institut Pasteur filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of DE3542165A1 publication Critical patent/DE3542165A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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Description

Medikament zur Behandlung des Syndroms der
erworbenen Immunschwäche (AIDS) und entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie Behandlungsverfahren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Medikament, das zur Behandlung des Syndroms der erworbenen Immunschwäche (AIDS) und analoger Syndrome wertvoll ist. Sie betrifft außerdem eine dieses Medikament enthaltende
pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren der Behandlung von AIDS und von analogen Syndromen durch Verabreichung dieses Medikaments.
Das aktive Prinzip der neuen pharmazeutischen Zusammen-Setzung ist bereits bekannt; es ist das durch die Formel /~NaSbgW21O8{- 7 ~ bezeichnete Heteropolyanion, das in der neuen Zusammensetzung in Form eines seiner Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetall- und/oder Ammonium-Salze vorliegt. Die untersuchung der Struktur
dieses Ions ist in dem Artikel von J. Fischer et al., J. Am. Chem. Soc. ^ (10) , 3050 (1976) beschrieben. Die Verwendung dieses Heteropolyanions zur Behandlung bestimmter Virus-Erkrankungen, die zu Sarkomen und Leukämien, Encephalomyokardie oder vesikulärer Mäuse-Stomatitis führen bzw. beitragen, ist in den französischen Patentanmeldungen 2 245 374 und 2 334 366 offenbart.
Die oben genannten Salze bilden viele Hydrate. Das Natriumammonium-Salz des Heteropolyanions mit der
Formel Na (NH.) Λ „/"NaSb0W01O0,- 7 . 14 H_O wird im allgemeinen mit dem Symbol HPA 23 bezeichnet. Dieses Salz ist ein Kryptat.
Es kann indiziert werden, daß HPA 23 gegen die Entwicklung von Scrapie bei Mäusen aktiv ist (Prion). Als Folge dieser Ergebnisse wurde eine vorläufige klinische untersuchung der Wirkung gegen die Creutzfeld-Jakob-Krankheit versucht. Eine Stabilisierung und eine Besserung bei einigen Patienten wurde bei Tagesdosen von etwa 3 mg/kg verzeichnet.
Nunmehr wurde gefunden, daß HPA 23 und die anderen Salze dieses Heteropolyanions für die Behandlung von AIDS von Nutzen sind; es gibt keine bekannte Therapie gegen die bei dieser Krankheit auftretende Lymphadenopathie, und die Verabreichung eines Inhibitors der reversen Transkriptase eines Enzyms, das für die Multiplikation des zu AIDS führenden Retrovirus notwendig ist, ist insofern Gegenstand ausgeprägten Interesses, als dieser den Virus-Befall in vivo begrenzt.
Es ist bekannt, daß das als LAV oder auch als HTLV III bezeichnete Retrovirus in an AIDS erkrankten Patienten vorhanden ist; kürzlich wurden Varianten und Mutanten dieses Virus isoliert.
Die vorliegende Erfindung betrifft erstens ein Medikament, das auf die Behandlung des Syndroms der erworbenen Immunschwäche (AIDS) und analoger Syndrome bei warmblütigen Tieren einschließlich des Menschen gerichtet ist und aus wenigstens einem nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren, aus der aus den Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetall- und/oder Ammonium-SaIzen des
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Heteropolyanions /_ NaSb9W3 .,Og6-/ , einschließlich der
Hydrat-Formen derselben, bestehenden Gruppe ausgewählten Salz besteht.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine auf die Behandlung von AIDS und analogen Syndromen gerichtete pharmazeutische Zusammensetzung, wobei diese Zusammensetzung einerseits ein nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz aus der oben bezeichneten Gruppe und andererseits einen pharmazeutischen Träger umfaßt.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von AIDS und analogen Syndromen, bei dem eine zur Bekämpfung von AIDS und analogen Syndromen ausreichende Menge wenigstens eines der oben bezeichneten Salze verabreicht wird.
Die Verabreichung der Zusammensetzung kann parenteral, oral, rektal oder paralymphatisch erfolgen. Die Dosierung beträgt 0,1 bis 100 mg/kg pro Tag. Von den parenteralen Verabreichungswegen ist der intravenöse Weg besonders geeignet.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung, die injiziert oder auf lymphatischem Wege verabreicht werden kann, durch Lösen einer geeigneten Menge des Salzes des Heteropolyanions in einem sterilen Lösungsmittel zur Injektion, beispielsweise einer isotonischen Lösung von Natriumchlorid oder Mannit, erhalten. Das Auflösen kann nach Bedarf ohne besondere Vorbereitungen erfolgen, und die pharmazeutische Zusammensetzung wird in Form eines die Einheitsdosis des sterilen Salz-Pulvers enthaltenden Röhrchens und einer das sterile Lösungsmittel zur Injektion enthaltenden Ampulle angeboten; alternativ kann die gebrauchsfertige injizierbare Lösung auch in Form von unter üblichen Bedingungen hergestellten Ampullen vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung kann auch mit einem anderen verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoff, beispielsweise einer verträglichen Perfusions-Flüssigkeit aus der Gruppe der üblicherweise verwendeten Perfusions-Flüssigkeiten, zum Beispiel mit einer Glucose-Lösung oder mit einer Natriumchlorid-Lösung, oder mit einem Zusatzstoff wie zum Beispiel Mannit oder Glucose, vermischt werden.
Die für eine Verabreichung auf oralem Wege vorgesehene Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in einer der üblichen Formen als Tablette, Kapsel, Briefchen (Cachet) oder zuckerbeschichtete Pille dargeboten werden; vorzugsweise enthält diese Form einen Schutzüberzug.
Die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt mittels klassischer Verfahren, die in der Galenik bekannt sind.
Im Folgenden werden die Ergebnisse der Behandlung an AIDS leidender Patienten mit HPA 23 sowie auch die Wirkungen von HPA 23 in vitro gegen LAV und ein Retrovirus, das beim Affen, nicht jedoch beim Menschen, eine Lymphadenopathxe auslöst, beschrieben; dieses Affen-Virus wurde insbesondere in Science 223, Seiten 1083-1086 (1984) beschrieben, und es wurde empfohlen, die durch dieses Retrovirus bei Affen verursachte Infektion als Tiermodell für AIDS zu benutzen.
Kinetische Untersuchungen in vitro an befallenen Zellkulturen haben gezeigt, daß die Salze des Anions mit
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der Formel / NaSb9W21Og6-/ , zu denen HPA 23 gehört,
!competitive Inhibitoren der LAV-Virus-reversen-Transkriptase sowie der Affen-Virus-reversen-Transkriptase sind. Es wurde auch gefunden, daß diese Salze gegenüber Replikationsenzymen anderer Viren aktiv sind, beispielsweise gegen das Virus der Moloney-Rauscher-Leukämie sowie gegen Mäuse-, Vogel- und Human-Viren (einschließlich HTLV1).
In vitro-Aktivität von HPA 23 gegen Affen-AIDS (SAID)
und gegen LAV-Virus
a) Affen-Virus-reverse-Transkriptase
Überstände von Zellkulturen, die von dem Affen-Virus befallen waren, aus dem Laboratorium von Murray Garner, California University, wurden mittels 10-proz. PoIyethylenglycol (PEG)-Fällung konzentriert. Der Niederschlag wurde an einem 20- bis 60-proz. Saccharose-Gradienten (50 000 g; 2,5 h) gereinigt. Analysen auf die Anwesenheit von reverser Transkriptase (siehe Legende zu Tabelle 1) wurden mit jeder bei einem Gradienten aufgefangenen Fraktion durchgeführt. Die maximale Menge der reversen Transkriptase wurde bei einer Dichte von 1,18 gefunden.
b) Präparation der LAV-reversen-Transkriptase
Das der Lymphadenopathie zugeschriebene Virus (LAV) wurde wie in Science 220, 868-871 (1983) angegeben gereinigt; kurz gesagt wurde nach dem Klarwerden des Uberstandes der von dem Virus befallenen Zellkulturen das Virus durch PEG (10 %) konzentriert und dann an einem 10- bis 60-proz. Saccharose-Gradienten 1,5 h bei 55 000 g zentrifugiert (IEC Typ SB 498 Rotor). Analysen
auf die Anwesenheit von reverser Transkriptase wurden mit jeder Fraktion durchgeführt, und die maximale Aktivität der reversen Transkriptase wurde bei einer Dichte von 1,16 gefunden und entsprach der gereinigten Virus-Fraktion.
c) Reinigung der LAV-reversen-Transkriptase (LAV RT)
9
LAV RT wurde gereinigt. Kurz gesagt wurden 10 mit LAV infizierte Zellen zweimal in PBS-Lösung (phosphatgepufferter Kochsalz-Lösung) gewaschen, in 50 mM Tris (pH 7,5), 500 mM KCl, 0,1 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), 1 mM Dithiothreit und 10-proz. Glycerin resuspendiert und in flüssigem Stickstoff eingefroren.
Nach der Inkubation mit 0,01-proz. Triton X 100 bei 370C (15 min) wurden Zellhomogenate 1 h bei 100 000 g zentrifugiert und der überstand 6 h dialysiert (100 mM KCl) . Das Dialysat wurde an einer Phosphocellulose-Säule chromatographiert. Die reverse Transkriptase (RT) und DNA-Polymerase wurden von der Säule mit einem 0,1M bis IM KCl-Gradienten eluiert.
Analysen auf reverse Transkriptase
Die Analysen-Mischungen sind in der Legende zu Tabelle 1 bezeichnet. Die Reaktion wurde durch Behandeln der Mischungen mit Natriumpyrophosphat und Trichloroessigsäure abgebrochen. Die Ergebnisse sind angegeben als Menge (in pmol) des nach 1 h bei 370C in DNA eingebauten tritiierten Desoxyribonucleotid-monophosphats.
Inhibitor Tabelle I Hemmung ID50
Virus Ug/ml eingebaute % μg/ml
0 Menge (pmol) 0
SAID- 0,5 0,43 21
Virus 1 0,34 35
2,5 0,28 80 1,1
5 0,09 94,5
10 0,024 99,5
25 0,0025 100
0 0 0
LAV- 10 0,13 2,4
Virus 25 0,127 18,6 30,5
50 0,013 84,4
60 0,098 100
0 0 0
LAV-RT 0,5 0,11 4,5
gereinigt 1 0,105 8,2
5 0,101 33,6
10 0,073 43,6 11
20 0,062 61,8
30 0,042 70,2
60 0,032 94
100 0,007 100
0
HAP 23-Hemmung der reversen Transkrxptase des SAIDS-Virus und des LAV: Die Reaktionsmischung (50 μΐ) enthält: 50 inM Tris (pH 7,9), 5 mM MgCl-, 20 mM KCl, 2 mM Dithiothreit, 0,01-proz. Triton XlOO, 0,05 OD/ml polyA, 0,05 OD/ml Oligo-dT 12-18 und 200 pM 3HTiIP (25 Ci/mM)
Man findet, daß die Affen-Virus-reverse-Transkriptase durch HPA 23 in starkem Maße gehemmt wird und daß die Hemmung eine Funktion der Dosis ist. Die HPA 23-Konzentration, die in dem Inkubationsmedium die Reaktion zu 50 % hemmt (ID50) , beträgt 1,1 μg/ml. Für gemäß b) isoliertes LAV ist die ID50 höher und beträgt 30 μg/ml, wohingegen bei bemäß c) isolierter gereinigter LAV-reverser-Transkriptase die ID50 11 [ig/ml beträgt. Der letztere Wert ist kleiner als derjenige, der mit ungereinigter reverser Transkriptase erhalten wird, wahrscheinlich deshalb, weil ein besserer Kontakt zwischen dem Enzym und HPA 23 gegeben ist.
Wirkung der Konzentration von synthetischem Template- ^5 Primer auf die Hemmung gereinigter LAV-reverser-Transkriptase durch
Die Ergebnisse der Lineweaver-Burk-Auftragungen der Wirkungen der Variation der Konzentration von
Poly An Oligo Dt 12-18 bei zwei verschiedenen Konzentrationen von HPA2- sind in Figur 1 zusammengefaßt. In den experimentellen Bedingungen sind die kinetischenzymatischen Parameter die folgenden: KM = 2,18 nM Poly A Oligo dT, V = 0,02 pM HTMP eingebaut pro Sekunde. Diese Figur erläutert den Mechanismus der kompetitiven Hemmung von HPA 23, wie er im Vorstehenden für die Hemmung der Mäuse-Leukämie-Virus (MLV)-reversen-Transkriptase durch HPA 23 beschrieben wurde. Die Wechselwirkung des HPA 23 mit dem Template-Primer-Enzym-Komplex sollte an dem BindungsZentrum des Template-Primers stattfinden.
Der Mechanismus der RT-Hemmung ist identisch mit demjenigen anderer retroviraler Modelle. Aus diesem Grunde
- ίο -
scheint die kompetitive Hemmung der allgemeine Mechanismus der Wirkung von HPA 23 auf reverse Transkriptase zu sein, selbst dann, wenn in Human-ModeIlen und Tier-Modellen die erforderlichen Dosierungen unterschiedlich sind. Es wurde auch gefunden, daß HPA 23 auf das Zentralnervensystem aktiv einwirkt und ein stimulierendes Mittel für natürliche Killer (NK) und Killer-Zellen-(ADCC)-Funktion. Dies legt nahe, daß die in vivo-Aktivität dieser Verbindung gegenüber Retrovirus-Infektionen durch Effekte sowohl auf das Immunsystem als auch auf die virale Replikation erklärt werden kann. Die Affen-AIDS könnte ungeachtet von Unterschieden in den klinischen und immunologischen Mustern von AIDS und SAIDS als Modell für den Test der Wirkung antiviraler Medikamente benutzt werden.
Zahlreiche Therapien wurden zur Behandlung von AIDS-Patienten vorgeschlagen, jedoch trotz begrenzter Effekte auf entweder biologische oder klinische Parameter wurde über keinerlei Anzeichen einer erfolgreichen Therapie berichtet. Wie im Vorstehenden erwähnt wurde, wirkt HPA 23 sowohl auf das Immunsystem als auch spezifisch auf das für die Virus-Replikation erforderliche Enzym (RT); darüber hinaus haben serologische Untersuchungen gezeigt, daß ein hoher Prozentsatz Anti-LAV-Antikörper in an dem AIDS-verwandten Komplex (ARC) und an AIDS leidenden Patienten nachgewiesen werden konnte.
Legende zu Figur 1
Lineweaver-Burk-Darstellung des Einflusses der Konzentration von Poly A Oligo T1 ---Templat auf die Hemmung gereinigter LAV-reverser-Transkriptase durch HAP 23.
A: Menge (pmol) des in 5 min bei 370C eingebauten
3HTMP;
B: Templat-Primer-Konzentration (OD ml ).
• · Kontrolle (keine Hemmung);
0 β Hemm-Dosis entsprechend einer 65-proz.
Hemmung durch HPA 23 (19 μg/ml);
St A Hemm-Dosis entsprechend einer 80-proz.
Hemmung durch HPA 23 (40 μg/ml);
. Jeder in dem Diagramm eingetragene Punkt bezeichnet den Mittelwert aus drei Experimenten.
Anwendung von HPA 23 zur Behandlung von AIDS beim Menschen
Vier Patienten, deren Blutzellen LAV enthielten, erhielten HAP 23. Der klinische Zustand der Patienten vor der Behandlung ist in der Tabelle II zusammengefaßt. Der erste Patient erhielt HPA 23 mittels Bolus-Infusion während etwa 2 min bei Dosen von 1 mg/kg bis 3,3 mg/kg; praktisch durchgeführt wurden zwei fortdauernde Behandlungen von 25 und 53 Tagen, zwischen denen eine Pause von etwa 2 Monaten lag.
Es wurde gefunden, daß das Medikament rasch wieder aus dem Organismus ausgeschieden wurde (Halbwertszeit weniger als 20 min); aus diesem Grund wurde das HPA 23 den anderen Patienten mittels langsamer Perfusion verabreicht, nämlich in Form von 200 mg HPA 23 in 250 ml einer isotonischen Glucose-Lösung im Laufe von 3 h. Diese Behandlung wurde an 15 Tagen jeden Tag wiederholt.
Für jeden Patienten wurde die in Kulturen ihrer T-Lymphocyten auftretende Virus-Menge untersucht. Die
Kulturen erfolgten auf klassische Weise in RPMI 1640-Medium ergänzt durch 10 % fötales Kalbsserum, TCGF-Wachtumsfaktor, Interleukin II, Anti-Human-alpha-Interferon-Serum, Polybren und Antibiotika. Die in den Zellüberständen auftretende Virus-Menge wurde zweimal wöchentlich durch Bestimmung der reverse-Transkriptase-Aktivität bestimmt.
Für den Patienten 1 konnte während jeder Behandlungsperiode das Virus in Zellkulturen nicht mehr nachgewiesen werden, jedoch zwischen den beiden Behandlungsperioden war das Virus wieder nachweisbar; am Ende der zweiten Behandlung war das LAV-Virus nicht nachweisbar, und· die Infektion seiner eigenen T-Lymphocyten durch das isolierte Virus dieses Patienten war möglich, was die Anwesenheit von LAV-Target-Zellen anzeigte. Diese Ergebnisse sind in Fig. 2 zusammengefaßt.
Für die Patienten 2, 3 und 4, bei denen LAV unmittelbar vor der Behandlung isoliert worden war, wurde, nach 2 Wochen Behandlung mit HPA 23, Virus weder aus Primär-Zellkulturen ihrer T-Lymphocyten noch aus Co-Kulturen mit T-Lymphocyten gesunder Spender isoliert. 30 Tage nach Beendigung der Behandlung wurde das Virus jedoch wieder in den aus Proben der Patienten 3 und 4 stammenden Co-Kulturen nachgewiesen, und in den 4 Fällen wurden einige nicht infizierte und virusanfällige Zellen nachgewiesen (Figur 3).
Wenn in den Kultur-Überständen kein Virus gefunden wurde, wurde geprüft, daß die Zellen trotzdem durch das Virus infiziert sein könnten; diese Tatsache zeigt, daß HPA 23 die Replikation des Virus hemmt, nicht jedoch
die durch das Virus befallenen Zellen abtötet, und bestätigt die in vitro erhaltenen Ergebnisse; zur Hemmung reverser Transkriptasen erforderliche Dosen sind niedriger als diejenigen, die zelluläre DNA-PoIymerasen hemmen, und aus diesem Grunde sind diese Dosen nicht cytotoxisch.
Daneben wurde festgestellt, daß die absoluten Zahlen der T4+-Lymphozyten und das Verhältnis T./Tg sich nach
der Therapie nicht signifikant änderten. Im Gegenteil nahm bereits am Tag 8 die Plättchen-Zahl bei zwei der vier Patienten in typischer Weise ab und gingen danach weiter fortgesetzt bis zum Ende der HPA 23-Behandlung geringfügig zurück. Die Rückkehr des Plättchen-Counts auf den Wert vor der Behandlung wurde bei jedem erwachsenen Patienten zwischen dem 21sten und 45sten Tag danach beobachtet. Milde Anstiege der Werte der hepatischen Transaminasen (auf das Zweifache des Normalwertes) wurden bei den Patienten 2, 3 und 4 während der Behandlung beobachtet. Die Rückkehr in den Bereich vor der Behandlung erfolgte innerhalb von 21 Tagen. Eine renale Toxizität wurde nicht beobachtet.
Die im Vorstehenden mitgeteilten Beobachtungen zeigen, daß die HPA 23 als aktives Prinzip enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von AIDS von Nutzen ist.
Tabelle II
Klinischer Zustand der Patienten vor der Behandlung
Bezeichnung Patient Patient Patient Patient
12 3
Geschlecht männlich + weiblich 32 männlich männlich
Alter 13 30 30 30
Gruppen- Bluter Haiti Mai 84 Homosex., Haiti
Risiko 26.07.83 U.S.A.
Diagnose- Mai 83 Mai 84 + April 84 April 84
Datum lebend
Klinische Gehirn-TX PCP PCP, KS PGL,
Manifest. 07.07.84 Mundfäule
Abs. T4+- 9 141 170
Zellenzahl lebend
Datum der Mai 83 Mai 84 Mai 84
LAV-Isolier.
LAV-Anti- + +
körper (+)
Datum der
HPA 23- 11.06.84 17.06.84
Behandl.
derzeitiger lebend lebend
Zustand
Anmerkungen:
TX: Toxoplasmose PCP: Pneumocystxs carinii pneumonia PGL: andauernde allgemeine Lymphadenopathie KS: Kaposi's Sarkom
35 (+) bezeichnet ELISA und RIPA ( S-Methionin).
- 15 -
Demzufolge sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen,
— — 18—
die das Heteropolyanion _/ NaSb9W31Og6-/ in Verbindung mit anderen aktiven Prinzipien, die zur Behandlung von AIDS von Nutzen sind, und übliche Vehikel enthalten, Gegenstand der Erfindung. Diese Zusammensetzungen können in Darreichungsformen vorliegen, die entweder als Gesamtpräparat sämtliche Bestandteile im Gemisch gemeinsam enthalten, oder bei denen in Form einzelner Fraktionen die Komponenten simultan oder getrennt verabreicht werden müssen.
In den folgenden Beispielen A bis C werden drei pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben, die für die Verabreichung auf intravenösem Wege bestimmt sind.
Das aktive Prinzip, Na(NH4J17^-NaSb9W21Og6-Z . 14 H3O, wird nach dem bekannten Verfahren hergestellt, das in der ÜS-PS 4 547 369 beschrieben ist.
Beispiel A
Eine gebrauchsfertige, für die intravenöse Injektion bestimmte Lösung, die 2,5 Gew.-% der aktiven Verbindung enthält, wird hergestellt. Die Lösung wird in Ampullen
verteilt, die jeweils
50 mg HPA 23,
9 mg Natriumchlorid sowie
Wasser für injizierbare Präparate für eine Gesamtmenge von 2 cm3
enthalten. Diese Lösung wird bis zum Gebrauch bei +40C aufbewahrt.
Beispiel B
Dieses Beispiel betrifft eine für die intravenöse Injektion bestimmte Lösung, die erst unmittelbar vor Gebrauch angesetzt wird.
Röhrchen mit sterilem Pulver und Ampullen mit dem Lösungsmittel werden vorbereitet, wobei die Aufteilung folgende ist:
Röhrchen mit sterilem Pulver:
50 mg HPA 23;
Ampulle mit dem Lösungsmittel:
2 cm3 isotonische Natriumchlorid-Lösung.
Beispiel C
Wie in Beispiel B werden Röhrchen mit sterilem Pulver und Ampullen mit dem Lösungsmittel vorbereitet, wobei die Aufteilung folgende ist:
Röhrchen mit sterilem Pulver:
50 mg HPA 23,
100 mg Mannit;
Ampulle mit dem Lösungsmittel:
2 cm3 Wasser für injizierbare Präparate.
Hemmung der reverser! Transkriptase von HTLV-I durch ΗΡΑ 23
Aufgabe dieser Untersuchung ist die Bestimmung einer Wirkung von HPA 23 auf die reverse Transkriptase (RT) des Virus HTLV-I.
Methoden
Virus-Quelle
Da das Virus HTLV-I mittels kontinuierlicher Linien produziert wird, wurde als Virus-Quelle eine Mischung der überstände von Kulturen von Linien benutzt, die durch HTLV-I (ClO, MT2, C91) infiziert waren. Die RT-Aktivität des Virus-Pools beträgt 30 000 cpm/ml. Das Virus wird durch Ültrazentrifugieren mittels eines Rotors IEC (1,5 h bei 38 000 Umdrehungen/min) auf das Hundertfache konzentriert. Die virale Bodensatz-Phase wird in NTE-Puffer, 100 mM NaCl, 10 mM Tris, pH 7,4, 1 mM EDTA resuspendiert und wird bei -8O0C aufbewahrt.
HPA 23-Quelle
Verwendet wurde Pulver des Wolframo-antimonats
(HPA 23), das von Herve und Theze (Faculte des Sciences de Paris) zur Verfügung gestellt wurde. Das Pulver wird in pyrolysiertem Wasser gelöst. Eine Stammlösung wird hergestellt, die 50 mg/ml enthält.
~ Dosierung der RT-Aktivität
Untersucht wurde die RT-Aktivität einer Dosis von 10 μΐ des einhundertfach konzentrierten Virus HTLV-I in Gegenwart variierter HPA 23-Konzentrationen. Die RT-Aktivität wird gemessen durch den Einbau von tritiiertem Thymidin in eine synthetische Matrix aus Polyr A in Anwesenheit einer Quelle von Oligo-dT. Die eingesetzte
3542TBT
Reaktionsmischung ist diejenige, die zur Erzielung einer optimalen enzymatisehen Aktivität notwendig ist. Sie enthält:
50 mM Tris pH 7,9 (Merck);
5 mM Magnesiumchlorid (MgCl») (Prolabo);
20 mM Kaliumchlorid (KCl) (Prolabo);
1 mM Dithiothreit (DTT) (Sigma);
0,10 D/mlPolyr A (Boehringer);
0,05 OD/ml Oligo dT 12-18 (PL Biochemicals);
0,1 % Triton X 1000;
17 . 10~5 μΜ tritiie:
spezifische Aktivität 30 Ci/mmol (Amerchem).
17 . 10 μΜ tritiiertes Thymidinphosphat ( HTTP),
Die eingesetzten HPA 23-Konzentrationen betrugen 0, 0,5, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100 und 1000 μg/ml.
Ergebnisse
Die Ergebnisse sind in der Tabelle Ia aufgeführt. Die prozentuale Hemmung ist als Funktion der HPA 23-Konzentration dargestellt. Aus den Versuchen ergibt sich eine Dosis der 50-proz. Hemmung (ID,.«) von 36 μg/ml.
Folgerung
HPA 23 hemmt die reverse Transkriptase des Virus HTLV-I. Der Wert der ID50 ist im wesentlichen von der gleichen Größenordnung wie (geringfügig höher als) der Wert der für das Virus LAV bestimmten IDc0 · Er ist deutlich höher als der für das Mäuse-Retrovirus (MuLV) gemessene ID,-n-Wert.
Tabelle Ia cpm Hemmung (%)
Probe 797 375 _
Positive Kontrolle
(MLV-Virus) 1 700 -
Negative Kontrolle
Hemm-Kontrolie 2 402 99,9
(MLV + HPA 23
bei 25 μg/ml) 30 272 -
HPLA 23 = 0 μg/ml 31 695 0
HPLA 23 = 0,5 ug/ml 30 687 0
HPLA 23 «= 1 μg/ml 31 520 0
HPLA 23 = 5 μg/ml 27 070 11,2
HPLA 23 = 10 μ9/η1 24 092 21,6
HPLA 23 = 25 μg/ml 12 638 61,7
HPLA 23 = 50 μg/ml 7 975 78
HPLA 23 = 75 μg/Inl 6 028 84,8
HPLA 23 = 100 μg/Inl 1 957 99,1
HPLA 23 = 1000 μg/ml
- Leerseite

Claims (2)

VON KREISLER SCHÖNWALD EISKOLD FUES VONKREISLER KELLER SELTING WERNER Institut Pasteur, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Paris (Frankreich) PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler t 1973 Dr.-Ing. K. W. Eishold 11981 Dr.-Ing. K. Schönwald Dr. J. F. Fues Dipl.-Chem. AIeIc von Kreisler Dipl.-Chem. Carola Keller Dipl.'lng. G. Selting Dr. H.-K. Werner DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF D-5000 KÖLN 1 28. November 1985 AvK/GF 1204 Patentansprüche
1. Verwendung eines Alkali- und/oder Erdalkali- und/oder
— — 18 —
Ammonium-Salzes des Heteropolyanions j_ NaSbgW^-jOgg^
und gegebenenfalls der Hydrate desselben zur Behandlung von AIDS und analoger Syndrome.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz ein Ammonium-Natrium-Salz ist, das durch die Struktur Na(NH4J17Z-NaSb9W21O36-? . 14 H3O definiert
ist.
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