DE3439055A1 - Substituierte 4h-3,1 benzoxazine und ein benzodiazepin-derivat enthaltendes arzneimittel - Google Patents
Substituierte 4h-3,1 benzoxazine und ein benzodiazepin-derivat enthaltendes arzneimittelInfo
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Description
- Substituierte 4H-3,1 Benzoxazine und ein Benzodiazepin
- Derivat enthaltendes Arzneimittel Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat, das durch einen Gehalt an einer psychotrop wirksamen Verbindung der allgemeinen Formel I in der R ein Wasserstoffatom oder eine Cl-C4-Alkylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe und R2 und R3 Wasserstoffatome, C1-C4-Alkyl-, Phenyl- oder Chlorphenylreste, die gleich oder verschieden sind, bedeuten, oder deren physiologisch verträglichen Salzen mit Säuren (Wirkstoff A) und 7-Chlor-l-metnyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion (Wirkstoff B), gekennzeichnet ist.
- Die als Wirkstoff A verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aus den deutschen Patentschriften 1 670 679 und 1 670 772 bekannt. Sie besitzen zentral depressive und 1rampfhemmende sowie tranquillisierende urld narkoseverlängerende Eigenschaften.
- Wirkstoff B, unter dem Namen Clobazam (INN) bekannt wird in der deutschen Patentschrift 1 668 634 beschrieben.
- Clobazam wird als Arzneimittel für die Therapie von Angstzuständen und neuerlich auch der Epilepsie-Krankheit verwendet. Es ist in diesen Indikationen das erste stark wirksame 1,5-Bensodiazepin im Unterschied zu den sonst verwendeten 1,4-Benzodiazpinen (vgl. Koeppen D., Review on clobazam studies in epilepsy, Proceedings of the Second International Symposium on Clobazam (York, Nov. 30 - Dec.
- 2, 1983) Royal Society of Medicine, International Congress and Symposium Series). Es zeichnet sich dadurch aus, daß in therapeutIschen Dosen kaum psychomotrische Nebenwirkungen auftreten.
- Es hat sich nun überraschenderweise herausgestellt, daß bei gleichzeitiger Verabreichung der Wirkstoffe A und die Potenz von Clobazam in Bezug auf antiepileptische und anxiolytische Wirkung gesteigert wird.
- Die Erfindung betrifft daher ein pharmazeutisches Präparat enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindung (Wirkstoff A) und 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazpein-2,4-(3H,5H)-dion (Clobazam; Wirkstoff B). Als Wirkstoff A sind dieJenigen Verbindungen der Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe, R1 ein Chioratoi.i, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R3 einen Phenyl- oder Chlorphenylrest bedeuten, bevorzugt.
- Von besonderer Bedeutung als Wirkstoff A ist jedoch die Verbindung der Formel I, in der R die Ethylgruppe, R1 ein Chloratom, R2 eine Methylgruppe und R3 einen Phenylrest darstellen. Diese Verbindung ist in der Deutschen Patentschrift 1 670 772 beschrieben und unter dem Namen Etifoxin (INN) benannt.
- Der Wirkstoff A ist eine basische Verbindung, die in den meisten Fällen vorteilhaft in Form eines physiologisch verträglichen Salzes verwendet wird. Für die Salzbildung in Betracht kommende Säuren sind z.B. Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Methylschwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäu re Acetursäure, Ernbonsäure, Naphtha3.in-1,5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, oder auch synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten.
- Soweit der Wirkstoff A und seine Salze schwer wasserlöslich sind, werden sie vorteilhaft in mikronisierter Form verwendet.
- Wirkstoff B ist eine neutrale Verbindung, die in Wasser schwer löslich ist. Clobazam wird daher vorteilhaft in mikronisierter Form verwendet.
- Etifoxin, der bevorzugt verwendete Wirkstoff A, ist eine Verbindung mit tranquillisierenden Eigenschaften, welche in Form des Hydrochlorides vorwiegend bei Angstzuständen mit psychosomatischer Komponente Verwendung findet. Be, neurotischen Patienten mit astheisch-apathischen Symptonativ kommt es außerdem zu einer intellektuellen und psychomotrischen Stimulation.
- In pharmakologischen Experimenten zeigt Etifoxin neben anxiolytischen auch antikonvulsive Wirkungen, d.h. das Profil eines Antiepileptikums mit tranquillisierender Komponente. Dabei ist besonders hervorzuheben, daß selbst beim Mehrfachen der therapeutischen Dosen die motorische Koordinationsfähigkeit nicht beeinträchtigt und die Wirkung von Ethanol nicht verstärkt wird.
- Die Potenz von Clobazam in Bezug auf antiepileptische bzw.
- anxiolytische Wirkung wird durch Zugabe einer Schwellendosis von Etifoxin um den Faktor von etwa 5 bis 8 gesteigert (unter Schwellendosis ist die Minimaldosis der Wirksubstanz in mg/kg Versuchstier nach deren Verabreichung in dem jeweiligen Test eine Wirkung beobachtet wird, zu verstehen). Dies konnte in den nachfolgend beschriebenen Untersuchungen gezeigt werden.
- 1. Elektrokrampf (nach WOODBURY and DAVENPORT 1952) (Literatur: Woodbury L.A. and Davenport V.D., Design and use of a ne electroshock seizure apparatus, and analysis of factors altering seizure threshold and pattern, Arch.
- Int. Pharmacodyn. Ther. 92, 97-104 (1952)) Mäusen wird über Corneal-Elektroden ein maximaler Elektroschock (ECS; 12 mA, 200 msec, 50 Hz) verabfolgt. Dieser ruft bei > 95 % der unbehandelten Kontrolltiere tonischklonische Kämpfe hervor.
- Die ED50 ist definiert als diejenige Dosis eines Präparates, die bei 50 % der behandelten Tiere das Auftreten von tonischen Extensor-Krämpfen (der Hinterextremitäten) verhindert. Sie wird mittels Probitanalyse berechnet.
- Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
- 2. Asphyxie-Test (Literatur: Nakanishi M., Yasuda H. and Tsumagari T., Protective effekt of anti-anxiety drugs against hypoxie, Life Sci. 13, 467-474 (1973)).
- Es wird die Überlebenszeit von Mäusen unter hypoxischen Bedingungen, d.h. in luftdicht verschlossenen Flaschen von 250 ml Inhalt, individuell gemessen. Diese beträgt für unbehandelte Kontroll-Mäuse ca. 30-40 min und wird durch Präparate mit anxiolytischer Wirkung dosisabhängig verlängert (NAKANISHI et al. 1973).
- Die ED ist definiert als diejenige Dosis, die eine Ver-+25 längerung der mittleren Überlebensdauer um 25 % bewirkt.
- Die Ermittlung erfolgt auf graphischem Wege.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Tabelle 1 Potenzierung der antikonvulsiven Wirkung vo Clobazam (CBZ) durch Etifoxin (EFX) am Elektrokrampf der Maus¹) EFX EFX²) CBZ in Kombination mit EFX Relative Aktivität von CBZ D (mg/kg p.o.) n allein ED50 (mg/kg p.o.) (CBZ allein = 1.0) 0 30 0/30 4.1 (3.5 - 4.9) 12.5 6 0/6 3.5 (2.5 - 4.9) 25 6 0/6 2.3 (1.6 - 3.2) 50 12 2/12 0.81 (0.5 - 1.3) 100 12 5/12 0.11 (0.045- 0.026) 1) ECS 12 mA, 200 msec, 50 Hz 2) Hemmung der tonischen Extensorkrämpfe durch EFX allein (Anzahl der geschützten Tiere / Anzahl der verwendeten Tiere) Tabelle 2 Potenzierung der Clobazam (CBZ)-bedingten Verlängerung der Überlebenszeit unter hypoxischen Bedingungen durch Etifoxin (EFX) an der Maus¹) Dosis (mg/kg p.o.) % Verlängerung der ED+25²) Relative Aktivität EFX CBZ Überlebenszeit (Kontrolle = 0 %) (mg/kg p.o.) (CBZ allein = 1.0) 0 0 0 0 3 21 5.2 1.0 0 10 27 0 30 43 50 0 8 50 1 34 0.67 7.8 50 3 62 50 10 88 1) Überlebenszeit in luftdicht verschlossenen Flaschen von 250 ml Inhalt; n = 10 2) Verlängerung der Überlebenszeit um 25 % Der beobachtete potenzierende Effekt ist sehr spezifisch, da weder Etifoxin die Aktivität anderer untersuchter Antiepileptika noch andere untersuchte Antiepileptika die Aktivität von Clobazam in gleichem Ausmaß potenzieren.
- Symptome wie Sedierung, Muskelrelaxation oder Ataxie werden dagegen von Etifoxin nur unwesentlich verstärkt.
- Da bei der Epilepsie-Krankheit ohnehin meist mehrere Präparate gleichzeitig verabfolgt werden müssen, bedeutet die Zusammenfassung einander potenzierender Verbindungen in einem Kombinationspräparat sowohl einen therapeutischen Fortschritt als auch eine Vereinfachung der Therapie.
- Die erfindungsgemäßen Zubereitungen eignen sich daher insbesondere zur Behandlung der Epilepsie und von Angstzuständen.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen können in den üblichen Anwendungsformen wle Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien oder Dragees zur Anwendung kommen.
- Vorzugsweise verwendet man Kapseln, Tabletten und Dragees. Es werden die üblichen pharrnazeutischen Hilfsstoffe, beispielsweise inerte Verdünnungsmittel und Bindemittel wie Milchzucker, mikrokristallierte Zellulose, Calciumcarbonat, Di- und Tricalciumphosphat, Polyethylenglycol l'300 - 6000, Gelatine, Stärkeschleim, Sprengmittel wie Stärken, Ultraamylopektin, Zellulose und Zellulose-Derivate? Aerosil, Sclmiermittel wie Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure hinzugefügt.
- Als Tabletten können auch solche eingesetzt werden, die aus mehreren Schichten bestehen. Ihre Herstellung erfolgt beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit den pharmazeutischen Hilfsstoffen nach üblichen galenischen Fertigungsmethoden. Dragees können beispielsweise durch Überziehen von Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, z.B. Rohrzucker, Gelatine, Gummi arabicum, Talkum, Calciumcarbonat, Cera alba, Cera Carnauba, Aerosil erhalten werden. Die Herstellung von Kapseln erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, wobei inerte Träger wie Maisstärke, Talkum, Aerosil gemischt werden und vorzugsweise Gelatinekapseln Verwendung finden. Auch in Form von Zäpfchen kann die erfindungsgemäße Kombination Einsatz finden, wobei die üblichen Trägermittel wie Triglyceride gesättigter Fettsäuren oder hydrierte pflanzliche Fette zuzugeben sind.
- Die bevorzugte Applikationsform für die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate ist die orale Gabe. Hierzu kommt das Etifoxin, Wirkstoff A, in einer Dosis von 25-150 mg, vorzugsweise 50 - 100 mg, pro Verabreichungseinheit in Betracht. Von Clobazam, dem Wirkstoff B, werden 2-20 mg, vorzugsweise 5-15 mg, pro Dosiereinheit verwendet. In Fäl.len, die eine höhere Dosierung erfordern, kann ein entsprechendes Isiehrfacnes der vorstehend genannten Dosierungen verabfolgt werden.
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate enthaltend die Wirkstoffe A und B erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.
- Ausführungsbeispiele Kapseln 1. Clobazam 15 mg 7.5 mg 2. Etifoxin 100 mg 50 mg 3. Mikrokristalline Cellulose 122 mg 61 mg 4. Talkum 30 mg 15 mg 5. Magneslumstearat 6 mg 3 mg 6. Hochdisperses Siliciumdioxid 7 mg 3.5 mg 280 mg 140 mg Die mikronisierten Wirkstoffe 1. und 2. werden mit den Zuschlägen 3. bis 6. homogen gemischt. Die Mischung wird in bekannter Weise in Hartgelatine-Steckkapseln gefüllt.
- Tabletten 1. Clobazam 15 mg 7.5 mg 2. Etifoxin 100 mg 50 mg 3. Lactose 30 mg 15 mg 4. Maisstärke 17 mg 8.5 mg 5. Talkum 6. mg 3 mg 6. Magnesiumstearat 2 mg 1 mg 170 mg 85 mg Die Tabletten-Mischung aus den Substanzen 1. - 6. wird granuliert und zu bikonvexen Tabletten verpreßt.
- Filmlacktabletten Die Tabletten werden mit einem der üblichen Filmlacke überzogen, Dragees Das zur Herstellung von Tabletten angefertigte'Granulat wird zu Drageekernen verpreßt. Die Drageekerne werden in bekannter Weise dragiert.
Claims (3)
- P A T E N T A N S P R Ü C H E 1. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I in der R ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe und R2 und R3 Wasserstoffatome, Cl-C4-Alkyl--, Phenyl--oder chlorphenylrestte, die gleich oder verschieden sind, bedeuten, oder einem physiologisch verträglichen Salz dieser Verbindungen mit Säuren (Wirkstoff A) und einem Gehalt an 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion (Wirkstoff B).
- 2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1 zur Therapie der Epilepsie--Krankheit sovlie von Angstzuständen.
- 3. Verwendung von Kombinationen aus Verbindungen der Formel I und 7-Chlor-l-ethyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion zur Therapie der Epilepsie-Krankheit sowie von angstzuständen.
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1984
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