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DE3430366A1 - Mittel zur aufloesung von gallensteinen - Google Patents

Mittel zur aufloesung von gallensteinen

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Publication number
DE3430366A1
DE3430366A1 DE19843430366 DE3430366A DE3430366A1 DE 3430366 A1 DE3430366 A1 DE 3430366A1 DE 19843430366 DE19843430366 DE 19843430366 DE 3430366 A DE3430366 A DE 3430366A DE 3430366 A1 DE3430366 A1 DE 3430366A1
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DE
Germany
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fatty acid
acid
limonene
monoglyceride
caprylate
Prior art date
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Granted
Application number
DE19843430366
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English (en)
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DE3430366C2 (de
Inventor
Kenji Utsunomiya Tochigi Hara
Jhoshin Tochigi Okada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kao Corp
Original Assignee
Kao Corp
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Publication date
Priority claimed from JP15141883A external-priority patent/JPH0623097B2/ja
Priority claimed from JP2816884A external-priority patent/JPH0623098B2/ja
Priority claimed from JP2817184A external-priority patent/JPS60172920A/ja
Application filed by Kao Corp filed Critical Kao Corp
Publication of DE3430366A1 publication Critical patent/DE3430366A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3430366C2 publication Critical patent/DE3430366C2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1A-4723
FP-KS-131
KAO CORPORATION Tokyo, Japan
Mittel zur Auflösung von Gallensteinen
Die Erfindung betrifft ein neues Mittel zur Auflösung von Gallensteinen.
Es sind verschiedene Typen von Gallensteinen bekannt. Unter diesen finden sich Cholesterin-Gallensteine, Bilirubin-Gallensteine und seltenere Gallensteine. In Japan hat die Häufigkeit der Cholesterin-Gallensteine aufgrund jüngster Änderungen der japanischen Ernährungsweise zugenommen. Sie erreicht etwa 8596 der Gesamtzahl der Cholelithiasis-Fälle.
■ If-
Die Verfahren der Behandlung der Cholelithiasis können grob in zwei Gruppen eingeteilt werden, nämlich die chirurgische Behandlung und die innere Behandlung mit Hilfe von Arzneimitteln. Es 1st jedoch anzuraten, bei einem Patienten so weit wie möglich die Gallensteine durch innere Behandlung mit Hilfe von Medikamenten aufzulösen, um eine Operation und die damit verbundenen Beeinträchtigungen des Patienten zu vermeiden.
Die derzeit zur Verfügung stehenden Mittel zur inneren Behandlung der Patienten mit Cholesterin-Gallensteinen sind jedoch nicht ausreichend. Bei diesen Behandlungen verwendet man Chenodesoxycholsäure sowie Ursodesoxycholsäure. Diese Behandlungsverfahren haben den Nachteil einer Langzeitverabreichung der Mittel und einer niedrigen Wirksamkeit.
Hinsichtlich der nach einer Operation verbleibenden Cholesterin-Gallensteine wurden direkte Auflösungsmittel vorgeschlagen, insbesondere Natriumcholat, Heparin und d-Limonen. Die Ergebnisse sind jedoch nicht zufriedenstellend. Die Löslichkeiten von Natriumcholat und Heparin haben recht niedrige Werte bei niedrigen Auflösungsgeschwindigkeiten. So ist die klinische Anwendung dieser Verbindungen unmöglich. Die Löslichkeit und die Auflösungsgeschwindigkeit von d-Limonen sind besser als bei den anderen Mitteln. Jedoch wird eine vollständige Auflösung in den Gallenkanälen nur selten während der klinischen Verabreichung beobachtet. Ferner hat d-Limonen den Nachteil, daß es auf den Patienten stimulierend wirkt und einen speziellen, in d-Limonen unlöslichen Katheter erfordert.
Die Erfinder haben die Wirksamkeit verschiedener Verbindungen über viele Jahre untersucht, um die genannten
- S-
Nachteile der Monoterpene zu vermeiden, die Löslichkeit zu steigern und die Auflösungsgeschwindigkeit zu erhöhen. Das Ziel besteht in der Schaffung eines Mittels zur Auflösung von Gallensteinen, welches Gallensteine direkt durch endoskopische Anwendung auflöst. Schließlich haben die Erfinder festgestellt, daß die Einverleibung eines Monoterpens mit einer speziellen Fettsäure oder deren Glycerinderivat zur direkten Auflösung der Gallensteine bei recht niedriger Stimulierung führt.
Somit wird erfindungsgemäß ein Mittel zur Auflösung von Gallensteinen geschaffen, welches die folgenden Bestandteile (A) und (B) umfaßt.
(A) Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Fettsäure-monoglyceride mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Fettsäure-diglyceride, welche bei 3O0C flüssig sind, der Fettsäure-triglyceride, welche bei 3O0C flüssig sind, und der Fettsäuren, welche bei 30°C flüssig sind;
(B) Monoterpene.
Ferner wurde festgestellt, daß bei einem solchen Mittel zur Auflösung von Gallensteinen ein nichtionisches, oberflächenaktives Mittel zusätzlich zu den obigen beiden Bestandteilen vorhanden sein sollte.
Fig. 1 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Monoglycerid-caprylat;
Fig. 2 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Monoglycerid-decanoat;
Fig. 3 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Triglycerid-caprylat;
Fig. 4 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Diglycerid-caprylat;
Fig. 5 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Linolsäure;
Fig. 6 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Isostearinsäure vom Emery-Typ; und
Fig. 7 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Gemischen von Glyceridcaprylaten.
Als Komponente (A) kommen insbesondere die folgenden Verbindungen in Frage: Fettsäure-monoglyceride mit 6 .bis 12 Kohlenstoffatomen, umfassend z.B. Monoglyceridhexanoat (-caproat), Monoglycerid-heptanoat (-önanthat), Monoglycerid-octanoat (-caprylat), Monoglycerid-nonanoat (-pelargonat), Monoglycerid-decanoat (-caprat), Monoglycerid-undecanoat (-undecylenat), Monoglycerid-dodecanoat (-laurai), etc., von denen Monoglycerid-caprylat und Monoglycerid-caprat speziell bevorzugt sind.
Fettsäure-monoglyceride, welche bei 3O°C flüssig sind, umfassen Tributyrln-(4,4,4), Tricaproin-(6,6,6), Tricaprylin-(8,8,8), 1-Caproyl-2,3-diolein-(6,18«,18'), 1-Elaido-2,3-dicaprylin-(8,8,18»), l-Linoleo-2,3-dicaprylin-(8,8,18»), 1-Caprylyl-2,3-diolein-(8,18',18'), Trinonanoin-(9,9,9), Tricaprin-(1O,1O,1O), t-Lauro-2,3-dicaprin-(10,10,12), 1-Myristo-2,3-dicaprin-(iO,10,i4), 1-0leo-2,3-dicaprin-(i0,10,18«)f 1-Elaido-2,3-dicaprin-(10,10,18')» 1-Linoleo-2,3-dicaprin-(10,10,18n), 2-01eo-1,3-dicaprin-(10,18« ,10), i-Capryl^^-diolein-(10,18', 18'), 1-Capryl-2,3-dielaidin-(iO,18',18'), 1-0leo-2,3-dilaurin-(12,12,18«), 1-Elaidino-2,3-dilaurin-(12,12,18'), 1-Linoleo-2,3-dilaurin-(12,12,18»), 2-0leo-1,3-dilaurin-(12,18',12), 1-Lauro-2,3-diolein-(i2,18',18'), 1-Lauro-2,3-dilinolein-(12,18",18''), 1-0leo-2,3-dimyristin-(i4,
14,18'), 1-Linoleo-2,3-dimyristin-(i4,i4,18n), 1-Myristo-2,3-diolein-(i4,18',18'), 1-Myristo-2,3-dilinolein-(i4, 18",18"), 1-Palmito-2,3-diolein-(i6,18',18!), 1-Palmito-2,3-dilinolein-(i6,18"),18"), 1-Stearo-2,3-diolein-(18, 18',18f)» 1-Stearo-2,3-dilinolein-(18,18",18"), Tri-Οΐβ1η-(18',18!,18')» Trilinolein-(18",18",18"), 2-Stearo-1,3-AIoIeIn-(Ie1,18,18')» etc. Von diesen sind Tricaprylin (Triglycerid-caprylat) und Tricaprin (Triglycerid-caprat) besonders bevorzugt.
Außerdem sind als Fettsäure-diglyceride, welche bei 3O0C flüssig sind, 1,2-Dioctanoin (Diglycerid-caprylat), 1,2-Dicaprin (Diglycerid-caprat) und 1,2-Dilaurin (Diglycerid-laurat) bevorzugt.
Ferner kommen als Fettsäuren, welche bei 3O0C flüssig sind, geradkettige, gesättigte Fettsäuren in Frage, wie Hexansäure, Heptansäure, Octansäure und Nonansäure; verzweigte, gesättigte Fettsäuren, wie 2-Ethyl-hexansäure, Isocapronsäure, 2-Methyl-undecansäure, 3-Methyldocosansäure, 2,2-Methyl-dodecansäure, Methyl-tetradecansäure, 2-Ethyl-tetradecansäure, 2-Propyl-tridecansäure, 2-Butyldodecansäure, 2-Pentyl-undecansäure, 2-Heptyl-nonansäure, 2,3-Diaethyl-tetradecansäure, 2-Ethyl-hexadecansäure, 2-Heptyl-undecansäure, 2-Butyl-tetradecansäure, Isostearinsäure, Isostearinsäure vom Emery-Typ, etc.; sowie geradkettige Monoen-Fettsäuren, wie 3-Hexansäure, 4-Hexensäure, 6-Heptensäure, 3-Octensäure, 2-Decensäure, 4-Decensäure, 9-Undecensäure, 10-Undecensäure, 3-Decensäure, cis-9-Tridecensäure, 4-Tetradecensäure, cis-9-Hexadecensäure, cis-7-Heptadecensäure, cis-8-Heptadecensäure, cis-9-Heptadecensäure, cis-7-Octadecensäure, cis-8-0ctadecensäure, cis-9-Nonadecensäure, cis-11-Eicosensäure, etc.; verzweigte Monoen-Fettsäuren, wie trans-2-
V vj vv
Methyl-2-pentensäure, cis^-Methyl^-hexensäure, 2-Methylen-hexansäure, meta-Acrylsäure, 2-Ethyl-hexansäure, 3-Methyl-2-nonensäure, 3-Methyl-3-nonensäure, L(+)-2,4-Dimethyl-2-dodecensäure, etc.; Di-, Tri- oder Tetraen-Fettsäuren, wie Linolsäure, trans-10,cis-12-0ctadecadiensäure, cis-gfCis-H-Octadecadiensäure, Linolensäure, Arachidonsäure, etc.; sowie Acetylen-fettsäuren,wie 2-Hexinsäure, 2-Heptinsäure, 2-Octinsäure, 7-Octinsäure, 2-Noninsäure, 2-Decinsäure, 6-Undecinsäure, 6-Dodecinsäure, 7-Dodecinsäure, 6-Tridecinsäure, 8-Tridecinsäure, etc. Unter diesen sind Linolsäure, Linolensäure, Isostaerinsäure vom Emery-Typ, 2-Ethyl-hexansäure und Isocapronsäure besonders bevorzugt.
Die Gruppe (B) der erfindungsgemäßen Bestandteile, nämlich die Monoterpene, umfassen Myrcen, Ocimen, Limonen, Pinen, Linalool, Geraniol, Nerol, Citronellol, Citral, Citronellal, Dipensin, Terpineol, Phellandren, Terpinen, Sylvestren, Terpinolen, Perilaldehyd, Carvon, Methon, Piperitenon, Cineol, etc.; unter diesen sind Limonen und Methon besonders bevorzugt.
Unter den Komponenten (A) werden Fettsäure-monoglyceride, Fettsäure-diglyceride oder Fettsäure-triglyceride üblicherweise als Emulgatoren für Nahrungsmittel verwendet oder als Öle für Kochzwecke oder als Zusätze niedriger Toxizität zu Nahrungsmitteln. Fettsäuren sind ebenfalls hypotoxisch und finden sich in natürlichen Nahrungsmitteln. Monoterpene [Komponente (B)] sind ungefährliche Verbindungen. Man erkennt dies an der niedrigen Toxizität von d-Limonen mit einem LDcQ-Wert von 4,5 g/kg. Demzufolge sind die Toxizitätswerte der erfindungsgemäßen Mittel zur Auflösung von Gallensteinen extrem niedrig. Die Toxizität beträgt z.B. 25 g/kg für d-Limonen/Mono-
glycerid-caprylat (60:40); 33 g/kg für d-Limonen/Monoglycerid-caprylat (40:60); 27 g/kg für d-Limonen/Triglycerid-caprylat (60:40); 38 g/kg für d-Limonon/Triglycerid-caprylat (40:60); 24 g/kg für d-Limonen/Linolsäure (60:40) und 31 g/kg für d-Limonen/Linolsäure (40:60).
Es ist erwünscht, bei der Bereitung des erfindungsgemäßen Mittels zur Auflösung von Gallensteinen die Komponente (A) in einer Menge von 20 bis 70 Vol-96 (im folgenden einfach als % angegeben) mit 80 bis 30% der Komponente (B) zu kombinieren. Ausgezeichnete Wirkungen werden erhalten bei Verwendung eines nichtionischen, oberflächenaktiven Mittels als Komponente (C) gemeinsam mit den beiden oben erläuterten, aktiven Komponenten. Nichtionische, oberflächenaktive Mittel umfassen z.B. Sorbitanhydrid-fettsäureester, wie Sorbitanhydrid-monolaurat, Sorbitanhydrid-monoplamitat, Sorbitanhydridmonostearat, Sorbitarihydrid-sequistearat, Sorbitanhydridtristearat, Sorbitanhydrid-monooleat, Sorbitanhydridsesquioleat und Sorbitanhydrid-trioleat; Polyoxyethylensorbitanhydrid-fettsäureester, wie Polyoxyethylen-sorbltanhydrid-monolaurat, Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-monopalmitat, Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-monostearax; und Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-monoleat; Glycerin-fettsäureester, wie Kokosnußöl-fettsäureester, Glycerinmonostearat und Glycerin-monooleat; Polyoxyethylenalkylether, wie Polyoxyethylen-oleylether; Polyoxyethylen-gehärtete Rizinusöl-Derivate; Zucker-fettsäureester; Polyethylenglykol-fettsäureester, wie Polyethylenglykolstearat; Polyoxyethylen-zuckerfettsäureester, etc. Was die Wirksamkeit anbelangt, so sind Sorbitanhydrid-fettsäureester, Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-fettsäureester (durchschnittliche 20 Mol addiertes Ethylenoxid)
■ -/- 3430368
■ AO-
und gehärtete Polyoxyethylen-Rizinusölderivate (durchschnittlich 60 Mol Ethylenoxid addiert) besonders bevorzugt.
Um ausgezeichnete Wirkungen der Komponente (C) zu erhalten, ist es bevorzugt, diese Verbindung in einer Menge von 0,5% oder mehr und vorzugsweise 1,0 bis "5,0%, bezogen auf die Gesamtbestandteile, einzusetzen.
Der Mechanismus der Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels zur Auflösung von Gallensteinen ist nicht vollständig aufgeklärt. Es wird jedoch angenommen, daß die Koexistenz der Fettsäure und des Monoterpens die Löslichkeit erhöht und die Lösungsgeschwindigkeit der Cholesterin-Gallensteine erhöht.
Das erfindungsgemäße Mittel zur Auflösung von Gallensteinen ist zur Behandlung von Gallensteinen geeignet, welche nach einer Operation zurückbleiben. Sie werden durch Injektion des Gallenstein-Auflösungsmittels aufgelöst. Die Injektion erfolgt in die Nasocholangio-Leitung, welche nach der endoskopischen Thelektomie vorliegt, oder bei einer nicht-nassen Behandlung werden die Gallensteine direkt durch Injektion des Gallenstein-Auflösungsmittels in die Nasocholangio-Leitung aufgelöst.
Die Dosierung des Gallenstein-Auflösungsmittels hängt ab vom Alter und vom Symptom der Patienten. Vorzugsweise verabreicht man 50 bis 100 ml/Tag bei Injektion in die vorerwähnte Leitung während 2 bis 10 Stunden am Tage mit einer Geschwindigkeit von 3 bis 10 ml/h während 3 bis 14 Tagen, gewöhnlich 4 bis 10 Tagen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
- AA-
Beispiel 1
Die Löslichkeiten von wasserfreiem Cholesterin in Lösungen von Monoglycerid-caprylat und d-Limonen in verschiedenen Mengenverhältnissen wurden bei 370C bestimmt. Fig.1 betrifft die Lösungen des Monoglycerid-caprylats und des d-Limonens mit 20 bis 70% Monoglycerid-caprylat. Fig. 1 zeigt eine beträchtlich höhere Löslichkeit im Vergleich zur Anwendung eines einzelnen Bestandteils. Die Bestimmung des Cholesterins erfolgt nach dem Eisen(lII)-chlorid-Schwefelsäure-Chromatogramm-Verfahren unter Anwendung der Kiliani-Reaktion.
Beispiel 2
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man das Monoglyceridcaprylat durch Monoglycerid-caprat ersetzt und die Löslichkeiten des wasserfreien Cholesterins in Lösungen des Monoglycerid-caprats und des d-Limonens in verschiedenen Mengenverhältnissen bei 370C bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 gezeigt.
Beispiel 3
Man arbeitet gemäß Beispiel 1, wobei man die Löslichkeiten des wasserfreien Cholesterins gegenüber Lösungen von Triglycerid-caprylat und d-Limonen in verschiedenen Mengenverhältnissen bei 370C bestimmt. Fig. 3 zeigt, daß das Zwei-Komponenten-System aus Triglycerid-caprylat und d-Limonen ein beträchtlich höheres Lösungsvermögen zeigt im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Komponenten, und zwar bei einem Gehalt des Triglycerid-caprylats von 20 bis 70%.
Beispiel 4
Man arbeitet gemäß Beispiel 1, wobei man die Löslichkeiten des wasserfreien Cholesterins gegenüber Lösungen von Diglyderid-caprylat und d-Limonen in verschiedenen Mengenverhältnissen bestimmt. Fig. 4 zeigt, daß das Zwei-Komponenten-System aus Diglycerid-caprylat und d-Limonen ein beträchtlich höheres Lösungsvermögen zeigt im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Komponenten, und zwar bei einem Gehalt des Diglycerid-caprylats von 20 bis 70%.
Beispiel 5
Man arbeitet gemäß Beispiel 1, wobei man die Löslichkeiten des wasserfreien Cholesterins gegenüber Lösungen von Linolsäure und d-Limonen in verschiedenen Mengenverhältnissen bestimmt. Fig. 5 zeigt, daß das Zwei-Komponenten-System aus Linolsäure und d-Limonen ein beträchtlich höheres Lösungsvermögen zeigt im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Komponenten, und zwar bei einem Gehalt der Linofeäure von 20 bis 70%.
Beispiel 6
60 ml d-Limonen und 1,5 g Sorbitanhydrid-monoleat werden gründlich in einem warmen Bad bei 500C vermischt. Monoglycerid-caprylat, Triglycerid-caprylat und Linolsäure werden zu der Mischung zugesetzt, um das Gesamtvolumen auf 100 ml zu bringen. Nachdem man jede Lösung einen Tag bei 5°C stehenließ, wird die Lösung filtriert. Die filtrierte Lösung ist während einer langen Zeitdauer bei 50C stabil.
Die gleichen Ergebnisse werden erhalten bei Ersatz des Sorbitanhydrid-monooleats durch ein nichtionisches, oberflächenaktives Mittel, wie Sorbitanhydrid-monolaurat,
Glycerin-monostearat, Sorbitanhydrid-monopalmitat, PoIyoxyethylen-sorbitanhydrid-monooleat und Polyoxyethylentristearat; bei Ersatz des Monoglycerid-caprylats durch Monoglycerid-caprat und bei Ersatz des Triglyceridcaprylats durch Triglycerid-caprat.
Beispiel 7
Die Löslichkeiten von wasserfreiem Cholesterin gegenüber Lösungen von Isostearinsäure vom Emery-Typ+ und d-Limonen in verschiedenen Mengenverhältnissen werden gemäß Beispiel 1 bestimmt. Gemäß Fig. 6 zeigt das Zwei-Komponenten-System aus der Isostearinsäure vom Emery-Typ und dem d-Limonen beträchtlich höhere Lösungseigenschaften, wenn die Isostearinsäure vom Emery-Typ in einer Menge von 20 bis 7096 vorliegt, im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Komponenten.
+IsoStearinsäure vom Emery-Typ hat die folgende Formel
CH3(CH2)m-CH-(CH2)n-COOH
CH,
In der Formel hat die Summe m + η den Wert 14 und die Verteilung erscheint um den Wert m = η = 7.
Beispiel 8
60 ml d-Limonen werden zu 2,0 g Sorbitanhydrid-monolaurat gegeben. Nach dem vollständigen Vermischen im warmen Bad bei 500C wird die Isostearinsäure vom Emery-Typ zugesetzt, so daß man ein Gesamtvolumen von 100 ml erhält. Die Lösung läßt man nun einen Tag bei 5°C stehen. Dann wird sie filtriert. Die filtrierte Lösung ist bei 50C während längerer Zeit stabil.
Die gleichen Ergebnisse werden erzielt, wenn man anstelle des Sorbitanhydrid-monolaurats die folgenden, nichtioni-
sehen, oberflächenaktiven Mittel einsetzt: Sorbitanhydridmonooleat, G". oerin-monostearat,, Sorbitanhydrid-monopalmitat, Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-monooleat und PoIyoxyethylen-tristearat.
Beispiel 9
Die Auflösungsgeschwindigkeit eines künstlichen Cholesterin-Gallensteins (1 g) (eine zylindrische Tablette mit 10 mm Durchmesser und 12 mm Höhe wird mit einer französisehen Presse bei 50 kg/cm hergestellt) in 50 ml des Lösungsmittels wird bestimmt nach dem Verfahren des rotierenden Korbes bei 25 U/min unter Anwendung des USP-Elutionstestgeräts. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Zusammensetzung d-LlmonenW 100 80 60 40 20 0
Monoglyceridcaprylat(%) 0 20 40 60 80 100
Zeit bis zur vollständigen Auflösung von 1 g eines künstlichen Cholesteringallensteins (Stunden) 1,7 3,75 6,5 10 33 120
Beispiel 10
Es werden Jeweils 2,0 ml der Lösungen von d-Limonen und Monoglycerid-caprylat in den nachstehenden Mengenverhältnissen intraabdominal an männliche SD-Ratten mit einem Gewicht von etwa 250 g verabreicht. Die Ratten werden 30 min nach Verabreichung durch Wirbelsäulenbruch getötet. Der Intra-abdominale Zustand, insbesondere im Dünndarm, wird durch Ventrotomie bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Es werden vier Grade von Verstopfungen und Ödemen unterschieden.
- AS-
Tabelle 2
Zusammen- d-Limonen(%) 100 80 60 40 20 0 setzung Monoglycerid-
caprylat(%) 0 20 40 60 80 100
Verstopfung ++++_-
Ödeme + + +
- : nicht gefunden
+ : schwach beobachtet
+ : geringfügig
++ι signifikant
Wie Tabelle 2 zeigt, führt die alleinige Verwendung von d-Limonen zu Verstopfungen und Ödemen im Dünndarm. Dies zeigt die starke stimulierende Wirkung von d-Limonen. Mischungen von d-Limonen und Monoglycerid-caprylat führen jedoch kaum zu Verstopfungen oder Ödemen, was eine sehr stark herabgesetzte Stimulierung anzeigt.
Beispiel 11
Es wird gemäß Beispiel 10 gearbeitet. Dabei werden jedoch jeweils 2,0 ml einer Lösung von d-Limonen und Triglyceridcaprylat verabreicht. Die Verstopfungen und Ödeme im Dünndarm werden ermittelt. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 3.
Tabelle 3
Zusammen- d-Limonen(90 100 80 60 40 20 0 setzung Triglycerid-
caprylat(#) 0 20 40 60 80 100
Verstopfung ++ +
Ödeme + +
Man erkennt aus Tabelle 3, daß die alleinige Verwendung von d-Limonen zu Verstopfungen und Ödemen im Dünndarm führt, was eine starke stimulierende Wirkung des d-Limonens anzeigt. Mischungen von d-Limonen und Triglyce-
100 80 60 40 20 0
0 20 40 60 80 100
rid-caprylat führen jedoch kaum zu Verstopfungen und Ödemen, was eine stark verminderte Stimulierung anzeigt.
Beispiel 12
Es wird gemäß Beispiel 11 gearbeitet, wobei man jedoch 2,0 ml einer Lösung von d-Limonen und Linolsäure verabreicht. Es werden wiederum Verstopfungen und Ödeme im Dünndarm untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4
Zusammen- d-Limonen(%)
setzung Lindolsäurecaprylat(%)
Verstopfung ++++--
Ödeme + + +
Tabelle 4 zeigt,daß alleinige Verwendung von d-Limonen zu Verstopfungen und Ödemen im Dünndarm führt, was eine starke stimulierende Wirkung von d-Limonen anzeigt, Mischungen von d-Limonen und Linolsäure führen jedoch kaum zu Verstopfungen und Ödemen, was eine stark herabgesetzte stimulierende Wirkung zeigt.
Beispiel 15
Die Löslichkeiten von wasserfreiem Cholesterin in Lösungen verschiedener Mengenverhältnisse von d-Limonen und dem Gemisch von Triglycerid-caprylat, Diglycerid-caprylat und Monoglycerid-caprylat (Gewichtsverhältnis 60:8: 32) werden bei 370C bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 7 gezeigt. Bei dem Zwei-Komponenten-System aus d-Limonen und dem Gemisch von Triglycerid-caprylat, Diglycerid-caprylat und Monoglycerid-caprylat führen 10 bis 80% des Gemisches zu einem beträchtlich höheren Lö-
sungsvermogen im Vergleich zur alleinigen Anwendung eines einzigen Bestandteils. Die Bestimmung des Cholesterins erfolgt nach dem Eisen( IH)-ChIo rid-Schwefelsäure-Chromatogramm-Verfahren unter Anwendung der Kilianireaktion.
-η-
- Leerseite -

Claims (7)

Patentansprüche
1. Mittel zur Auflösung von Gallensteinen, gekennzeichnet durch die folgenden Bestandteile (A) und (B):
(A) Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Fettsäure-monoglyceride mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Fettsäure-diglyceride, welche bei 3O0C flüssig sind, der Fettsäure-triglyceride, welche bei 300C flüssig sind, und der Fettsäuren, welche bei 3O0C flüssig sind; und
(B) Monoterpen.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fettsäure-monoglycerid Monoglycerid-octanoat oder Monoglycerid-decanoat ist.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fettsäure-triglycerid Triglycerid-caprylat oder Triglycerid-caprat ist.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fettsäure-diglycerid ausgewählt ist aus der Gruppe Diglycerid-caprylat, Diglycerid-caprat und Diglycerid-laurat.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Monoterpen Limonen oder Menthon ist.
6. Mittel zur Auflösung von Gallensteinen, gekennzeichnet durch die folgenden Bestandteile (A), (B) und (C):
(A) Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Fettsäure-monoglyceride mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Fettsäure-diglyceride, welche bei 300C flüssig sind,
der Fettsäure-triglyceride, welche bei 3O0C flüssig sind, und der Fettsäuren, welche bei 3O0C flüssig sind;
(B) Monoterpen und
(C) nichtionisches, oberflächenaktives Mittel.
7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtionische, oberflächenaktive Mittel (C) ausgewählt ist aus der Gruppe : Sorbitanhydrid-fettsäureester, Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-fettsäureester, Glycerin-fettsäureester, Polyoxyethylen-alkylether, Polyoxyethylen-gehärtete Rizinusöl-Derivate, Zuckerfettsäureester, Polyoxyethylenglykol-fettsäureester und Polyoxyethylen-zuckerfettsäureester.
DE19843430366 1983-08-19 1984-08-17 Mittel zur aufloesung von gallensteinen Granted DE3430366A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

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JP15141883A JPH0623097B2 (ja) 1983-08-19 1983-08-19 胆石溶解剤
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