DE3334739A1

DE3334739A1 - Acyloxyketonsubstituierte imino- und aminosaeuren und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3334739A1
Application number: DE19833334739
Authority: DE
Inventors: Jollie Duaine Trenton N.J. Godfrey jr.; Eric Michael Pennington N.J. Gordon
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1982-09-27
Filing date: 1983-09-26
Publication date: 1984-03-29
Also published as: FR2533566A1; US4524212A; FR2533566B1; IT8323020A0; GB8325650D0; GB2127409B; GB2127409A; IT1206519B; JPS5989643A

Description

Die Erfindung betrifft acyloxyketonsubstituierte Imino- und Aminosäuren, zur Herstellung dieser Verbindungen geeignete
Zwischenprodukte, Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind acyloxyketonsubstituierte

Imino- und Aminosäuren sowie deren Ester und Salze der allgemeinen Formel I

₂ ο I² I

fi?

(I)

R₃-C-O-CH-C- (CH₂) ^CH-C-X

in der die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben:
X bedeutet eine Imino- oder Aminosäure oder einen Ester davon der folgenden Formeln

R.

H-C

CH

-N—C-CpOR I (L)

^H2^C

C-COOR, I (L) ^ί H

f^H2 C-COOR

j (L)

-Ν

ΙΟ CH₂

I ²

C-COOR

(L)

-N C-COOR,

6 '

R¹ 11

(L)

^R12 -N — C-COOR, I (L)

BAD ORIGINAL

C-COOR I (D ⁶ H

-N — C-COOR,

(L)

Oder -NH-CH-COOR,

Rr

- 19 -

-N C-COOR

(L)

-J

C-COOR. I (D ⁶

. H

-N — C-COOR,

(L)

R₇ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest,

ein Halogenatom, eine Ketogruppe, eine Hydroxylgruppe, einen

-NH-C-nieder-Alkylrest, eine Azido- oder Aminogruppe, einen Rest der Formeln

O ¹¹

'R.

_(r

- 20 1 einen 1- oder 2-Naphthylrest der Formel

_f - (CH₂ ^-Cycloalkyl,

Il

-O-C-N

t ;

-O-nieder-Alkyl,

einen 1- oder 2-Naphthyloxyrest der Formel

(._R j -S-nieder-r Alkyl, ρ

20 * 13'ρ

thiorest der Formel

oder einen 1- oder 2-Naphthyl-

Rg bedeutet eine Ketogruppe, ein Halogenatom, einen Rest der Formel _A ^;

-O-C-N

15

^(RX3^}p.

-O-nieder-Alkyl, einen 1- oder 2-Naphthyloxyrest der Formel

BAD

oo 04 /

5-S-nieder-Alkyl,

<^R13>p

oder einen 1- oder 2-Naphthylthiorest der Formel

-S-(CH₂)

bedeutet eine Ketogruppe oder einen Rest der Formel

bedeutet ein Halogenatom oder einen Rest der Formel

R₁₁, R¹-ι-]» R₁O ^unc* R^fip bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste oder R^₁ R'₁₂ bedeuten Wasserstoffatome und R₁₁ bedeutet einen Rest der Formel

R_1? und

R₁O bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Phenyl-, Phenoxy-,

35 Phenylthio- oder Phenylmethylgruppe.

R₁₁, bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Älkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder Fluor-

5 atom oder eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe. m hat einen Wert von 0, 1, 2, 3 oder 4.

ρ hat einen Wert von 1, 2 oder 3, mit der Massgabe, dass ρ nur dann grosser als 1 ist, wenn R₁-. oder R^ ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Chloroder Fluoratom bedeuten.

R₁C bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Y bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.

R..g bedeutet einen niederen Alkylrest mit. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel

-<^cH2>n-(o;

oder die Reste R-g vervollständigen einen unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring oder einen entsprechenden Ring, in dem eines oder mehrere der Kohlenstoffatome durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4_r Kohlenstoffatomen oder einen Di-nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituiert sind.

3Q R bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen der Reste

OH , -(CH₂)_r-0H , 35

BM)

_r-NH₂ , - (CH₂)_r-SH,

₁₀ -(CH₂) _r-S-nieder-Alkyl, -(CH₂)_r-NH-C

NH 0

oder

r bedeutet eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4.

R_1q bedeutet einen niederen Alkylrest oder eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe.

Rp₀ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe.

η hat einen Wert von 1 oder 2.

R₁ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen halogensubstituierten niederen Alkylrest oder einen der Reste

30 - ^(R14'p

' -^(CH2⁾fir(p) ' - (CH₂) _m-Cycloalkyl

oder -(CH₂)_r-NH₂

- 24 bedeutet einen niederen Alkylrest oder einen der Reste

-^(cVm-fo

m-foj

R- bedeutet einen niederen Alkylrest oder einen der Reste

einen halogensubstituierten niederen Alkylrest oder einen der folgenden Reste -(CHp) -Cycloalkyl, -NH-nieder-Alkyl oder

^(RI4>p

R/· bedeutet ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest, eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe oder einen Rest der Formel

0 ti

18

17

in der R₁₇ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet und R_1ft ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder eine Phenylgruppe bedeutet oder

R.„ und R„ο zusammen einen der Reste 17 1o

-(CH₂)₃-, -CH=CH oder

bilden.

ORIGINAL

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet geradkettige oder verzweigte Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind niedere Alkylreste mit bis zu H Kohlenstoffatomen, wobei die Methyl- und Äthylgruppe besonders bevorzugt sind. In entsprechender Weise beziehen sich die Ausdrücke "niederer Alkoxyrest" und "niederer Alkylthiorest" auf niedere Alkylreste, die an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind.

Der Ausdruck "Cycloalkylrest" bezieht sich auf gesättigte Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei die Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe besonders bevorzugt sind.

Der Ausdruck "Halogenatome" bedeutet Chlor-, Brom- und Fluoratome.

Der Ausdruck "halogensubstituierte niedere Alkylreste" bezieht sich auf die vorstehend erläuterten niederen Alkylreste, bei denen eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch Chlor-, Brom- oder Fluoratome ersetzt sind. Beispiele hierfür sind die besonders bevorzugte Trifluormethylgruppe sowie die Pentafluoräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Chlormethyl- und Brommethylgruppe.

25 Die Symbole

2 m

N)-

und

bedeuten, dass die Alkylengruppe an ein zur Verfügung stehendes Kohlenstoffatom gebunden ist.

Almquist und Mitarb., "Synthesis and Biological Activity of a Ketomethylene Analogue of a Tripeptide Inhibitor of Angiotensin Converting Enzyme", J. Med. Chem., Bd. 23 (1980),

■ - 26 -

S. 1392-1398 beschreiben die Ketomethylenverbindung der Formel

CH-C-(CH₂J₂-C-N-

- COOH (L)

Diese und verwandte Verbindungen sind auch in der US-PS 4 329 473 beschrieben.

Meyer und Mitarb., "Novel Synthesis of (S)-1-£ 5-(Benzoylamino)-1 ,4-dioxo-6-phenyihexyl_/-L-proline and Analogues: Potent Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors", J.Med. Chem., Bd. 24 (1981), S. 964-969, beschreiben die Herstellung und die Aktivität von Verbindungen der allgemeinen Formel

0 Il

R-CH₀-CH-C-(CH_) -C-Y 2 - 2 η

NH

R'

In der europäischen Patentanmeldung 45161 sind hypotonische Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹-Y-NR²-CHR³-X-CHR¹¹-CHR⁴-CO-NR⁵-CR⁶R¹⁶-Q-R¹⁰ .

beschrieben.

Es ist bekannt, dass Mercaptoacylderivate von Prolin und substituierten Prolinen aufgrund ihrer Hemmwirkung auf das

BAD ORIGINAL

• 1 Angiotensin Converting Enzymewertvolle hypotonische Mittel sind. In der US-PS 4 105 776 sind derartige .Verbindungen beschrieben, bei denen der Prolinring unsubstituiert oder durch einen Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituiert ist. In der US-PS 4 154 935 sind derartige Verbindungen beschrieben, bei denen der Prolinring durch eines oder mehrere Halogenatome substituiert ist. Die US-PS 4 316 906 beschreibt ; derartige Verbindungen, bei denen der Prolinring durch verschiedene Äther und Thioäther substituiert ist. Die US-PS .10 4 217 359 beschreibt derartige Verbindungen, bei denen der Prolinring einen Carbamoyloxysubstituenten aufweist. Die US-PS 4 311 697 beschreibt Verbindungen, bei.denen der Prolinring in der 4-Stellung einen Diäther-, Dithioäther-, Ketal- oder Thioketalsubstituenten aufweisen. Die US-PS 4 316 905 beschreibt Verbindungen, bei denen der Prolinring einen Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-nieder-alkylensubstituenten aufweist. Die US-PS 4 234 489 beschreibt der-' artige Verbindungen, bei denen der Prolinring einen Ketosubstituenten in der 5-Stellung aufweist. Die US-PS 4 310 beschreibt derartige Verbindungen, bei denen der Prolinring in der 4-Stellung einen Imido-, Amido- oder Aminosubstituenten aufweist. Die GB-PS 2 027 025 beschreibt derartige Verbindungen, bei denen der Prolinring einen aromatischen Substituenten in der 5-Stellung aufweist.

25 .

In der US-PS 4 129 566 sind Mercaptoacylderivate von 3,4-Dehydroprolin beschrieben, die als Inhibitoren des Angiotensin Converting Enzymewirken. Mercaptoacylderivate von Thiazolidincarbonsäure und substituierten Thiazolidincarbonsäuren, die als Inhibitoren des Angiotensin Converting Enzymewirken, sind in der US-PS 4 192 878 und in der BE-PS 868 532 beschrieben.

Mercaptoacylderivate von Dihydroisoindolcarbonsäuren und Tetrahydroisochinolincarbonsäuren, die als hypotonische Mittel wirken, sind in der US-Anmeldung 69 031 vom 23. August 1979 beschrieben. Diese Mercaptoacyltetrahydroiso-

. COPY

chinolinverbindungen sind auch in der GB-OS 2 048 863 und in der US-PS 4 256 751 beschrieben.

Mercaptoacylderivate von verschiedenen Aminosäuren, die aufgrund ihrer Hemmwirkung auf das Angiotensin Converting Enzym hypotensive Mittel darstellen, sind in der US-PS 4 053 651 beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

OR-O R₁ O

Il I² || I¹ Il

R^-C-O-CH-C-(CH_n) -CH-C-OH ■3 zn

mit einem Amino- oder Iminosäureester der allgemeinen Formel III

HX (III)

20 .

in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimidjkuppelt, wobei Rg im Rahmen von X eine leicht entfernbare Esterschutzgruppe, wie die Benzyl- oder tert.-Butylgruppe,bedeutet. Durch Entfernung der Rg-Schutzgruppe, beispielsweise durch Hydrierung, wenn Rg eine Benzylgruppe bedeutet, oder durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, wenn Rg eine tert.-Butylgruppe bedeutet, erhält man die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Rg ein Wasserstoffatom bedeutet. .

Die Carbonsäurezwischenprodukte der allgemeinen Formel II lassen sich durch Umsetzung eines Acyloxyketons der allgemeinen Formel IV

35 II. I² Ii

R.-C-O-CH-C-OH

R„ O

(IV)

BAD ORIGINAjL

ο ο ο q- / oo

- 29 mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel V

R,

(V)

, _r η

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI ORO R

H I² II I¹ r^ (VI)

herstellen.

R₃-C-O-CH-C-

Durch katalytische Hydrierung der Verbindung der allgemeinen Formel
Formel VII

nen Formel VI erhält man eine Verbindung der allgemeinen

OROR Il I² H I¹ R₃-C-O-CH-C-(CH₂J_n-CH-CH₂-OH

die dann beispielsweise durch Behandlung mit Pyridiniumdichromat unter Bildung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel II oxidiert wird.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, das Acyloxyketon der allgemeinen Formel IV mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel VIII

Br-Mg-(CH₀) -CH

2 η

(VIII)

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

° ^R2 ° ^Rl

n ι² H ι^L

R₃-C-O-CH-C-(CH₂) -CH-A, umzusetzen.

Durch Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel IX erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel X

ORO ~R 0

Il I² Il I- Il (X)

R₀-C-O-CH-C-(CH-) -CH-C-H

J 2 η

die dann beispielsweise durch Behandlung mit Jones-Reagens (Chromsäureanhydrid in verdünnter Schwefelsäure) unter BiI-dung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel II oxidiert wird.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Acyloxyketone der allgemeinen Formel IV, in der R- keinen -NH-nieder-Alkylrest oder keinen Rest der Formel

-NH-(CH

^(R14>p

bedeutet, werden hergestellt, indem man einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel XI

R-O -

I² Il

HO-CH-C-O-CH₂

mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel XII

Il
R--C-C1 (XII)

in Gegenwart von Triäthylamin und Dimethylaminopyridin acyliert, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII

ORO

Il I² Il /~\ R^-C-O-CH-C-O-CH-(Q) (XIII)'

erhält.

BAD ORIGINAL

όJJ4 /

Durch Entfernung der Schutzgruppe, beispielsweise durch Hydrierung erhält man das gewünschte Ausgangsmaterial.

Bedeutet R einen -NH-niederen Alkylrest oder einen Rest der Formel

^(R14>p

so wird das Acyloxyketon der allgemeinen Formel IV hergestellt, indem man den Carbonsäureester der allgemeinen Formel XI mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel XIV

O=C=N "~

nieder-Alkyl oder

(XIV)

behandelt. Durch Entfernung der Benzylschutzgruppe erhält man das gewünschte Ausgangsmaterial.

Hat bei den vorstehenden Umsetzungen R₁- eine der folgenden Bedeutungen

_r-NH₂,

-NH-C

NH

NH.

, - (CH₂) _r-0H_#

N , - (CH₂) _r-SH, oder

I- oder bedeutet R₁ einen Rest, der Formel _icH ) -NH., « ■ · ι " * 2 x 2 *

so sollte während der Umsetzung die Hydroxyl-, Amino-, Imidazolyl-, Mercaptan- oder Guanidinylfunktion geschützt werden. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind die Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyl-, Benzhydryl- und Tritylgruppe sowie die Nitrogruppe im Fall der lO/Guanidylgruppe. Die Schutzgruppen werden nach beendeter Reaktion durch Hydrierung, Behandlung mit Säuren oder nach anderen bekannten Verfahren entfernt.

Die Ester der allgemeinen Formel I, in der Rg einen niederen Alkylrest oder eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe bedeutet,· können durch chemische Behandlung, beispielsweise mit Natriumhydroxid in wässrigem Dioxan oder mit Trimethylsilylbromid, in Produkte der allgemeinen Formel I, in der Rg e"in Wasserstoffatom bedeutet, übergeführt werden. Die Benzyl-20> und Benzhydrylester können ebenfalls hydriert werden,, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator. Die Esterprodukte der allgemeinen Formel I, in der Rg einen Rest der Formel ;

25 \

-CH-O-C-R_1o

I ¹⁸

^R17

bedeutet, lassen sich erhalten, indem man bei den vorstehenden Umsetzungen ein Säurechlorid verwendet, in denen derartige Estergruppen vorhanden sind. Derartige Esterreagentien lassen sich herstellen, indem man die entsprechende Amino- oder Iminosäure der allgemeinen Formel III, in der Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Säurechlorid, wie

BAD ORIGINAL GOpy

¹ ο ο

,-ν Il H

/QV-CH₂-0-C-C1 (H₃C)₃-C-O-C-Cl

• \ /. oder

behandelt, um das N-Atom zu schützen. Die geschützte Amino- oder Iminosäure wird sodann in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV

10 ' . L-CH-O-C-R₁Q

1 ¹⁸

-· ^R17

(XV)

in der L eine austretende Gruppe, wie Chlor, Brom oder Tolyl sulfonyl, bedeutet, umsetzt und anschliessend die N-Schutzgruppe,"beispielsweise durch Behandlung mit Säuren oder durch Hydrierung, entfernt.

• Die Ester der allgemeinen Formel I, in der Rg den Rest ^

Il

-CH-O-C-R

,18

17

bedeutet, lassen sich auch erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R-- ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem molaren Überschuss einer Verbindung der allgemeinen Formel XV behandelt.

Die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R₇ eine Aminogruppe bedeutet, lassen sich erhalten, indem man die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₇ eine Azidogruppe bedeutet, reduziert.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung in bezug auf den Amino- oder Iminosäure- bzw. -esterteil der Struktur der

copy

allgemeinen Formel I sind Verbindungen mit folgenden Bedeutungen:

R,- bedeutet ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten' niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formeln -CH₂-OH,

? I

H H

NH

CH₂-SH, -(CH₂J₂-S-CH₃, -(CH₂J₃NHC

0

Il

-CH₂-C-NH₂ .

oder

R^ bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallsalz, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder

O Ii -CH-O-C-R₁_

ι ¹⁸

. .- ^R17

wobei R₁₇ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe und R _R einen geradkettigen oder ' °

verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine.-Phenylgruppe bedeutet.

COPY

«J O O H / O J

.1 R₇ bedeutet ein Wasserstoffatpm.

R₇ bedeutet eine Hydroxylgruppe.

R bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe. · .

R₇ bedeutet eine Aminogruppe. 10

R₇ bedeutet einen -O-nieder-Alkylrest, wobei es sich beim niederen Alkylrest um einen geradkettigen oder verzweigten Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen handelt.

15 R₇ bedeutet einen Rest der Formel

in der m den Wert 0, 1 oder 2 hat und R._ ein Wasserstoffatora, eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Hydroxylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet.

R₇ bedeutet einen Rest der Formel

^R!3

eine 1-Naphthyloxy- oder 2-Naphthyloxygruppe, wobei m den oU

Wert.O, 1 oder 2 hat und R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Hydroxylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet.

R₇ bedeutet einen -S-nieder-Alkylrest, wobei es sich beim /

niederen Alkylrest um einen geradkettigen oder verzweigten Rest mit 1 bis ^l\ Kohlenstoffatomen handelt.

' " ' COPY

- 36 1 R„ bedeutet einen Rest der Formel

eine 1-Naphthylthio- oder 2-Naphthylthiogruppe, wobei m den Wert 0, 1 oder 2 hat und R^ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Hydroxylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet.

Rq bedeutet einen -O-nieder-Alkylrest, wobei es sich beim niederen Alkylrest um einen geradkettigen oder verzweigten Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen handelt.

Ro bedeutet einen Rest der Formel 15

in der m den Wert 0, 1 oder 2 hat und R._ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Hydroxylgruj pe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet.

Ro bedeutet einen -S-nieder-Alkylrest, wobei es sich beim niederen Alkylrest um einen geradkettigen oder verzweigten Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen handelt.

Ro.bedeutet einen Rest der Formel

^R13

in der m den Wert O, 1 oder 2 hat und R _ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Hydroxylgruppe oder ein Chlor-_V Brom- oder Fluoratom bedeutet.

Rg bedeutet eine Phenyl-, 2-Hydroxyphenyl-, oder 4-Hydroxyphenylgruppe.

ο ο ο η / ο c/

- 37 Die Reste R_1n bedeuten beide Fluor- oder Chloratome.

Die Reste R_1n bedeuten beide -Y-R..,-, wobei Y 0 oder S ist ' . und R_1fi einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder die Reste R.g einen unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring^ oder einen entsprechenden Ring vervollständigen, in dem ein oder mehrere der zur Verfügung stehenden Kohlenstoffatome einen Methyloder Dimethylsubstituenten aufweisen.

^unc*

^s*^nc* ^all^e Wasserstoff atome oder

R^-, Rι-]» R-I₂ ^unc* ^12

bedeutet eine Phenyl-, 2-Hydroxyphenyl- oder 4-Hydroxyphe-

^:nylgruppe und

-i-i

und R'_1? sind Wasserstoffatome.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung in bezug auf den Amino- oder Iminosäure- oder -esterteil der Struktur der allgemeinen Formel I sind Verbindungen mit folgenden Bedeutungen:

X bedeutet Reste der allgemeinen Formeln

-N—-C-COOR,

(L)

oder

-N-

COOR,

(L)

bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Rest der Formeln

O
Il
-CH-O-C-CH. ,

DOPY

-CH-O-C-C₂H₅ , -CH-O-C-C₂H₅ 5 CH(CH₃)₂ CH₃

0 0 ι!

-CH-O-C-C₂H₅ , -CH₂-O-C-C(CH₃) 10

ein Alkalimetallsalz oder -C₀H₁-.

_ _c R„ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Cyclohexylgruppe, ei

nen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formeln

^R13 20

^R13 oder ^R

13

wobei m den Wert O, 1 oder 2 hat und R.,, ein Wasserstoff-² atom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Hydroxygruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, wobei "Verbindungen, in denen R₇ ein Wasserstoffatom bedeutet, besonders bevorzugt sind.

^ t hat den Wert 2 oder 3 und vorzugsweise

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung in bezug auf den Acyloxyketonteil der Struktur der allgemeinen Formel 1 sind:

³⁵ R. bedeutet ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis ¹J Kohlenstoff-

BAD ORIGINAL!

atomen oder einen Rest der Formeln -CF-, -(C^)^-WAg>

wobei die Bedeutungen Wasserstoffatom oder Methylgruppe besonders bevorzugt sind.

η hat den Wert 1.
10

R^ bedeutet einen Rest der Formel

in der m den Wert 0, 1 oder 2 hat und R₁₁, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Hydroxylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder insbesondere eine Benzylgruppe bedeutet.

R-, bedeutet einen Rest der Formel

in der m den Wert O, 1 oder 2 hat und R.. ^. ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Hydroxylgruppeoder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder insbesondere eine Phenylgruppe bedeutet.

. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_A ein Wasserstoffatom bedeutet, bilden Salze mit einer Reihe von anorganischen oder organischen Basen. Bevorzugt sind nichttoxische, pharmakologisch verträgliche Salze, obgleich sich auch andere Salze zur Isolierung oder Reinigung der Produkte eignen. Beispiele für pharmakologisch verträgliche

Salze sind Alkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- oder

-HO-

Magnesiumsalze und Salze, die sich von Aminosäuren, wie Arginin," Lysin und dergleichen, ableiten. Die Salze werden erhalten, indem man die Verbindung in der Säureform mit einer äquivalenten Menge einer Base, die das gewünschte Ion liefert, in einem Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium unter anschliessender Lyophilisation umsetzt.

Wie vorstehend erläutert, liegt der Amino- oder Iminosäureteil des Moleküls der Produkte der allgemeinen Formel I in der L-Konfiguration vor. Im Acyloxyketonteil des Moleküls ist an dem Kohlenstoffatom, das den R_?-Substituenten trägt, ebenfalls ein asymmetrisches Zentrum vorhanden. Ein" zweites asymmetrisches Zentrum im Acyloxyketonteil des MoIeküls ist vorhanden, wenn R₁ kein Wasserstoffatom bedeutet. Somit können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in diastereoisomeren Formen oder in Gemischen davon vorliegen. Bei den vorstehend erläuterten Verfahren können Razemate, Enantiomere oder Diastereoisomere als Ausgangsverbindungen verwendet werden. Bei der Herstellung von diastereoisomeren Produkten können diese nach herkömmlichen chromatographischen Verfahren oder durch fraktionierende Kristallisation . aufgetrennt werden.

Bei den Produkten der allgemeinen Formel I, in der der Iminosäurering monosubstituiert ist, liegt cis-trans-Isomerie vor. Die Konfiguration des Endprodukts hängt von der Konfiguration des R₇-, Ro- und R -Substituenten im Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel III ab.

Die Verbindungen, der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze sind hypotonische Wirkstoffe. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I zu Angiotensin II. Daher sind sie wertvolle Wirkstoffe,, die zur Verringerung oder Linderung der durch Angiotensin hervorgerufenen Hypertonie geeignet sind. Unter Einwirkung des

Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, wird Angiotensin I gebildet. Angiotensin wird durch das Angiotensin Converting Enzyme (ACE) in Angiotensin II übergeführt. Das letztgenannte Produkt ist eine aktive blutdruckerhöhende Substanz, die an mehreren Formen von Hypertonie bei verschiedenen Säugetieren, z.B. beim Menschen, als auslösende Substanz beteiligt ist. Die Verbindungen der Erfindung greifen in der Sequenz Angiotensinogen > (Renin) ·> Angiotensin I -^ Angiotensin II ein, indem sie das Angiotensin Converting Enzyme hemmen und die Bildung der blutdruckerhöhenden Substanz Angiotensin II verringern oder unterdrücken. Somit wird durch Verabreichung eines Präparats, das eine der Verbindungen der Erfindung oder eine Kombination dieser Verbindungen enthält, die von Angiotensin abhängige Hypertonie bei Säugetieren (z.B. beim Menschen), die an diesem Zustand leiden, gelindert. Eine Einzeldosis oder eine vorzugsweise in 2 bis H Tagesdosen unterteilte Gabe in einer Menge von etwa 0,1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag eignet sich zur Verringerung des Blutdrucks. Der Wirkstoff wird vorzugsweise oral verabreicht, wobei auch parenterale Verabreichungswege, beispielsweise eine subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperitoneale Verabreichung, in Frage kommen.

Die Verbindungen der Erfindung können auch zusammen mit einem Diuretikum zur Behandlung von Hypertonie verwendet werden. Ein Kombinationsprodukt, das eine Verbindung der Erfindung und ein Diuretikum enthält, kann in einer Wirkstoffmenge, die eine Gesamttagesdosis von etwa 30 bis mg und vorzugsweise etwa 30 bis 300 mg einer Verbindung der Erfindung und etwa 15 bis 300 mg und vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg eines Diuretikums enthält, an Säugetiere, die einen Bedarf daran haben, verabreicht werden. Beispiele für Diuretika, die in Kombination mit einer Verbindung der Erfindung verabreicht werden können, sind Thiazid-Diuretika, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methyclothiazid, Trichlorme-

GOPY

thiazid, Polythiazid oder Benzthiazid, sowie Äthacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton sowie Salze dieser Verbindungen.
5

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in blutdrucksenkenden Präparaten verabreicht werden, z.B. Tabletten, Kapseln odre Elixieren zur oralen Verabreichung, oder in sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabreichung. Etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I werden mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Aromastoffen und dergleichen, nach üblicher pharmakologischer Praxis zu Einheitsdosisformen konfektioniert. Die Wirkstoffmenge in diesen Präparaten ist so beschaffen, dass sich eine Dosis im vorerwähnten Bereich ergibt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I,.in der X den Rest -NH-CH-COORg bedeutet, besitzen auch eine Hemmwirkung

auf Enkephalinase und eignen sich daher als anaigetische Wirkstoffe. Somit werden durch Verabreichung eines Präparats,

das eine oder mehrere dieser Verbindungen der allgemeinen Zo

Formel I oder pharmakologisch verträgliche Salze davon enthält, Schmerzzustände bei Säugetieren gelindert. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise 2 bis 4 auf den Tag verteilte Dosen werden in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 mg

pro kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise von etwa 1 bis 30

etwa 50 mg pro kg pro· Tag verabreicht und rufen dabei die gewünschte analgetische Wirkung hervor. Die Arzneipräparate werden vorzugsweise oral verabreicht, jedoch-kommt auch eine parenterale Verabreichung, beispielsweise auf subkutanem

Wege, in Frage. 35

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

όό

- 43 1 Beispiel 1

1-/~~(5S)-5-(Benzoyloxy)-1 ,4-dioxo-6-phenylhexyi7-L-prolin

a) (S)- X-Hydroxybenzolpropansäure

Eine Suspension von 100 g (0,60 Mol) L-Phenylalanin in 350 ml Wasser wird mit 600 ml 1 η Salzsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 900 ml 10-prozentiger Schwefelsäure und anschliessend tropfenweise innerhalb von 2 Stunden mit einer Lösung von 90 g Natriumnitrit in 480 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird die Lösung 2 mal mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden über MgSO₁. getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit Benzol behandelt. Der erhaltene farblose Feststoff wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 61,1 g (S)-o(-Hydroxybenzolpropansäure als weissen

kristallinen Feststoff vom F. 123-125°C. on

/o(_/p = -26,9 (c = 1,1; Aceton).

b) (S)-cc-Hydroxybenzolpropansäure-phenylmethylester

Eine Lösung von 5,0 g (0,03 Mol) (S)-oi-Hydroxybenzolpropansäure in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Argon mit 5,0 g (2 Äquivalente) Natriumhydrogencarbonat und anschliessend mit 3,58 ml (1 Äquivalent) Benzylbromid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.Sodann wird die Lösung mit Wasser verdünnt und 3 mal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit Wasser, 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung (2 mal) Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₁J wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird der Flash-Chromatographie (Whatman Kieselgel LPS-1, Lösungsmittel: Diäthyläther/Hexan (3:7)) unterworfen. Man erhält 5,13 g (S)-ot-Hydroxybenzolpropansäure-phenylmethylester in Form eines blassgelben Öls,

R_f-Wert =0,57 (Kieselgel, Diäthyläther).

Sodann wird die Lösung auf -50 C gekühlt und mit einer Grignard-Lösung, die durch 20-minütiges Rückflusskochen unter Argon eines Gemisches aus 0,2 g (1,3 Äquivalente) Magnesiumspänen, 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 1,15 ml (5,92 mMol) 2-(2-Bromäthyl)-1,3-dioxan hergestellt . worden ist, tropfenweise mittels einer Spritze versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei -50 C gerührt. . Anschliessend werden 20 ml einer 10-prozentigen Ammoniumchloridlösung zugesetzt. Sodann lässt man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen. Hierauf wird die Lösung mit Diäthyläther verdünnt. Die wässrige Phase wird entfernt. Die organische Phase wird mit Wasser, 1 η Salzsäure, 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSOj, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird der Flash-Chromatographie (Whatman-Kieselgel LPS-1, Lösungsmittel: Petroläther/Diäthyläther (2:1)) unterworfen. Man erhält 710 mg (S)-2-(Benzoyloxy)-5-(1,3-dioxan-2-yl)-1-phenyl-3-pentanon in Form eines weissen Feststoffs. R_f-Wert = 0,62.

Zweiter Flecken (nicht UV-aktiv): R_f-Wert = 0,51 (Kieselgel, Diäthyläther).

f) (S)-5-(BBnZOyIoXy)-¹J-OXO-O-phenylhexanal

Eine Lösung von 300 mg (0,8 mMol) (S)-2-(Benzoyloxy)-5-(1,3-²^ dioxan-2-yl)-1-phenyl-3-pentanon, 15 ml Aceton und 20 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird 75 Minuten unter Rückfluss und unter Argon erwärmt.' 1 ml Propionaldehyd wird zugesetzt. Die Lösung wird allmählich dunkel. Nach 30 Minuten wird weiterer Propionaldehyd in einer Menge von 1 ml zugesetzt. Die Lösung wird 45 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird die Lösung mit Diäthyläther verdünnt und mit Wasser, -1 η Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₁, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird der Flash-Chromatographie (Whatman-Kieselgel LPS-2, Lösungsmittel: Hexan/Aceton (82:18), Säule 25 χ mm, Fraktionen von etwa 13 ml) unterworfen. Man erhält 180 mg

- 44 lc) (S)- öC-(Benzoyloxy)-benzolpropansäure-phenylmebhylester

Ein Gemisch aus 5,1 g (20 mMol) (S)-<x-Hydroxybenzolpropansäure-phenylmethylester, 6,97 ml (2,5 Äquivalente) Triäthylamin, 120 mg (0,05 Äquivalente) Dirnethylaminopyridin und 3,48 ml (1,5 Äquivalente) Benzoylchlorid in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan wird 18 Stunden bei Raumtemperatur • unter Stickstoff- gerührt. Die Lösung wird sodann mit 25 ml 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach 1 Stunde wird die Lösung mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, 1.n Salzsäure (2 mal) 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung (2 mal), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO|, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird der Flash-Chromatographie (Whatman-Kieselgel LPS-1, Lösungsmittel: Diäthyläther/Hexan (1:9)) unterworfen. Man erhält 6,35 g (S)- c£-( Benzoyloxy)-benzolpropansäure-phenylmethylester in Form eines farblosen Öls. R_f-Wert = 0,42 (Kieselgel, Diäthyläther/Hexan (3:7)).

d ) (S)- CC-(Benzoyloxy)-benzolpropansäure 20 .

Ein Gemisch aus 6,35 g (17,6 mMol) (S)-ex-(Benzoyloxy)-

benzolpropansäure-phenylmethylester, 1,2 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff und 35 ml Essigsäüreäthylester wird 2 1/2 Stunden unter Wasserstoff gerührt. Die Lösung wird filtriert p. (Millipore), und das Filtrat wird eingedampft. Man erhält 4,75 g (S)- od-(Benzoyloxy )-benzolpropansäure in Form eines weissen Feststoffs. R_f-Wert =0,65 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure (18:1:1)).

^e) (S)-2-(Benzoyloxy)-5-(1,3-dioxan-2-yl)-1-phenyl-3-pentanon

Eine Lösung von 1,6 g (5,92 mMol) (S)-o<-(Benzoyloxy)-benzolpropansäure in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei O⁰C mit 1,0 g (1,05 Äquivalente) 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden unter Argon

.bei 0⁰C gerührt.

COPY

(S)-5-(Benzoyloxy)-4-oxo-6-phenylhexanal in Form eines farblosen Öls. R_f-Wert = 0,52 (Kieselgel, Hexan/Aceton (1:1).

g) (S)-5-(Benzoyloxy)-4-oxo-6-phenylhexansäure

Eine Lösung von 180 mg (0,6 mMol) (S)-5-(Benzoyloxy)-4-oxo-6-phenylhexanal in 10 ml Aceton wird mit 2 ml Jones-Reagens (26,72 g Chromsäureanhydrid, 23 ml Schwefelsäure, mit Wasser auf 100 ml verdünnt) behandelt. Die erhaltene Lösung wird 20 Minuten bei 0 C und anschliessend 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden einige ml Isopropanol zugesetzt. Die Lösung wird blaustichig-grün. Anschliessend wird mit Diäthyläther verdünnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Fraktionen werden vereinigt und 2 mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über MgSOu wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 200 mg (S)-5-(Benzoyloxy)-4-oxo-6-phenylhexansäure. R_f-Wert = 0,72 (Kieselgel, Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser (100 :20:6:11)).

h) 1-/~(5S)-5-(Benzoyloxy)-1 , U-dioxo-e-phenylhexylT-L-prolinpheny!methylester

Eine Lösung von 200 mg (0,612 mMol.) (S)-5-(Benzoyloxy)-4-oxo-6-phenylhexansäure, 148 mg (1 Äquivalent) L-Prolin-

„_ phenylmethylester-hydrochlorid, 83 mg (1 Äquivalent) Hydro-25

xybenzotriazol und 0,128 ml (1,2 Äquivalente) Diisopropylathylamin) in 6,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon mit einer Lösung von 126 mg (1 Äquivalent) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 0,8 ml Tetrahydrofuran versetzt.

Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei 0 C und anschliessend 30

20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung mit Diäthyläther verdünnt und zur Entfernung von Dicyclohexylharnstoff filtriert. Das Filtrat wird 2 mal mit 1 η Salzsäure, 2 mal mit 1 η Natriumhydrogenearbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO^ wird das ⁴

Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Glaswolle unter Verwendung von Diäthyl-

ORfGJNAL

äther filtriert, um zusätzlichen Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Anschliessend wird das Material der Flash-Chromatographie (Whatman-Kieselgel LPS-1, Lösungsmittel: Hexan/ Aceton (75:25, mit Benzol geschüttete Säule der Abmessungen 25 x 260 mm, Fraktionen etwa 13 ml) unterworfen. Man erhält 250 mg 1-_/~(5S)-5-(Benzoyloxy)-1,4-dioxo-6-phenylhexyl7~L-prolin-phenylmethylester in Form eines farblosen Öls. R_f-Wert =0,24 (Kieselgel, Diäthyläther).

i) 1-/~(5S)-5-(Benzoyloxy)-1,4-dioxo-6-phenylhexyl7-L-prolin

Ein Gemisch aus 250 mg (0,5 mMol) 1 -_/~(5S)-5-(Benzoyloxy)-1^-dioxo-ö-phenylhexylT-L-prolin, 50 mg 10 %-Palladiumauf-Aktivkohle und 10 ml Essigsäureäthylester wird 7 1/2 Stunden unter Wasserstoff gerührt. Sodann wird die Lösung filtriert (Millipore), und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt. Es bilden sich Kristalle. Die Lösung wird filtriert. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines weissen hygroskopischen Feststoffs, der über PpO,- unter ver-

²^ mindertem Druck getrocknet wird. Man erhält 150 mg 1-_£ (5S)-5-(Benzoyloxy)-1,4-dioxo-6-phenylhexyl7-L-prolin. R_f-Wert = 0,40 (Kieselgel, Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/

	Wasser (	100:20:6:11)).	2	F. 1	14-115 C.	N
25		= -112⁰C (c = Π 17 H Π·	1,17; C	Pyridin). H	3,29
		ber. :	67,	59 5,99	3,35
		gef. :	67,	59 5,99
30	Beispiel			4-dioxo-6-phenylhexyl~
	1-/-(5S,	2R)-5-(Benzoyloxy)-2-methyl-1,
	L-prolin


a) 3-Benzyloxy-2-methylpropionitril

108 g (1 Mol) Benzylalkohol werden unter Argon mit 0,3g einer 60-prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineral

_ 248 -

öl behandelt. Die Lösung wird tropfenweise innerhalb von 45 Minuten mit 415 ml (5 Mol) Methacrylnitril behandelt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf 60 bis 65 C erwärmt. Nach 12 Stunden werden weitere 0,2 g einer 60-prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt. Das Gemisch wird sodann weitere 24 Stunden erwärmt, abgekühlt und mit 0,5 m Citronensäure angesäuert. Der Grossteil des überschüssigen Methacrylnitril wird unter vermindertem Druck mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die erhaltene Lösung wird nacheinander mit Wasser, 1 η Salzsäure (2 mal),

1 η Natriumhydrogencarbonatlösung (2 mal) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgS(X wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 109,5 g 3-Benzyloxy-2-methylpropionitril in Form einer farblosen Flüssigkeit. Kp. 83-.86⁰C (0,1 Torr). R_f-Wert = 0,44 (Kieselgel, Hexan/Äther (4:6)).

20 b) 3-Benzyloxy-2-methylpropansäure-methylester

Eine Lösung von 108,65_j;.g (0,62 Mol) 3-Benzyloxy-2-methyl-

•V.'

propionitril in 540 ml Methanol wird auf -10 bis -5°C gekühlt und unter Einleiten von Chlorwasserstoff gerührt. Nachdem die Lösung mit Salzsäure gesättigt ist, wird sie

2 1/4 Stunden unter Rückfluss erwärmt und anschliessend abgekühlt. Sodann wird die Lösung filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck -eingedampft. Der Rückstand wird in 1 η Natriurahydrogencarbonatlösung aufgenommen und 2 mal mit Diäthyläther extrahiert. Nach Trocknen, über MgSO₁. wird

on ^

° das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält eine blassgelbe Flüssigkeit. Nach Destillation dieser Flüssigkeit erhält man 65,25 g 3-Benzyloxy-2-methylpropansäure-methylester in Form einer farblosen Flüssigkeit. Kp. 100 bis 1

³⁵ gel, Diäthyläther).

keit. Kp. 100 bis 102°C (0,08 Torr). R_f-Wert = 0,69 (Kiesel·

COPY

- 49 lc) 3-Benzyloxy-2-methyl-1-propanol

Eino Suspension von 8,92 g (0,75 Äquivalente) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther wird bei 0°C unter Argon und unter Rühren tropfenweise innerhalb von

1 Stunde mit 65,25 g (0,313 Mol) 3-Benzyloxy-2-methylpropansäure-methylester in 100 ml Diäthyläther versetzt. Nach 18 Stunden wird die Lösung auf 0 C gekühlt, überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch aufeinanderfolgende-Zugabe von.9 ml Wasser, 9 ml 15-prozentiger wässriger Natriumhydroxidlösung und 27 ml Wasser zersetzt. Sodann wird die ■ Lösung 15 Minuten heftig gerührt und filtriert. Das Filtrat wird über MgSCv getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 52,79 g 3-Benzyloxy-2-methyl-1-propanol in Form einer farblosen Flüssigkeit. R„-Wert =0,49 (Kieselgel, Diäthyläther).

d) 3-Benzyloxy-2-methyl-1-brompropan Eine Lösung von 26,4 g (0,146 Mol) 3-Benzyloxy-2-1-propanol und Diisopropyläthyl-

amin in 350 ml wasserfreiem Dichlormethan wird bei -10⁰C innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit 12,46 ml'(1,1 Äquivalente) Methylsulfonylchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 40 Minuten bei -10⁰C gerührt. Anschliessend wird die Lösung mit weiterem Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, 1-η Salzsäure (2 mal), 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₁, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält eine hellgelbe Flüssigkeit. R„-Wert = 0,58 (Kieselgel, Diäthyläther). Die Flüssigkeit wird in 300 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 31,92 g (3 Äquivalente) Lithiumbromid

versetzt und sodann 4 Stunden unter Argon unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit Wasser (2 mal), 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung (2 mal) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO^ wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Weitere 26,4 g 3-Benzyloxy-2-methyl-1-propanol

COPY

1 werden auf die vorstehende Weise behandelt.

Die beiden Chargen an rohem Br'omid werden vereinigt und chromatographiert (Waters Prep-Flüssigchromatographie-System 500, Lösungsmittel: Hexan/Dichlormethan (19:1)) und der Kugelrohr-Destillation unterworfen. Man erhält 62,9 g 3-Benzyloxy-2-methyl-1-brompropan in Form einer farblosen Flüssigkeit.. Kp. 145-148°C (0,08 Torr). R_f-Wert = 0,75 (Kieselgel, Diäthyläther).
·

e) 3-Benzyloxy-2-methyl-1-propylmagnesiumbromid

Ein Gemisch aus 3,35 g (13,8 mMol) 3-Benzyloxy-2-methyl-1-brompropan und 0,58 g (23,8 mMol) Magnesiumspänen in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon bei Raumtemperatur 2,25 Stunden mit einem Ultraschall-Reiniger behandelt. Man erhält 3-Benzyloxy-2-methyl-1-propylmagnesiumbromid .

f) (2S)-2-Benzoyloxy-6-benzyloxy-5-methyl-1-phenylhexan-3-on

Eine Lösung von 1,24 g (4,58 mMol) (S)-c<-(Benzoyloxy)-benzolpropansäure (hergestellt gemäss Beispiel 1 (d)) in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon mit 0,78 g (4,81 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt. Mach 2-stündigem Rühren

„_ bei Raumtemperatur wird die Lösung auf -35°C gekühlt. An-2b

schliessend wird die Lösung tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit der in Stufe (e) hergestellten Lösung von 3-Benzyloxy-2-methyl-1-propylmagnesiumbromid in wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach einer Rührzeit von 1 Stunde

bei -35°C wird die Reaktion durch Zugabe von 35 ml 10-pro-30

zentiger Ammoniumchloridlösung abgebrochen. Das erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und anschliessend nacheinander mit Wasser (2 mal), 1 η Salzsäure, 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO^ wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird der Flash-Chromatographie (Whatman-Kieselgel LPS-1, Lösungsmittel: Hexan/Ace-

_ 51 -

ton (95:5)) unterworfen. Man erhält 1,52 g (2S)-2-Benzoyloxy-6-benzyloxy-5~methyl-1-phenylhexan-3-on in Form eines nahezu farblosen Öls. R_f-Wert = 0,31 (Kieselgel, Hexan, Essigsäureäthylester (4:1)). .

• g) (2S)-2-Benzoyloxy-6-hydroxy-5-methyl-1-phenylhexan-3-on

Ein Geraisch aus 1,52 g (3,65 mMol) (2S)-2-Benzoyloxy-6- - benzyloxy-S-methyl-i-phenylhexan-S-on, 320 mg Palladiumhydroxid-auf-Aktivkohle und 0,3ml Essigsäure in 100 ml Essigsäureäthylester wird 3 172 Stunden unter Wasserstoff gerührt. Die Lösung wird filtriert (Millipore). Das FiI-trat wird mit zusätzlichem Essigsäureäthylester verdünnt und 2 mal mit 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₁. wird das Lösungsmittel unter vermindertem

Druck abgedampft. Der Rückstand wird der Flash-Chromatographie (Whatmann-Kieselgel LPS-1, Lösungsmittel: Hexan/Essigsäureäthylester (4:1)) unterworfen. Man erhält 930 mg (2S)-2-Benzoyloxy-6-hydroxy-5-methyl-1-phenylhexan-3-on in Form eines farblosen Öls. R_f~Wert = 0,18 (Kieselgel, Hexan/Essig-

²⁰ säureäthylester (4:1)).

h) (5S)-5-Benzoyloxy-2-methyl-4-oxo-6-phenylhexansäure

Eine Lösung von 930 mg (2,8 mMol) (2S)-2-Benzoyloxy-6-hy- __ droxy-5-methyl-1-phenylhexan-3-on in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Argon mit 3,47 g (3,5 Äquivalente) Pyridinium-dichromat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Wasser (etwa 100 ml) verdünnt. Die erhaltene Lösung wird 2 mal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die organischen Fraktionen werden geeinigt und mit Wasser (2 mal) 1 η Salzsäure (2 mal) und Kochsalzlösung gewaschen. Wach Trocknen über MgSO₂J wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält ein Rohprodukt in Form eines blassgelben Öls.
35

Dieses Rohprodukt wird in Diäthyläther gelöst und mit einer fitherlösung von Adamantanamin versetzt. Das erhaltene Aminsalz wird durch Filtration gewonnen und mit Diäthyläther gewaschen.

Das Aminsalz wird zu Diäthyläther gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit 1 η Salzsäure (2 mal) und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₁, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 740 mg

(5S)-5-Benzoyloxy-2-methyl-4-oxo-6-phenylhexansäure in Form eines farblosen Öls. R_f-Wert = 0,17 (Kieselgel, Hexan/Aceton (7:3)).

i) 1-/~(5S,2R)-5-(Benzoyloxy)-2-methyl-1,4-dioxo-6-phenylhexylT-L-prolin-phenylmethylester

Eine Lösung von 740 mg (2,17 mMol) (5S)-5-Benzoyloxy-2-methyl-4-oxo-6-phenylhexansäure, 525 mg (2,17 mMol) L-Prolinphenylmethylester-hydrochlorid, 300 mg (2,21 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat und 0,45 ml (2,6 mMol) Diisopropyläthyl-

^ amin in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 0°C unter - Argon tropfenweise mit einer Lösung von 457 mg (2,21 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 1,5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird· 1 Stunde bei 0 C gerührt und anschliessend auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 16-stündigem

^° Rühren wird das Gemisch mit Diäthyläther verdünnt und mit Wasser, 1 η Salzsäure (2 mal), 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₁. wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält das gewünschte Produkt als ein Gemisch der Diastereoisomeren. Nach Flash-Chromatographie (Whatman-Kieselgel LPS-1, Lösungsmittel: Hexan/Dichlormethan/Essigsäureäthylester (6:2:2)) erhält man 460 mg 1-_/_~(5S,2R)-5-(Benzoyloxy)-2-methyl-1,4-dioxo-6-phenylhexyl7-L-prolinphenylmethylester. R_f-Wert = 0,45 (Kieselgel, Dichlormethan/

³^ Essigsäureäthylester/Hexan (4:3:3)).

Copy

j) 1-/~(5S,2R)-5-(Benzoyloxy)-2-methyl-T,M-dioxo-6-phenylhexylT-L-prolin .

' Ein Gemisch aus 230 mg (0,435 mMol) 1-_/~"(5S,2R)-5-(Benzoyloxy)-2-methyl-1,^-dioxo-o-phenylhexylT-L-prolin-phenylinethylester und 50 mg 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff in 15 ml Essigsäureäthylester wird 4 Stunden unter Wasserstoff gerührt. Das·erhaltene Gemisch wird filtriert (Millipore) und das Filtrat eingedampft. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines farblosen Feststoffs, der über P_o0_c unter ver-

—

mindertem Druck getrocknet wird. Man erhält 144 mg 1-_/ (5S, 2R)-5-(Benzoyloxy)-2-methyl-1,4-dioxo-6-phenylhexyl7-L-pro-

lin vom F. 130 bis 134°C.

ZWd^{0 =} -¹¹⁰° ^(c = ¹i°9; Pyridin. R_f-Wert = 0,37 (Kieselgel,

Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser (180:20:6:11)) 15

C_?RH_p N0>: 25 27 6 . _{c H N}

ber.:	61	68	,63	6	,22	3	,20
gef.:	68	,77	6	,21	3	,08
Beispiele 3 bis

Der in Spalte I angegebene Carbonsäureester wird mit dem in Spalte II angegebenen Säurechlorid umgesetzt, wenn R-, nicht ein substituiertes Amin oder das in Spalte III angegebene Isocyanat ist. Man erhält das in Spalte. IV angegebene Zwischenprodukt.' Durch Entfernung der Benzylschutzgruppe, Behandlung mit einem Grignard-Reagens und anschliessende Hydrierung oder Hydrolyse und sodann Oxidation erhält man die in Spalte V angegebene Acyloxyketoncarbonsäure. Durch Kuppeln der Säure gemäss Spalte V mit demAmino— oder Iminosäureester der Spalte VI erhält man das Esterprodukt der Spalte· VII. Durch Entfernung der Rg-Estergruppe erhält man das Endprodukt, in dem R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.

10

Sp. I

^R2

HO-CH — C-CHr-(O

15

Sp.

R₃-C-Cl

20 25

Sp. Ill

nieder-Alkyl O=C=N- Λ oder

^(R14>p

35

Sp. IV

30

O R-O Il I² II R₃-C-O-CH-C-CH₂

BAD ORIGINAL

30

35

- 55 -

10

Sn. V

15 20

Il

0 Il

R--C-O-CH- C-(CH₀) -CH- C-OH

Sp. VI

HX

25

Sp. VII-O

R--C-O-CH-C-(CH_) -CH-C-X

^J .Zn

R O

BAD ORIGINAL

ω cn

ω ο

to

Beispiel

R.

-N-

COOCH
(L)

Cl

OH

-N LcOOCHr(O

(L)
H

r 1..

HC-

OC (CH₃)

COOCH -—(θ) (L) ^^

χ I

CM

CJ

(S)

C I

I O

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<S)

•ΰ -H

α.

•Η

ω ro

35

χ Ι

'es

25 30

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O.

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ι O

35 BAD ORIGINAL

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35

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BAD ORIGIMAL

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§3

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X O

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BAD ORIGINAL

χ I

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X U

(P)

X O

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•H

r.O

-H

VO

OJ

35

ω cn

co ο

bo cn

cn

Beispiel

R.

H₃C- 1 /Q'

-N U-COOCH-(O,

H₃C-

¹ (Q)-

30

2 U Π S

² (O

O^VcH--

-N U- COOCH;

(L)

COOCH;

X (

CM

CN

Λ.

ο;

C I

CN

in ι Z

T α

•Η α. T₁ •Η •Ό CQ

CM cn

cn

κ Ι

O O CJ

fN

in

BAD ORIGINAL

333473S

(N

X O

s ο

⁵F

CN

(N

X U

CM

•Η O CC

CO

10

χ Ι

u>

O O O

15

20

25

30

35

<Ν

BAD ORIGINAL

3.334735

10

CN	χ	X
	υ	U
η	ο
χ
O	U ·"■■
	ι α
X	*rc "—^**
U	υ —
	ι
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8-c

ΓΟ

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30

U")

■Ή O CO

35

BAD ORIGINAL " Copy

I ι¹

ω cn

to οι

to ο

Beispiel

R.

58 FC-

N.

^(CH2^}2-

ο Il

.-N H- C-O-CH-O-C-C (CH )

¹ H

(L)

⁵⁹

H₃C-

-N-

(L)

C-O-CH-O-C-^Q¹

60

61

H₃C-

<g>^c»₂- O-

• ' - 74 -

Die in den Beispielen 34, 35 und 40 angegebenen R.-Schutzgruppen und die in den Beispielen 47, 48.und 50 bis 53 angegebenen R^-Schutzgruppen werden beim letzten Herstellungsschritt entfernt. Die Rg-Estergruppen in den Beispielen 55

5 bis 61 werden nicht entfernt.

Beispiel 62 · ' -.

1-/~(5S,2R)-5-(Benzoyloxy)-2-methyl-1,4-dioxo-6-phenylhexyl7-

L-prolin-natriumsalz 10 _ -

1 mMol 1-/ (5S,2R)-5-(Benzoyloxy)-2-methyl-1,4-dioxo-6-phenylhexylT-L-prolin wird in 50 ml Wasser gelöst. 20 ml 0,1 η wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung werden zugesetzt, Die wässrige Lösung wird lyophilisiert.Sodann wird in 10 ml Wasser gelöst und auf eine mit Sephadex-Gel G-10 gepackte Säule der Abmessungen 5 x 60 cm aufgesetzt und mit Wasser eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Man erhält 1-_/~~(5S,2R)-5-(Benzoyloxy)-2-methyl-1,4-dioxo-6-phenylhexyl_7-L-prolinnatriumsalz.

Auf ähnliche Weise können die Natrium- oder Kaliumsalze der Verbindungen der Beispiele 1 und 3 bis 61 hergestellt werden.

Beispiel 63

Es werden 1000 Tabletten mit folgenden Bestandteilen hergestellt:

1-jf~(5S,2R)-5-(Benzoyloxy)-2-methyl-1^-dioxo-ö-phenylhexylT-L-prolin-

natriumsalz	100	mg
Maisstärke	50	mg
Gelatine	7,	5 mg
mikrokristalline Cellulose (Avicel)	25	mg
Magnesiurnstearat	2,	5 mg

COPY

Zur Herstellung .dieser Tabletten werden entsprechende Mengen an 1-_/~~(5S,2R)-5-(Benzoyloxy)-2-methyl-1 ,4-dioxo-6-phenylhexy3/7-L-prolin-natr.i.um3alz und Maisstärke in wässriger .Gelatinelösung gelöst. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver zermahlen. Anschliessend werden die mikrokristalline Cellulose und das Magnesiumstearat unter Granulierung zugemischt. Das Gemisch wird sodann zu 1000 •Tabletten, die jeweils 100 mg Wirkstoff enthalten, verpresst.

Auf ähnliche Weise können aus den Verbindungen der Beispiele 1 bis 61 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 100 mg hergestellt werden. In entsprechender Weise können auch Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg hergestellt werden.

15 "■■'·· .Beispiel 64

Zweiteilige Gelatinekapseln Nr. 1, die jeweils 50 mg 1-_/""(5S)-5-(Benzoyloxy)-1,4-dioxo-6-phenylhexy]/7-L-prolin-natriumsalz enthalten, werden durch Füllen mit einem Gemisch aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

1-/~(5S)-5-(Benzoyloxy)-1,4-dioxo-6-phenyl-

hexy.l/-L-prolin-natriumsalz 50 · mg

Magnesiumstearat 7 mg

Lactose . 193 rag

250 mg

In entsprechender Weise lassen sich Kapseln mit einem Gehalt an 50 mg einer der Verbindungen der Beispiele 2 bis herstellen.

Beispiel 65'

Eine für Injektionszwecke geeignete Lösung mit einem Gehalt an folgenden Bestandteilen wird hergestellt:

CÖPY

^ v^ \j -~r ι

500	g
■5	S
1	g
25	g
5	Liter

- 76 -

1-7~(5S,2R)-5-(Benzoyloxy)-2-methyl-

1 ,^-dioxo-o-phenylhexy^Z-L-prolinnatriumsalz

p-Hydroxybenzoesäurernethylester 5 ρ-Hydroxybenzoesaurepropylester Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

..Wirkstoff, Konservierungsmittel und Natriumchlorid werden in 3 Liter Wasser für Injektionszwecke gelöst. Anschliessend wird auf ein Volumen von 5 Liter aufgefüllt. Die Lösung wird durch ein Sterilfilter filtriert und aseptisch in vorsterilisierte Injektionsfläschchen gefüllt, die mit vorsterilisierten Gummiverschlüssen verschlossen werden. Jedes Fläschchen enthält 5 ml Lösung mit einer Wirkstoffkonzentration von 100 mg/ml Injektionslösung.

Auf ähnliche Weise lassen sich aus den Produkten der Beispiele 1 bis 61 Lösungen für Injektionszwecke mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 100 mg pro 1 ml Lösung herstellen.

Beispiel 66

Es werden 1000 Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt

₂₅ 1-_/~(5S,2-R)-5-(Benzoyloxy)-2-methyl-1,4-dioxo-6-phenylhexyl_/-L-prolin-

natriumsalz	1	00	,5	mg
mikrokristalline Cellulose (Avicel)	1	00		mg
Hydrochlorthiazid		12	,5	mg
Lactose		13		mg
Maisstärke		17	mg
Stearinsäure		7	mg

350 mg

Wirkstoff und mikrokristalline Cellulose und ein Teil der Stearinsäure werden zusammengeschmolzen. Das Produkt wird

Copy

BAD ORIGINAL

333473

gemahlen und durch ein Sieb der Nr. 2 passiert. Anschliessend wird mit Hydrochlorthiazid, Lactose, Maisstärke und dem Rest an Stearinsäure vermischt. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu kapselförmigen Tabletten von jeweils 350 mg Gewicht verpresst. Die Tabletten werden mit einer Halbierungsmarke versehen.

:In entsprechender Weise lassen sich aus den Produkten der - Beispiele 1 bis 61 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 100 mg herstellen.

BAD ORIGINAL _0Qpy

Claims

VOSSIUS VOSSIUS TAUCiHiNtIR? --HEÜ NE MAN N RAUH

PATENTANWÄLTE

SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 47 4O75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX 5-29 453 VOPAT D

u.Z.: S 632 26. September 1983

Case: A-423, 875-5
E.R. Squibb Sons, Inc.
Pronceton, N.J. V.St.A.

"Acyloxyketonsubstituierte Imino- und Aminosäuren und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel"

Patentansprüche 15

(1.JAcyloxyketonsubstituierte Imino- und Aminosäuren der allgemeinen Formel I

O R₀ O R₁ O R₃-C-O-CH-C-(CH₂) _n-CH- C-X .

oder deren pharmakologisch verträgliche Salze, wobei

X einen der folgenden Reste bedeutet 25

i⁷

H C CH ⁷V-R *W^C?2

H_C CH- a _c 1 ^Ko ^y \ ^NCH

²| j ^{2 H}2^ j ⁸ 1,2

-N —C-COOR. , -N C-COOR, , -N C-COOR^ ,

, (L) ⁶ j (D j (D

H H H

35 H,

ι²

C-COOR. , -N C-COOR^ , -Ν C-COOR,- ,

, (L) ^b j (L) ^b j (L) ^b

H H ^H

C-COOR-, I (D ⁶

-Ν —

C-COOR , (L)

-N C-^COQR,

(L)

-N — C-COOR

I ^(L)

C-COOR, I (L) ^e H

oder

-NH-CH-COOR₁., ο

η den Wert 1 oder 2 hat, R₁ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen halogensubstituierten niederen Alkylrest oder einen der folgenden Reste bedeutet

- (CH₂) - Cycloalkyl oder- (CH₂)_χ-^ΝΗ ₂ ··

όόJ4 / jy

Rp einen niederen Alkylrest oder einen der folgenden Reste bedeutet

oder-(CH₂)

R^ einen niederen Alkylrest oder einen der folgenden Reste bedeutet

^(R14>p

¹^tI I / -(CH₂)

halogensubstituiertes niederes Alkyl, -(CH₂) -Cycloalkyl -NH-nieder-Alkyl oder

Rc ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen der folgenden Reste bedeutet

-^(cVf(O>--^0H

OH OH

- (CH₂) _r-NH₂, - (CH₂) _r-SH-> - (CH₂) _r~S-nieder-Alkyl

(CH₂) _r-NH-*<

;nh

NH.

O Il

oder

r eine »ranze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, R₇ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, e₌in

Halogenatom, eine Keto- oder Hydroxygruppen einen

Il

-NK-C-nieder-Alkylrest, eine Azido-- · oder._: AminO oder einen der folgenden Reste bedeutet

20

l) ' -<^CH2>mfri

einen 1- oder 2-Naphthylrest der Formel

- (CH₂ ^-Cycloalkyl.,

0 R. _ Il / 15

-0-C-N , -O-nieder-Älkyl,

^R15

J JJ4 /

^(R13>

einen 1- oder 2-Naphthyloxyrest der Formel

-O-(CH_) > 2 m

-S-nleder-Alkyl,

^(R13>p

thiorest der Formel oder einen 1- oder 2-Naphthyl-

-S-(CH )

Ro eine Ketogruppe, ein Halogenatom oder einen der folgenden Reste bedeutet

H /^R

-O-C-N

^(R13>p 15

' -0-nieder-Alkyl, einen 1- oder

2-Naphthyloxyrest der Formel

-O-(CH₂)

(R₁₄)_p, -S-nieder-Alkyl,

oder einen 1- oder 2- Naphthyl-

■<»l3»p

thiorest der Formel

_v ^ 14 'ρ '
10

R_n eine Ketogruppe oder den Rest

^(R13»p

bedeutet, -

R_1f. ein Halogenatom oder den Rest -Y-JLg bedeutet, R₁₁, Rf, R₁₂ und R'₁₂ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten oder R¹,., R₁₂ und R'₁₂ Wasserstoffatome und R₁₁ einen Rest der Formel

bedeutet,

R₁- ein Wasserstoff atom,. einen niederen "Alkyl rest-mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen" Älkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Bromoder Fluoratom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Phsnyl-, 35

Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylmethylgruppe bedeutet,

O O O if /

R₁₁, ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet,

m den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat,

ρ den Wert 1, 2 oder 3 hat, mit der Massgabe, dass ρ nur dann grosser als 1 ist, wenn R-, oder R₁₁, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Chlor- oder Fluoratom bedeuten,

R_1c ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R-g einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

bedeutet, oder die Rest R-g einen unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring oder einen entsprechenden Ring vervollständigen, in dem ein oder mehrere Kohlenstoff atome durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Di-nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituiert R-Q einen niederen Alkylrest, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet,

R_ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet und Rg ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Benzylgruppe, -eine Benzhydrylgruppe oder einen Rest der Formel bedeutet

-β

O
η

-CH-O-C-R I

^R17

18

wobei R₁₇ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet und R₁O ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder eine Phenylgruppe bedeutet oder R₁₇ und R₁Q zusammen einen der folgenden Reste bilden

-, -(CH₂)3-, -CH=CH,

2- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁- ein Wasserstoff atom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen der folgenden Reste bedeutet .

- ^0H' -

-CH;

N I

-CH,

NH

-CH₂-SH, -(CH₂)₂-S-CH₃, -(CH₂)3-NHC

-CH₂-C-NH_{2 oder} -

Rc ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallsalz, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

O O O H J O J

O Il

CH-O-C-R

17

bedeutet,

R„ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe, eine Aminogruppe, einen O-nieder-Alkylrest, wobei es sich beim niederen Alkylrest um einen geradkettigen oder verzweigten Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen handelt, einen der Reste

-°-<cH₂>-

eine 1-Naphthyloxygruppe, eine 2-Naphthyloxygruppe, einen -S-nieder-Alkylrest, wobei es sich beim niederen Alkylrest um einen geradkettigen oder verzweigten Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen handelt, einen Rest der Formel

eine 1-Naphthylthio- oder 2-Naphthylthiogruppe bedeutet, Rg einen -O-nieder-Alkylrest, einen -S-nieder-Alkylrest oder einen der folgenden Reste

13

oder

bedeutet, wobei es sich beim niederen Alkylrest um einen

-ΙΟΙ geradkettigen oder verzweigten Rest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen handelt,

Rq eine Phenyl-, 2-Hydroxyphenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe bedeutet,

die Reste R₁₀ beide Fluoratome, beide Chloratome oder beide Y-R-jg bedeuten;
Y ein 0- oder S-Atom bedeutet,

R₁/- einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder die Reste R-g einen unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring oder einen entsprechenden Ring, bei dem eines oder mehrere der zur Verfügung stehenden Kohlenstoffatome einen Methyl- oder Dimethylsubstituenten aufweisen, vervollständigen,

R₁₁, R¹.,.,, R₄^ und R'_1O alle Wasser stoff atome bedeuten 11' 11' 12 12

oder R₁₁ eine Phenyl-, 2-Hydroxyphenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe und R¹-J₁1 R₁₂ ^{und R}'i2 ^alle Wasserstoffatonle bedeuten,

r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, m den Wert 0, 1 oder 2 hat,

R₁O ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Hydroxylgruppe oder ein Chlor-*·, Brom- oder Fluoratom bedeutet,

R₁₇ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

25 atomen oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet und

R₁Q einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet.

3- Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ den Rest

bedeutet,

R_ den Rest

- 11 -

bedeutet, η den Wert 1 hat,

R₁ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen der Reste -CF.,, -(CH₂K-NH₂,

oder

~^CH

bedeutet,

m den Wert 0, 1 oder 2 hat und

R₁J, ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Hydroxylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder

Fluoratom bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass X einen der Reste

R₇

I ι I '

oder

-N

C-COOR

C-COOFL j _(L)

bedeutet,

R„ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder ver zweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe, einen niederen Alkoxy

- 12 rest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen oder einen der Reste

Oder 'S-(CH₂)

bedeutet,

m den Wert 0, 1 oder 2 hat,

R₁- ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Methyl-

thio- oder Hydroxylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder

Fluoratom bedeutet,

t den Wert 2 oder 3 hat und

R,- ein Wasserstoff atom, ein Alkalimetallsalz oder einen

der Reste

O O

U it

-C-H-, -CH-O-C-CH-, -CH-O-C-C-H- ,

ZDi J ι ZO

CH

3 . ^
0 0 0

Il H Il

-CH-0-C-C_oH_c , -CH-O-C-C₂H₅ -CH₂-O-C-C(CH₃)

CH₃
-

bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass

ort - - y

R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R- den Rest

bedeutet und
R- den Rest

bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass X den Rest

²I bedeutet. ι² ι ι
S ²I CH₂ ι
-N C-COOR H

7. Verbindungen nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekenn-15

zeichnet, dass X den Rest

20 -N C-COORg

H bedeutet.

8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

9- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-7~~(5S)-5-(Benzoyl-

oxy)-1,U-dioxo-ö-phenylhexylT-L-prolin. 30

10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R.. eine Methylgruppe bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-7~~(5S,2R)-5-(Benzyloxy)-2-methyl-1,^-dioxo-ö-phenylhexylT-L-prolin.

12. Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11 der allgemeinen Formel II

ORO R ο

II 1² II ι ^x it

R₃-C-O-CH- C- (CH₂) _n-CH- C-OH

(ID

in der

η den Wert 1 oder 2 hat,

R₁ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen halogensubstituierten niederen Alkylrest oder einen der

Reste

J)*

-(CH,

-(CH

oder -(CH₂)_r-NH₂ bedeutet,

einen niederen Alkylrest oder einen der Reste

oder

bedeutet,

R- einen niederen Alkylrest oder einen der Reste

-NH-nieder-Alkyl,

«J U O «+ / U

einen halogensubstituierten niederen Alkylrest oder einen -(CH₂)_m-Cycloalkylrest bedeutet,

r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, R_1i} ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Bromoder Fluoratom oder eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet,
m den O, 1, 2, 3 oder 4 hat und

ρ den Wert 1, 2 oder 3 hat, mit der Massgabe, dass ρ nur dann grosser als 1 ist, wenn R₁I, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Chloroder Fluoratom bedeutet.

13- Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,

dass R„ den Rest

-(CH₂)

bedeutet,
R-, den Rest

bedeutet,

η den Wert 1 hat,

R₁ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen der Reste -CF_, -(CH_?)^-NH_?,

oder

bedeutet,

1 m den Wert O, 1 oder 2 hat und

R_1l} ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Methyl· thio- oder Hydroxylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet.
5

14. Verbindungen nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet,

dass R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R₂ den Rest

R₂ is -Cl

bedeutet und

R- den Rest

bedeutet.

15. Verbindungen nach Anspruch 12, 13 oder 1My dadurch gekennzeichnet, dass R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

16. Verbindung nach Anspruch 12, nämlich (S)-5-(Benzoyloxy>4-oxo-6-phenylhexansäure.

17. Verbindungen nach Anspruch 12, 13 oder 1*J, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ eine Methylgruppe bedeutet.

18. Verbindung nach Anspruch 12, nämlich (5S)-5-(Berizöyloxy)-2-methyl-4-oxo-6-phenylhexansäure.

19· Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie, enthaltend eine hypotonische Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff.

BAD ORIGINAL·

20. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 11 bis 19, zur Bekämpfung von Hypertonie.

21. Arzneimittel zur Verwendung als Analgetika, enthaltend einen pharmakologisch verträglichen Träger und einen Enkephalinase-Inhibitor der Formel

ORO R O

'■■' « ι <

^iU R₁-C-O-CH-C-(CH-) -CH-C-NH-CH-COOR^

J 2 η j 6

in der n, R₁, Rp, R,, R^ und R^- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

22. Verwendung der in Anspruch 21 angegebenen Verbindungen zur Schmerzbekämpfung.