DE3321864A1 - Carbapenem-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER "" DR. WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE (ι»Ββ~ι»7β)

REITBTÖTTER. KINZEBACH Oc PARTNER POSTFACH 700, D-BOOO MÜNCHEN 43

PATENTANWÄLTE
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

TELEFON: (OBB) 2 71 βΒ 63 TELEX: OB2I82O8 ISAR D BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN

München, 16. Juni 1983 UNSERE AKTE: OURREF:

BETREFF: RE

Bristol-Myers Company 345 Park Avenue, New York 10154 U.S.A.

Carbapenem-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel

ORIGINAL !NSPECTED

POSTANSCHRIFT: D-BOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο

M/24 120 -A-

Die Erfindung betrifft Carbapenemverbindungen, in denen der 2-Substituent die Formel

R⁵

aufweist, worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe oder eine Cyclopentylen- oder Cyclohexylengruppe bedeutet; R entweder

(a) einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischen-aliphatischen, Aryl-, araliphatischen, Heteroaryl-, heteroaralipha-

, tischen, Heterocyclyl- oder heterocyclyl-aliphatischen Rest oder

(b) einen zweiwertigen Phenylen- oder C₁-C.-Alkylenrest,

1 c X4

der so an den Ring der Formel

gebunden ist, daß eine verbrückte, polycyclische Gruppe gebildet wird , bedeutet und

N J

einen quaternisierten. Stickstoff enthaltenden, nicht-aromatischen Heterocyclus bedeutet.

Eine Reihe von ß-Lactam-Derivaten, die den Carbapen-

em-Kern

enthalten, ist in der Literatur beschrieben. Es ist bekannt, daß diese Carbapenem-Derivate als antibakterielle Mittel und/oder ß-Lactamase-Inhibitoren brauchbar sind.

Π/24

Die ursprünglichen Carbapenem-Verbindungen waren natürliche Produkte, wie Thienamycin der Formel

SCH₂CH₂NH.

^COOH

das durch Fermentation von Streptomyces cattleya (US-PS 3 950 357) erhalten wird. Thienamycin ist ein außerordentlich wirksames Breitband-Antibiotikum, das eine bemerkenswerte Aktivität gegenüber verschiedenen Pseudomonas- Spezien, welche bekanntlich resistent gegen ß-Lactam-Antibiotika sind, besitzt.

Andere Naturprodukte, die den Carbapenem-Kern enthalten, umfassen Olivansäure-Derivate, wie das Antibiotikum MM 13902 der Formel

-..CH

COOH

gemäß der US-PS 4 113 856; das Antibiotikum MM 17880 der Formel

CH.

HO-SO

CH₂CH₂NHCOCH₃

COOH

COPY

M/24 120

■"332186/

gemäß der US-PS 4 162 304; das Antibiotikum MM der Formel

S-CH=CHNHCOCH.

COOH

gemäß der US-PS 4 172 129; und das Antibiotikum 890A_g der Formel

CH.

HO₃SO

1;

CH=CHNHCCH.

gemäß der US-PS 4 264 735. Neben den Naturprodukten ist die Verbindung Desacetyl 89OA^₀ der Formel

CH₂CH₂NH₂

COOH

ί.η .. der US-PS 4 264 734 beschrieben, wobei diese Verbindung durch enzymatische Deacylierung der entsprechenden N-Acetyl-Verbindung hergestellt wird. Es wurden auch verschiedene Derivate der natürlich vorkommenden Olivänsäuren synthetisiert, z.B. die in der europäischen Patentanmeldung 8885 beschriebenen Verbindung der allgemeinen Formel

ORIGINAL INSPECTED

COPY

M/24 3 20

COCH.

worin CO₂R- eine freie, in Form eines Salzes vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, η für 10.0 oder 1 steht und R₂ für H, eine Acylgruppe oder eine Gruppe der Formel R*O,S steht, worin R₅ ein salzbildendes Ion oder eine i*3thyl- oder Äthylgruppe bedeutet.

Die US-PS 4 235 922 (siehe auch europäische Patentanmeldung 2058) beschreibt Carbapenem-Derivate der Formel

OOH

Anmeldung

wohingegen die GB - 7 1 598 062 die Isolierung der Verbindung

SCH₂CH₂NHCOCh₃

COOH

aus einer Streptomyces-Fennentationsbrühe beechreibt.

In 6-Stellung unsübstituierte Carbapeneme wurden ebenfalls synthetisiert. So beschreiben die US-PS 4 210 661 Verbindungen der allgemeinen Formel

M/24 120

Jb

COOH

worin R₂ für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, die US-PS 4 267 177 Verbindungen der allgemuinen Formel

S-R,

COOH

worin FL eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutet, die US-PS 4 255 441 Verbindungen der allgemeinen Formel

-CR₂=CR₃R₄

COOH

worin R₂ und R, für H oder Alkyl stehen und R^ für

NH-CO Rg steht, in dem Rg Alkyl, Phenyl oder substi-

tuiertes Phenyl bedeutet und η für 1 oder 2 steht,

und die US-PS 4 282 236 Verbindungen der allgemeinen Formel

COPY

M/24 120
1

worin R₁ für H oder Alkyl steht und R₂ für CN oder CO₂R₃ steht, wobei R, für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht.

Die US-PS 4 218 463 beschreibt Carbapeneme der allgemeinen Formel

P ι

^ N

O COOH

worin R¹ für H oder Acyl steht land R für H oder substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl alkyl steht. Es gibt darin jedoch keinen Hinweis auf

einen Hetero cyclylalkyl-R-Substituenten des Typs

•ν J /' N

<J.

worin A für Alkylen steht und \ / einen quater-

nisierten, Stickstoff enthaltenden, nicht-aromatischen Heterocyclus bedeutet.

Das Naturprodukt Thienamycin hat die absolute Konfiguration 5R» 6S, 8R. Dieses Isomere kann ebenso wie die verbleibenden sieben Thienamycin-Isomeren gemäß der in der US-PS 4 234 596 beschriebenen Totalsynthese erhalten werden. Weitere Totalsynthesen für Thien-

M/24 120

amycin sind beispielsweiße in den US-PSen 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709, 4 290 947 und in der europäischen Patentanmeldung 7973 beschrieben.

In den beschriebenen Syntheseverfahren nimmt

OH

<f

CO₂PNB

worin pNB für p-Nitrobenzyl steht, eine Schlüsselstellung ein.

Aufgrund der außerordentlichen biologischen Aktivität von Thienamycin wurde eine große Zahl von Derivaten davon hergestellt und in der Literatur beschrieben. Darunter sind

(1) N-Formimidoyl-thienamycin der Formel OH

SCH-CH_nN=C-NH.

₂CH₂N=C-NH₂

COOH

gemäß der europäischen Patentanmeldung 6639;

(2) N-heterocyclische Derivate von Thienamycin der Formel

OH

(Z)

-SCH₂CH₂N COOH.

COPY

M/24 120 a

und

worin der bifunktionelle Ring weitere, ungesättigte Funktionen im Ring enthalten kann; und worin η für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht; ρ für 0, 1 oder 2 steht; R¹ für H, Alkyl oder Aryl steht; und Z für Imino, Oxo, H, Amino oder Alkyl steht, gemäß der US-PS 4 189 493;

20 (3) substituierte N-Methylen-Derivate von Thienamycin der Formel

OH-

SCH₂CH₂N=C-X

COOH

worin X und Y für H, R, OR, SR oder NR¹R stehen, wobei R für substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, 30 Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Hetero-

1 2

cyclyl oder Heterocyclylalkyl steht, und R¹ und R für H oder R stehen, gemäß der US-PS 4 194 047; (4) Verbindungen der Formel

Μ/24 120 d

SCH₂CH₂NR R COOH

■ζ

worin R^ Aryl, Alkyl, Acyl oder Aralkyl bedeutet und

1 2
R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Acyl (einschließlich Acyl der Art

-C-R , worin R u.a. ein Alkylrest sein kann, der durch eine quaternäre Ammoniumgruppe, z.B.

-CrCH₂- ν ? substituiert ist), gemäß der US-

PS 4 226 870;

(5) Verbindungen der Formel 20

SCH₂CH₂NR¹R²

■COOH O

worin R"^ für H, Acyl oder einen einwertigen, gegebenenfalls Bubstituierten Kohlenwasserstoffrest steht; R gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl bedeutet und R Acyl bedeutet (einschließ-

lieh Acyl des Typs -C-R, worin R Alkyl, substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe, z.B.

ORIGINAL INSPECTED

-..- *^:-^: 332186A

M/24 120

-C-CH₂- l/_yi bedeutet), gemäß der GB-PS 1 604

(siehe auch US-PS 4 235 917);

(6) Verbindungen der Formel

worin R , R und R' unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und substituiertem oder unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl, gemäß der US-PS 4 235 920;

(7) Verbindungen der Formel "3

SCH^CH₇N-C=NR¹R² Λ=)

■ .i⁶

COX

worin R und R unabhängig voneinander einen Rest des für R definierten Typs, ein Wasserstoff atom oder eine Nitro-, Hydroxyl-, C₁^g-Alkoxyl-, Amino-, C₁ _g-Alkylamino-, Di-(C₁_g-alkyl)-amino- oder TrI-(C₁^galkylamino)-Gruppe bedeuten, wobei im Falle des letzten Restes ein weiteres Anion vorhanden ist; oder

*^:-"" "-""■· ■ 332186

M/24 120 ^

- 405.

1 2
R und R bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten, monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 10 Ringatomen, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, sein

können; R für eine Cyano gruppe oder substituiertes ^ oder unsubstituiertes Carbamoyl, Carboxyl, (C₁ Alkoxy)-carbonyl, C_1-1Q-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, Alkinyl, C_3-10-CyClOaIkVl, C^g-Cycloalkylalkyl, C₅_₁₂-Cycloalkylalkenyl, C, .^-Cycloalkenyl, C^_-12- _; Cycloalkenylalkenyl, C^g-Cycloalkenylalkyl, Cg_-10-Aryl, Cy_-1g-Aralkyl, C_Q-1g-Aralkenyl, C_Q-1g-Aralkinyl oder monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl mit 4 bis 10 Ringatomen steht, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome ein Heteroatom, ausgewählt unter einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, sein können und wobei der Alkylrest des Heteroaralkyl- oder Heterocyclylalkyl-Restes 1 bis 6 Kohlenstoff a tome aufweist; wobei der Substituent

1 2

oder die Substituenten an R , R , R oder an dem Ring, der zusammen von R¹ und R gebildet wird, Chlor; Brom; Jod; Fluor; Azido; C_1-^-AIkVl; Mercapto; SuIfο; Phosphono; Cyanothio (-SCN); Nitro; Cyano; Amino; Hydrazino; Amino oder Hydrazino mit bis zu drei C_1-^- Alkylsubstituenten; Hydroxy; C^g-Alkoxy; C_1-^-Alkylthio; Carboxyl; Oxo; (C_1-^-AIkOXy)-carbonyl; C_2-10-Acyloxy; Carbamoyl; (C₁_^-Alkyl)-carbamoyl oder Di-(C₁_^-alkyl)-carbamoyl sind; R^ ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder einen Rest des für R definierten Typs bedeutet; R für C_1-10-Alkyl; sub-

ORäGSNAL IMSPECTED

M/24 320 ίο

stituiertes Carbonylmethyl; (C₁^-AIkOXy)-(C₁_g-Al- £> kyl), (C,_₆-Cycloalkoxy)-(C_1eg-Alkyl); C_2-12-Alkanoyloxyalkyl; teilweise oder vollBtändig halogeniertes C₁_g-Alkyl, wobei (die) Halogen(e) Chlor, Brom oder Fluor ist/sindj Aminoalkyl; C_2-10-Alkenyl; C_2-10-Alkinyl; Acyl; C^^-Alkoxycarbonylalkyl; C^_-21-Dialkyl-10 aminoacetoxyalkyl; C_2-1,-Alkanoylaminoalkyl; Ar-(C₁ ,-alkyl), wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält; monocycli «3cb.es oder bicyclisches Heteroaralkyl oder Heterocyclylalkyl mit 4 bis 10 Ringatomen 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1

bis 4 Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff-, Schwefel- und/oder. Stickstoffatomen; kernsubstituiertes Aralkyl oder Heteroaralkyl, wobei der Substituent Chlor, Fluor, Brom, Jod oder C^g-Alkyl ist; Aryl oder kernsubstituiertes Aryl mit 6 bis 10 Ringkohlenstoff atomen, wobei Jeder Kernsubstituent Hydroxy,

C^g-Alkyl, Chlor, Fluor oder Brom, sein kann; Aralkaxyalkyl; C_2-12-Alkylthioalkyl; C^_-1 g-Cycloalkylthioalkyl j (C_2-10-Acylthio)-(C_1-^-AIkYl); oder Phenylalkenyl, wobei Alkenyl 2 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist,

steht; R^ substituiertes oder unsubstituiertes C_1-10-Alkyl; C_2-1Q-Alkenyl oder Alkinyl; ringsubstituiertes und -unsubstituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und bis zu 6 Kohlenstoffatomen in jeder Kette; Cg_-10-ATyI; Aralkyl mit 6 bis 10 Ringkohlenstoff atomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette; monocyclisches oder bicycli-

ORIGINAL INSPECTED

■^:·'-' *·*" " - 332186

M/24 120 13

sches Heteroaryl oder Heteroaralkyl mit 4 bis 10 Ringatomen, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sind, und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette; und wobei der (die) Ring- oder Ketten-Substituent(en) Chlor, Brom, Jod, Fluor, Azido, Cyano, Amino, C₁^- Alkylamino, Di-(C₁_g-alkyl)-amino oder TrI-(C_1-6-alkylamino), wobei im letzteren Fall ein weiteres Anion vorliegt, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alky ltMoalkyl ist/sind; Carboxyl; Oxo, (C-jr-g-Alkaxy)-carbonyl; C₂_₁₀-Acyloxy; Carbamoyl; ( C_1-Zf-Alkyl)-carbamoyl; Di-(C₁_^-alkyl)-carbamoyl; Cyanothio (-SCN) oder Nitro bedeutet; R für Wasserstoff, Hydroxy,

1 2 Mercapto, R, -OR, -SR oder NR R steht, wobei R,

1 2

R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; X für Hydroxy, Mercapto, Amino, Acyloxy, -OR ,

-Sr\ -NHR^, -N-R , -OM, -OQ oder, wenn die Verbin-

dung in zwitterionischer Form vorliegt, für -0~, wobei in diesem Fall A~ fehlt, steht; A ein Gegenion ist, wenn die Verbindung nicht in zwitterionischer Form vorliegt;

M ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt; und

Q eine blockierende Gruppe, wie hier definiert, darstellt.

Diese Verbindungen sind in der GB-PS 1 604 275 beschrieben; und

(8) Verbindungen der Formel

M/24 120

SCH₂CH₂NH

worin

, das an den Aminostickstoff von Thien

amycin gebunden ist, eine mono- oder polycyclische, N-haltige, heterocyclische Gruppe bedeutet und R für H, substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl,
Aryl, Alkenyl, Heterocycloalkenyl, Aralkenyl, Heterocyclylalkyl, Aralkyl, -NR₂, COOR, CONR₂, -OR oder CN steht. Diese Verbindungen sind in der europäischen Patentanmeldung 21082 beschrieben.

Unter den in der US-PS 4 235 920 beschriebenen Verbindungen ist

COOH

worin A ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet. Dieses quaternäre Amin-Derivat 1st auch in Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam AntibiotiCB, Royal Society of Chemistry, London, 1981, Seiten 240-254, beschrieben. Dabei ist die durchschnittliche antibakterielle Aktivität dieser Verbinduig als etwa 1/2 bis 2/3 derjenigen von Thienamycin angegeben.

M/24 120

332186

. 409

Es wurden auch Carbapenem-Derlvate mit einer großen Zahl von 6-Substituenten, zusätzlich zu den oben erwähnten, synthetisiert. So beschreibt beispielsweise (1) die europäische Patentanmeldung 40408 Verbindungen der Formel

CH₃-CH-

-COOH

worin R₁ für H, Methyl oder Hydroxyl steht und R₅₁ eine einwertige, organische Gruppe, u.a. heterocyclisches Methyl, bedeutet;

(2) die europäische Patentanmeldung 8514 Verbindungen der Formel

S-R, OOH

worin R₁ eine gegebenenfalls substituierte Pyrimidinylgruppe bedeutet und R£ für Wasserstoff oder die Gruppe CRJR^Rc steht, wobei R, für Wasserstoff oder Hydroxy steht, R^ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und Rc für Wasserstoff, Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, oder Rc und R^ zusammen einen carbocyclischen Ring bilden; (3) die europäische Patentanmeldung 38869 Verbindungen der Formel

.8

OOH

ORIGINAL INSPECTED

ft 7 8
worin R , R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom, substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatisch^ Teil 1 bis 6 Kohlenstoff a tome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl; wobei der Substituent oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind unter:

-X⁰ Halogen (Chlor, Brom, Fluor) -OH Hydroxy

-OR¹ Alkoxy, Aryloxy

°,

-OCNR R Carbamoyloxy

H ι 2 ■

-CNR R Carbamoyl

-NR¹R² Amino

/N^r1

^_yy . Amidino

AnR¹R²

R¹

Nitro *

), tri-substituiertes Amino (wobei R¹ unabhängig ausgewählt ist)

M/24 120 <# 332186

I 2 _Λ . .

-C=NOR Oximano

_b -SR¹ · Alkyl- μηά Arylthio

-SO₂NR¹R² Sulfonamido O

-NHCNR R Ureido

R¹CW²- A_mido

-CO₂H Carboxy -CO₂R¹ Carboxylat 0

-CR¹ Acyl

-OCR¹ Acyloxy -SH Mercapto O

-SR¹ Alkyl und Aryl-sulfinyl 20

-SR¹ Alkyl und Aryl-sulfonyl

O
-CN Cyano

_nr -N- Azido 3

1

wobei die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, 30 Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest

³⁵ ORIGINAL INSPECTED

Μ/24 120 1£

Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, und wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in obigen heterocycllischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und wobei

10 die Alkylreste der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen (vergl. auch europäische Patentanmeldungen 1627, ^ 628, 10317, 17992, 37080, 37081 und 37082);

(4) die europäische Patentanmeldung 24832 Verbindungen der Formel

worin R¹ für H steht oder ausgewählt ist unter OH, OSOJH oder einem Salz oder einem Cj^-Alkylester davon, OR², SR³, OCOR², OCO₂R³ oder OCONHR³, wobei R² eine C, g-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Behzylgruppe bedeutet, und R³ eine C₁^g-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte

12 Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet und R für C_1-^-

Alkyl, C₂_g-Alkenyl, C,_g-Alkinyl, wobei die Drei-30 fachbindung nicht das dem Schwefelatom benachbarten Kohlenstoffatom umfassen kann, Aralkyl, C^g-Alkanoyl, Aralkanoyl, Aryloxyalkanoyl oder Arylcarbonyl steht,

M/24 120

3371864

12

wobei Jede der R - Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann, als antibakterielle Mittel.

Die europäische Patentanmeldung 44 170 beschreibt Carbapenem-Derivat der Formel

■χ

worin Rr ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom an den Carbapenem-Ring gebunden ist, η für 0 oder 1 steht, X einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest, der gegebenenfalls durch ein Brom- oder Chloratom substituiert ist, bedeutet und R für eine C₁^g-Alkyl-, Cg^g-Alkenyl-, C_1-10-Aralkyl- oder Arylgruppe steht, wobei jede der Gruppen für R gegebenenfalls substituiert sein kann. Es 1st jedoch nicht offenbart, daß der Tetrazol-Ring über ein quaternisiertes Stickstoffatom, d.h. ein nicht an ein Wasserstoffatorn gebundenes, positiv geladenes Stickstoffatom, an X gebunden ist.

Die oben erwähnte europäische Patentanmeldung 38 beschreibt die Synthese von Carbapenem-Derivaten über Zwischenprodukte der allgemeinen Formel

„7

INSPECTED

* " 332T864

Μ/24 120 2Ö

worin R und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₂, eine leicht abspaltbare Carboxyl-

Schutzgruppe bedeutet. Es werden auch Zwischenprodukte

der Formel . ₇

_ 'X

worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, beschrieben.

Der oben beschriebene Stand der Technik umfaßt Carbapenem-Derivate mit einem 2-Substituenten der allgemeinen Formel

- S - A - Het
worin A eine Alkylengruppe und Het eine heterocyclische oder heteroaromatiscfie Gruppe bedeuten. Dagegen sind keine Carbapenem-Derivate beschrieben, worin Het einen Pest der Forael

bedeutet, wobei R entweder

(a) einen .gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aiiphatischen, Aryl-, araliphatischen, Heteroaryl-, heteroaraliphatischen, Heterocyclyl- oder heterocyclyl-alipha-

tiscben Rest oder

(b) einen zweiwertigen Phenylen- oder C.-C.-Alkylen-

rest, der so an den Rest der Formel

M/24 120 -M-

gebunden ist, daß eine verbrückte, polycyclischc Gruppe gebildet wird, bedeutet, und

einen quaternisierten, Stickstoff enthaltendenden, nicht-aromatischen Heterocyclus bedeutet, der über ein quaternSres Stickstoffatom an den Alkylenkohlenstoff gebunden ist. Wie oben erwähnt, wurde auch ein Carbapenem beschrieben, das

-S-CH₂CH₂N

als 2-Substituenten enthält.

Trotz der großen Zahl der in der Literatur beschriebenen Carbapenem-Derivate besteht noch immer ein Bedarf für weitere Carbapeneme, da bekannte Derivate hinsichtlich ihrer Aktivität, Wirksamkeit, Stabilität und/oder toxischer Nebenwirkungen verbessert werden können.

M/24 120 -Μ

Die Erfindung schafft Carbapenem-Verbindungen, die durch einen 2-Substituenten der Formel

charakterisiert sind, in der A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe oder eine cyclopentylen- oder Cyclohexylengruppe bedeutet; R entweder

(a) einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, Aryl-, araliphatischen, Heteroaryl-, heteroaralipha tischen, Heterocyclyl- oder heterocyclyl-aliphatischen Rest oder

(b) einen zweiwertigen Phenylen- oder C.-C.-Alkylenrest, der so an den Rest der Formel

gebunden ist, daß eine verbrückte polycyclische Gruppe gebildet wird, bedeutet; und

einen quaternisierten, Stickstoff enthaltenden, nichtaromatischen Heterocyclus bedeutet.

M/24 120

Insbesondere schafft die Erfindung Carbapenem-Verbindüngen der allgemeinen Formel I:

worin

20 R ein Wasserstoffatom bedeutet und

R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome auf-

35 weisen; wobei

M/24 120

der Substituent oder die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C₁-C₆-AlKyI, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

-OR3	O	O I/ -j
O	3" 4	-OCR0
«34	CO2R3 η	-SR3
O "34		O -SR9
-N^3R4		O Il Q
,NR3	-SR9 Il
	O
—κ V3R4	-CN
-SO2NR3R4	~N3
O	-OSO-R3
11 3 4	-OSO2R"3
-NR SO2R
-NR3C*=NR4 (3
-NR3CO2R4
-NO2

worin 30

3 4 die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlen-

M/24 120 -.25-

Stoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlen-

3 4 stoff atome aufweisen, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;
die
kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

9 3

R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber

8
R und R zusammen C_-C._n-Alkyliden oder durch Hydroxy substituiertes C₂-C., _Q-Alkyliden bedeuten;

R ausgewählt ist unter substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl;

__ Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Aryl-2b

rest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei die für R definierten Reste gegegebenenfalls 1-3 Substituenten aufweisen können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:

BAD ORIGINAL

Μ/24 120

C.-C,-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder

Carbamoyl;

Fluor, Chlor oder Brom;

-OR³ ; -NR³CONR³R⁴

-OCO₂R³ ; -NR³SO₂R⁴ ;

-OCOR³ ;· "^SR '

-OCONR³R⁴ , °

3 - -S-R* }

-°^S02^R I 0 0

-ox©· ; -S-R

-NR³R⁴ _f

R³CONR⁴- j ~CO₂R ;

-NR³CO₂R⁴ , -CONR³R⁴ ;

-CN;

oder

Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Fluor,

Chlor, Brom, C,-C,-Alkyl, -OR³. -NR³R⁴, SOR³,

■a ^A^4 34 9 -CO₂R oder -CONR R , worin R , R und R die oben

angegebenen Bedeutungen besitzen; 25

oder

worin R⁵ eine zweiwertige Phenylen- oder C₁-C₄-

Alkylengruppe bedeutet, die so an den Ring der

Formel 30

Μ/24 120 -Ab

gebunden ist, daß eine verbrückte, polycyclischc Gruppe gebildet wird.

A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C^-Cg-Alkyle c , steht, welche gegebenenfalls durch eine oder mehrere C--C.-Alkylgruppen substituiert sind;

R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutz-

gruppe bedeutet,

2 wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet; und

einen substituierten oder unsubstituierten mono-, bi- oder polycyclischen, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, der wenigstens ein Stickstoffatom im Ring enthält und der über ein Ringstickstoff atom an A gebunden ist, wobei eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird; oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Die Verbindungen der Formel I sind wirksame antibakterielle Mittel oder Zwischenprodukte, die zur Herstellung derartiger Mittel brauchbar sind.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbapenem-Verbindungen und pharmazeutische Mittel, die die biologisch wirksamen Carbapenem-Verbindungen in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten.

M/24 120

-28,-

15

20 25 30

Die erf indungßgemäßen Mittel der allgemeinen Formel I enthalten den Carbapenem-Kern

und können somit als i-Carba-^-penem-S-carbonsäure-Derivete bezeichnet werden. Alternativ kann man den erf indungßgemäßen Verbindungen die Grundstruktur

.3

zuordnen und sie ale 7-0xo-1-aza-bicyclo[3.2,0]hept-2-en-2-carbonsaure-Derivate bezeichnen. Die Erfindung umfaßt die Verbindungen^lndenen die 5_f6-Protonen eowohl in eis- als auch in trans-Anordnung vorlier gen; die bevorzugten Verbindungen haben jedoch, wie Thienamycin, 5R_t6S (trans)-Konfiguration.

35

M/24 120

Die Verbindungen der Formel I können in 6-Stellung unsubstituiert oder durch vorher für andere Carbapenem-Derlvate beschriebene Substituenten substi-

tuiert sein. Insbesondere kann R ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom oder ein von Wasserstoff verschiedener Substituent, wie beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung 38 869 beschrieben (siehe die Definition von R^), sein. Alternativ

8 1

können R und R zusammen für Cg^Q-Alkyliden oder für substituiertes, z.B. durch Hydroxy, C_2-1Q-A1-kyliden stehen.
15

1 8

Die Definitionen für R und R sind folgendermaßen zu präzisleren:

(a) Die aliphatischen "Alkyl-", "Alkenyl-" und- "Alkinyl-"Gruppen können geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sein; bevorzugt sind Gruppen mit 1 bis 6, am bevorzugtesten Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; wenn die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen Teil weiterer Substituenten, wie beispielsweise in Cycloalkylalkyl oder Heteroaralkyl oder Aralkenyl, sind, enthalten sie vorzugsweise 1 bis 6, am bevorzugtesten 1 bis 4 Kohlenstoff atome.

(b) "Heteroaryl" umfaßt mono-, bi- und polycyclische, aromatische, heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 0-, N- oder S-Atomen; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Thienyl,

Π/24 120 -*β

Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, ImidazoIyI, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, etc..

(c) "Heterocyclyl" umfaßt mono-, bi- und polycyclische, gesättigte oder ungesättigte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 0-, N- oder S-Atomen; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, etc..

(d) "Halogen" umfaßt Chlor, Brom, Fluor und Jod und bedeutet vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom.

Der Ausdruck "übliche, leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe" bezieht sich auf bekannte Estergruppen, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während einer der nachfolgend beschriebenen Reaktionsschritte verwendet werden und die.,, falls gewünscht, anhand von Verfahren entfernt werden können, die nicht zu einer Zerstörung des verbleibenden Molekülteils führen, wie z.B. chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit ultraviolettem Licht oder katalytische Hydrierung.

Beispiele derartiger Ester-Schutzgruppen sind Benzhydryl, Alkyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl, Trichloräthyl, Silyl, wie Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl und Oj^g-Alkyl, wie Methyl, Äthyl oder t-Butyl.

M/24 120

10

Derartige Schutzgruppen umfassen auch Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden, wie Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl. Besonders vorteilhafte Carboxyl-Schutzgruppen sind p-Nitrobenzyl, das leicht durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, und Allyl, das leicht mit Hilfe einer durch Pd(PPh,)^- katalysierten Reaktion entfernt werden kann.

15

Die pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen nichttoxische Säureadditionssalze, z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefelsäure usw., und Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Citronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Apfelsäure. Verbindungen der Formel I in Form der Säureadditionssalze können durch die Formel ₅

COOR

R >= H oder eine Schutzgruppe veranschaulicht werden, worin Xr das Säureanion bedeutet. Das Gegenanion X kann so ausgewählt werden, daß pharmazeutisch verträgliche Salze zur therapeutischen Verabreichung zur Verfügung gestellt werden,

35

M/24 120 -3*-

aber für den Fall, daß die Verbindungen der Formel I

5 Zwischenprodukte darstellen, kann X auch ein toxisches Anion sein. In einem derartigen Fall kann das Ion anschließend entfernt oder durch ein pharmazeutisch verträgliches Anion substituiert werden, um ein wirksames und zur therapeutischen Anwendung brauchbares 10 Endprodukt zu erhalten. Wenn saure oder basische

Gruppen in den Resten R oder R oder im Rest

vorhanden sind, umfaßt die Erfindung auch geeignete Basen- oder Säuresalze dieser funktionellen Gruppen, z.B. Säureadditionssalze im Falle einer basischen Gruppe und Metallsalze (z.B. Natrium-, Kalium, Calcium- und Aluminiumsalze), Ammoniumsalze und Salze mit nicht toxischen Aminen (z.B. Trialkylamin-,

Procain-, Dibenzylamin-, 1-Ephenamin-, N-Benzyl-ßphenäthylamln-, !!,N'-Dibenzyläthylendiaminsalze, etc.) im Falle einer sauren Gruppe.

Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind als entibakterielle Mittel brauchbar. Die anderen Verbindungen

30 der Formel I sind als Zwischenprodukte brauchbar, die in die oben erwähnten, biologisch wirksamen Verbindungen überführt werden können.

M/24 120 -M-

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt

Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoff atom, CH₅CHp-, CH, CH, OH OH ^CH-, C- oder CH,CH- steht. Darunter sind

CH, CH,

1 diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen R für

OH

CH,CH- steht, und am bevorzugtesten sind die Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R» 6S, 8R.

Eine weitere, bevorzugte Ausführungsform umfaßt Verbindungen der Formel I, in denen R und R zusammen für einen Alkylidenrest der Formel

HOCH₂

20 CH,

stehen.

Der Alkylen- oder Cycloalkylen-Substituent A der Verbindungen der Formel I kann C₂_g-Alkylen (geradkettig), gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere (vorzugsweise durch eine oder zwei) C_1-^-Alkylgruppen,oder Cyclopentylen oder Cyclohexylen sein. Der Alkylen A-Substituent ist vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Ein bevorzugter Cycloalkylen A-Substituent ist Cyclopentylen der .Formel

Μ/24 120 -Μ

HC

H₀C HC ²I I

CH₂

oder Cyclohexylen der Formel

H₂C

15 Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt solche Verbindungen, in denen A für -CH₂CH- -/ \. oder -(CH₂)_n~

CH₃

steht, worin η für 2, 3 oder 4 steht j eine besonders 20 bevorzugte Ausführungsform umfaßt Verbindungen, in

denen A für -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CHCH₂- -CH₂-CH-

^CH3 CH₃

oder ' -( > steht

M/24 120

Der Alkylen- oder Cycloalkylenrest A ist an einen N-sub stituierten, quaternisierten, nicht-aromatischen Hetero cyclus der allgemeinen Formel

5 gebunden, worin der Substituent R entweder

(a) gegebenenfalls substituiertes C^-Cg-Alkyl, C_-C_lf)-Alkenyl, C_n-C₁„-Alkinyl, C_-C,-Cycloalkyl, C_-C,-

C₁-C₆-AIkYl, Phenyl, Phenyl-C^Cg-Alkyl, -C^-Cg-Alkenyl, Phenyl-C^-Cg-Alkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, in dem der Alkylrest 1-6 Kohlenstoff atome aufweist, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, in dem der Alkylrest 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, oder

(b) eine zweiwertige Phenylen- oder C.-C.-Alkylengruppe, _on die so an den Ring der Formel

gebunden sind, daß ein verbrückter, polycyclischer Ring entsteht, zum Beispiel ein Chinuclidinrest, bedeutet. Der Heteroarylsubstituent (oder der Heteroarylteil des Heteroaralkylrestes) kann eine mono-, bi- oder polycyclisch aromatische heterocyclische Gruppe mit 1-4 0, N oder S-Atomen sein; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl. Der Heterocyclylsubstituent (oder der Heterocyclylteil des Heterocyclylalkylrestes) kann eine monobi- oder polycyclische, gesättigte oder ungesättigte.

M/24 120 -46·-

nicht-aromatische heterocyclische Gruppe mit 1-4 O, N oder S-Atomen sein; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, c Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl und Pyrrolidinyl.

Wenn der Substituent R Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenyl-.Q alkenyl, Phenylalkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl,

Heterocyclyl oder eine Heterocyclylalkylgruppe bedeutet, können diese Gruppen gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:

(a) Cj-Cg-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch

vorzugsweise 1-3 Amino-, Fluor- Chlor-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Carbamoylgruppen;

(b) Fluor, Chlor oder Brom;

^(C)

(d) -OCO₂R³;

(e) -OCOR³;

(f) -OCONR³R⁴;

(g) -OSO₂R³;

(h) -OXO;

3 4 (i) -NR R ;

(j) R³CONR⁴-; (k) -NR³CO₂R⁴; (1) -NR³CONR³R⁴;

2

(n) -SR^J;

(o) -SOR⁹; (P) -SO₂R⁹; (q) - SO₃R³;

(r) -CO R³; 3

(s) -CONR R ;

(t) -CN; oder

M/24 120

(u) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt

3 unter Fluor, Chlor, Brom, C^Cg-Alkyl, -OR ,

-NR³R⁴, -SO_R³, -CO R³ oder CONR³R⁴, worin die

3 4
Reste R und R unabhängig voneinander ausgewühlt sind unter Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei die Heteroaryl- und Heterocyclylgruppe oder Teile dieser Gruppen die entsprechenden für R definierten Bedeutungen besitzen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; oder

3 4
20 R ^un(3 R zusammen mit dem Stickstoffatom,

an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen (entsprechend den für R angegebe-

9 3 nen Definitionen) Ring bilden; und R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber kein Wasserstoffatom sein kann. Die bevorzugteste Bedeutung von R ist C--C--Alkyl, insbesondere Methyl.

Wenn R eine zweiwertige Phenylen- oder C^-Cg-Alkylengruppe bedeutet, ist diese an ein weiteres Atom des Rings der Formel

Μ/24 120

gebunden, so daß ein verbrückter, polycyclischer Ring gebildet wird, zum Beispiel ein quatemisierter Chinuclidinring der Formel

Der Substituent der Formel

der Formel I bedeutet einen gegebenenfalls substituierten, nicht-aromatischen (der an einen weiteren aromatischen oder nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann)

mono-, bi- oder polycylischen, Stickstoff enthaltenden 20

heterocyclischen Rest, der über ein Ringstickstoffatom

an den Substituenten A gebunden ist, wobei eine quater- nare Ammoniumgruppe gebildet wird. Der heterocyclische Rest kann gesättigt oder ungesättigt (mit 1-2 Doppelbindungen) sein und kann neben dem quaternären Stickstoff-25

atom bis zu zwei weitere Heteroatome enthalten, die

ausgewählt sind unter O, S(O) , N, NR¹⁰ oder NR¹⁵R¹⁶,

^m 10 worin m für 0, 1 oder 2 steht, R ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituiertes C₁-C,-Alkyl odei gegebenen-

15 16

falls substituiertes Phenyl bedeutet und R und R 30

unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes C..-C,-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl. bedeuten.

In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet 35

Μ/24 120 -ΜΙ -

einen nicht-aromatischen, 4-7-gliedrigeri, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrigen, N-enthaltenden heterocyclischen Ring mit 0-2 Doppelbindung und 0-2 weiteren Heteroatomcri,

ausgewählt unter O, S(O) , N, NR¹⁰ oder NR¹⁵R¹⁶, worin

10
m für 0, 1 oder 2 steht, R ein Wasserstoffatom, C.-C,-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1-2 Substituenten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt

3 3 4 3
in unter -OR , -NR R , -CO-R , Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor,

^xw 3 3 4

Brom, -SO^R und -CONR R / oder Phenyl , gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, ausgewählt unter C₁-C^-AlKyI, -OR³, -NR³R⁴, Fluor, Chlor, Brom, -SO-R³, -CO₂R und -CONR R , bedeutet und R und R unabhängig voneinander C₁-C₆-AIlCyI, das gegebenenfalls durch 1-2 Substituenten substituiert ist, unabhängig von-

3 3 4 3 einander ausgewählt unter -OR , -NR R , -CO-H , Oxo,

3 3 4 Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, SO-R und -CONR R, oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch 1-3 Substituen-

OQ ten substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt

3 3 4' unter C₁-Cg-AlKyI, -OR , -NR R , Fluor, Chlor, Brom,

-SO-R³, -CO-R² und -CONR³R⁴, worin die Reste R³ und R⁴

1Ω IC It

in den heterocyclischen NR - und NR R -Gruppen die entsprechenden bei R definierten Bedeutungen besitzen. ^ 25 *ⁿ dieser bevorzugten Ausführungsform Kann der Ring der Formel

gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter

(a) C.-C--Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch

1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR , -OCOR , -OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR³COR⁴, -NR³CONR³R⁴, -NR³SO₂R⁴, -SR³, -SO₃R³, -CO₂R³ und -CONR³R⁴;

(b) C_-C -Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch

IQ 1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus-

3 gewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR , -OCOR ,

-OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR³COR⁴, -NR³CONR³R⁴, -NR³SO₂R⁴,-SR³, -SO₃R³, -CO₂R³ und -CONR³R⁴;

^5 (c) C--C--Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch

1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR , -OCOR , -OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR³COR⁴, -NR³CONR³R⁴, -NR³SO₂R⁴, -SR³, -SO₃R³, "CO₂R³ und -CONR³R⁴;

(d) C--C,-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch

1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR , -OCOR³, -OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR³COR⁴,

-NR³CONR³R⁴, -NR³SO_R⁴,-SR³, -SO₁R³, -CO-R³ und ^o 2 3 2

-CONR^-3R ;

(^e) Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,

gegebenenfalls substituiert durch 1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR³, -OCOR³, -OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR³COR⁴, -NR³CONR³R⁴. NR³SO₂R⁴, -SR³, -SO₃R³, -CO₂R³ und -CONR³R⁴;

M/24 120 -*#-

(f) Heteroaryl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, St.ickstoff- oder Schwefelatomen, gegebenenfalls substituiert durch 1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander 3

ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR , -OCOR³, -OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR³COR⁴, -NR³CONR³R⁴, -NR³SO₂R⁴, -SR³, -SO₃R³, -CO₂R³ und -CONR³R⁴;

bevorzugte Heteroarylreste sind 5- oder 6-gliedrige *ö aromatische heterocyclische Ringe;

(ST) Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylrest 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, gegebenenfalls substituiert durch 1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR³, -OCOR³, -OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR³COR⁴, -NR³CONR³R⁴, -NR³SO₂R⁴, -SR³, -SO₃R³, "CO₂R³ und

20 -CONR³R⁴:

bevorzugte Heteroaralkylreste sind diejenigen, in denen der Heteroarylrest ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist und der Alkylrest

1-2 Kohlenstoffatome aufweist, 25

(h) Heterocyclyl, woriri das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff oder Schwefelatomen, gegebenenfalls substituiert durch 1-2 Substituenten, die unabhängig von-

einander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom,

-OR³, -OCOR³, OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR³COR⁴,

-NR³CONR³R⁴, -NR³SO-R⁴, -SR³, -SO-R³, -CO-R³ und

3 4' * ό ζ

-CONR R j

bevorzugte Heterocyclylreste sind 5- oder 6-glied-35

rige gesättigte oder ungesättigte Ringe;

M/24 120

(i) Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff oder Schwefelatomen und die Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, gegebenenfalls substituiert durch 1-2 Substituenten, die unabhängig vonein-

3 !

ander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR ,

OCOR³, -OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR³COR⁴^-NR³CONr³R⁴, -NR³SO₂R⁴, -SR³, -SO₃R³, -CO₂R³ und -CONR³R⁴, bevorzugte Heterocyclylalkylreste sind diejenigen, in denen der Heterocyclylrest ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Ring ist;

	(D)	Fluor, Chlor oder Brom;
	(k)	-OR3;
	(L)	-OCO2R3; -OCOR ;
15	(m)	-OCONR3R4;
	(n)	-OSO2R3;
	(0)	OXO;
	(P)	-NR3R4;
20	(q)

(r) R CONR-;

(s) -NR³CO₂R⁴;

(t) -NR³CONR³R⁴;

(U) -NR³SO₂R⁴;.

(V) -SR³;

(W) Ο

Λ ς -S-R ;

(x) 0 0

,9

(y) -SO₃R³; (Z) -CO₂R³;

(aa) -CONR³R⁴,-(bb) -CN; oder
(cc) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Fluor,

Chlor, Brom, C₁-C -Alkyl, -OR³, -NR³R⁴, -SO₃R³, "^CO2^{r3 oder} -CONR R⁴.

M/24 120

3 4 9 Die obigen Substituenten R , R und R entsprechen den in Zusammenhang mit dem Substituenten R angegebenen Bedeutungen.

Wie oben ausgeführt bedeutet der Ring der Formel

eine nicht-aromatische, heterocyclische Gruppe. Dieser Ring kann jedoch an einen weiteren Ring kondensiert sein, der ein gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer Ring, vorzugsweise ein C.-C^-carbocyclischer Ring, ein Phenylring, ein 4-7-gliedriger heterocyclischer (gesättigter oder ungesättiger) Ring mit 1-3 Heteroatomen,ausgewählt unter 0, S(O) , N, NR oder NR R , oder ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt unter 0, S(O) , N,

2Q NR oder NR R _r worin m, R ,R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sein kann. Der kondensierte carbocyclische, Phenyl-, heterocyclische oder heteroaromatische Ring kann gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig vonein-

ok ander ausgewählt sind unter C,-C^-Alkyl, -OR , -NR R ,

3 3 3 4 Fluor, Chlor, Brom, -SO-,R , -CO₉R und -CONR R , worin

3 4
R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Im Zusammenhang mit obiger bevorzugter Ausführungsform sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen A für

-CH_nCH- -CHCH_n-

²I / I ² ,

oder -(CH_n) ζ η

steht, wobei η für 2, 3 oder 4 steht,

M/24

am bevorzugtesten sind diejenigen Verbindungen in denen A für

-CH₂CH-CH₃

-CHCH₂-CH₃

oder

steht und wobei entweder

1 " (a) R und R zusammen für

stehen, oder

Q 1

(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R ein Wasserstoffatom,

3\

CH, OH ³ T

OH oder CH₃CH-

bedeutet;

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, worin

8 1

R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für

OH ³⁰ CH₃CH-

steht, insbesondere diejenigen Verbindungen, die die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R besitzen.

M/24

-4fr-

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel I, worin

für

CH

\_y

CH

-ν® ο

γ _CH >—-v^y

-Ν® NH

-N N-CH

,

-N N.

oder

steht, wobei Y ein Wasserstoffatom, C₁-Cg-AIlCyI, Hydroxy,

M/t24 120 -4-6-

j^g, Carboxyl, Carbamoyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Phenyl bedeutet. Darunter sind diejenigen c Verbindungen bevorzugt, in denen A für

oder CH₃

._o steht, worin η für 2, 3 oder 4 steht.

Bevorzugter sind diejenigen Verbindungen, in denen A für

-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CHCH₂- . / \ _οά&χ

CH₃ \_J

steht, und

am bevorzugtesten sind diejenigen Verbindungen, in denen A für -CH-CH-- steht und wobei entweder

Io (a) R und R zusammen für

HOCH-

Ic

stehen oder

8 1

(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoff atom, CH₃CH₂-,

cn T OH

30 C*¹

. ^CH3

steht. 35

ΜΛ24 120

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in deinen R⁸ ein Wasserstoffatom bedeutet und R für

CH.

OH

,L-

steht, insbesondere diejenigen Verbindungen, die die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R besitzen.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform umfaßt die Verbindungen der Formel I, worin

für

CH

"3 I \

—N

25 CH-

N-CH.

CH. V

steht.

H oder

v_y

I 1

BAD ORIGINAL

M/24 120 -48-

Darunter sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen A für

-CHCH₂- «3

₁₀ steht, wobei A für 2, 3 oder 4 steht.

Bevorzugter sind diejenigen Verbindungen, in denen A für -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CHCH₂- , / ^ -OUCH-

oder

steht und am bevorzugtesten sind diejenigen Verbindungen, in denen A für -CH₀CH-- steht und wobei entweder

1 8

(a) R und R zusammen für

HOCH₂

C«

stehen, oder

8 1

(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Was-

serstoffatom,	CH-	3
CH
CH

₃ CH₃ OH OH

^CH- , ^C- °a« CH₃CH.

CH₃

steht. 35

M/24 120 -4-*-

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen

ρ ι

R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für

OH 5 I

CH₃CH-

steht, insbesondere diejenigen Verbindungen, die die absolute Konfiguration 5 R, 6S, 8R besitzen.

10

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Ver-

a^ bindungen der Formel I, worin

15

für

20

steht, worin Y ein Wasserstoffatom, Cj-C,-Alkyl, Hydroxy, -S-C₁-C,-Alkyl, Carboxyl, Carbamoyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Phenyl bedeutet.

' 25 Darunter sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen A für -(CH-) - steht, wobei η 2, 3 oder 4 bedeutet,

am bevorzugtesten sind diejenigen Verbindungen, in denen A für -CH~CH„- steht und wobei entweder

30

(a) R und R zusammen für

HOCH₂

35 ^J

stehen oder

BAD ORIGINAL

M/24 120 -MT-

• · · ■ ο

oder

8 1

(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoffatom, CH-CH-T

-C- oder CH₃CH-

CH₃ CH

■ ■

steht.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für

15

OH

CH₃CH-

steht, insbesondere diejenigen Verbindungen, die die 2Q absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R besitzen.

Eine bevorzugteste Ausführungsform betrifft die Verbin dungen der Formel I, worin

25

für den Rest der Formel

CH
30

steht.

35

Μ/24 120 -54-

Darunter sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen A für -(CH₂) - steht, wobei η für 2, 3 oder Ί steht; am bevorzugtesten sind diejenigen Verbindungen, in denen A für -CH₂CHp- steht und wobei entweder

1 8 (a) R und R zusammen für

HOCH₂

10 £**

CH

stehen oder

(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein -c Wasserstoffatom, CH,CHp-,

*\. CH- ι

y ' ^· oder CH-jCH-

CH₃ "

steht.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom und R für

25 ?^H

CH₃CH-

steht, insbesondere diejenigen Verbindungen, die die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R besitzen.

BAD ORIGINAL

M/24

-52-

Die bevorzugtesten Ausführungsformen sind die Verbindungen der Formel

OH H

(R)

LJT

COOR"

worin

für die Reste der Formeln

7*

CH.

oder

CH

CH.

N'

•y

^ev_y

CH-

r~\

[-CH.

, (α- und ß-Diastereoisomere)

steht und R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist,

2 wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

ORIGINAL INSPECTED

M/24 120

Bestimmte Verbindungen der Formel I können sowohl als optische Isomere als auch in Form von Epimerenmischungen davon gebildet werden. Die Erfindung umfaßt alle derartigen optischen Isomeren und Epimerenmischungen. Wenn beispielsweise der Substituent in 6-Stellung Hydroxyethyl ist, kann dieser Substituent entweder in R oder S-Konfiguration vorliegen; die daraus resultierenden Isomeren sowie die epimeren Mischungen davon werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt.

Die erfindungsgemäßen Carbapenem-Verbindungen der allge-

15

meinen Formel I werden ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel III:

20

2'

COOIT

III

•I Q

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, hergestellt. Die Verbindungen der

Formel III sind beispielsweise in der Europäischen 25

Patentanmeldung 38 869 (Verbindung _7) beschrieben und können anhand der darin beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.

Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver-

30

bindungen, ausgehend von den Verbindungen der Formel III wird durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert:

35

33Z ίου*» M/24 120 -54-

COOR

III

-COOR

-A-OH

OOR"

S-A-OSO-CH-

0OR

VI

M/24 120

S-A-I

OOR"

gegebenenfalls Deblockierung

Das Ausgangsmaterial III wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit einer ungefähr äquimolaren Menge von Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base, wie Dixsopropylethylamxn, Triethylamin, 4-Diniethylaminopyridin oder dergleichen, zu dem Zwischenprodukt der Formel IV umgesetzt. Die Acylierungsreaktion zur Einführung der Diphenylphosphoryloxy-Abgangsgruppe in 2-Stellung des Zwischenproduktes III wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur von ungefähr-20^cbis +40"C, am bevorzugtesten bei ungefähr 0⁰C durchgeführt. Das Zwischenprodukt IV kann gewünschtenfalls isoliert we:den, bequemerweise jedoch wird es in der nächsten Stufe ohne Isolierung oder Reinigung eingesetzt.

M/24 120 -K-

Das Zwischenprodukt IV wird anschließend durch eine übliche Substitutionsreaktion in das Zwischenprodukt V g überführt. Demnach kann das Zwischenprodukt IV mit etwa einer .iquimolaren Menge eines Mercaptanreagens der Formel

HS-A-OH
worin A für gegebenenfalls durch eine oder mehrere

-J^q C..-C.-Alkylgruppen, substituiertes Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C~-C,-Alkylen steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin,

,,- Natriunihydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin, umgesetzt werden. Die Temperatur bei dieser Reaktion ist nicht kritisch, vorteilhafterweise " arbeitet man jedoch in einem Temperaturbereich von -40⁰C bis 25°C. Am bequemsten wird die Reaktion unter

Kühlen, z.B. bei etwa 0⁰C, durchgeführt.

Das Zwischenprodukt V wird anschließend mit Methansulfonylchlorid oder einem funktioneilen, acylierenden Äquivalent davon, wie Methansulfonsäureanhydrid, in

„c einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base acyliert, um die Methansulfonyloxy-

_t Abgangsgruppe des Zwischenproduktes VI einzuführen.

Die Acylierung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid,Acetonitril

_o_ oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer'geeigneten Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin und dergleichen, durchgeführt. Die Reaktion kann in einem breiten Temperaturbereich, z.B. -40°C bis +40"C, durchgeführt werden, es ist jedoch am vorteil-

_oc haftesten, unter Kühlen, (beispielsweise auf etwa ob

-30⁰C bis -40⁰C) zu arbeiten.

M/24 120

Das Zwischenprodukt VI wird anschließend einer Substitutionsreaktion unterzogen, um das Zwischenprodukt II mit

c einem Jodatom als Abgangsgruppe zu schaffen. Es hat ο

sich herausgestellt, daß diese Gruppe die Herstellung

von Carbapenem-Endprodukten der Formel I besonders erleichtert.
Der Austausch der Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe erfolgt durch Umsetzung des Zwischenproduktes VI

mit einem Jodidionen liefernden Mittel in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Jede Verbindung, die in dem verwendeten Lösungsmittel zu Jodidionen ionisiert, kann verwendet werden, z.B.

ein AlkalimetallJodid, wie NaJ oder KJ. Die Temperatur der Substitutionsreaktion ist nicht entscheidend, Raumtemperatur oder Temperaturen oberhalb Raumtemperatur sind Jedoch am vorteilhaftesten, um eine voll-

2Q ständige Umsetzung innerhalb einer angemessenen Zeit zu erreichen. Das Jodidionen liefernde Mittel kommt in einer solchen Menge zum Einsatz, daß etwa ein Äquivalent oder ein Überschuß an Jodidionen, bezogen auf das Zwischenprodukt VI, besteht.

25

Die Herstellung der Carbapenem-Derivate der Formel I erfolgt anhand einer nucleophilen Substitution der Jod-Abgangsgruppe des Zwischenproduktes II durch das gewünschte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische

on ρ

Nucleophil Ii ) . Das Zwischenprodukt II wird mit wenigstens einem Äquivalent, vorzugsweise einem Überschuß, des gewünschten Amin -Reagens in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen zur Umsetzung gebracht. Geeignete, inerte, organische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, DigJ.yme, Dimeth-

BAD ORIGINAL

Μ/24 120 -M-

- ISA -

oxyäthan und dergl.. Jede Silberverbindung, die im wesentlichen im Lösungsmittel zu Silberionen und einem inerten Anion ionisiert, z.B. AgClO^, kann als Silberionen lieferndes Mittel verwendet werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt, etwa eine äquivalente Menge (bezogen auf das Zwischenprodukt II) an Silber-

10 ionen zur Erleichterung der Austauschreaktion zu verwenden. Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches, z.B. von etwa -25 bis etwa +25⁰C, erfolgen, sie erfolgt jedoch am bevorzugtesten bei etwa O⁰C. Das Zwischenprodukt I¹ weist ein Gegen-

15 anion auf (das von dem verwendeten Silbersalz stammt), das an dieser Stelle durch ein anderes Gegenanion, z.B. ein pharmazeutisch verträgliches, anhand herkömmlicher Verfahren substituiert werden kann. Alternativ kann das Gegenion anschließend während der De-

blockierung entfernt werden.

Die Deblockierungsstufe zur Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe^ des Zwischenproduktes I¹ erfolgt mit Hilfe üblicher Verfahren, wie Solvolyse, chemischer Reduktion oder Hydrierung. Bei Verwendung einer Schutzgruppe, wie p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl oder 2-Naphthylmethyl, welche durch katalytisch^ Hydrierung entfernt werden kann, kann das Zwischenprodukt I' in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan-Wasser-Xthanol, Tetrahydrofuran-Diethyläther-Puffer, Tetrahydrofuran-wäßrigem Dikaliumhydrogenphosphat-lsopropanol oder dergl., unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Palladium-auf-

³⁵ ORIGINAL INSPECTED

Μ/24 120

Aktivkohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid oder dergl., bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C ungefähr 0,24

2*

bis 4 Stunden behandelt werden. Wenn R eine Gruppe, wie o-Nitrobenzyl, darstellt, kann die Deblockierung auch mit Hilfe einer Photolyse erfolgen. Schutzgruppen, wie 2_f2,2-Trichloräthyl, können anhand einer milden Zinkreduktion entfernt werden. Die Allyl-Schutzgruppe kann durch einen Katalysator, bestehend aus einer Mischung einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Methylen-Chlorid, entfernt werden. In ähnlicher Weise können andere, übliche Carboxy 1-Schutzgruppen anhand dem Fachmann bekannter Verfahren entfernt werden. Wie bereits oben erwähnt, können die Verbindungen der For-

2*

mel I¹, in denen R einen physiologisch hydrolysierbaren Ester, wie einen Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Methoxyme thy le ster usw., bedeutet, direkt ohne Deblockierung verabreicht werden, da derartige Ester unter physiologischen Bedingungen in vivo hydrolysiert werden.

Die Herstellung bestimmter Verbindungen der allgemeinen Formel I kann einen weiteren Reaktionsschritt unmittelbar vor oder im Anschluß an die Deblockierungsreaktion umfassen. Wenn beispielsweise der gewünschte heterocyclische, Stickstoff enthaltende Substituent der Formel

3321ÖÖ4

M/24 120 -β«-

eine Sulfoxidgruppe enthält, kann man zuerst die entsprechende Verbindung mit dem Schwefel enthaltenden Heterocyclus anhand des oben beschriebenen Verfahrens herstellen und anschließend diese Verbindung entweder vor oder nach der Abspaltung der Carboxylgruppe oxydieren, so daß das entsprechende Sulfoxidprodukt gebildet wird.

Das oben beschriebene Verfahren ist geeignet zur Herstellung der erfindungs^emäßen Verbindungen.

Zusätzlich wurde ein neues Verfahren geschaffen, das zur Herstellung der Verbindungen der Formel I , _c verwendet werden kann, worin der Substituent A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder

ORIGINAL

332186A

M/24 120 -62-

in der R , R , R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder C.. λ-Alkyl bedeuten, steht. Dieses Verfahren, das in einer am gleichen Tag wie die vorliegende Anmeldung eingereichten US-Patentanmeldung beschrieben ist, ist zur Herstellung obiger Verbindungsklassen bevorzugt. 10

Das Alternatiwerfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder

Steht, in der R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder C_-, ^~ Alkyl bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV

rLJ l/\^ <^OC6^H5⁾ 2

worin R¹ und R die für die Verbindungen der For-

2 * mel I angegebenen Bedeutungen besitzt und R eine übliche, leicht abspaltbare Carboxy1-Schutzgruppe bedeutet, mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel VII

M/24 120

HS-A-N

Ri

worin A und N ) die in Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I

10 angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Gegenanion ist, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umpstzt, wobei man eine Carbapenem-Verbindung der allgemeinen Formel I^f

worin R¹, R⁸, R²', A,-Nj und Χ^θ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält und, falls ge-

2^f ·

wünscht, die Carboxy 1-Schutzgruppe R entfernt, wobei man die entsprechende, deblockierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.

Das bei diesem Alternatiwerfahren verwendete Zwischenprodukt IV kann gemäß dem oben beschriebenen, allgemeinen Syntheseverfahren hergestellt werden. Im allgemeinen wird das Zwischenprodukt IV in situ aus dem Zwischenprodukt III hergestellt und ohne Isolierung oder Reinigung weiterverarbeitet.

M/24 120 -«-

In diesem Alternatiwerfahren wird das Carbapenem-Zwischenprodukt IV mit einem quaternären Aminthiol

der allgemeinen Formel VII

HS-A

-O

χ^θ

ίο VIi f

worin A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder-C-- C-

R¹ R

Steht, in der R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder j^y bedeuten, Χ^θ ein Gegenanion einer starken Säure, wie

Cl", Br", CH₃SO₃", CF₃SO₃" oder CH₃

₃SO₃, CF₃SO₃ oder CH₃Zj^₃ bedeu

tet und -N ) die oben angegebenen Bedeutungen be-20

sitzt, zur Reaktion gebracht. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Acetonitril-Wasser, Acetonitril-Dimethylformamid , Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran-H₂0 oder Aceton, in Gegenwart einer Base. Die Art der Base ist nicht entscheidend. Die besten Ergebnisse wurden jedoch bei Verwendung einer'nicht-nucleophilen, tertiären Aminbase, wie Diisopropylathylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0 ]undec-· 7-en, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder einem Tri-(0^_ )-alkylamin, wie Triäthylamin, Tributylamin oder Tripropylamin, erhalten. Die Reaktion des Zwischenproduktes IV mit dem Thiol VII kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches, z.B. -15°C bis zu Raumtemperatur, erfolgen, vorzugsweise führt

M/24 120 -iA-

man die Reaktion jedoch bei einer Temperatur im Bereich von etwa -15 bis +15⁰C, am bevorzugtesten bei etwa O⁰C, durch.

Das durch die Reaktion des quaternären Aminthiols VII mit dem Zwischenprodukt IV hergestellte Carbapenem-

IC Produkt hat ein Gegenanion [d.h. (CgHcO)₂PO₂ , Cl⁶ oder das Anion im Zusammenhang mit dem quaternären Thiol], das an dieser Stelle durch ein anderes Gegenanion, beispielsweise ein pharmazeutisch verträgliches, anhand üblicher Verfahren substituiert werden kann. Alternativ kann das Gegenanion während des anschließenden Deblockierungsschrittes entfernt werden. Wenn die quaternisierte Carbapenem-Verbindung und daß Gegenanion ein unlösliches Produkt bilden, kann das Produkt bei der Herstellung auskristallisieren und abfiltriert werden.

Im Anschluß an die Bildung des gewünschten Carbapenem-Produktes gemäß dem oben beschriebenen Reaktionsschritt kann die Carboxy 1-Schutzgruppe R der Verbin-25 dung I^f gegebenenfalls anhand cbigerin Zusammenhang mit dem allgemeinen Syntheseverfahren beschriebenen Verfahren entfernt werden.

Die Thiol-Zwischenprodukte der Formel VII können durch 30 Umsetzung eines Sulfids der Formel

M/24 120 -65-

Villa " VIIIb

oder R¹I-COc-R¹³

R¹²' V¹⁴ VIIIc

worin R , R , R und R¹⁴ jeweils unabhängig voneinander, ein Wasserstoff atom oder C₁ a -Alkyl bedeuten, mit einem heterocyclischen Amin (wie oben definiert) der Formel

20 :

und einer starken Säure hergestellt werden. Die Reaktion kann mit oder ohne einem inerten, organischen Lösungsmittel erfolgen, wobei das Lösungsmittel vorzugsweise ein nichtpolares, organisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol, Xylol, Toluol oder dergl., ist. Wenn das Amin und die Sulfide flüssig sind oder wenn ein festes Amin in einem flüssigen Sulfid löslich ist, erfolgt die Reaktion vorzugsweise ohne zusätzli-

30 ches Lösungsmittel.

Die in obiger Reaktion zur Anwendung kommende, starke Säure ist nicht entscheidend. Derartige Säuren können beispielsweise starke, anorganische oder organische 35

33*

M/24 120

Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, ■5 Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Trifluormethansulfonsäure usw., sein.

Die Herstellung des quaternären Aminthiol-Zwischenproduktes VII kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis etwa 100°C erfolgen. Bevorzugte Temperaturen liegen im allgemeinen im Bereich von etwa 50 bis 70°C.

Vorzugsweise verwendet man ungefähr äquimolare Mengen an Sulfid-Reagens und Säure, wohingegen das aromatische Amin im Überschuß, z.B. in einer Menge von 2 bis 3 Mol Amin/Mol Sulfid oder Säure, zur Anwendung kommt.

Das quaternäre Aminthiol-Zwischenprodukt besitzt ein Gegenanion, das auf die verwendete Säure zurückzuführen ist. Zur Verwendung in der anschließenden Reaktion mit dem Carbapenem-Zwischenprodukt IV ist es selbstverständlich möglich, das Anion an dieser Stelle durch ein anderes Gegenanion anhand üblicher Verfahren zu ersetzen.

Es ist klar, daß, wenn die Substituenten R und/oder R oder das an den Substituenten A gebundene,heterocyclische Nucleophil eine funktioneile Gruppe enthalten, 30 welche in der beabsichtigen Reaktionsfolge stören könnte, eine derartige Gruppe durch übliche Schutzgruppen geschützt und anschließend deblockiert werden kann, um die gewünschte, funktionelle Gruppe wiederher-

ORIGINAL INSPECTED

M/24 120 -fr?-

zustellen. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zur Einführung und Entfernung derartiger Gruppen sind dem Fachmann bekannt.

Bei Verbindungen der Formel I mit einem Cycloalkylen- oder verzweigten Alkylen A-Substituenten können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff atome vorliegen, die zur Bildung von Diastereoisomeren führen. Die Er-/~- findung umfaßt die Mischung derartiger Diastereoisomeren ebenso wie die speziellen, gereinigten Diastereoisomeren .

Wie bei anderen ß-Lactam-Antibiotika der Fall, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I anhand bekannter Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden, welche für die Zwecke der Erfindung im wesentlichen den nicht-salzartigen Verbindungen entsprechen. Beispielsweise kann man eine Verbindung

der Formel I, in der R eine anionische Ladung bedeutet, in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel lösen und anschließend ein Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure zugeben. Das gewünschte Säureadditionssalz kann anhand üblicher Verfahren, z.B. Ausfällen mit Lösungsmitteln, Lyophilisierung usw., gewonnen werden. Wenn weitere basische oder saure funktioneile Gruppen in den Verbindungen der Formel I vorliegen, können pharmazeutisch verträgliche Basen- und Säureadditionssalze in ähnlicher Weise anhand bekannter Verfahren hergestellt werden.

3321ÖÖ4

M/24 120 -63-

ρ Die Verbindungen der Formel I, in denen R ein Wasser· stoffatom oder eine anionische Ladung "bedeutet, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze können anhand üblicher Verfahren auch in die entsprechenden Verbin-

düngen überführt werden, in denen R eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet. Eine Verbindung der Formel I, in der R eine übliche Carboxy 1-Schutzgruppe bedeutet, kann auch in eine ent-

2
sprechende Verbindung, in der R ein Wasserstoff atom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch verträgliche Estergruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt werden.

Die Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel I, in

2
der R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze sind starke Antibiotika, die gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien wirksam sind. Sie können beispielsweise als Zusätze zu Tierfutter zur Förderung des Wachstums, als Schutzmittel in Nahrungsmitteln, als Bakterizide bei industriellen Anwendungsgebieten, z.B. in Anstrichmitteln auf Wasser-Basis und im Weißwasser (white water) von Papierfabriken, zur Inhibierung des Wacbe+ums schädlicher Bakterien und als Desinfektionsmittel zuä Abtöten und zur Inhibieirung des Wachstums schädlicher Bakterien auf medizinischen oder zahnärztlichen Geräten verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch insbesondere zur Behandlung von

M/24 120 -6^-

¹ -m-

Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier, die durch grampositive oder gramnegative Bakterien verursacht sind, brauchbar.

Die erfindungsgemäßen, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen können allein oder in Form von pharmazeutischen Mitteln, welche neben dem Carbapenem-Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdiinnungsmittel enthalten, zur Anwendung kommen. Die Verbindungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden. Von besonderem Interesse sind: orale, topische oder parenterale (intravenöse oder intramuskuläre Injektion) Verabreichung. Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form, wie Kapseln, Tabletten, Pulver, usw., oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Mittel zur Injektion, die die bevorzugte Art der Verabreichung darstellen, können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Mehrfachdosierungs-Behältern hergestellt werden und können Mittel zur Formulierung, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und Dispersionsmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Mittel können in anwendungsbereiter Form oder in Form eines Pulvers zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, wie sterilem Wasser, zum Zeitpunkt der Anwendung vorliegen.

Die zu verabreichende Dosis hängt in großem Maß von der zur Anwendung kommenden Verbindung, der Formulierung, der Art der Verabreichung, der Art und dem Zustand des Patienten und der zu bekämpfenden Stellen

332-1*64

M/24 "l"iO

und der zu bekämpfenden Organismen ab. Die Auswahl einer geeigneten, bevorzugten Dosierung und der Art der Verabreichung ist deshalb dem Arzt überlassen. Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen parenteral oder oral, jedoch an Säugetiere, einschließlich des Menschen, in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht werden. Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen in unterteilten Dosen, z.B. 3 bis 4 Mal pro Tag.

Zur Erläuterung dee breiten, antibakteriellen Wirkungsspektrums der erfindungsgemäßen Carbapeneme in vitro und in vivo und der niedrigen Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen die nachfolgend zusammengestellten, biologischen Daten auf der Grundlage der gegenwärtig bevorzugten, er-C findungsgemäßen Carbapenem-Verbindungen.

In vitro-Aktivltät

Eine Probe der Carbapenem-Verbindung gemäß Beispiel 1 ergab, nachdem man sie in Wasser gelöst und mit Nährbrühe verdünnt

hatte, nach Inkubation über Nacht bei 37°C durch Röhrenverdünnung folgende minimale Hemmkonzentrationen (MIC) in mcg/ml gegenüber den angegebenen Mikroorganismen. Als Vergleichs verbindung verwendet man N-Formimidoyl-thienamycin.

co ο

to cn

to O

CJi

In Vitro

Antibakterielle Aktivität des Carbapenem-Derivats gemäß Beispiel 1

MIC (mcg/ml)

Orqanismus S. pneumoniae	pyogenes	coli	A-9585
S.	aureus	eoli pneumoniae	A-9604
S.	aureus	pneumoniae	A-9537
S.	50% serum aureus	mirabilis
+ S.	(Pen-res.) S. faecalis	vulgaris	A-9537
E.	morganii	A-9606 A20688
E. K.	rettgeri	A15119
K.	marcescens	A20341-1 A-9664
P.	A20468
P.	A-9900
P.	A21559
P.	A15153
S.	A22424
A20019

3 ^-*	CO
NJ	co
\—1	NJ
NJ O	OO
	CD

Verbindung 0.002 0.002 0.008

0.016

0.016

0.03

0.03 0.06 0.13 0.13 0.03 0.13 0.25 0.06 N-Fornimidoyl Thienamycin 0.004 0.001 0.004

0.016

0.008 0.5

0.016

0.03 0.13 0.06 0.06 0.03 0.13 0.25 0.03

ω ο

Κ)

σι

ιο

/\ntibakterielle Aktivität des Carbapenem

Derivats gernäß Beispiel 1 - Fortsetzung

to	CO
Λ.	CO
NJ
O
	OC

Organismus E. cloacae	cloacae	A-9569
E.	aerucrinosa	A-9656
P.	aeruginosa	A-9843A
P.	fragilis	A21213
3.	fragilis	A22 862
B.	fragilis	Λ22053
B.	fraqilis	A22696
B.		A22863

MIC	Verbindung	(mcg/rol)
0.25	N-Formiit
0.13	0.06
*	0.06
0.25	1
0.13	0.25
0.25	0.016
0.5	0.06
0.13	0.13
1

M/24 120

In Vivo Aktivität

Die therapeutischen in vivo-Wirksamkeiten der- Verbindungen des Beispiels 1 und von N-Formimidoylthionamycin nach intramuskulärer Verabreichung an Mäuse, die <>xperimen1 eil mit verschiedenen Organismen infiziert wurden, sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. I»ie Ergebnisse werden durch den PD^-Wert (Dosis in mg/kg, die erforderlich ist, um 50 % der infizierten Mäuse zu schützen) angegeben.

Schutzeffekt bei intramuskulär behandelten, infizierten Mäusen

Organismus P. mirabilis

A-9900

P. aeruginosa A-9843a

Challenge
Zahl der
Organismen

4 χ 10' 3 χ 10⁽

Behandlung (mg/kg)

Verbindung des Beispiels 1

N-Formimidoy' Thienamycin

3*/15*

0.5*

*) Historische Daten

Behandlungsweise: Die Mäuse wurden i.m. mit den Arzneimitteln 0 und 2 Stunden nach der Infizierung behandelt; für jeden Test wurden 5 Mäuse verwendet,

BAD ORIGINAL

332

M/24 120

-IA-

Toxizität

Die Toxizität der Verbindung des Beispiels 1 nach intracranialer Verabreichung an Mäuse wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt

Toxizität nach intracranialer Verabreichung an Mäuse

	*LD50	Höchste Dosis (mg/kg)	>10
	(mg/kg)	ohne klinische Anzeichen von
Verbindung	>10	Toxizität	/v5
Verbindung d.Beisp-1
N-Formimidoyl	32
Thienamycin

*) Mittel aus den Werten für 25 Mäuse/Verbindung

Blutspiegelwerte bei Mäusen nach intramuskulärer Verabreichung

Die Blutspiegelwerte und die Halb-Wertszeiten der Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg bei Mäusen sind in der nachfolgenden Tabelle zusarrmengestellt.

ORIGINAL INSPECTED

co
CJi

ω ο

to

cn

cn

Blutspiegel

_ (uq/ml)

Verbindung	10	7	20	30	45 60	6	90	*t '	**AÜC	.h/ml)
			Minuten	nach	Verabreichung			(min)	(yg·
Verbdg. d.		6				7				.4
Beisp. 1	13.	10.2	5.7	2.1 <0.	<0.6	11	5,
N-Formimidoyl
Thienamycin	12.	9.9	7.3	2.6 0.	<0.3	9	6

i/ο

Die Verbindungen wurden in 0,1 M Phosphatpuffer von pH 7 solubxlisxert. Die Werte" stammen aus einem einzigen Test; es wurden 4 Mäuse pro Verbindung verwendet,
bedeutet die Halb-Wertszeit in Minuten

**) AUC bedeutet die Fläche unter der Blutkonzentrations-Zeitkurve

332Ί004

M/24 120

■ * ν*»* *1

« « * tf# WM*

Die Menge der Verbindung des Beispiels 1 im Urin nach intramuskulärer Verabreichung (20 mg/kg) an Mäuse ist in 5der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Menge im Urin nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse

10

Wiedergefundene Dosismenge in Prozent

n-3 3-6 6-24 0-24

Verbindung Stunden nach der Verabreichung .__

Verbdg. d.

₁₅Beisp. 1 18.8 0.6 0.1 19.5+3.2

N-Formimidoyl
Thienamycin 12.1 0.1 <0.1 12.2+3.6

2QDie Verbindungen wurden in 0,1 M Phosphat-Puffer von pH 7 solübilisiert. Die Werte stammen .aus einem einzigen Test; es wurden 4 Mäuse pro Verbindung verwendet.

25 30

ORIGINAL INSPECTED 35

M/24 120

Weitere Biologische Daten In Vitro- Aktivität

Proben der unten angegebenen Carbapenem-Verbindungen
(mit der Nummer des Beispiels bezeichnet) ergaben,
nachdem man sie in Wasser gelöst und mit Nährbrühe verdünnt hatte, nach Inkubation über Nacht bei 37⁰C durch
Reihenverdünnung folgende minimale Hemmkonzentration
(M..I.C.) in mcg/ml gegenüber dem angegebenen Mikroorganismus . Als Vergleichsverbindung verwendete man N-Formimidoy!thienamycin.

MIC

Organismus	A-9585 A-9604	Verbinduno 1BeIsBIoI 1Nr Beisp.Nr.
S. pneumoniee S. pyogenes	A20688	0.001 0.002
S. faecalis	A-9537	0.25
S. aureus	A-9537	0.008
S. aureus-50% serum	A-9606	0.016
S. aureus (Pen-res.)	A15119	0.016
E. coil	A20341-1	0.016
E. coli	A-9664 A20468 A-9659	0.03
K. pneumoniae K. pneumoniae E. cloacae	A-9656	0.06 0.13 0.13
E. cloacae	A-9900 A21559 A15153 A22424	0.13
P. mirabilis P. vulqaris M. morganii P. rettgeri	A20019 A-S843a A21213	0.06 0.03 0.06 0.13
S. inarcescens p. aeruginosa P. aeruginosa	0.06 32 8

MK 0787 0.002 0.002 . 0.25 : 0.002 0.016 0.008

0.06 0.13 0.03 1 , σ. 13

M/24 120

	A-9585 A-9604	MIC (uq/ral) Verbinduncr (Beispiel Mt- )	* MK 0787
Organismus S. pneumoniee S. pyogenes	A20688	0.03 0.03	0.002 0.002
S. faecalis	A-9537 A-9537 A-9606	0.5
S. aureus	A15119 A20341-1 A-9664 A20468 Λ-9659	0.03 0.13 0.'03	0.016 0.008
S. aureus-50% serum S. aureus (Pen-res.)	A-9656	0.03 0.03 0.13 0.25 0.25	0.016 0.03 0.06 0.13 0.06 0.06
E. coli E. coli K. pneumoniae K. pneumoniae E. cloacae	A-9900 A21559	0.5	0.06
E. cloacae	A15153	0.13 0.03	0.03 0.13
P. mirabilis P. vulgaris	A22424		0.13
M. morganii	A20019 A-9843a A21213		0.03
P. rettgeri	63 8	1 0.25 *
S. marcescens P. aeruginosa P. aeruginosa

^M~ Porndmidoylthienainycin

M/24 120

	A-9585 A-9604	MIC (Viq/ml)	Beisp. 1J Verb. B	Beisp. 5 ,Verb. A	*MK 0787
.Organismus	A20688	Beisp. 4	0.004 0.008	0.004 0.004	0.001 0.001
S. pneuironi.se S. pyoge.-ves	A-9537	0.004 0.004	1	0.05	0.25
S. faecalis	A-9537	2	0.03	0.016	0.002*
S. aureus	A-9606	0.03	0.06	0.03	0.004
S. aureus-50% serum	A15119	0.06	0.06	0.03	0.004
S. aureus (Pen-res.)	A20341-1	0.06	0.13	0.03	0.016
E. coil	A-9664	0.13	0.13	0.03	0.016
E. coli	A20468	0.13	0.25	0.06	0.03
K. pne untoni ae	A-9659	0.25	0.5	0.13	0.06
K. pneumoniae	A-9656	0.5	0.5	0.13	0.06
E. cloacae	A-9900	1	0.25	0.13	0.06
E. cloacae	A21559	2	0.25	0.13	0.03
P. mirabilis	A15153	0.25	0.25	0.06	0.016
P. vulgari» k	A22424	0.25	0.5	0.13	0.06
M. morganii	A20019	1	1	0.25	0.13
P. rettgeri	A-9843a	1	0.25	0.06	0.03
S. marcescens	A21213	0.25	63	32	1
P. aeruginosa	16	32	16	. 0.13
P. aeruginosa	1

* Ii- Pormimidoylthienamycin

M/24 120

In Vivo-Aktivitat

Die therapeutische in vivo-Wirksamkeit mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen und von N-Formimidoylthienamycin (MK 0787) nach intramuskulärer Verabreichung an Mäuse die experimentell mit verschiedenen Organismen infiziert wurden, ist nachfolgend zusammengestellt. Die Ergebnisse sind durch den PD,-_n-Wert (Dosis in mg/kg) die erforderlich ist, um 50 % der infizierten Mäuse zu schützen) ausgedrückt:.

Schutzeffekt bei intramuskulär behandelten, infizierten Mäusen

Verbindung	*	B	P. aeruginosa	-
(Beisp.Nr.)	I	A	■ A9843A	>12.5
2		4.7	2.7
5 Verb.		1
5 Verb.
4
MK 0787

P. aeruginosa * A20481 33

0.4

S. aureus *A-9606 0.72

0.39 1.2 ^! 1.6 0.07

Behandlungsweise:

*) Für die Verbindung des Beispiels 2 wurden die Mäuse

9 5

i.p. mit 2 χ 10 Organismen (A9606) oder 1 χ 10 Organismen (A9843A und A20481)infiziert. Für die Verbindungen der Beispiele 4 und 5 wurden die Mäuse i.p.

mit ^j9 χ 10 Organismen (A9606) oder

4
λ^8 χ 10 Organismen (A9843A) infiziert. Die Mäuse

wurden i.tn. 0 und 2 Stunden nach der Infizierung mit den Arzneimitteln behandelt.

-84-

M/24 120

Blutspiegelwerte und Menge an Antibiotika im Urin

Blutspxegelwerte und die Halb-Wertszeit bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse sind nachfolgend zusammengestellt. Die Menge an Antibiotika im Urin bei Mäusen ist ebenfalls angegeben.

Pharmacokinetische Parameter bei Mäusen nach nach Intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg

	max (ρg/ml)	Blut	**AÜC (ljg.h/ml)	Urin
Verbindung (Beisp.Nr.)	16.2	*Tl/2 (min)	4.8	wieder ge- *** fundene Menge »
3	17.3	8	7.6	15±3
4	10.2	12	3.1	33±11" !
5 :Verb. ^	12.6	7	4.6	14±1
. 5 Verb. B	14.6	10	6	15±3
MK 0787	10	33±8

Die Verbindungen wurden in 0,1 M Phosphat-Puffer von pH 7 solubilisiert.

Die Werte basieren auf einem einzigen Test; es wurden 4 Mäuse pro Verbindung verwendet.

30 *

) T₁ ,- bedeutet die Halb-Wertszeit in Minuten

**) AUC bedeutet die Fläche unter der Blutkonzentrations-Zeitkurve

***) die wiedergefundene Menge basiert auf einer Probcnsamralung während 0-6 Stunden

M/24

Beispiel

3-[2-(N-Methylpyrrolidinium)ethylthio]-6α-t1-(R)-hydroxyethyl1-7-OXO-1-azabicyclo [3.2.0]hept-

2-en-2-carboxylat

15 A. p-Nitrobenzyl 3-(2-hydroxyethylthio)-6a-C!-(R)-hydroxyethyl [ -T-oxo-l-azabicyclo [3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxyla-b

-SCH₂CH₂OH

CO₂PNB

pNB * -CH

M/24 120

Eine Lösung von 1,69 g (4,85 mMol) p-Nitrobenzyl-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat (1) in 30 ml Acetonitril wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0⁰C gekühlt. Dazu gibt man eine Lösung von 726 mg (7,18 mMol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril und anschließend tropft man dazu während 3 Minuten 1,51 g (5,60 mMol) Diphenylchlorphosphat in 12 ml Acetonitril Die erhaltende Lösung rührt man 20 Minuten bei 0⁰C zur Bildung von p-Nitrobenzyl 3-(dxphenylphosphoryloxy)-6α-(l-(R)-hydroxyethyl]-T-oxo-l-azabicyclo-(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 726 mg (7,18 mMol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril und anschließend 15

eine Lösung von 439 mg (5,63 mMol) 2-Mercaptoäthanol in 2 ml Acetonitril. Man rührt die Lösung 3 Stunden bei 0⁰C und verdünnt dann mit 200 ml Ethylacetat, wäscht mit 200 ml Wasser, 100 ml 20%iger wäßriger H₃PO und .Kochsalzlösung. Verdampfen des Lösungsmittels der getrockneten Lösung (MgSO₄) liefert ein halbfestes Produkt, das mit Methylenchlorid verrieben wird. Abfiltrieren des Produktes ergibt 1,2 g (61 % Ausbeute) der Titelverbindung j2 in Form eines weißen amorphen Feststoffes.

25 _r

NMR (DMSO-d6) C ;

1.20 (3H, d, J=6.0Hz), 2.9 - 3.2 (9H, m), 5.22 (-1H, d, J=8.5 Hz) und 8.23 (2H, d, J=8.5 Hz);

IR (KBr) kmax: 3500, 1770 und 1700 cm"¹;

BAD ORIGINAL

33z

M/24 120

-8-4-

Λ ti *«

Analyse für C_1oH__nN_0_S:

Xo /U / /

5 Berechnet: Gefunden:

C H 52,93 4,94 52,83 4,90

N S 6,86 7,85 6,42 8,31

B. p-Nitrobenzyl 3-(2-methansulfonyloxyethylthio)-6a-[1- ( R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0)hept- 2-en-2-carboxylat
H

15

—C0₂pNB

20

CO₂PNB

25 30 35

Zu einer Lösung von 4,2 g (10,3 mMol) 2_ in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -40⁰C 1,3 g (11,3 mMol) Methansulfonylchlorid und tropft dazu anschließend 1,26 g (12,4 mMol) Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Keaktionsmischung 5 Stunden bei -40⁰C, anschließend 2 Stunden bei -30⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre und gießt die Reaktionsmischung dann in eine Mischung von Ethylacetat (700 ml) und 5%iger wäßriger Phosphorsäure (1000 ml). Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und zu einem Syrup eingeengt.Dieses Material liefert nach der Reinigung mittels Silicagel-Säulen-

BAD ORIGINAL

M/24 120

-as-

Chromatographie [Eluierung mit Methylench]orid-EthyJaco tat (3:1 v/v)] 3,55 g (75 % Ausbeute:·) der Titelverbindung in Form eines weißen amorphen Feststoffes.

NMR (CDCl₃) S :

1.25 (3H, d, J=6.0 Hz), 3.05 (3H, s), 3.06 - 3.40 (5H, m), 4.05 - 4.40 (4H, m), 5.25 (IH, d, J=14.0 Hz), 5.50 (IH,d, J=14.0 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.5 Hz) und 8.23 (2H, d, J=8.5 Hz);

15

IR (KBr) r^max: ο

3400, 1770 und 1600 cm"¹.

20

Analyse für

Berechnet: Gefunden:

46,	90	4,	56	5	,76
46,	52	4,	32	5	,91

25

C₄ p-Nitrobenzyl 3-(2-jodethylthio)-6α-[1-(R)-hydroxyethyl3-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat H

CO₂pNB

25

30

M/24 120

Eine Lösung von 350 mg (0,72 mMol) des Zwischenproduktes 2 und 216 mg (1,4 mMol) Natriumjodid in 20 Aceton wird c 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Verdampfen des Acetons liefert einen weißen amorphen Feststoff, der in Äther (10 ml)-Wasser (10 ml) suspendiert wird. Abfiltrieren des weißen Feststoffes und Trocknen im Vakuum ergibt 300 mg (80 % Ausbeute) der Titelverbindung 4_ in Form ₁Q eines weißen amorphen Pulvers.

NMR (DMSO-d6)6 :

1.18 (3H, d, J=6.0 Hz), 3.20 - 3.60 (7H, m), 3.80 ._c 4.25 (2H, m), 5.10 (IH, d, J=5.5 Hz), 5.25 (IH, d, J=12.0 Hz), 5.45 (IH, d, J=12.0 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.5 Hz), und 8.27 (2H, d, J=8.5 Hz);

IR (KBr) OTnax:

,

3500, 1768 und 1700 cm ;

Analyse für ^ci8^H19^N2°6^I:

C H N

Berechnet Gefunden:

41,	71	3,	70	5,	41	24	,48
42,	10	3,	75	5,	97	23	,20

35

M/24 120

8-7

D. 3-[2-(N-Methylpyrrolidinium)ethylthio]-6g-[1-(R)-hydroxyethylJ-T-oxo-l-azabicyclo [3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat

AgClO₄

ClO

OH

CH.

SCH₂CH.

co,

M/24 120

• tt · I

AH ■

Zu einer gekühlten Lösung (5⁰C) von p-Nitrobenzyl 3-(2-Jodethylthio)-6a-[1-(R)-hydioxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (728 mg; 1,4 mMol) in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man N-Methylpyrrolidin (301 mg; 3,5 mMol) und anschließend eine Lösung von Silborperchlorat (560 mg; 2,8 mMol) in 5 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Reaktionsmischung 60 Minuten bei 5⁰C. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum verdampft, wobei man die Verbindung J5 als gelbes, gummiartiges Produkt erhalt. Dieses wird mit 2g CELIT behandelt, wobei man einen amorphen Feststoff erhält.

₁₅ IR(KBr)

3400, 1775, 1700 und 110 cm"¹.

Verbindung J5 wird ohne weitere Reinigung folgendermaßen hydriert:

Zu einer Suspension von Verbindung j> in 50 ml Diethylether und 100 ml Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von Kaliumbicarbonat (320 mg; 3,2 mMol) und dibasischem

25 Kaliumphosphat (280 mg; 1,6 mMol) in 125 ml Wasser.

Anschließend gibt man 1 g 10%iges Palladium auf Aktivkohle zu und hydriert die Mischung 60 Minuten in einer Parr-Apparatur bei 2,8 Parr (40 psi). Die Mischung wird filtriert und der Katalysator mit Wasser (2 χ 10 ml)

₃Q gewaschen. Die vereinigten Filtrate und die Waschwasser werden mit Diethylather (2 χ 200 ml) extrahiert und das Produkt anschließend lyophilisiert, wobei man ein braunes

Pulver erhält. Dieses Rohmaterial wird auf einer C₁₀

BONDAPAK-Umkehrphasensäule (8 g) (Waters Associates) nc gereinigt, wobei man mit Wasser bei einem Druck von 0,56 Parr (8 psi) eluiert. Jede Fraktion (20 ml) wird

M/24 120 -&»-

mittels Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie getestet; diejenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption bei \
300 nm haben, werden gesammelt und lyophilisiert, wobei man 65 mg (14 α Ausbeute, bezogen auf Verbindung A) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält.

NMR (D₂O) S:

1.23 (3H, d, J=6.0 Hz), 2.1 - 2.4 (4H, m), 3.10 (3H, s),

3.1λ>3.4 (12 H, m), 3.95 -4.30 (2H, m) ; IR (KBr) (^max:

¹⁵ -1

3400, 1760 und 1590 cm .

UV /L (CH-CH₀OH) 297 nm (E=6877).

Beispiel 2

3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium)ethylthio jc 6a-[ 1' -( R )-hydroxyet hy IJ-7-0x0- 1-azabicyclo [3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat

M/24 120 -9*-

A. N-Methyl-N-(2-mercaptoethyl)-thiomorpholiniummethansulfonat

⁵ / \ 1) MsOH

Mefo S __>

Zu vorgekühltem (Eisbad) N-Methylthiomorpholin* (5,00 g, 42,7 mMol) gibt man Metbansulfonsäure (1,47 ml, 20,5 mMol) und Ethylensulfid (1,30 ml, 21,4 mMol). Die Mischung wird 24 Stunden auf 65⁰C erhitzt und mit Wasser verdünnt

je (25 ml). Die wäßrige Lösung wäscht man mit Diäthyläther (3 χ 25 ml), behandelt sie unter Vakuum und gibt das Produkt auf eine Silicagel-Umkehrphasensäule; die Titelverbindung wird mit Wasser eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel ver-

2Q dampft, wobei man das Thiol in Form eines Öls (4,80 g Ausbeute 86 %) erhält);

IR (Film) y : 2550 cm"¹(w,SH);

ΓΠ 3 X

_of- ¹HnIr (DMSO d, ) <£ :

+ ⁶ +

3.25-2.95 (6H, m, CH₂N ), 3,32 (3H, s, CH₃N ), 3.20-22.65 (7H, m, CH₃S, SH) und 2.32 ppm (3H, s, CH₃SO₃).

* J. M. Lehn and J. Wagner. Tetrahedron, 26, 4227 (1970) 30

M/24 120

-fti-

B. p-Nitrobenzyl 3- [ 2- ( N-Methyl-thiomorphol in i umdipheny] phosphat) ethylthio]-6a-[1'-(R)-hydroxyel hyl]-7-oxo-1-azabicyclo [ 3.2.0 ]-hept-2-en-2-carboxyl;it

2). ClPO (Οφ)

3)

4) EtNi-<)

Zu einer kalten Lösung (Eisbad) von p-Nitrobenzyl 6a-[1'-(R^-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0 jheptan-2-carboxylat (557 mg, 1,60 mMol) in CH₃CN (8 ml) tropft man Diisopropylethylamin (0,336 ml, 1,92 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,400 ml, 1,92 mMol) und rührt 30 Minuten. Die Reaktionsmischung wird erneut mit N-Methyl-N- ( 2-inercaptoethyl) thiomorpholiniummethansulfonat (893 mg, 2,29 mMol) in CH₃CN (4 ml) und

Diisopropylethylamin (0,336 ml, 1,92 mMol) behandelt und 30 Minuten gerührt. Man verdünnt die Lösung mit Wasser (20 ml) und gibt auf eine Silicagel-Umkehrphasensäule. Die gewünschte Verbindung wird mit einer 50%igen Acetonitril-Wasser-Mischung eluiert. Man vereinigt die entsprechenden Fraktionen, legt 2 Stunden Vakuum an und lyophylisiert, wobei man die Titelverbindungo^Q ORIGINAL

Μ/24 120

(1,01 g, Ausbeute 85 %) erhält

10 15

max

-1

1760 (s, ß-Lactam C=O) und 1510 cm (s,

(DMSO-d₆) δ :

8.25 (2H, d, j;=8.8 Hz, aromatische H) ,7.70 (2H, d, J= 8.8 Hz, aromatische H , 7.33-6.84 (10 H, m, aromatische H), 5.37 (2H, Zentrum eines ABq, j;=14.2 Hz, CH₃), 5.14 (IH, d, J=4.5 Hz, OH), 4.35-3.80 (2H, m, H-I¹ und H-5), 3.75-3.45 (6H, m, CH₂N⁺), 3.31 (3H, s, CH₃N⁺), 3.45-2.75 (9H, m, CH₃S, H-6 und H-4) und 1.15 ppm (3H, d, J=6.2 Hz, CH₃).

C. 3- [ 2- ( N-Methyl-thiomorpholinium)ethylthio 3 -6ct- [ 1' -( R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat

M/24 120 -9-3-

Eine Lösung von p-Nitrobenzyl 3-[2-(N-methylthiomorpholiniumdiphenylphosphat)ethylthio]-6a-[1'-( R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
(1,31 g, 1,76 mMol) in 0,1 ml Phosphatpuffer (48,8 ml)
von pH 7,4 Tetrahydrofuran (20 ml) und Diethyläther
(20 ml) wird über 10 % Pd/C (1,5 g) in einer Parr-Apparatur 1 Stunde bei 2,8 Parr (40 psi) hydriert. Die Reak-

JO tionsmischung wird mit Diethyläther (40 ml) verdünnt,
die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird
mit Wasser gewaschen (2 χ 5 ml). Man vereinigt die wäßrigen Phasen, filtriert durch ein gehärtetes Filterpapier Nr. 52, wäscht mit Diethyläther (2 χ 20 ml) und legt

ic Vakuum an. Die wäßrige Lösung gibt man auf eine Silicagel-Umkehrphasensäule und eluiert das gewünschte Carbapenem mit 5 % Acetonitril-Wasser. Man vereinigt die entsprechenden Fraktionen und lyophilisiert, wobei man die Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffes

₂₀ (205 mg, 31 %) erhält.

IR (Nujol) )) ζ 1750 (s, ß-Lactam C=O) und 1590 cm"¹ (s, C=O);

²⁵ 1 C

Hmr (D₂O)ό =4.25-3.95 (2H, m, H-I¹,H-5), 3.70-3.40

(6H, m, CH₂N⁺), 3.35 (IH, dd, jJ=6.1 Hz, J=2.6 Hz, H-6), 3.08 (3H, s, CH N⁺), 3.25-2.75 (8H, CH S, H-4), und 1.24 ppm (3H, d, J=6.4 Hz, CH.,);

UV (H₂O, c 0,062)

299 (ClO,962) Tl/2 17.7 h (0.IM pH 7 Phosphatpuffer,
37°C.

M/24 120

Beispiel 3

(5R, 6S)-3- [2-( l-methylmorpholin)ethylthio]-6-[(Rj-l-hydroxyethyll-V-oxo-l-azabicyclo J3.2.0] hept-2-en-2-carboxylat

A. l-Methyl-l-(2-mercaptoethyl)morpholiniumtrifluor

methansulfonat

+ CF₃SO₃H +

/ Me

Me HSCH₂ CH₂N

CF₃SO₃

-9-5-

M/24 120

Zu N-Methylmorpholin (3,29 ml, 0,030 mMol) tropft man Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml, 0,015 mMo L) bei 10⁰C und anschließend Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 mMol). Die erhaltende gelb-braune Lösung erhitzt man (ölbad) 18 Stunden bei 50-60⁰C unter N-. Die flüchtigen Bestandteile wurden anschließend im Vakuum abgezogen und der ölige Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wäscht man mit Diethylether (3x5 ml) und entfernt anschließend das restliche organische Lösungsmittel im Vakuum. Die erhaltene wäßrige Lösung gibt man auf eine C,_Q Umkehr-Phasensäule, die mit H_O, anschließend

Io Z

5 % Acetonitril-Wasser und schließlich 10 % Acetonitril-Wasser eluiert wird. Verdampfen des Lösungsmittels der entsprechenden Fraktionen ergibt einen weißen Feststoff, der im Vakuum getrocknet wird (P-O-K wobei man das Produkt erhält (1,92 g_; 41 %).

IR (KBr)y

2560 (-SH) cm"¹; ¹HnItIr (dg-Acelon) 6":

4.25-3.6 (m, 8H, 3.49 (s, 3H, N-Me), 3.35-2.7 (m, 5H).

B. p-Nitrobenzyl ( 5R, 6£5)-3-[ 2-( l-methylmorpholino)ethylthio]-6-[(R)-l-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0 hept-2-en-2-carboxylatdiphenylphosphat

35

CO₂PNB

BAD ORIGINAL

M/24 120 -9*-

Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl (5R, 6S[)-6-[ (R)-I-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclot3.2.0]heptan-2-5 carboxylat (0,348 g, 1,0 mMol9 in 25 ml trockenem Acetonitril tropft man bei 0⁰C unter N_ Diisopropylethylamin (0,191 ml, 1,1 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,228 ml, 1,1 mMol). Nach einstündigem Rühren bei 0⁰C giot man zu dem erhaltenen Enolphosphat Diisopro-

pyleth/lamin (0,226 ml, 1,3 mmOl) und anschließend

l-Meth/l-l~(2-mercaptoethyl)morpholiniumtrifluormethansulfonat (0,373 g, 1,2 mMol). Man rührt die Reaktionsmischung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein. Der Rückstand wird in H_O aufgenommen

ic und auf eine C._ft Umkehr-Phasensäule gegeben. Eluierung

mit H^O, anschließend mit 20 % Acetonitril-H_0 und schließlich 30 % Acetonitril-H-0 und nachfolgende Lyophilisierung dor entsprechenden Fraktionen liefert das Produkt in Form eines amorphen Feststoffes (0,360 g, 40%).

IR (Film) 330 (-OH), 1770 (ß-Lactam CO), 1700 (-CO₂PNB) cm"¹;

Hnmr (d,-Aceton) (5*: b

8.25, 7.80 (ABq, J=8.6 Hz, aromatische 4H), 7.4-6.8 (m, 1OH, Diphenylphosphat), 5.56, 5.27 (ABq, J=14.2 Hz, 2H, Benzyl), 4.42 (d von t, J=9.2 Hz, J'=2.7 HZ, IH, H-5), 4.1-2.7 (m, 17H), 3.40 (s, 3H, N-Me), 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3H, -CHMe).

M/24 120

C.(5R,6S)-3-[2-(1-Methylmorpholin)ethylthio]-6-I(R)-l-hydroxyethyl]~7-oxo-l-azabicyclo J3 . 2 . 0 ] hept-2-en-

2-carboxylat

ο ίο ₀^- n^ ^V-/

CO PNB

20

Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl (5JR,6£>)-3-[ 2-( 1-methylmorpholin)ethylthio]-6-[(R)-1-hydroxyethy1]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylatdiphenylphosphat (0,360 g, 0*4 9 mMol) in 13 ml Phosphatpuffer (0,05 M; pH 7,4) gibt man 0,36 g 10 %iges Palladium-auf Kohle, 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml DiethylSther. Diese Mischung wird 1 Stunde bei 2,24 Parr (32 psi) hydriert (Parr-Apparatur). Man filtriert die Mischung durch Celit und wäscht die Filterschicht mit Η-,Ο und

DiethylSther. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und der pH auf 7,0 mit Hilfe weiteren Phosphatpuffers von pH 7,4 eingestellt. Nach Entfernen organischer Lösungsmittelreste im Vakuum wird die wäßrige Lösung auf eine C_1R Umkehr-Phasensäule gegeben. Eluierung mit H-O und Lyophilisierung der entsprechenden Fraktionen liefert 0,130 g eines amorphen Feststoffes.

Μ/24 120 -99-

ι · * fld ·

Dieses Material wird erneut durch Umkehrphasen -HPLC gereinigt, wobei man das reine Produkt in Form eines P- amorphen Feststoffes erhält (0,058 g; 34 %).

IR (KBr)I/ :

''max

3420 (br, OH), 1750 (ß-Lactam CO), 1590 (-CO₂") cm"¹;

Hnmr (D-O) 5" :

4.35-2.77 (m, 17H, 3.18 (s, 3H. N-Me), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H, CHMe);

UV (H-O) λ

max

300 (£6344) 'inn» t_1/2 (pH 7,4, 36,8°C) 18,5 h.

Beispiel

(5R,6SO3-[2-(l,4-Dimethyl-l-piperazinium)-

ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-25 —

[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

M/24 120 -9-9-

A. l-(2-Acetylthioethyl)-1,4-dimethylpiperaziniumbromid

_N N— Aceton

\ / 5Ö°C"

Eine Lösung von 2-Bromethylthiolactat *(2,20 g, 0,012

Mol) und 1,4-Dimethylpiperazin (1,95 ml, 0,014 Mol) in Aceton (4 ml) wird 65 Stunden bei 50⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 25⁰C wird die flüssige Phase von dem gummiartigen Material dekantiert und dieses Material zweimal mit Diethyläther verrieben; man erhält ein

hygroskopisches gelbliches Pulver, 3,2 g (90 %).

IR (Nujol) y ϊ 1685 (C=O von Thioester) , -, max

cm" ; Hmr (D_0)S :

0 I

2.37, 2.39 (2s, 6H, CH₃CO,;

, 3.18 (S, 3H, _yN_v ) / ~"^J
30

*B. Hansen, Acta Chem. Scand. 11, 337-4O (1957)

M/24

-we-

B. 1,4-Dimethyl-1-(2-mercaptoethyl)piperaziniumbromidhydrochlorid

Br

HCl₁

Δ'

Br , HCl

Eine Lösung von l-(2-Acetylthioethyl)-l,4-dimethyl-piperaziniumbromid (1,1 g, 3,7 mMol) in 6N Chlorwasserstoffsäure (4 ml) wird eine Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80°C erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein weißes Pulver erhält, 0,41 g (38 %).

¹Hmr (DMSO, d,)S :

2.90 (s,

.H

l/ ) , 3.26 (s, VCH₃

Analyse für

Berechnet Gefunden:

C HNS

31.03 7.16 9.05 10.35

31.62 7.46 9.19 10.19

M/24 120

C. (5j*,6S_) p-Nitrobenzyl 3- [ 2-( 1, 4-dimethyl-l-pipcrazinium)-ethylthio ]-6- [l-( R)-hydroxyethyl ]-7-oxo~lazabicyclo[3.2.ο]-hept-2-en-2-carboxylatdiphenylphosphat ^^^^^^

1) NEt(iPr)

COOPNB

3)

4) NEt(iPr).

/—ν

-N-, (PhO) ₂P0

COOPNB

Zu einer kalten (0^cC) Lösung von (5R,6^) p-Nitrobenzyl 6-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0] heptan-2-(R)-carboxylat (0,465 g, 1,33 mMol) in Acetonitril (2 ml) gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre Diisopropylethylamxn (0,278 ml, 1,59 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,33 ml, 1,59 mMol). Man rührt die Reaktionsmischung 30 Minuten und behandelt sie mit einer Suspension von 1,4-Dimethyl-l-(2-mercaptoethyl)-piperaziniumbromidhydrochlorid (0,40 g, 1,37 mMol) in einer Acetonitril (3 ml)-Wasser (1 ml)-Mischung und Diisopropylethylamxn (0,278 ml, 1,59 mMol). Nach 18-stündigem Rühren bei 5⁰C gibt man kaltes Wasser (15 ml) zu der Mischung. Die erhaltene Lösung wird an einer PrepPak-500/C.g (Waters Associates)-Säule (2,5 χ 7,5 cm) unter

• W <r ·

M/24 120

Verwendung von 25-35 % Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man nach Lyophylisierung 0,50 g (50 %) eines gelblichen Pulvers erhält.

IR (KBr) V

max

1765 (C=O des ß-Lactams), 1690 (C=O des PNB Esters), 1585 (Phenyl), 1512 (NO₂), 875 (NO₂) cm"¹,

¹HnIr (DMSO, d_g) 6 :

1.16, 1.18 (2d, J=6.1 Hz, 3H, CH₃CHOH), 2.44

' ³·¹⁴

, 5.31 (d, J=6 Hz, OH),

5.39 Zentrum eines ABq, J=13 Hz, CH_ des PNB), 6.6-7.4

■■■" JU

(m, 1OH, Phenyl des Phosphats), 7.71 (d, ^=8.8 Hz, 2H, Ho des PNB), 8.26 (d, J=8.8 Hz, Hm des PNB).

D. (5R,6£)3-[2-(l,4-Dimethyl-l-piperazinium)ethylthio]-6-[l-( R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

OH

Puffer

• <f

COO

Μ/24 120

Zu einer Lösung von ( 5R, 6S_)p-Nitrobenzyl 3~[2-(l,4-dimethyl-l-piperazinium)ethylthio]-6-[l-( R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat- diphenylphosphat (0,47 g, 0,623 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (25 ml) gibt man Diethylather (25 ml), monobasischen Kaliumphosphat-Natriumhydroxidpuffer (13 ml; pH 7,22) und 10%iges Palladium auf Kohle (0,47 g).

■,η Die erhaltene Mischung wird eine Stunde bei 23 ⁰C und 2,8 Parr (40 psi) hydriert. Die beiden Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird mit Wasser (2x7 ml) extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereint, durch eine Celitschicht filtriert, mit Diethylather (2 χ 15 ml) gewaschen und an einer PrepPak-500/C.„ (Waters Associates)-Säule (2,5 χ 9,5 cm) unter Verwendung von Wasser als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man nach Lyophylisierung 0,097 g (43 %) Produkt erhält.

_on IR (KBr) V :

20 ' max

3000-3700 (OH), 1750 (C=O des ß-Lactams), 1585 (Carboxylat) cm"¹, ¹HnIr (D O) £ : 1,24 (d, J=6,4 Hz, 3H, CH₃CHOH), 2.33 (s, 3H,

JN

—CH₃), 3.15 (s, y{+~* ), 4.0-4.5 (m, H-5, CH₃CHOH),

^{ÜV (H}2°^

296 (C 9476), [α]_β 61.1° (C ο.26, H₂O), tl/2=12.4 h

-4 (bestimmt bei einer Konzentration von 10 M in

Phosphatpuffer von pH 7,4 bei 36,8⁰C). 35

Μ/24

Beispiel 5

( 5_R, 6ί5 )-3-[2-( N-Methyl-thiomorpholiniumoxid)ethylthio]-6-[ l-(R)-hydroxyethyl]-7-οχο-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-2-carboxylat

μΛ /

Sv-O

OH

so.

mCPBA S ¥

M/24 120

Zu einer kalten (-10⁰C) Lösung von (5R, 6i3j ,-3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium)ethylthio]-6-[1-( PO -hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-2-carboxylat (608 mg, l_f65 mMol) in einer 1:1 Mischung von Acetonitril-Wasser (9 ml) gibt man m-Chlorperbenzoesäure (334,8 mg, 1,65 mMol) während einer Stunde in kleinen Portionen. Die Mischung wird anschließend mit Wanser verdünnt (15 ml) und mit Diethyläther gewaschen (3 χ 15 ml). Die wäßrige Phase wird unter Vakuum behandelt und anschließend über eine Umkehrphase-Silicagelsäule (H_0) gegeben, wobei man einen aus einer Mischung von Verbindungen besehenden Feststoff erhält. Diese Mischung wird mittels Umkehrte phasen-HPLC getrennt. Man erhält Fraktion A, 52,4 mg (Ausbeute 12 %) und Fraktion B 23,6 mg (Ausbeute 6 %) in Form von Diastereomeren der Titelverbindung.

IR (Nujol) y_max:

²⁰ -1

1750 (s, ß-Lactam C=O) und 1580 cm (s, C=O);

¹HiIIr (D₂O) (S: 4.26-2.91 (2.91 (20 H, m, H-4, H-5, H-6, H-I¹, CH₂S, CH₂S-O, CH₃-N⁺ und CH₂N⁺) und 1,24 ppm (3H, d, J=6.4 Hz, CH₃);

UV (H₂O, C o.06)2_max:

302 (£10425); T 1/2:12 h (0.065 M, pH 7.4 Phosphatpuffer, 37°C).
Fraktion B:

IR (Nujol) y_max:

g₅ 1750 (s, ß-Lactam c=O) und 1585 cm (s, C=O);

¹HnIr (D₂O) δ: 3.86-2.90 (17 H, m, H-4, H-5, H-6, H-I¹. CH₂S, CH₂S-O, CH₂N⁺), 3.25 (3H, s, CH₃N⁺) und 1.24 ppm

Μ/24

(3H. d, jJ = 6.4 Hz, CH₃);

-1Ö6-

₅ UV (H₂O, c 0.05)

max

2.99 (£6517); T 1/2:10.75 h (0.065 M, pH 7.4 Pufferlösung, 37°C.

Bei s ρ i e 1 6

( ⁵E' 6S₁) -3- t 2- (1, 4 ,4-Trimethyl-l-piperazinium)-ethylthio]-6-[lR-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carboxylatchlorid

OH

J/

v3 / \ GH.

^ N ΝΓ

COO

A. 1-(2-acetylthioethyl)-1,4,4-trimethylpiperaziniumbromidjodid

CH

N + »— . Br"

MeI

I₁ 55-60»C

CH.

^XN + N^. Br , I

M/24 120 -1«β-7-

Eine Suspension von 1-(2-Acetylthioethyl)-l,4-dimethylpiperaziniumbromid (1,48 g, 5,0 mMol) in Isopropylalkohol (10 ml) wird mit Methyljodid (0,373 ml, 6,0 mMol) behandelt und 30 Stunden auf 55-60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft; der Rückstand wird mit Hexan verrieben und der erhaltene Feststoff abfiltriert, 185 g. Man löst den Fest-,Q stoff in heißem Wasser (8 ml) und verdünnt die Lösung bis zur Trübung mit Aceton (70-80 ml). Zwei aufeinanderfolgende Kristallisationen ergeben 1,5 g (68 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 220-225°C · (Zersetzung).

^{IR (KBr)V}max^: 1692 cm"¹ (C=O);

¹HnIr (D₂O) Si 2.40 (s, 3H, CH₃COO), 3.37 (s, N-CH₃),

3.39 (s, N-CH₃), 3.99 (s);

UV (H_0)X ζ 2 max

25 226 (£13144).	C	08	H	51	N	38
Analyse für C11H24N2OSBrI:	30,	48	5,	53	6,	86.
	30,		5,		6,
0 Berechnet:
Gefunden:

ti · · * ν

M/24 120 -W8-

B. l-(2-Mercaptoethyl)-l,4,4-trimethylpiperazinium bischlorid

CH

HCl 6N Permutit

2α ι

Eine Mischung von l-(2-Acethylthioethyl)-l,4,4-trimethylpiperaziniumbromidjodid (1,84 g, 4,19 mMol) und 6N Chlorwasserstoff säure (15 ml) wird 2,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 57"C erhitzt. Die Lösung wird ^O unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wird in Wasser (10 ml) suspendiert und die gut gerührte Suspension mit Permutit S-I Cl behandelt, bis man eine Lösung erhält. Die Lösung wird auf eine Permutit S-I Cl~-Säule (1,2 χ 60 cm) gegeben. Die Säule ° wird mit Wasser eluiert, (1,5 ml/min). Die entsprechenden Fraktion werden vereinigt und lyophilisiert, man erhält ein weißes Pulvers, 0,03 g, 85 %, Schmelzpunkt 190-191⁰C.

IR (Nujol) )} : 2460 (SH) ;

max

¹HiHr (D₂O) ί: 3.4 (s, N-CH₃), 3.45 (s, N-CH₃),

4,07 (s). 35

332186A

M/24 120

Analyse für

•Aoh

0.75 H

Berechnet: Gefunden:

39	,34	8,	62	10,	20	11,	67
39	,48	8,	39	10,	55	11,	15

C. (5R,6S) p-Nitrobenzyl 3-[2-(1,4,4-trimethyl-lpiperazinium)-ethylthio] -6-( lR-hydroxyethyl]-7-oxol-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylatbischlorid

^•COOPNB

1) NEt(iPr).

2)

ClP(O?

(OPh)

3) NEt(iPr)

4)

HS

2Cl"

Permutit S

2Cl

COOPNB

Zu einer kalten (5°C) Lösung von (5R,6E>) p-Nitrobenzyl 6-[lR-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2R-carboxylat (0,94 g, 2,7 mMol) in Acetonitril (3 ml) gibt man unter Stickstoffatmosphäre Diisopropylethylamin (0,557 ml, 3,2 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,663 ml, 3,2 mMol). Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei 5°C gerührt und mit Diisopropylethylamin (0,599 ml, 3,44 mMol) und einer wäßrigen Lösung

Μ/24 120 -HrO-

(4 ml) von 1-(2-Mercaptoethyl)-l,4,4-trimethylpiperaziniumbischlorid (0,90 g, 3,44 mMol) behandelt. Nach 1,25 Stunden gibt man erneut Diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,57 mMol) zu und rührt weitere 2 Stunden. Man entfernt einen Teil des Acetonitrils unter vermindertem Druck und chromatographiert die erhaltene rote Mischung an einer PrepPak -500/C₁_ (Water Associates)

IQ Säule unter Verwendung von 25-75 %igem Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel, wobei man nach Lyophylisierung ein gelbliches Pulver (1,4 g) erhält. Das Pulver wird in Wasser gelöst und die Lösung auf eine Permutit-S-I Cl -Säule (1,2 χ 58 cm) gegeben und mit Wasser

,g eluiert. Lyophylisierung der entsprechenden Fraktionen liefert 1,17 g eines Pulvers, das erneut über eine PrepPak -500/C.. „-Säule gereinigt wird. Lyophylisierung der entsprechenden Fraktionen liefert ein gelbliches Pulver, 0,80 g (53 %).

^IR

3400 (br, OH), 1770 (C=O des ß-Lactams), 1690 (C=O des PNB-Esters), 1605 (Aromaten), 1515 (NO-,), 1345

-1
(NO₂) cm ;

¹HnUT (D₂O) S i

1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H, CH-CHOH), 3.39 (s, NCH_), 4,00 (s), 5.37 (br, s, CH₂ des PNB), 7.60 (d, J(=8.6 2H, Ho des PNB), 8.20 (d, jJ=8.7 Hz, 2H, Hm des PNB);

^ÜV (^H2^0);imax^:

276 (£12094), 306 ( 10752).

M/24

-1*4-

Analyse für

Ci

Berechnet: Gefunden:

46,51 6,56 8,6» 4,97 10,98 46,31 6,18 8,57 5,36 11,37,

10

D. (5^,6S)-3- [2-(l,4,4-trimethyl-l-piperazinium)ethylthio]-6-[lR-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0) hept-2-en-2-carboxylatchlorid

15 20

Λ ' ^2C1

25

CXX)

30 35

BAD ORIGINAL

M/24 120

Eine Mischung von (5R,6£3) p-Nitrobenzyl 3-[2-(l,4,4-trimethyl-l-piperazinium)ethylthio]-6-[lR-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylatbischlorid (0,40 g, 0,68 mMol), Phosphatpuffer (30 ml, 0,05M, pH 7,0), Tetrahydrofuran (10 ml), Äther (30 ml) und 10%iges Palladium auf Kohle (0,40 g) wird 1 Stunde bei 23° C und bei 2,45 Parr (35 psi) hydriert. Die beiden Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit Wasser (10 ml) extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden über eine Celitschicht filtriert, mit Äther (10 ml) gewaschen, im Vakuum auf 10 ml eingeengt und an einer PrePak-500/C.g-Säule (2,2 χ 11 cm) unter Verwendung von Wasser als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man nach Lyophylisierung 70 mg (25 %) Produkt erhalt.

^IR

₂₀ 3400 (br, OH), 1755 (C=O des ß-Lactams), 1585 (Carboxy-

lat) cm ,·

(D₂O) £ :

₂₅ 1.24 (3H, d, jj=6.3 Hz, CH₃CHOH), 3.36 (s, NCH₃), 3.98 (S);

UV

30 Λ max*

296 (£7987); [α]²³ 35.9° (c, 0.30, H₀O), T₁ ,.,= 9,8 h

D Λ '

(bestimmt bei einer Konzentration von 10~ M in Phosphatpuffer von pH 7,4 bei 36,8°C.

Claims (2)

1. R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im

   25 Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den

   Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

   unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome auf-

   35 weisen; wobei

   M/24 120 -3-

   stoffatome aufweist; und Heitcroaryl, Uv.iciroariilkyl, Heterocyclyl und Hetero -yclylalkyl,

   g wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Re.;te gebundenen Alkylgruppe-n 1-6 Kohlenstoff at oiiie aufweisen, oder R und H zujjammnn mit drin , ρ Stickstolfatom an das wenigstens einer dieser Reste genunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstof f enthaltenden heterocyclischen Ring bil-

   ; den;

   9 3

   R die für Ii angegebenen Bedeutungen besitzt, aber

   . _ kein Wasserstoff atom sein kann,- oder worin ι ο

   R und R zusammen C₇-C₁„-Alkyliden oder durch

   Hydroxy substituiertes C₂-C₁₀-Alkyliden bedeuten;

   R ausgewählt ist unter substituiertem und unsubsti-20

   tuiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl;

   Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Aryl-25

   rest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatone aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- odor Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei die für R definierten Rette ge-

   gegebenenfalls 1-3 Substituenten aufweisen können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:

   Μ/24 120 -2-

   der Substituent oder die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C.-C,-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

   -OR³ O
   Il "3 O -OCR"³ " 3 4
   -OCNR^JR* -SR³ O O ι' 3 4 -SR⁹ -nrV O
   Il Q »R³ -SR⁹
   I/ O V³R⁴ -CN -SO-NR³R⁴ -^N3 , O -OSO-R-³ ."34 -OSO₂R"³ O -NR SO₂R⁴ R³CNR⁴- -CO₂R³ -NR C=NR
   «3 «0 R -NR³CO₂R⁴ -NO₂

   worm

   3 4
   die Reste R und R unabhängig voneinander ausge-

   wählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alky!resten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlen-

   M/24 1

   ₁₆, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl;
   Fluor, Chlor oder Brom;

   3 __ΝΤ?3 3 4 -OR"³ ,- -OCO₂R³ ; -NR³SO₂R⁴ ; -OCOR³ ;- -SR³ ; -OCONR³R⁴ , O
   τ 9 -OSO₂R³ ; O O -OXO· ; -S-R* J -NR³R⁴ j -SO₃R³ ; R³CONR⁴- ; -CO₂R³ ; -NR³CO-R⁴ ; -CONR³R⁴ ;

   -CN;

   oder

   Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Fluor,

   Chlor, Brom, C₁-0,-AIlCyI₁ -OR³, -NR³R⁴, SO R³,

   3 34 34

   -CO^R oder -CONR R , worin R , R und R die oben

   angegebenen Bedeutungen besitzen; ■ . ·

   oder

   worin R eine zweiwertige Phenylen- oder C₁-C₄-

   Alkylengruppe bedeutet, die so an den Ring der

   Formel LiO

   ORIGINAL INSPECTED

   M/24 120 -5- :

   gebunden ist, daß eine verbrückto, po I ycyc.1 .i sehr Gruppe gebildet wird. |

   A für Cycloj-entyJ <m, Cyclohexylen oder C" ,-C, -Alkyl en

   ί D

   ρ- steht, welche g^gebenenfalls durch eimj oder mehrere C_]-C.-A1kylgruppen substituiert sind;

   2
   R ein Wasseistof f .itom, eine anionische Ladung oder

   ; eine übliche, liicht abspaltbare Carboxylschutz- _ gruppe bedeutet,

   wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R'" ; ein Wasserstof f .itom oder eine , Schutzgruppe bo- ,

   deutet; und

   einen substituierten oder unsubstxtuieiten mono-, bi- oder polycyclischen, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, der wenigstens ein Stickstoffatom im Ring enthält und der über ein Ringstickstoifatom an A gebunden ist, wobei eine quaternare Ammoniumgruppe gebildet wird; oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für ein Wasserstoffatom,

   CH,CH--, 30 3 2'

   CH-. ^CH3v^ ?^H

   CH- , C- ^oderCH,

   CH, CH

   ³⁵ steht.

   BAD

   Μ/24 120 -6-

   1 R 3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R zusammen

   für ⁵

   HOCH₂

   stehen.

   ¹⁰

   4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für

   OH CH₃CH-

   5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für

   30 OH

   CH₃CH-

   steht und deren absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R 25 ^ist·

   6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A für

   -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CHCH,- _/~Λ __CH

   CH₃ ' ~\_y °^der CH₃

   35 steht.

   BAD

   M/24 120

   -7-

   7. Carbapeneinvej bindungen der al] gemeinen Formel I

   COOR

   worxn

   R ein Wasserstoffatom bedeutet und

   R ausgewählt ist unter einem Wassorstoffatom; substituiertem und unsubstituierteni: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresteri; Phenyl; Aralkyl, Aialkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

   unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei

   M/24 120

   -8-

   der Substituent oder die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C.-C,-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

   -OR

   " ,3.4

   '' 3 4

   -CNR^JR⁴

   -NR³R⁴
   _fNR³

   V³R⁴

   -SO₂NR³R⁴

   3" 4

   R*XNR -

   -CO₂R³ «=0

   -OCR* -SR³

   Il 9

   -SR*

   O it 9

   -SR* Il

   -CN

   -NR³C=NR⁴

   -NR³CO₂R⁴ -NOi₁

   worin , .

   3 4

   die Reste R und R unabhängig voneinander aüsge-

   wählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylrestenj Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylres^. Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlen-

   M/24 120 -0- :

   stoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und diej'a;ri die heterocyclischen Reste gebundenen Alkyigruppen 1-6 Kohlen-

   3 4 stoi f atome aufweisen, oder R und R zusaimien mit dem Stickstoffatom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bil-

   den; die : kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

   9 3

   R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber

   ^: R und R zusammen C₂-C., _O-Alkyliden oder durch j Hydroxy substituiertes C₂-C₁₀-Alkyliden bedeuten;

   R ausgewählt ist unter substituiertem und unsubsti-20

   tuiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt _ sind unter 1-'. Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkyigruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen,"wobei die für R definierten Reste gegegebenenfalls 1-3 Substituenten aufweisen können,

   die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: 35

   BAD ORIGINAL ORiGiIMAL INSPECTED · _copY

   Μ/24 120 -10-

   C₁-C,-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl;

   Fluor, Chlor oder Brom;

   -OR³ j 3 3 4 -OCO₂R³ ; '-NR³SO₂R⁴ ; -OCOR³ ;· -SR³ ; -OCONR³R⁴ _; O
   T- 9
   -S-R* ; -OSO₂R³ ; O O -OXO- ; K ^ q
   -S-R* ; -NR³R⁴ y -SO₃R³ 7 R³CONR⁴- - -CO₂R³ ; -NR³CO-R⁴ ; -CONR³R⁴ j

   -CN;

   oder

   Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Fluor, Chlor, Brom, C^-C^-Alkyl, -OR³, -NR³R⁴, SO₃R³, -CO₂R³ oder -CONR R⁴, worin R³, R⁴ und R⁹ die oben

   angegebenen Bedeutungen besitzen; 25

   oder worin R eine zweiwertige Phenylen- oder C.-C.- Alkylengruppe bedeutet, die so an den Ring der Formel

   COPY

   M/24 120 -11-

   . gebunden ist, daß ein< vcibrückte, polycyclisch* Gruppe gebildet wird.

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C^-C-.-Alkylen P- steht, welche gegebenenfalls durch eine oder mehrere C,-C.-Alkylgruppen substituiert sind;

   R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutz-

   gruppe bedeutet,

   2 wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet; und

   ORIGINAL INSPECTED

   M/24 120 -12- !

   einen ni':ht-aromatischen, 4-7-gliedrigen, N-enthaltenden heterocyclischen Ring .bedeutet, der 0-2 Dopg pelbindungen und 0-2 weil.ere Heteroatome enthalt,

   ausgewählt unter 0, S(O) , N, NR¹⁰ oder NR¹⁵R¹⁶,

   ^Ia 10 wobei ra iür 0, 1 oder 2 steht, R ein Wasserstoffatom, C.-C-.-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch

   1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus-

   3 3 4 3 ,_n gewählt sind unter -OR , -NR R , -CO-R , Oxo, Phenyl,

   3 3 4

   Fluor, Chlor, Brom,-SO₃R und -CONR R , oder· Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter

   -OR³, -NR³R⁴, Fluor, Chlor, Brom,

   CO-R² und -CONR³R⁴ , bedeutet und R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig voneinander C.-Cg-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter

   -OR³, -NR³R⁴, -CO R³, Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor,

   3 3 4

   Brom, -SO₃R und -CONR R , oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, die un-

   abhängig voneinander ausgewählt sind unter

   3 3 4 C.-Cg-Alkyl, -OR , -NR R , Fluor, Chlor, Brom,

   -SO-R³, -CO-R² und -CONR³R⁴, bedeuten,

   3 4 wobei die Reste R und R in diesen Substituenten

   die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und

   wobei der heterocyclische Ring über ein Stickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird und wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten

   _gf- substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:

   ORIGINAL IMSPECTED

   COPY

   Μ/24 120 _₁₃_

   C--C,-Alkyl, ge-gebenenfalls substituiert durch l-2-Substi1.uent 2n, die unabhängig voneinander ausgcwählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR , -OCOR , -OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR-'cOR⁴ , -NR³CONR³R⁴, -NR³SO₂R⁴, -SR³, -SO R³, -CO₂R³ und -CONR³R⁴;

   C--C_fi-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch

   1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus-

   3 3 gewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR , -OCOR ,

   -OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR³COR⁴, -NR³CONR³R⁴, -NR³SO₂R⁴,-SR³, -SO₃R³, -CO₂R³ und -CONR³R⁴;

   je C₇-C,-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert durch

   1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausge-

   3 3 wählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR , -OCOR ,

   -OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR³COR⁴, -NR³CONR³R⁴, -NR³SO₂R⁴, -SR³, -SO₃R³, -CO₂R³ und -CONR³R⁴;

   C_-C_fi-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch

   1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR , -OCOR³, -OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR³COR⁴,

   or- -NR³CONR³R⁴, -NR³SO-R⁴, -SR³, -SO-R³, -CO-R³ und

   ■ 3 4
   -CONR R ;

   Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatonen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, on gegebenenfalls substituiert durch 1-2 ; ubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt ϊ ind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR³, -OCOR³, -OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR³COR⁴, -NR³CONR³R⁴, NR³SO₂R^, -SR³,

   -SO₃R³, -CO₂R³ und -CONR³R⁴;

   ORIGINAL INSPECiED

   Μ'24 ΐ:0 ]4-

   Heteroaryl, worin das Heteroatom odor die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, gegebenen!alls substituiert durch 1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unier Fluor, Chlor, Brom, -OR , -OCOR³, -OCONH³R⁴, Oxo, -NR R , -NR³COR⁴. -NR³CONR³R⁴, -NR³SO₂R⁴, -SR³, -SO₃R³, -CO₂R³ und -CONR³R⁴;

   Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und der Alkylrest 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, gegebenenfalls substi-

   ■j^ tuiert durch 1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR³, -OCOR³, -OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR³COR⁴,

   -NR³CONR³R⁴, -NR³SO₉R⁴, -SR³, -SO_R³, -CO₉R³ und

   3 4
   -CONR R j

   Heterocyclyl, worin das Heteroatom oder die Hetero-

   . atome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff oder Schwefelatomen, gegebenenfalls substituiert durch 1-2 Substituenten, die unabhängig von-2g einander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR³, -OCOR³, OCONR³R⁴, Oxo, -NR³R⁴, -NR³COR⁴,

   -NR³CONR³R⁴, -NR³SO₉R⁴, -SR³, -SO-R³, -CO-R³ und

   3 4
   -CONR R ;

   Heterocyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff oder Schwefelatomen und die Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, gegebenenfalls substituiert durch 1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR ,

   M/24 120 -15-

   -OCOR³, -OCONR³R⁴, Oxo, -NR³K⁴, -NR³COR⁴, -NR³CONR³R⁴, NR³SO R⁴, -SR³, -SOJl³, -CO-R³ und

   3 4 j ζ

   -CONR R ;

   ~^0R

   -OCO₂R^J ; __SR3 .

   -OCOR³ ; O

   10 ί A T* 9

   -OCONR-⁵R⁴ ; . -S-R ;

   3 OO

   -OSO-R ; K* q - -·

   '■oxo-; j -SO₃R³ ;

   ₁₅ -NR³R⁴ ; -CO₂R³ ;

   *^3cONr4- ' -CONR³R⁴ ;

   -NR³CO₂R⁴ ; -CN; oder

   -NR³CONR³R⁴ ;

   Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Fluor, Chlor, Brom, C.,-Cg-Alkyl, -OR³, -NR³R⁴, -SO₃R³, -CO₂R³ oder -CONR R⁴, wobei R³, R⁴ und R⁹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; oder worin der nicht-aromatische, Stickstoff enthaltende, heterocyclische ring kondensiert sein kann an einen C.-C₇-carbocyclischen Ring, einen Phenylring, einen 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt unter 0, S(0)_m, N, NR¹⁰ oder NR¹⁵R¹⁶, oder eii en 5-6-gliedrigen heteroaromatischen Ring mit 1- 3 Heteroatomen, ausgewählt unter Ό, S (0) , N, NF oder NR¹⁵R¹⁶, wobei m, R¹⁰, R¹⁵ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und wobei der ankondensierte carbocyclische. Phenyl-, heterocyclische oder heteroaromatische Ring gegebenenfalls durch

   ORIGlMAL INSPECTED

   Μ/24 120 -17-

   11. Verbindungen nach Anspruch 7, worin R für

   OH . · CH₃CH-

   steht und deren absolute Konfiguration 5H, 6S, 8R ist.

   n> 12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 7 bis 11, ! worin A für

   -CH₂CH₂- . -CH₂CH₂CH₂-, -CHCH.,- . _/ V _oäei -CH₂CH-

   CH₃ -\/ CH₃

   15 ■ . '

   steht.

   13. Carbapeneniverbindungen der allgemeinen Formel I: 20

   worin

   R ein Wasserstoffatom bedeutet und

   R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den

   35 . *

   ORIGINAL INSPECTED

   M/24 120 -16-

   L-3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig von3inander ausgewählt sind unter C.-C,-Alkyl,

   -OR³, -NR³R⁴, Iluor, Chlor, Brom, -SO₇R³, -CO-R³

   3 4 3 4
   und -"ONR R , vobei R und R die oben angegebenen

   Bedeutungen besitzen; oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   8· Verbindungen, nach Anspruch 7, worin R ein Wasserstoff atom , ■

   CH₃CH₂-,

   CH₃ CH₃ OH OH

   15 ^CH- ' ^C- or CH₃CH-

   CH₃ CH₃

   bedei ::et,

   9. Verbindungen nach Anspruch 7, worin R und R zusammen für

   HOCH-C«

   stehen
   30

   10. Verbindungen nach Anspruch 7, worin R für

   CH₃CH-

   steht.

   BAD ORIGINAL COPY

   Μ/24 120 -18-

   Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; ° Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

   . unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die het erocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei

   der Substituent und die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C,-C,-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

   -OR³ O
   Il -a 3 O -OCR"³ -OSO-R³.
   3 4 " 3 4 -SR³ -NR SO₂R O
   "34 O
   /Mg
   _rSR* 3 4 O -NR³C=NR⁴
   «3 **,NR³ Ii q
   -SR*
   I/ R O -NR³CO₂R⁴ —κ
   Wr⁴ -CN -SO₂NR³R⁴ O
   -NH*^{1 3 4} O 31/ 4
   R CNR - -CO₂R³ «0

   -^{: ::}-"^:·^{: :} 33218E

   Μ/24 120

   -19-

   worin

   3 4
   die Reste R und R unabhängig voneinander eusgewählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl ring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylreste.i; Phenyl; Aralkyl, Ar alkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoff atome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl_f Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausge;-wählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlen-

   3 4 stoff atome aufweisen, oder R und R zusammen iriit Stickstoffatom an das wenigstens einer dieser

   Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen,

   Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bil

   den; die kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

   9 3

   R die für R angegebenen Bedeutungen besi'.zt, aber

   1 8 R und R zusammen C_-C._Q-Alkyliden oder durch

   Hydroxy substituiertes C_-C-₀-Alkyliden bedeuten;

   M/24 320

   -20-

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C_-C -Alkylen steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C.-Alkylgruppen substituiert sind;

   2
   R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder tine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet; und

   für

   CH.

   NH

   CH3

   Y N-CH.

   oder

   CH.

   COPY

   Μ/24 120 -21-

   steht, worin Y für ein Wasserstoff atom, C, -C, -A] ky.l , Hydroxy, -SC₁-C-AlKyI, Carboxy], CarbamoyJ, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Phenyl steht, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   14. Verbindungen nach Anspruch 13, worin R für ein Wasserstoffatom,

   CH,_V .CH,. OH OH

   CH₃CH-CH₃^

   steht.

   1 8

   15. Verbindungen nach Anspruch 13, worin R und R zusammen für

   C«

   stehen.

   16.Verbindungen nach Anspruch 13, worin R für

   OH CH₃CH-

   ORlGiNAL INSPECTED

   332186A

   M/24 120

   -22-

   17. Verbindungen nach Anspruch 13, worin R

   für b OH

   steht und deren absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist.

   18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 13 bis 17, worin A für

   -CH CH--, -CH CH-CH--, -CHCH-- , ^lb CH,

   oder "~^CH2^CH~

   2^C

   steht.

   19. Carbapenemverbxndungen der allgemeinen Formel I:

   ,R⁸ I

   • Z"

   COOR

   R ein Wasserstoffatom bedeutet und

   R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem und unsubstituiertemt Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6.Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den

   Μ/24 120

   -23-

   Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aiii]-kinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatom'; aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

   unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Rest«· gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome auf- *■"--"■,-;. weisen; wobei ; ; . Λ

   der Substituent oder die Substituenter in den ooigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter : C--C,-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

   —ΓϊΡ O O " 3
   -OCR"^{3 11} 3 4 -SR³ O
   -CNR-³R* O
   -SR* .-,. -NR³R⁴ O
   11 q NR³ -SR⁹ ·
   Il ."■.: 0 ;.-■■:""[. —v
   Wr⁴ -CN -SO₂NR³R⁴ ^ 3 O -OSO₃R _ " 3 4 -OSO₂R³. O -NR³SO₂R⁴ 3" 4
   R-³CNR- -CO₂R³ -NR³C-=NR⁴

   -^N02

   _eO - ' ^

   • 3 4

   -NR CO₂R

   ORiGiNAL IMSPECTED

   ρΑ'π ORIGINAL COPY

   M/24 120 _.

   woran

   3 4
   die Reste R und R unabhängig voneinander ausge-

   b wählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen? Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Aryl-

   rest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlen stoff atome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausge-

   wählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlen-

   3 4 stoff atome aufweisen, oder R und R zusanmen mit dem Stickstoffatom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;

   die :

   kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

   3

   R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber

   ■ .

   18' R und R zusammen C_-C₁₀-Alkyliden oder durch

   Hydroxy substituiertes C₂-C₁₀-Alkyliden bedeuten;

   . .Ό'Ό'¹ -^:'^:-.^: -^:33218e

   Μ/24 120 -25-

   A für CyclopentyDen, Cyclohexylen oder C₃-C,-AJkylen steht, die gegebenenfalls durch eine odei mehrere C₁ -C.-Alkylgruppen substituiert sind; -L4
   R ein Wasseistoifatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, 3eicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R² ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet; und

   für

   NH

   steht,

   oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   ORIGINAL INSPECTED

   COPY

   M/24 120 -2C-

   20. Verbindungen nach Anspruch 19, worin R für ein Wasserstoffatom,

   CH₃CH₂-,

   CH₃ CH OH OH

   CH- , ^NC- oder CH-CH-

   ^3

   steht.

   1 ,c 21. Verbindungen nach Anspruch 19, worin R und R

   zusammen für

   HOCH

   C«

   20 ·

   s⁴ ehen.

   „c 22. Verbindungen nach Anspruch 19, worin R für

   OH I CH₃CH-

   23. Verbindungen nach Anspruch 19, worin R für

   OH CH₃CH-

   steht und deren absolute Konfiguration 5R, 6S,8R ist,

   ^:··^: -^:3321

   Μ/24 120

   -27-

   24. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1⁽) bis 23, worin A für

   -CH₂CH₂-, -(

   CH

   oder-CH₂CH-

   steht.

   25. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel:

   COOR

   worin

   R ein Wasserstoffatom bedeutet und

   R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6, Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den

   ORSGSNAL INSPECTED

   Μ/24.120 ~²⁸~

   Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; ■6 Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und HeterocyclyÜalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

   unter 1-4 Sauerstoff-,. Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei

   der Substituent oder die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C,-C,-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch . 16

   Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

   -OR³ O O -NO
   1/3 2 O
   " 3 < -»V -OCR
   -SR³ ,NR³ JL* 0
   i/o Wr⁴ -£R⁹.
   I/ -SO-NR³R⁴ O . X
   O -CN -NHCNR³R⁴ O -OSO₃R-³ 3" 4
   R-³CNR- -CO₂R³ -NR SO₂R -O «J * -NR C^NR -NR³CO R^{4 ORIGINAL} INSPECTED 2

   copy

   M/24 120 -29-

   wonn

   3 4
   die Reste R und R unabhängig voneinander auscjewählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl;

   jQ Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatisch^ Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausge-

   2g wählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff-

   oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome

   3 4

   aufweisen, oder R und R zusammen mit Stickstoffatom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist,

   2Q einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;

   9 3

   R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber

   kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

   ²⁵ 1 8

   R und R zusammen C--C., _Q-Alkyliden oder durch Hydroxy

   substituiertes C--C., _Q-Alkyliden bedeuten;

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C₂-Cg-Alkylen steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C--C₄-Alkylgruppen substituiert sind;

   R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgrup pe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet,

   Μ/24 120 -30-

   und Y für ein Wasserstoffatom, C^-Cg-Alkyl, Hydroxy, -S-C₁-C₆-AIlCyI, Carboxyl, Carbamoyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Phenyl steht; oder deren pharmazeutisch vertragliche Salze.

   26. Verbindungen nach Anspruch 25, worin R für ein Wasserstoffatom,

   CH₃CH₂-,

   CH₃ CH₃ OH OH

   CH- , C- oder CH₃CH-

   ^ f

   steht.

   1 8 27. Verbindungen nach Anspruch 25, worin R und R zusammen

   ^für

   HOCH«

   C= CH₃

   stehen.

   28. Verbindungen nach Anspruch 25, worin R für

   OH

   CH₃CH-

   steht. ·
   35

   COPY '

   M/24 120

   -31-

   29. Verbindungen nach Anspruch 25, worin R ίür

   OH CH₃CH-

   steht und deren absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist.

   30. Verbindungen nach einem der Ansprüche 25 bis 29, worin

   A für '

   -CH_nCH--, -CH₀CH-CH_n-, -CHCH.,- ,

   & Z ZZZ ι Z '

   CH₃

   oder

   -CH₂-CH-CH₃

   steht.

   31. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel:

   -•COOR' worin

   R ein Wasserstoff atom bedeutet und

   R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6, Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den

   ORIGINAL INSPECTED

   Μ/24 320

   -32-

   Alkylresten; Phenyl; Aralkyl. Aralkenyl und Aralkinyl. wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphaiische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroarelkyl, Heterocyclyl und Heterocyclyl&lkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

   unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei

   der Substituent oder die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C -C,-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 16

   Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl;

   Halogen

   -OR³
   O
   "34 O
   " 3
   -OCR"*
   -SK³ O
   (I 3 4 . ■-L· ,HR³ 0
   w 9
   Il
   O
   -CN -SO₂NR³R⁴
   O
   "34
   O
   3" 4
   R^CNR-
   -CO₂R³ "^K3
   -OSO-R³
   3
   3^ 4
   -NR³C«=NR⁴ . 3 4
   -NR-³CO₂R

   M/24 120 -33-

   worin

   3 4
   die Reste R und R unabhängig voneinander ausge-.

   ; wählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, ! Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl ! mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalky.lring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; jQ Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Aryl-

   rest Phenyl ist und der aliphatisch^ Teil 1-6

   Γ~ j Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Hetero-

   aralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausge-2g , wählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- \ oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen

   Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome

   3 4
   aufweisen, oder R und R zusammen mit Stickstoff-

   . atom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist.

   2Q einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;

   3

   R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber

   kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

   25

   R und R zusammen C_-C.₀-Alkyliden oder durch Hydroxy

   substituiertes C_-C₁₀-Alkyliden bedeuten;

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C₂-C₆~Alkylen steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C.-C--Alkylgruppen substituiert sind;

   2
   R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder

   eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet.

   M/24 120 -34-

   oderderen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   32. Vejbindungen nach Anspruch 31, worin R für ein Wasserstoffatom, CH₃CH₂-,

   ₃ CH₃ OH OH

   ^GH- , "^c- oder CH₃CH

   CH₃ f

   steht.

   _±

   33. Verbindungen nach Anspruch 31, worin R und R zusammen für

   HOCH

   CH.

   stehen.

   "C*

   34. Verbindungen nach Anspruch 31, worin R für

   OH

   I CH₃CH-

   steht.

   35. Verbindungen nach Anspruch 31, worin R für

   CH₃CH-

   steht.und deren absolute Konfiguration 5R, 6S,8R ist,

   M/24 120

   36. Verbindungen nach einem der Ansprüche 31 bis 35, worin A für

   -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CHCH₂-,

   CH₃

   oder

   -CH₂CH-CH₃

   steht,

   37. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel

   OH

   ■coor'

   worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet; oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   38. Verbindung nach Anspruch 37, worin R für p-Nitroben-³⁰ zyl steht.

   39. Verbindung nach Anspruch 37, worin R eine anionische Ladung bedeutet.

   M/24 3 20

   40. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel:

   .8 H

   worin

   K ein Wasserstoff atom bedeutet und

   R ausgewählt ist unter einem Wasserstoff atom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycioalkylalkyl mit 3-6, Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoßfatcrr.cn in den

   COPY

   20

   25 3O 35

   Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkeny.T und
   kinyl, wobei der Arylrest PhenyJ ist und der
   aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist;
   Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

   . unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Feste
   gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei

   der Substituent oder die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C.-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch
   Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl;
   Halogen

   -OR³ O
   «I 3 • -NR³C^NR⁴ -NO₂ " BAD ORIGINAL ο -OCR"³ •*³ "34
   -OCNR-³R* -SR³ • 3 ^4 COPY O O -NR^CO₅R "34. *-SR⁹ ' 3 4 O ""NR R Ji ₉ • .NR³ Il O \_NR3_R4 -CN • ■ -SO₂NR³R⁴ O -OSO-SV³ -NHCNR³R⁴ -OSO-R"⁵ .
   ·. _ 3 4 O -NR SO₂R R³CNR⁴- -CO R³ -o ²

   . I₁ « Ii -»

   Μ/24 120 -38- 3321864

   worin

   3 4

   die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, y.lkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome

   3 4

   aufweisen, oder R und R zusammen mit Stickstoffatom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;

   9 3

   R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

   R und R zusammen C_-C_lf.-Alkyliden oder durch Hydroxy

   substituiertes C₂-C.₀-Alkyliden bedeuten;

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C_-C_fi-Alkylen steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C--Alkylgruppen substituiert sind;

   R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder

   eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgrup·* pe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist,

   wenn R e bedeutet.

   wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe

   und Y für ein Wasserstoffatom, C.-C,-A lkyl, Hydroxy, -S-C₁-C₆-AlKyI, Carboxyl, Carbamoyl, C'ilor, Brom, Jod, Fluor oder Phenyl steht; oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   41. Verbindungen nach Anspruch 40, worin R für ein Wasserstoffatom,

   CH oCH o~ r

   10 CH₃ CH_{3 ?H} OH

   CH- ^C- _oder CH,CH-

   CH₃ CH₃

   steht.
   15

   42. Verbindungen nach Anspruch 40, worin R und R

   zusammen für

   HOCH

   20 _c_

   CH₃ stehen.

   43. Verbindungen nach Anspruch 40, worin R für

   OH I CH₃CH- .

   steht.

   44. Verbindungen nach Anspruch 40, worin R für

   35 ^0H

   CH₃CH-

   steht und deren absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R

   ist.

   BAD

   M/24 120

   -40-

   "S 3 218 6 A

   45. Verbindungen nach einem der Ansprüche 40 bis 44, worin A für

   -, -CH₂CH₂CH₂-, -

   oder-

   steht

   4£.. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel:

   ,8 H

   CÖOR

   vorin

   ein Wasserstoff atom bedeutet und ft ausgewählt ißt unter einem Wasserstoff atom; substituiertem und unsübstituiertems Alkyl, Alkenyl und Alkinyl tnit 1-10 Kohlens tof fat omen ι cycloalkyl und Cycloalkylaikyl mit 3-6, Kohlenstoffatomen Am cycloölkylring und l*-6 Kohlenstoff atomen in den

   Η,^ηο ,J" '" " " "§321864

   Alkylresten; Phenyl; AraJkyl, Aralkenyl und Ara3-kinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, HeterocyclyD und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sine

   unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff*- oder Schwe-,felatpmen und die an die heterocyclisehen Reste gebundenen Alkylgrpppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei

   der Substituent oder die Substitpenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unt.er C.-C,-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino/ Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

   S 3 "^NQ2

   ο -°^c?

   " \,4 -SR³

   ο S₉

   -CNR³R^ . *>^R

   -NR³R⁴ . ' °₉

   -SR⁹

   -SO-NR³R⁴

   3Q ' O ' ^ «

   ^f -NHCNR³R⁴ * ' ~°S0₂ ^R

   _Λ . -NR³SO-R⁴

   -CO₂R³ ■=0

   • 3 NR

   *<,V*iS ^_τ - .. BAD

   fe«,· SV- ■ 1" ' , nnpv

   ^* .--^ '' *i*«$Vf\,.' ' ·„, ORIGINALINSPECTED ^^rr

   M/24 120 -42-

   worin

   3 4

   die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloa'lkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoff atome

   3 4

   aufweisen, oder R und R zusammen mit Stickstoffatom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist.

   „-. einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;

   9 3

   R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber

   kein Wasserstoff atom sein kann; oder worin

   R und R zusammen C₃-C. _O-Alkyliden oder durch Hydroxy

   substituiertes C^-C^-Alkyliden bedeuten;

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C₂»-C₆-Alkylen steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C,-C.-Alkylgruppen substituiert sind;

   R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe bedeutet,

   S321864

   M/24 120 -43-

   oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   ι _ 47, Verbindungen nach Anspruch 46, worin R für ein

   Wasserstoffatom,

   OH ' J

   oder CH₃CH-

   steht,

   15 18

   48. Verbindungen, nach Anspruch 46, worin R und R zu sammen für

   HOCH,

   \²

   C=

   CH₃

   stehen.

   49, Verbindungen nach Anspruch 46, worin R für

   OH I CH₃CH-

   steht.

   50, Verbindungen nach Anspruch 46, worin R für

   OH CHJ

   steht und deren absolute Konfiguration 5R,6S,8R ist,

   M/24 120

   -44-

   35

   51. Verbindungen nach einem der Ansprüche 46 bis 50, worin A für

   oder

   -CH_nCH-²I

   ^CH3

   _n-, -CH_nCH_nCH_n-, -CHCH_n-

   /. Δ λ /. \ Δ I

   CH

   steht.

   52. Carbapenemverbxndungen der allgemeinen Formel!

   OH

   (R)

   20 25 30

   53

   54

   worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxyl schutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vor-

   handen ist, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet; oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   Verbindung nach Anspruch 52, worin R für p-Nitrobenzyl steht.

   Verbindung nach Anspruch 52, worin R eine anionische Ladung bedeutet. '

   COPY

   M/24 120

   332186/

   55. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel;

   v_y

   COOR

   worin

   R ein Wasserstoffatom bedeutet und

   R ausgewählt ist unter einem Wasserstoff atom; substituiertem und unsubstituiertemz Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylaikyl mit 3-6, Kohlenstoff atomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den

   ORIGINAL INSPECTED

   COPY

   Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; δ Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

   unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei

   der Substituent oder die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C.-C,-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 16

   Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

   -OR³ O
   U -3 O
   "34 -OCR
   -SR³ O
   "34 0
   _rSR⁹ -NR³R⁴ O NR³ -SR⁹
   Il
   O ~\r³r⁴ -CN -SO₂NR³R⁴ ~^N3 ₃ O
   -NHCNR³R⁴ -OSO-R³.
   -NR^{3 4} R³CNR⁴- ^ Δ -CO₂R³
   -=0 -NR C=NR
   R³ -NR³CO₂R⁴

   M/24 120 _4₇_ 33 218 6/

   worin

   3 4

   die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome

   3 4

   aufweisen, oder R und R zusammen mit Stickstoff-

   atom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist.

   η* einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;

   9 3

   R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber

   kein Wasserstoff atom sein kann; oder worin

   R und R zusammen C₂-C₁₀-Alkyliden oder durch Hydroxy substituiertes C_-C-₀-Alkyliden bedeuten;

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C^-Cg-Alkylen " steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Cj-C--Alkylgruppen substituiert sind;

   2
   R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R e
   bedeutet,

   wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe

   ORIGINAL IHSPECtED

   und Y für ein Wasserstofiatom, C.-C,-Alkyl, Hydroxy, -S-C₁-C₆-AIlCyI, Carboxyl, Carbamoyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Phenyl steht;
   oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   i 56. Verbindungen nach Anspruch 55, worin R für

   CH₃ OH oder _„ _^ ^c- CH₃CH-

   Wasserstoffatom, ¹⁰ CH^CH₀-,

   _/CH-CH₃

   steht.

   1 57. Verbindungen nach Anspruch 55, worin R und R

   zusammen für 20 HOCH

   \²

   C=

   _Or- stehen.

   58. Verbindungen nach Anspruch 55, worin R für

   OH

   30 CH₃CH-

   steht. . ·

   59. Verbindungen nach Anspruch 55, worin R für

   35 OH

   I CH₃CH-

   steht und deren absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist.

   M/24 120

   60. Verbindungen nach einem der Ansprüche b5 bis 59, worin A für

   CH

   ^Odr^r-CH₂CH 'C

   steht.

   61. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel:

   ,8 δ

   worin

   8
   R ein Wasserstoffatom bedeutet und

   R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoff atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Hetero cyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt ist unter 1-4 Sauerstoff7, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen;

   COPY

   M/24 120 -50-

   der Substituent oder die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C -C -Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

   -OR³ O
   '! 3 -OCR O
   "34 -SR³ -OCNR^JR* O O " 9 I/34 -SR* -CNR R -NR³R⁴ O
   Il Q ' XTt,3 -SR⁹ NR Il // O ^NR³R⁴ -CN -SO₂NR³R⁴ -^ 3 O
   ¹¹ 3 4
   tNHCNR^jR*
   O —Ο5Ο-Λ
   -OSO-R³ .
   3 4
   -NR SO₂R 3^f/ 4
   R CNR - • -CO₂R³
   =0 -NR³C=NR⁴
   R³ -HR³CO₂R⁴ -HO,

   COPY

   M/24 120 -51- 332186^

   worm

   3 4

   die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alky], Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome

   3 4

   aufweisen, oder R und R zusammen mit Stickstoffatom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;

   9 3

   R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber

   kein Wasserstoff atom sein kann; oder worin

   R und R zusammen C_-C-_n-Alkyliden oder durch Hydroxy

   substituiertes C₂-C., _Q-Alkyliden bedeuten;

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C₂-C,-Alkylen steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C.-C.-Alkylgruppen substituiert sind;

   R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R e
   bedeutet,

   wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe

   oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   62. Verbindungen nach Anspruch 61, worin R für ein Wasserstoffatom,

   CH₃CH₂-,

   CH, CH- OH

   Λ³ < I ^0H

   CH- rC- oder CH

   CH₃ CH₃

   CH-

   steht.

   1 8 63. Verbindungen nach Anspruch 61, worin R und R

   , r- zusammen für
   ο

   HOCH.

   CH₃

   stehen.

   64. Verbindungen nach Anspruch 61, worin R für

   OH

   CH CH-

   steht. · .

   '■ 1

   65. Verbindungen nach Anspruch 61, worin R für

   OH ι

   CH₃CH-

   steht und deren absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist.

   COPY

   M/24 120

   -53-

   66. Verbindungen nach einem der Ansprüche 61 bis d5, worin A für

   rCH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -

   CH

   oder-CH „CH- ²I CH₃

   steht.

   67. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel:

   OH H

   CH.

   (R)

   -S-CH-CH_n—Ν^Φ Ο ^{2 2} \ /

   ¹COOR

   68

   69

   worin R ein Wasserstoff, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Gegenion

   2
   vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet; oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   Verbindung nach Anspruch 67, worin R für p-Nitrobenzyl steht.

   Verbindung nach Anspruch 67, worin R eine anionische Ladung bedeutet.

   COPY

   M/24 120

   70. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel:

   ,8 H

   COOR'

   worin

   R ein Wasserstoffatom bedeutet und

   R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

   unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen;

   GOPY

   wobei

   der Substituent oder die Substituentcn in den obigon Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C.-C,-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

   -OR³ O
   If «a O
   -OCNR^JR* -OCR"³
   -SR³ O
   " 3 4
   -CNR-³R* O
   Il q
   r^SR -NR³R⁴ O ,NR³ -SR⁹
   I/ // O -CN -SO-NR³R⁴ ~^N3 O -OSO₃R³
   -OSO₂R³ . TNHCNR-³R* ₃fr 4
   R CNR- -NR C=NR
   '3 -CO₂R³ R ■ο. ■ -NR³CO₂R⁴ -NO₂

   BAD ORIGINAL ^C0PY

   worin

   3 4

   die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome

   3 4
   aufweisen, oder R und R zusammen mit Stickstoff-· atom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;

   9 3

   R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

   R und R zusammen C_-C₁₀-Alkyliden oder durch Hydroxy

   substituiertes C^-CjQ-Alkyliden bedeuten;

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C₂-C₆-Alkylen steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C.-C.-Alkylgruppen substituiert sind;

   2
   R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder

   eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist,

   wenn R e bedeutet.

   wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe

   COPY

   und Y für ein Wasserstoffatom, C.-C^-AlKyI, Hydroxy, -S-C.-Cg-Alkyl, Carboxyl, Carbamoyl, Chlor, Hrom,

   Jod, Fluor oder Phenyl steht; 5 oder deren pharmazeutisch vertragliche Salze.

   . 71. Verbindungen nach Anspruch 70, worin R für ein Wasserstoffatom,

   CH₃CH₂-,

   3 ⁰^ ^0H

   CH₃

   ~ J^* ^C~ oder CH₃CH-

   ! steht.

   1 72. Verbindungen nach Anspruch 70, worin R und R

   zusammen für

   HOCH,

   ⁰T

   CH₃

   steht. 25

   73. Verbindungen nach Anspruch 70, worin R für

   OH

   steht.

   74. Verbindungen nach Anspruch 70, worin R für

   ' OH

   I
   CH₃CH-

   steht und deren absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist,

   COPY BAD MAL

   M/24 120

   75. Verbindungen nach einem der Ansprüche 70 bis 74, worin A für

   odef~^CH2^CH~ CH,

   CH

   steht.

   76. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel:

   ""COOR'

   R ein Wasserstoffatom bedeutet und

   R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

   unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen;

   COPY

   M/24 120 -59-

   wobei

   der Substituent otler die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C.-Cg-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

   -OR³ O
   ¹¹ 3
   -OCR"³ O -SR³ Il 3 4
   -OCNR^JR* O
   Il 9 O »' 3 4
   -CNR R* O
   Jl Q -NR³R⁴ -SR⁹
   Il _/NR³ O -CN Vr³R⁴ -N₃ -SO-NR³R⁴ -OSO₃R³ O -OSO-R³. ¹¹ 3 4
   tNHCNR R* -NR^-3SO₂R* o 3« 4
   R CNR- -NR C=NR
   I3 -CO₂R³ «=0 -NR³CO₂R⁴ -NO₂

   COPY "

   M/24 120 -60-

   worin

   3 4

   die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome

   3 4
   aufweisen, oder R und R zusammen mit Stickstoffcitom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist,

   2Q einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;

   9 3

   R . die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

   R und R zusammen C₃-C.. _Q-Alkyliden oder durch Hydroxy substituiertes C^-C^-Alkyliden bedeuten;

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C--Cg-Alkylen _on steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C.-C₄-Alkylgruppen substituiert sind;

   R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgrup~ pe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist,

   L? O «

   wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet.

   COPY

   oder deren pharmazeutisch vertragliche Salze.

   77. Verbindungen nach Anspruch 76, wo]in R für ein Wasserstoffatom.

   CH₃CH₂-,

   ^CIb OH f

   -C- oaei CH₃CH-

   steht.

   1 1 Q

   78. Verbindungen nach Anspruch 76, worin R und R zusammen für

   HOCH

   \²

   or» stehen.

   79. Verbindungen nach Anspruch 76, worin R für

   OH

   CH-CH-^J

   steht.

   80. Verbindungen nach Anspruch 76, worin R für

   OH

   CH₃CH-

   steht und deren absolute Konfiguration 5R, 6S,8R ist 35

   BAD ORIGINAL COPY

   81. Verbindungen nach einem der Ansprüche 76 bis 80, worin A für

   -CH CH₂-, -CH CH-CH₀-, -CHCH - / \

   ^{Δ Z} 2 2 2' ^Ht-W₂ , / \

   CH \ /

   CH \ /

   3 ) / CH₃

   ₁₀ steht.

   82. Carbapenem.-Verbindungen der allgemeinen Formel:

   OH H !5 (R)

   COOR

   worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine'übliche, leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Gegenion

   2
   vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet; oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   83. Verbindung nach Anspruch 82, worin R für p-Nitrobenzyl steht..

   84. Verbindung nach Anspruch 82, worin R eine 30

   anionische Ladung bedeutet.

   M/24 120

   85. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formol:

   ,8 H

   S-A—N S+O

   COOR

   worin

   R ein Wasserstoffatom bedeutet und

   R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroäryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

   '. unter 1-4 Sauerstoff7, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen;

   wöbe i

   der Substituent oder die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C..-C,-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

   -OR³ O
   ι/ 3
   -OCR^-3 O -SR³ "34
   -OCNR⁰R* O
   Il β O -SR⁹ "34
   -CNR R O
   Il a -NR³R⁴ -SR⁹
   I/ NR³ O -CN ~"³ 3 -SO₂NR³R⁴ —OSO-R O -OSO-R .
   3 4 ¹¹ 3 4
   tNHCNR R* -NR SO₂R O 3¹' 4
   R^-3CNR- -NR³C«=NR⁴
   R³ -CO₂R³
   *=0 -NR³CO₂R⁴ -NO₂

   worin

   3 4

   die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind untei einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome

   3 4

   aufweisen, oder R und R zusammen mit Stickstoffatom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist.

   2Q einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;

   9 3

   R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber

   " kein Wasserstoffatom sein kann? oder worin

   ²⁵ 1 8

   R und R zusammen C^-C-Q-Alkyliden oder durch Hydroxy

   substituiertes C_-C₁₀-Alkyliden bedeuten;

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C_-C₆-Alkylen ο« steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C.-C.-Alkylgruppen substituiert sind;

   R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder

   eine übliche, leicht abspaltbare Cirboxy!schutzgruppe pe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoffatom oder eane Schutzgruppe bedeutet.

   und Y für ein Wasserstoff atom, C.-Cg-Alkyl, Hydroxy, -S-C.-C,-Alkyl, Carboxyl, Carbamoyl, Chlor, Brom,
   5 Jod, Fluor oder Phenyl steht;

   oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   86. Verbindungen nach Anspruch 85, worin R für ein Wasserstoffatom,

   CH₃CH₂-, CH- CH- OH oder I V I CH₃CH- CH- C- CH₃ CH₃ steht.

   1 8

   87. Verbindungen nach Anspruch 85, worin R und R zusammen für

   HOCH-20.· \²

   CH₃

   stehen.

   25 ' _x

   88. Verbindungen nach Anspruch 85, worin R für

   OH

   CH .,CH-

   steht.

   89. Verbindungen nach Anspruch 85, worin R für

   OH

   35

   steht und deren absolute Konfiguration 5R," 6S, 8R ist

   M/24 120

   -67

   90. Verbindungen nach einem der Ansprüche 85 bis 8" worin A für

   >—, —CHpCH-CH--, -CHCH₀-

   CH₃

   oder-

   CH.

   91,

   steht.

   Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel

   pH' CH.

   JS-h—N S+O

   COOR

   woran

   R ein Wasserstoffatom bedeutet und

   R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

   unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen;

   wobei

   der Substituent oder die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C.-C^-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

   -OR"*
   O O
   " 3
   -OCR"³
   -SR³ O
   "34 O
   Il g
   -SR* ^N^NR³ O
   -SR*
   Il
   O \_NR3_R4 -CN -SO₂NR³R⁴
   O
   "34
   TNHCNR^-3R* -OSO₃R³
   -OSO₀R³.
   3 4 R CNR -
   -CO₂R³
   -=0 -NR³C=NR⁴
   i³ -NR³CO₂R -KO₂

   worxn

   3 4
   die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalky1 mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl;

   !Q Aralkyl, Aralkenyl und Arälkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausge-

   J5 wählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome

   3 4

   aufweisen, oder R und R zusammen mit Stickstoffatom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, OQ einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;

   9 3

   R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber

   kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

   R und R zusammen C^-C. --Alkyliden oder durch Hydroxy

   substituiertes C--C-»-Alkyliden bedeuten;

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C_,-C,-A Ikylen steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C.-C.-Alkylgruppen substituiert sind;

   R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist,

   wenn R e bedeutet,

   wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe

   oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   92. Verbindungen nach Anspruch 91, worin R für ein

   Wasserstoffalom
   CH CH -,

   CH- CH, OH

   v·³ ^l OH

   / ^* *- oder Cn ^CH-

   . CH₃ CH₃

   steht.

   1 8

   93. Verbindungen nach Anspruch 91, worin R und R zusammen für

   ^80C8\² ■. .,

   stehen.

   'Ό.

   94. Verbindungen nach Anspruch 91, worin R für

   OH
   1

   CH₃CH-

   ■

   steht.

   95. Verbindungen nach Anspruch 91, worin R für

   OH
   I
   CH₃CH-

   steht und deren absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist.

   •96. Vorbindungen nach einem der Ansprüche 91 bis 95, wo- -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CHCH₂~ , / V oder-

   steht.

   ^CH3 \ / CH.

   M/24 120

   S321 864

   97. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Forme1:

   DH H CH.

   (R)

   /7

   COOR

   10 15

   98

   worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Cegenion vor-

   handen ist, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet;

   oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   2 Verbindung nach Anspruch 97, worin R fürp-Nitroberizyl steht.

   20

   99. Verbindung nach Anspruch 97, worin R eine anionische Ladung bedeutet.

   100. Verbindungen der allgemeinen Formel

   25 30 35

   .8 H

   -N

   \³/~Λ

   S-A--Ν® N-CH.

   ν .·

   "COOR²

   COPY

   Μ/24 120 1

   C woran

   R ein Wasserstoffatom bedeutet und R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl ig und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im

   Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; 11- Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Hetero-

   cyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

   . unter 1-4 Sauerstoff7, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste 2Q gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome auf

   weisen;

   wobei
   der Substituent oder die · Substituenten in den obigen

   Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter 25

   C -C -Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch

   6
   Am;no. Halogen, Hydroxy oder Carboxyl;

   35

   M/24 120 -73- 3321864

   Halogen

   -OR³ 3 NR O
   -OCR³
   -SR³ — O
   "34
   -OCNR^-3R* // O
   Il 5
   _rSR* -OSO₃R*³
   -OSO-R³. O
   Il 3 4
   -CNR-V \_NR3_R4 O
   Il Q
   -SR^ 3 Δ -NR³R⁴ -SO₂NR³R⁴ I/ -NR SO₂R O
   "34 O • -NHCNR R* -CN 3 „_R4 O •R³ ₃I/ 4 -NR³CO₂R⁴ R CNR - «=O

   worin

   3 4
   die Reiste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; ^q Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgebe wählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome

   3 4

   aufweisen, oder R und R zusammen mit Stickstoffatom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist,

   «Λ einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;

   9 3

   R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber

   kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

   R und R zusammen C.-C-Q-Alkyliden oder durch Hydroxy

   substituiertes C₂-C₁₀-Alkyliden bedeuten;

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C_-Cg-Alkylen steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C.-C.-Alkylgruppen substituiert sind;

   2 ■

   R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet.

   und Y für ein Wasserstoffatom, C₁-C₆-AJKyI, Hydroxy,

   -S-C₁-C,-Alkyl, Carboxyl, Carbamoyl, Chlor, Brom, 1 6

   Jod, Fluor oder Phenyl steht; κ oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   101. Verbindungen nach Anspruch 100, worin R für ein Wasserstoffatom,

   CH₃CH₂-, CH-, CH„ OH OH

   CH- , C- odercH-CH-

   15 steht.

   1 8 102. Verbindungen nach Anspruch 100, worin R und R

   zusammen für

   ^H0CH\²

   C= =3

   stehen.

   103. Verbindungen nach Anspruch 100, worin R für

   OH f

   CH₃CH-

   steht,

   104. Verbindungen nach Anspruch 100, worin R für

   OH ³⁵ CH₃CH-

   steht und deren absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist.

   105. Verbindungen nach einem der Ansprüche 100 bis 104, worin A für

   -, -CH₂CH₂CH₂-, -CHCH₂" , / \oder-CH₂CH-

   steht. 10

   106. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel:

   20 ^WOrxn R ein Wasserstoffatom bedeutet und

   R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl

   2^ und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und "1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

   unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen;

   wobei

   der Substiluent oder die Substituenten in den obigi-n Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind untn C.-C,-Alkyl, gegebenenfalls substituiert dui ch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

   -OR³ O
   ¹¹ 3 O
   ¹¹ 3 4
   -OCNR R -OCR
   -SR³ O
   " 3 4
   —CNR R O
   " 9
   -SR* -NR³R⁴
   ,NR³
   -Λ O
   ¹¹ 9
   -SR*
   It
   O \r³r⁴ -CN -SO₂NR³R⁴
   O
   « 3 4
   TNHCNR-³R*
   ο -"3 3
   -OSO₃R
   -OSO-R³ .
   3 4
   -NR SO₂R 3^W 4
   R-³CNR-
   -CO₂R³
   «=Ο -NR³C=NR⁴
   R³ ■ 3 4
   -NR CO₂R -NO₂

   BAD ORIGINAL

   M/24 120 -78- 33 2 1 86 A

   worin

   3 4

   die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome

   3 4

   aufweisen, oder R und R zusammen mit Stickstoffatom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist.

   nn einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;

   R die für R abgegebenen Bedeutungen besitzt, aber kein Wasserstoff atom sein kann; oder worin

   ²⁵ ι 8

   R und R zusammen C₂-C₁₍₎-Alkyliden oder durch Hydroxy

   substituiertes C^-C-Q-Alkyliden bedeuten;

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C₂-Cg-Alkylen „₀ steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Cj-C.-Alkylgruppen substituiert sind;

   R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder

   eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgrup_oc pe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet,

   oder deren pharmazeutisch verträgliche Sa ι ze.

   107. Verbindungen nach Anspruch 106, worin R für ein Wasserstoffatom,

   OH OH

   CH₃CH₂-,

   10 ^- ' ^- oder^a⁰⁰"

   CR₂ CH₃

   steht.

   108. Verbindungen nach Anspruch 106, worin R und R 15 zusammen für ,

   HOCH- \²

   20 stehen.

   109. Verbindungen nach Anspruch 106, worin F für

   25 CH₃CH-

   steht.

   30 110. Verbindungen nach Anspruch 106, worin P für

   OH /

   CH₃CH-

   steht und deren absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R 35 ist.

   111. Verbindungen nach einem der Ansprüche 106-110, worin A für

   -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CHCH₂- , /\ _oder

   CH, \ / CH

   steht.

   112. Verbindungen der allgemeinen Formel

   CH

   ^COOR'

   2Q worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare

   Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein

   2 Gegenion vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoj

   atom oder eine Schutzgruppe bedeutet;

   oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   113. Vorbindung nach Anspruch 112, worin R für

   p-Nitrobenzyl steht.

   114. Verbindung nach Anspruch 112, worin R eine

   anionische Ladung bedeutet.

   115. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel:

   10 O COOR

   worin

   R ein Wasserstoffatom bedeutet und

   15 1

   R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom;

   substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoff-

   atomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aral-

   kenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl,

   Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das

   Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen

   Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; 30

   wobei

   der Substituent oder die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C.-C,-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl;

   Halogen

   -OR³ j? .

   -OCR*

   O I/o

   -KRV °_o

   15 ,«^Λ I/

   \_Me3„4 -CN

   -SO-KR³R^{4 N}3 -

   O -OSO₃R

   ■° ,hh«rV -OSO₂R³

   -KR^J— -* O .

   -KR³C=NR⁴ R³

   -NRCO₂R

   -KO₂

   M/24 120 -P3-

   3321 86^

   worin

   3 4
   die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoff atome

   3 4
   aufweisen, oder R und R zusammen mit Stickstoffatom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;

   Q -3

   R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber kein Wasserstoff atom sein kann; oder worin

   1 8

   R und R zusammen C^C^-Alkyliden oder durch Hydroxy

   substituiertes C.,-C₁₀-Alkyliden bedeuten;

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C₂~C₆-Alkylen O₀ steht» die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C.-Alkylgruppen substituiert sind;

   2
   R ein Wasserstoff atom, eine anionische Ladung oder

   eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgrup- __ pe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R ein Wasserßtoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet.

   COPY

   Μ/24 120 -84- 3321864

   und Y für ein Wasserstoff atom, C.-C,- Alkyl, Hydroxy,

   S-C₁-Cg-AIlCyI, Carboxyl, Carbamoyl, Chlor, Brom, g Jod, Fluor oder Phenyl steht;

   oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   116. Verbindungen nach Anspruch 115, worin R für ein Wasserstoffatom,

   10 CH₃CH₂-,

   9*3 ^CH3 OH OH

   steht.

   CH- , ^^C~ ^{oder 011}S⁰¹¹"

   CH₃ 'CH₃

   1 117. Verbindungen nach Anspruch 115, worin R und R

   zusammen für

   HOCH-20 N?

   stehen

   ^CH3

   nc 118. Verbindungen nach Anspruch 115, worin R für

   OH CH₃CH-

   30 steht.

   119. Verbindungen nach Anspruch 115, worin R für

   OH 35 CH₃CH-

   steht und deren absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist.

   M/24 120

   120. Verbindungen nach einem der Ansprüche 115 ta ir. 119, worin Λ für

   CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CHCH₂, -CH₂CH-

   CH.

   steht.

   121. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel:

   CH.

   woran

   R ein Wasserstoffatom bedeutet und

   R ausgewählt ist unter einem Wasserstoff atom; substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und "1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; -Heteroaryl, Heteroaralkyl, · Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den heterocyclischen Resten ausgewählt sind

   unter 1—4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoff atome aufweisen;

   wobei
   der Substituent oder die Substituenten in den obigen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C.-Cg-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen

   -OR³ O
   Il τ ο -OCR^J "34
   -OCNR R -SR³ O
   Il 34
   -CNR'V O
   It g
   r^SR -NR V- O ,KR³ -SR⁹
   I/ O Vv -CN -SO₅NR³R⁴ ~"³ 3 O -OSO-R "34
   tNHCNR R* -OSO-R . O -NR SO₂R 3« 4 R CNR —
   -CO-R³ -NR³C«=NR⁴
   I-a R³ -NR³CO₂R⁴ -NO₂

   COPY

   worm

   3 4
   die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatome i; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalk/1 mit 3-6 Kohlenstoffatomen im C'ycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Phenyl; jQ Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgebtwählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die an die heterocyclischen Reste gebundenen Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome

   3 4

   aufweisen, oder R und R zusammen mit Stickstoffatom an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist,

   2Q einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;

   9 3 ·

   R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, aber

   kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin

   ²⁵ 1 8

   R und R zusammen C--C., _Q-Alkyliden oder durch Hydroxy

   substituiertes C^-C^-Alkyliden bedeuten,-

   A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder C_-C₆-Alkylen steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C.-C--Alkylgruppen substituiert sind;

   2
   R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R e
   bedeutet.

   wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe

   BAD ORIGfNAL ORIGINALINSPECTED ^C0PY

   oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   122. Verbindungen nach Anspruch 121, worin R für ein Wasserstoffatom, CH₃CH₂-,

   CH₇ OH ρ«¹ oder CH OH > ₃CH OH,

   CH,

   steht.

   1 8 123. Verbindungen nach Anspruch 121, worin R und R zu

   sammen für

   HOCH

   \²

   C=

   stehen.

   124. Verbindungen nach Anspruch 121, worin R für

   OH

   CH₃CH-

   steht,

   125. Verbindungen nach Anspruch 121, worin R für

   OH

   -I

   CH₃CH-

   steht und deren absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist,

   M/24 120

   126. Verbindungen nach einem der Ansprüche 21 bis 125, worin A für

   -, -CH

   ..CH₁-CH.,-, -CHCH,-, -CH CH- oder

   CH.

   CH

   steht.

   127. Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel;

   CH.

   (R)

   COOR

   worin R ein Wasserstoff atom, e.ine anionische Ladung oder eine übliche, leicht abspaltbare Carboxy!schutzgruppe bedeutet, wobei auch ein

   2 Gegenxon vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe bedeutet; oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   128. Verbindung nach Anspruch 127, worin R für p-Nitrobcnzyl steht.

   129. Verbindung nach Anspruch 127, worin R' eine anionische Ladung bedeutet.

   M/24 120

   130. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 129, dadurch gekennzeichnet, daß man:

   A) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

   ~8 H

   J? N

   COOR

   1 8
   worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen

   2' Bedeutungen besitzen und R eine übliche, leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

   IV:

   R⁸ §

   -0?(OC₆H₅) COOR

   IV

   1 8 2'

   worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt;

   B) ein«; Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel

   HS-A-OH

   M/24 120

   332186/,

   worin A die in Anspruch 1 angegebenen Bee autungen besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V:

   -S-A-OH

   COOR'

   18 2'

   worin R , R , A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt;

   C) eine Verbindung der allgemeinen Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit Methansulfonylchlorid oder einen funktioneilen, acylierenden Äquivalent davon zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

   R⁸

   fr—

   -S-A-OSO₂CH₃

   COOR

   2¹

   worin R

   A und R die oben angegebenen Bedeu-

   tungen besitzen, umsetzt;

   D) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Jodidionen liefernden Mittel unter Austausch der Methansulf onyloxygruppe gegen ein Jodatom zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II,·

   M/24 120

   R⁸ H

   ι I

   .S-A-I ■COOR²

   II

   18 τ'

   worin R , R , A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt; und

   E) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einer nukleophxlen Substitutionsreaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Silberionen mit einem Amin der allgemeinen Formel

   R \

   die wie in Anspruch 1 definiert ist₇unter Ersatz des Jodatoms der Verbindung der Formel II gegen den Rest der Formel

   zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

   COOR

   .:.·.· -.. ·.. - 332186A

   M/24 120 -93-

   worin X ein Gegenion bedeutet und I' , R , A,

   R⁵

   2 ' und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

   JO umsetzt, und falls gewünscht, die Carboxylschutzgrup-

   2'

   pe R abspaltet, wobei man die entsprechende de-

   J^ blockierte Verbindung der Formel I, oder ein pharma

   zeutisch verträgliches Salz davon erhält.

   je 131. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens

   eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 129, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und Zusatzstoffen.

   20

   25

   30

   35

   BAD ORIGINAL