DE3348463C2 - Thiophenverbindungen - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiophenverbindungen, die in der 3-Stellung eine
Aminogruppe tragen. Diese Verbindungen werden als Zwischenverbindungen für neue
Thiophen-Herbizide, die in der 3-Stellung eine N-substituierte Chloracetamido-Gruppe
tragen, bereitgestellt. Die Thiophen-Herbizide sind in der DE-OS 33 03 388 beschrieben und
entsprechen der Formel I
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Methyl oder Methoxy stehen,
A für die CH₂- oder CH₂-CH₂-Gruppe oder monomethylierte Derivate davon, steht und
R C1-3-Alkyl bedeutet.
A für die CH₂- oder CH₂-CH₂-Gruppe oder monomethylierte Derivate davon, steht und
R C1-3-Alkyl bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Thiophenverbindungen entsprechen der Formel (A)
worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für CH₃ oder OCH₃ stehen;
Z₁ für H oder die Gruppe A-O-R steht, in der
A für die CH₂ oder CH₂CH₂-Gruppe oder monomethylierte Derivate davon, steht;
und R C1-3-Alkyl bedeutet; und
Z₂ für H, COOCH₂OH oder COCH₂Cl steht, wobei Z₁ für Wasserstoff steht, wenn Z₂ COCH₂Cl bedeutet.
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für CH₃ oder OCH₃ stehen;
Z₁ für H oder die Gruppe A-O-R steht, in der
A für die CH₂ oder CH₂CH₂-Gruppe oder monomethylierte Derivate davon, steht;
und R C1-3-Alkyl bedeutet; und
Z₂ für H, COOCH₂OH oder COCH₂Cl steht, wobei Z₁ für Wasserstoff steht, wenn Z₂ COCH₂Cl bedeutet.
Die Thiophenverbindungen der Formel (A) sind neu. Zwar beschreibt die GB-Patentschrift
1 548 398 ganz allgemein N-acylierte Heteroarylamin-Derivate einer allgemeinen Formel,
in der die Acylgruppe eine halogenierte C2-7-Alkanoylgruppe und der Heteroring ein
gegebenenfalls durch C1-6-Alkylgruppe substituierter Thiophenring sein kann. Ebenso
werden zugehörige Zwischenprodukte beschrieben. Die erfindungsgemäßen
Thiophenverbindungen der Formel (A) sind in der GB-Patentschrift 1 548 398 jedoch
weder spezifisch beschrieben, noch ist ihre Struktur durch diese Patentschrift nahegelegt.
Überdies betrifft die GB-Patentschrift 1 548 398 Arzneimittel und deren
Zwischenprodukte, während die erfindungsgemäßen Thiophenverbindungen wertvolle
Zwischenprodukte für herbizide Thiophenderivate der Klasse der Chloracetamide sind.
Eine geeignete Bedeutung von A ist z. B. CH₂, CH(CH₃), CH₂CH₂, CH(CH₃)CH₂; R ist
beispielsweise CH₃, C₂H₅ und nC₃H₇.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (A) wurden speziell bereitgestellt für
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, indem man in an sich
bekannter Weise
- a) in einer Verbindung der Formel II
worin R₁, R₂, A und R die obige Bedeutung besitzen,
die HO-Gruppe der N-Hydroxyacetylgruppe durch Cl substituiert, oder - b) eine Verbindung der Formel III
worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel IVL-A-O-R IVworin A und R die obige Bedeutung besitzen
und L eine unter den Bedingungen einer N-Alkylierungsreaktion abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt, oder - c) eine Verbindung der Formel VII worin R₁, R₂, A und R die obige Bedeutung besitzen, mit Chloracetylchlorid oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, N- chloracetyliert.
Die Verbindungen der Formel II, III und VII entsprechen Unterformeln der Formel (A).
Diese Verbindungen sind neu.
Die Verbindungen der Formel II können durch Ammonolyse der Ester der Verbindungen
der Formel VIII
worin R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen, mit einer Carboxylsäure, und anschließende
Einführung einer Gruppe Y (wie oben definiert) in Verbindungen der Formel VIII, durch
N-Alkylierung, erhalten werden.
Solche Ester erhält man z. B. durch N-Acylierung der entsprechenden Verbindungen der
Formel IX
worin R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Ester von HOCH₂COCl,
z. B. mit CH₃CO-OCH₂COCl.
Die Verbindungen der Formel III werden durch N-Acylierung einer Verbindung der
Formel IX mit Chloracetylchlorid erhalten.
Verbindungen der Formel VII können durch N-Alkylierung von Verbindungen der Formel
IX erhalten werden. Solche Alkylierung kann nach bekannten Methoden, mit Hilfe von
geeigneten Alkylierungsmitteln (z. B. von Halogeniden), oder aber auch, wo zweckmäßig,
reduktiv über eine Schiff′sche Base oder über ein Amid, erfolgen.
Die Verbindungen der Formel IX entsprechen ebenfalls einer Unterformel der Formel (A).
Diese Verbindungen sind neu.
Die Verbindungen der Formel IX können durch Reduktion der entsprechenden
NO₂-Verbindungen erhalten werden, z. B. durch katalytische Hydrierung unter
Wasserstoffdruck in Gegenwart von Palladium. Verbindungen der Formel IX die eine
CH₃-Gruppe in 2- oder 4-Stellung tragen, können durch Reduktion der entsprechenden
Thiophencarboxylate mit Hilfe von komplexen Hydriden wie
Na-bis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid erhalten werden. Gewünschtenfalls können die
Verbindungen der Formel IX auch durch Hydrolyse der entsprechenden Carbamatester,
z. B. des entsprechenden Benzylcarbamates, erhalten werden. Die dabei als
Ausgangsverbindungen benötigten Carbamatester können z. B. aus den entsprechenden
Säuren, über die Azide, gefolgt von einer Curtius-Umlagerung, erhalten werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachfolgenden
Beispiele erläutert; Temperaturangaben erfolgen in °C. Druckangaben in Torr und
Rf-Werte auf Kieselgel, sofern nicht anders angegeben.
Zu einem Gemisch von 890 ml (3 Mol) Natrium bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid
(70% Lösung in Toluol) und 600 ml trocknem Toluol wird, unter tüchtigem Rühren, eine
Lösung von 100 g (0.58 Mol) 3-Amino-4-methylthiophen-2-carbonsäuremethylester in 700
ml trocknem Toluol derart zugetropft, daß die Reaktionstemperatur 55° nicht übersteigt.
Nach beendeter Zugabe wird weitere 30 Minuten gerührt und das Reaktionsgemisch dann
vorsichtig, in kleinen Portionen, bei 0° zu 1200 ml einer 20% KOH-Lösung gegeben.
Die Toluolphase wird dann abgetrennt, getrocknet über MgSO₄ und im Vakuum eingeengt.
Die verbleibende braune Flüssigkeit wird unter vermindertem Druck destilliert und ergibt
somit die analytisch reine Titelverbindung vom Sdp. 49-52°/0.01 Torr.
Eine gut gerührte Mischung von 55.4 g (0.2 Mol) Benzyl-N-(4-methoxy-2-methyl
thien-3-yl)carbamat, 40 g (0.7 Mol) KOH, 600 ml Ethanol und 120 ml Wasser wird 2
Stunden unter Reflux erhitzt. Die entstandene Lösung wird dann im Vakuum eingeengt
und der Rückstand mit 500 ml Wasser verdünnt. Es trennt sich dabei eine leicht gelbe
ölige Phase ab, die in 400 ml Diethyläther aufgenommen wird. Die wäßrige Phase wird
ebenfalls mit 400 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherlösungen werden getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert. Durch das Filtrat
wird dann während 30 Minuten trocknes HCl-Gas geleitet, wobei durch Eisbadkühlung
darauf geachtet wird, daß die Temperatur 10° nicht übersteigt.
Das präzipitierte Hydrochlorid der Titelverbindung hat einen Smp. von 230° (die freie
Base schmilzt bei 61-63°).
Zu 12.7 g (0.1 Mol) 2,4-Dimethyl-3-aminothiophen, 13.8 g (0.1 Mol) K₂CO₃, 20 ml
Wasser und 150 ml CH₂Cl₂ werden bei Raumtemperatur 15 g (0.11 Mol)
Acetoxyacetylchlorid getropft.
Nach Ablauf der exothermen Reaktion wird noch 1 Stunde gerührt. Die organische Phase
wird eingedampft, gewaschen mit Wasser, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt.
Der feste Rückstand wird mit Hexan behandelt und liefert die analytisch reine
Titelverbindung von Smp. 110-112°.
Durch eine gerührte Lösung von 15.9 g (0.07 Mol) N-(2,4-Dimethyl-thien-3-yl)acetoxyacetamid
in 300 ml CH₃OH wird während 30 Minuten NH₃-Gas geleitet.
Nach Ablauf der exothermen (40°) Reaktion (gedämpft durch Kühlen mit Eiswasser) wird
weitere 30 Minuten gerührt und die Reaktionslösung dann bis zur Trockne eingedampft.
Der verbleibende Rückstand wird rekristallisiert aus Ethylacetat wobei die analytisch reine
Titelverbindung in Form farbloser Kristalle von Smp. 85-87° erhalten wird.
Zu 70 ml (0.245 Mol) Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (70% Lösung in
Toluol) und 30 ml trocknem Toluol wird, unter Rühren, eine Lösung von 9.4 g (0.041
Mol) N-(4-Methoxy-2-methyl-thien-3-yl)-ethoxyacetamid in 125 ml trocknem Toluol
getropft. Nach Ablauf der exothermen Reaktion wird während 90 Minuten weitergerührt
und die Reaktionslösung dann vorsichtig, in kleinen Portionen, bei -10° zu 100 ml einer
20% KOH-Lösung gegeben.
Die Toluolphase wird abgetrennt und die wäßrige Phase 2mal mit 100 ml Toluol
extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen werden getrocknet (über Na₂SO₄) und im
Vakuum eingeengt. Die verbleibende leicht braune Flüssigkeit ist analytisch rein, Rf =
0.32 (Hexan/Diethyläther 1 : 2).
Die Lösung von 6.4 (0.05 Mol) 2,4-Dimethyl-3-aminothiophen und 5.3 g (0.06 Mol)
Methoxyaceton in 100 ml trocknem Toluol wird unter Reflux zum Sieden erhitzt bis sich
die theoretische Menge Wasser am Wasserabscheider abgetrennt hat (2½ Stunden). Man
läßt die Toluolphase stehen bis sie die Raumtemperatur erreicht hat und engt sie dann im
Vakuum ein. Die verbleibende Schiff′sche Base ist genügend rein für die nächste Stufe.
9.2 g (0.048 Mol) dieses Rückstandes werden in 100 ml trocknem Toluol gelöst und ohne
Kühlung zu einer gut gerührten Lösung von 28 ml (0.098 Mol) Natrium-bis-(2-
methoxyethoxy)aluminiumhydrid (70% Lösung in Toluol) in 15 ml trocknem Toluol
gegeben.
Nach Ablauf der exothermen Reaktion (44°) wird noch weitere 90 Minuten gerührt und
die braune Reaktionslösung dann vorsichtig, in kleinen Portionen, bei -10° zu 40 ml einer
20% KOH-Lösung gegeben.
Die Toluolphase wird abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Das
verbleibende Öl wird nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens
Hexan/Diethyläther 3 : 1) unter vermindertem Druck destilliert (Kugelrohr) und hat einen
Sdp. von 94-95° bei 0.01 Torr.
Die folgenden Verbindungen der Formel VII werden analog zu einem oder mehreren der
obigen Beispielen 3 bis 6 erhalten:
18.4 g (0.1 Mol) N-(2,4-Dimethyl-thien-3-yl)hydroxyacetamid in 50 ml trocknem
Dimethylformamid (DMF) werden zu einer gut gerührten Suspension von 3.0 g (0.1 Mol)
NaOH (80% Dispersion in Mineralöl) in 50 ml trocknem DMF getropft.
Nach Ablauf der exothermen Reaktion (50°) läßt man die Lösung des Na-Salzes auf
Raumtemperatur abkühlen und behandelt sie dann mit einer Lösung von 10.4 g (0.11 Mol)
2-Chlorethyl-methyläther in 20 ml trocknem DMF. Nach beendeter Zugabe wird das
Reaktionsgemisch während 4 Stunden auf 100° erhitzt und dann zur Trockne eingedampft
(40°/0.1 Torr).
Der Rückstand wird in 200 ml Diethyläther aufgenommen, gewaschen mit 250 ml Wasser,
getrocknet über MgSO₄ und filtriert. Der ölige Rückstand der nach Eindampfen des
Filtrates zurückbleibt wird an einer Kieselsäule chromatographiert. Man eluiert mit
Diethyläther und erhält die gewünschte Verbindung als zähflüssige Flüssigkeit (Rf =
0.25/Diethyläther).
0.93 g (0.008 Mol) Mesylchlorid in 20 ml trocknem CH₂Cl₂ werden ohne Kühlung einer
gerührten Mischung von 2.0 g (0.008 Mol) N-2,4-(Dimethyl-thien-3-yl)-N-methoxyethyl
hydroxyacetamid und 0.92 g (0.008 Mol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in 80 ml
trocknem CH₂Cl₂ zugegeben.
Die so erhaltene Mischung, die DMAP-hydrochlorid und das Methansulfonat der
Ausgangsverbindung enthält, wird erhitzt, während 25 Stunden und dann unter Vakuum
eingedampft.
Das verbleibende Öl erstarrt nach Chromatographie an Kieselgel (eluiert mit Diethyläther)
und Kühlung bei -20°; Smp. 54-55°.
Zu einer gut gerührten Mischung von 19.35 g (0.095 Mol) N-(2,4-Dimethyl-thien-3-
yl)chloracetamid, 4.15 g (0.01 Mol) Benzyldimethylhexadecyl-ammoniumchlorid, 40 g (1
Mol) NaOH, 200 ml CH₂Cl₂ und 40 ml H₂O werden 17 g (0.11 Mol) festes
1-Chlormethyl-pyrazol-hydrochlorid derart gegeben, daß die Temperatur die 25° nicht
übersteigt.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 2½ Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Dann werden 100 ml H₂O zugegeben. Die organische Phase wird
abgetrennt, mit 3 200 ml Portionen Wasser gewaschen, getrocknet über Na₂SO₄ und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Eluierung mit
Hexan-Diethyläther 1 : 1 liefert die analytisch reine Titelverbindung in Form eines Sirups,
der kristallisiert nach Kühlung über Nacht auf -20°, Smp. 88-89° (Kristallisation in
Diethyläther).
Zu einer gut gerührten Mischung von 6.05 g (0.03 Mol) N-(2-Ethoxyethyl)4-methoxy-2-
methylthiophen-3-amin, 4.15 g (0.03 Mol) K₂CO₃, 10 ml H₂O und 100 ml CH₂Cl₂ werden,
ohne Kühlung der Lösung 3.4 g (0.03 Mol) Chloracetylchlorid in 10 ml CH₂Cl₂ getropft.
Nach Beendigung der exothermen Reaktion (27°) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur
weitergerührt.
Die CH₂Cl₂-Phase wird abgetrennt, 2 mal mit 100 ml H₂O gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄)
und im Vakuum eingedampft. Die verbleibende rohe Titelverbindung ist analytisch rein;
Rf = 0.23 (Hexan/Diethyläther 1:2). Eine kleine Portion dieses Materials wird einer
Kugelrohrdestillation unterworfen: Sdp. 168-170°/0.05 Torr.
Die folgenden Verbindungen der Formel I werden nach einem oder mehreren der
Verfahren gemäß den Beispielen 9 bis 11 erhalten:
(Me ist CH₃; Et ist C₂H₅).
Claims (1)
- Thiophenverbindungen der Formel (A) worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander für CH₃ oder OCH₃ stehen;
Z₁ für H oder die Gruppe A-O-R steht, in der
A für die CH₂ oder CH₂CH₂-Gruppe oder monomethylierte Derivate davon, steht; und
R C1-3-Alkyl bedeutet; und
Z₂ für H, COCH₂OH oder COCH₂Cl steht, wobei Z₁ für Wasserstoff steht, wenn Z₂ COCH₂Cl bedeutet.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8203636 | 1982-02-09 | ||
| GB8226006 | 1982-09-13 | ||
| DE3303388A DE3303388C2 (de) | 1982-02-09 | 1983-02-02 | Chloracetamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende herbizide Mittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3348463C2 true DE3348463C2 (de) | 1995-03-30 |
Family
ID=27190735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3348463A Expired - Lifetime DE3348463C2 (de) | 1982-02-09 | 1983-02-02 | Thiophenverbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3348463C2 (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1548398A (en) * | 1975-06-05 | 1979-07-11 | Lilly Industries Ltd | Acylamino pyrroles furans and thiophenes |
-
1983
- 1983-02-02 DE DE3348463A patent/DE3348463C2/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1548398A (en) * | 1975-06-05 | 1979-07-11 | Lilly Industries Ltd | Acylamino pyrroles furans and thiophenes |
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