DE3347660A1 - Antiphlogistika enthaltende thermoplastische kunststoffe - Google Patents
Antiphlogistika enthaltende thermoplastische kunststoffeInfo
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Description
- Antiphlogistika enthaltende thermoplastische Kunststoffe
- Die vorliegende Erfindung betrifft thermoplastisch ve.-arbeitbare Kunststoffe oder Prepolymere enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika sowie die Herstellung solcher Thermoplasten und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Entzündungen.
- Für viele medizinische Einsatzgebiete, beispielsweise Kanülen, Katheter, Schläuche, künstliche Blutgefäße, Implantate, Herzklappen, Folien usw. werden Kunststoffe verlangt, die außer ihren spezifischen mechanischen Eigenschaften auch gute Blut- und Gewebeverträglichkeit besitzen. Von besonderem Vorteil können hier lokal begrenzte antiphlogistische Wirkungen sein.
- Antiphlogistika werden bisher bei Mensch und Tier oral, rektal oder cutan appliziert.
- Bei der Infusionstherapie über Kanülen aus Kunststoff bzw. plastischem Material treten bei längerer Verweildauer vielfach thrombotische und/oder phlebitische Reaktionen der kanülierten Vene auf. Nach A. Fassolt, Schweiz. Rundschau Med. (PRAXIS), 68, 1682 - 2686 (1979), beträgt die mittlere Häufigkeit venöser Reaktionen bei 4-tägiger Implantationsdauer bereits 50 %. Nach M.A. Galni, A.W. Tuberville, S.A. Obstbaum and J.M. Goldstein, Trans, ophthal. Soc. U.K. 101, 84 - 86, 1981, können z.B. Nylon und Polypropylen im Humanserum chemotaktisch wirken.
- Gute physikalische Eigenschaften und Blutkompatibilität versprach man sich z. B. von segmentierten Polyetherurethanen und ihren Copolymeren, wie "Biomer" (Ethicon, Inc.) und "Avcothane" (Avco-Everett Corp.). Obgleich ihre biologischen Eigenschaften, verglichen mit denen üblicher Materialien relativ gut sind (S.D. Bruck, S. Rabin, R.J. Ferguson, Biomater., Med. Devices, Artif. Organs, 1, 191 (1973)), wurden viele Verbesserungsversuche unternommen. Einige Stichworte seien hier genannt: 1. Oberflächenmodifizierte Hydrogele (S.D. Bruck, J. Biomed. Mater. Res., 7, 387 (1973) und A.S. Hoffmann, G. Schmer, C. Harris, W.G. Kraft, Trans. Am.
- Soc. Artif. Intern. Organs 18, 10 (1972)) 2. Chemisch, strahlenchemisch oder durch Mikrowellen initiierte Pfropfung von Polymeroberflächen 3. Plasma-Polymerisation (H. Yasuda, "Plasma Polymerisation" in "The Synthesis of New Polymers. Modern Methods" (N.Yoda, Ed.), Dekker, New York, N.Y.1975) 4. Chemische Oberflächenmodifizierung, z. B. durch Heparinisierung (P. Ferruti u. a., DOS 2728781 v.
- 25. 6. 77/9. 11. 78), Urokinase-Anlagerung (Unitika KK, JA 54068097 vom 9. 11. 77/31. 5. 79) oder Aufbringen von Pyrazolinderivaten (Unitika KK, JA 54030172 v. 10. 8. 77/6. 3. 79) Für die Anwendung in Polydimethylsiloxan-Kapseln sei auf Jones und Datko, (Agents Actions, 7, 555 (1977)) hingewiesen; in vernetzten Polyethylenoxiden siehe Embrey, Mostyn, Powell (EP 0016652 vom 21. 3. 80), in vernetzten Polyoxyalkylenen siehe ICI Ltd. Brit. Pat.
- 1551620 vom 13. 12. 76 (Appl. 30. 8. 79).
- Ferner sind antiinflammatorische und analgetische Pflaster bekannt, die z. B. eine Indomethacin-enthaltende copolymerisierte Schicht aufweisen (Nitto Electric Ind. Co., Ltd., Jap. Pat. 126269 vom 29. 9. 79) oder den Wirkstoff im Kleber enthalten (Jpn. Kokai Tokkyo Koho 81, 20514, 26. 2. 1981, Appl. 79/96427 27. 7. 79).
- Die vorbeschriebenen Materialien oder Verfahren sind zur Herstellung medizinischer Bedarfsartikel nur bedingt geeignet.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, wirkstoffhaltige thermoplastische Materialien bereitzustellen, die mit den in der Kunststoffindustrie üblichen Verfahren verarbeitet werden können und ohne weitere Nachbehandlung bioverträgliche und antiphlogistische Eigenschaften aufweisen.
- Überraschenderweise gelang es, antiphlogistisch wirksame Substanzen in Kunststoffe zu inkorporieren, welche zur Herstellung von Kathetern, Kanülen etc. geeignet sind. Die Wirkstoffe sind ohne Zersetzung und mit guter content uniformity inkorporierbar. Aus den entsprechenden Präparaten werden die Wirkstoffe in vivo über einen mehrtägigen Zeitraum freigesetzt. Hierbei besitzen die Verumkatheter, im Vergleich zu Placebokathetern (ohne Anti phlogistikum), eine bessere Venenverträglichkeit.
- Gegenstand der Erfindung sind daher thermoplastisch verarbeitbare Kunststoffe, enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika und deren humantherapeutische und veterinärmedizinische Anwendung.
- Thermoplastisch verarbeitbare Kunststoffe - kurz Thermoplasten - sind organische polymere Massen, die verformbare Schmelzen bilden und nach dem Erstarren der Schmelze unverändert sind. Sie können nach verschiedenen bekannten Methoden z.B. durch Extrudieren, Spritzgießen, Pressen, Tiefziehen zu beliebigen Formkörpern verarbeitet werden.
- Beispiele für Thermoplasten im Sinne der Erfindung sind: Polymerisate wie Polyolefine (z.B. Polyethylen, Polypropylen, fluorierte Ethylen/Propylen-Copolymerisate, Ethy- len/Propylen-Copolymerisate mit thermoelastischen Eigenschaften (EPM Polymere), Ethylen/Acrylsäure-Copolymerisate und Terpolymerisate aus Ethylen, Propylen und geringen Mengen nicht-konjugierter Diene mit thermoplastischen Eigenschaften (EPDM Rubber), Styrolpolymerisate (z.B. Polymethylmethacrylat); Polyvinylcyanide (z. B. Polyacrylnitril); Polyvinylhalogenide (z. B. Polyvinylchlorid) und eine große Zahl von Mischpolymerisaten aus den oben angegebenen Produkten zugrunde liegenden Monomeren z.B. Copolymerisate von Styrol und Acrylnitril und gegebenenfalls verseifte Copolymerisate von Ethylen und Vinylacetat. Weitere Beispiele sind Polykondensate wie Polycarbonate (z.B. Bisphenol-A-Polycarbonat; Polyester (z.B. Polyethylenterephthalat); Polyamide (z.B. Polycaprolactam); Polyphenylenoxid, Polyacetale (z.B. Polyoximethylen); Celluloseester (z.B. Cellulosepropionat) und Polyurethane soweit sie thermoplastische Eigenschaften haben. Für nähere Einzelheiten siehe Kunststoff Taschenbuch 19. Auflage, Seite 207 - 376, Carl-Hanser-Verlag (1974).
- Es sind selbstverständlich auch Thermoplasten geeic;liet, die nach der Verformung zu Formkörpern noch nachgehärtet werden müssen, oben als Prepolymere bezeichnet.
- Nichtsteroidale Antiphlogistika im Sinne der vorliegenden Erfindung sind eines oder mehrere Antiphlogistika der allgemeinen Formeln I und/oder II.
- Antiphlogistika der allgemeinen Formel I besitzen die folgende Struktur: wobei R1 - R5 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, substituiertes Alkyl, X N oder CH und Y Wasserstoff, Metallionen, Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet.
- Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom, vorzugsweise Chlor und/oder Brom. Niederes Alkyl ist bevorzugt Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, besonders bevorzugt 1 - 4 C-Atomen, substituiertes Alkyl für R1-R5 bedeutet bevorzugt Trihalogenalkyl, besonders bevorzugt Trifluoromethyl. Unter Metallionen sind die Ionen der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle und des Aluminiums zu verstehen. Substituiertes Alkyl für Y bedeutet bevorzugt Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkoxalkyl, Trihalogenalkyl, wobei die Anzahl der C-Atome 1 bis 6 beträgt und die Alkylkette gerade oder verzweigt sein kann.
- Vorzugsweise werden Antiphlogistika der allgemeinen Formel I eingesetzt, in welcher R3 und R4 Wasserstoff X Stickstoff oder eine CH-Gruppe, Y Wasserstoff, Metallionen, Alkyl oder substituiertes Alkyl und R1, R2 und R5 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeuten.
- Besonders bevorzugt sind Antiphlogistika der allgemeinen Formel I, in welcher X für eine CH-Gruppe steht und R1, R2 und R5 Methyl, Trifluormethyl oder Chlor bedeuten.
- Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden Antiphlogistika: 1. N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)-anthranilsäure = Flufenaminsäure 2. N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure 3. N-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-anthranilsäure 4. N-(3-Chlor-o-tolyl)-anthran ilsäure 5. N-(2,3-Dichlorphenyl)-anthranilsäure 6. N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)-nicotinsäure = Nifluminsäure 7. N-(2,3-Xylidino)-nicotinsäure 8. 2-(2-Methyl-3-trifluormethylanilino)-nicotinsäure 9. N-(3-Chlor-o-tolyl)-nicotinsäure 10. 2-(2,6-Xylidino)-nicotinsäure und deren Ester, besonders 11. 2-(2-Hydroxyethoxy)-ethyl-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)-anthranilat = Etofenamat 12. Ethoxymethyl-N-(2,6-diclorom-tolyl)-anthranilat 13. Methyl-, Ethyl-, i./n-Propyl-, Butyl-N-(α,α,α-trifluor-mtolyl)-anthranilat, z.B.
- Nichtsteroidale Antiphlogistika im Sinne der vorliegenden Erfindung sind ferner Antiphlogistika der allgemeinen Formel II mit der Struktur: in welcher R Wasserstoff, niederes Alkyl, substituiertes Alkyl, Ar Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl, substituiertes Heteroaryl und n + m eine ganze Zahl bedeuten und den Wert Null, 1 oder 2 besitzen, p Null oder 1 bedeutet, mit der Bedingung, daß Ar nicht Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wenn n und m und p den Wert Null besitzen, sowie deren Ester oder Amide.
- Vorzugsweise bedeuten niederes Alkyl R Reste mit 1 - 6 C-Atomen, bevorzugt 1 - 4 C-Atomen, substituiertes Alkyl Alkoxyalkyl oder Trihalogenalkyl; Aryl bzw. Heteroaryl Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Pyrolyl, Indenyl, Indolyl, Benzthiazinyl, Phenothiazinyl.
- Substituenten für Aryl bzw. Heteroaryl sind Alkyl, bevorzugt grad- und verzweigtkettiges Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Alkoxy, Oxalkyl, Acyl, Hydroxyl, Acetoxy, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenoxy, Halogen, Phenylalkenyl, Phenylalkyl.
- Die Ester sind Alkylester mit 1 - 6 C-Atomen, bevorzugt 1 - 4 C-Atomen, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, i- und n-Propyl, substituiertes Alkyl, z.B. ß-Hydroxyethyl, Ester mit Glycyolsäure. Die Amide können in der Gruppierung -CO-NH2 an Stelle eines oder beider Amid-Wasserstoffe auch niedere Alkyle bzw. substituiertes Alkyle entha'ten.
- Besonders bevorzugt sind die folgenden Antiphlogistika der allgemeinen Formel II: 14. 2-HydroxybenzoesSure 15. 2-Acetoxybenzoesäure 16. 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-biphenylcarbonsäure 17. 2-Hydroxybenzamid 18. [2-(Aminocarbonyl)phenoxy]-essigsäure 19. 4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure = Alclofenac 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]-20.
- phenylessigsäure = Diclofenac 21. 10-Methyl-phenothiazin-2-ylessigsäure = Metiazinsäure 22. 1-Methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol. 2-yl-essigsäure 23. propionsäure = Naproxen 2-(p-Isobutylphenyl) propionsäure 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure 26. 2-(m-Benzolyphenyl)-propionsäure = Ketoprofen 27. 2-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyll-propionsäure = Indoprofen 28. 2-( 2-Fluorbiphenyl-4-yl) -propionsäure 29. 3-(4-Biphenylylcarbohyl)-propionsäure 30. 2-(5-Benzoyl-2-thienyl)-propionsäure 31. l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure = Indometacin 32. [1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxy]essigsäure = Acemetacin 33. (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-{[(4-methyl= sulfinyl)phenyl]methylen)-1H-inden-3-essigsäure 34. 4-Butyl-1,2-diphenyi-3,5-pyrazolidin-dion = Phenylbutazon 35. 4-Prenyl-1,2-diphenyl-pyrazolidin-3,5-dion = Feprazon sowie deren Alkylester und substituierte Alkylester.
- Bevorzugt sind ferner die folgenden Antiphlogistika der allgemeinen Formel III: in welcher R1 und R2 zusammen einen Aryl- oder Heteroarylring mit einem Stickstoffatom bilden, R3 eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 C Atomen, R4 einen Heteroarylrest mit mindestens einem Heteroatom darstellen.
- Besonders bevorzugt sind die folgenden Antiphlogistika der allgemeinen Formel III: 36. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1 ,1-dioxid 37. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1 ,1-dioxid Die vorstehend genannten Antiphlogistika der allgemeinen Formel I und II können sowohl einzeln als auch zu mehreren in die Thermoplasten eingearbeitet werden.
- Die Antiphlogistika können in einer Menge von 1 - 30 Gew.-%, vorzugsweise 2 - 20 Gew.-% in die Thermoplasten eingearbeitet werden.
- Hierzu kann man sich in der Kunststoffcompoundierung üblicher Methoden bedienen. Beispielsweise kann man das Antiphlogistikum in fester oder in flüssiger Form mit den als Pulver oder Granulat vorliegenden Thermoplasten mischen und die Mischung in einem Extruder aufschmelzen, homogenisieren und das Extrudat wieder granulieren. Man kann auch das Antiphlogistikum, ebenfalls fest oder flüssig, auf dem Walzenstuhl in das Polymerisat einarbeiten. Das dabei entstehende Walzfell kann anschließend granuliert werden. Es ist auch möglich, das Antiphlogistikum durch Kneten in einer üblichen Knetvorrichtung einzuarbeiten. Die Arbeitstemperaturen müssen für jeaen einzelnen Fall so gewählt werden, daß der thermoplastische Kunststoff sich plastifizieren läßt, aber die Zersetzungstemperatur des einzuarbeitenden Wirkstoffs nicht erreicht wird. Es hat sich herausgestellt, daß bevorzugt für gute Homogenität des Produktes, der Wirkstoff in flüssiger Form vorliegen soll, d.h. geschmolzen oder gegebenenfalls gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel.
- Bevorzugt arbeitet man Verbindungen mit niedrigem Schmelzpunkt und guter Thermostabilität ein, z.B.
- Alclofenac bei 91 - 17O0C, Ketoprofen bei 94 - 1800C, Phenylbutazon bei 105 - 180°C, Etofenamat bis 180°C, Didofenac (säure) bei 156 - 176 °C.
- Weiter besonders geeignet sind Verbindungen mit Schmelzpunkten bis 1600 und guter Thermostabilität, z.B. Acemetazin (Einarbeitung 150-1900C, Flufenaminsäure 133-18O0C, Indometacii! 155-1800C, Naproxen 154-1800C, Feprazon 153-1800C und Metiazinsäure 146-1600C).
- Weiter besonders geeignet sind Verbindungen mit hohem Schmelzpunkt, die sich nicht zersetzen, z.B. Nifluminsäure (Einarbeitung bei 204-2200C), Sulindac (189-2100C) und Indoprofen (213-2200C).
- Die in vivo Liberation der Antiphlogistika aus Kunststoffkathetern konnte tierexperimentell belegt werden.
- Die Versuche wurden mit männlichen Ratten /Stamm: Bor: WISW (SPF-Cpb), Gewicht um 200 7 durchgeführt. Polyethylenkatheter mit Verbindung 11 wurden Ratten in eine Vena femoralis in Höhe der Leistenbeuge vorgeschoben, der Katheter durch eine Außennaht rund um das Gefäß, die nicht zu einer Ligatur führte, fixiert. Das Katheterende wurde verschweißt. Die Applikationsdauer betrug 1, 7, bzw. 10 Tage. Danach wurde der Gehalt an Verbindung 11, im Vergleich zu nicht implantierten 11-haltigen Kathetern ermittelt. Die liberierte Menge an Wirkstoff ergibt sich aus der Differenz des Gehaltes vor Inkorporation und nach unterschiedlich langer Verweildauer. Bei Ratten wurde bis zu 59,2 + 4,9 % der Verbindung 11 in vivo liberiert.
- Auch bei Kaninchen (Instillation des Katheters in die Ohrvene) wurde eine, mit der Verweildauer ansteigende Liberation bis zu ca. 75 % (10. Tag) festgestellt.
- Die Gewebeverträglichkeit wurde durch Vergleich von Verum- und Placebo-Kathetern (mit und ohne Antiphlogistikum) jeweils am gleichen Tier geprüft.
- Anlage zur Eingabe Die Schutzwirkung der Verbindung 11, welche in PE-Katheter inkorporiert war, konnte an Kaninchen (männliche Weile Neuseeländer; Gewicht 2,3 - 4,1 kg) demonstriert werden.
- Den Tieren wurden Verum- und Placebokatheter (mit bzw.
- ohne 11j in Ohrvenen inkorporiert, fixiert und 7 Tage in den Venen belassen. Die Abbildungen zeigen unterschiedliche Venenquerschnitte.
- In Abb. 1 ist en Venenquerschnitt nach 7-tägiger Implantation eines Placebo-Katheters, in Abb. 2 nach 7-tägiger Implantation eines Verumkatheters dargestellt.
- Abb. 1 zeigt eine ausgedehnte entzündliche Reaktion in der Ohrvene des Kaninchens am 7. Tag nach der Implantation eines PE-Katheters.
- Nach Abb. 2 ruft die Implantation eines 11-haitigen PE-Katheters in die Ohrvene des Kaninchens nahezu keine Entzündungsreaktion am 7. Tag nach Implantation hervor.
- Es ist deutlich zu erkennen, daß unter dem Einfluß des in vivo liberierten Wirkstoffes eine entzündliche Reaktion im Vergleich zum Placebo weitgehend verhindert wird.
- In den Abbildungen bedeutet: 1/Tunica intima, 2/Tunica media und 3/Tunica externa.
- Die in vivo Liberation der Verbindungen 1 und 11, welche in Mengen von 10 % in Polyethylen-Katheter inkorporiert waren, wurde an Ratten Lmännliche Tiere, Stamm: BOR; WISW (SpF-Cpb), Gewicht um 200 mg?, denen die Katheter über eine '7Braun'sche Kanüle in den Intraperitonealraum gegeben wurden und welche dort 3 bzw. 7 Tage lang verblieben, nachgewiesen. Die Liberation wurde durch Ermittlung des Restgehaltes an 1 bzw. 11 im Katheter nach mehrtägigier Applikation, im Vergleich zum nicht implantierten Verumkatheter bestimmt.
- Wirkstoff Applikation % in vivo Liberation (d)
1 3 57,7 # 3,7 7 78,9 # 3,4 11 3 75,0 # 1,7 7 86,3 # 4,8 34 3 51,4 + 6,0 7 79,8 + 2,2 - Beispiel 1 1000 g Polyethylen (Baylon 22H764) wurden auf einem Troester Labormischwalzwerk 40 Minuten bei 1300C unter portionsweiser Zugabe von insgesamt 100 g Etofenamat gewalzt, anschließend granuliert. Es resultierte ein gleichmäßig opakes Granulat, das sich zu homogenen Preßplatten von 0,3 bis 2 mm Dicke weiterverarbeiten ließ. Der Wirkstoff war chemisch unverändert und homogen im Kunststoff verteilt.
- Beispiel 2 1000 g Polyethylen (Baylon 22H764) und 100 g Etofenamat wurden bei 1600C zu einem opaken Walzfell verarbeitet und anschließend granuliert. Das Granulat wurde dann auf einem Laborextruder bei Massetemperaturen von 160 - 1700C zu Schläuchen von 1 - 3 mm Durchmesser verarbeitet. Diese Schläuche enthielten 10 % unverändertes Etofenamat in gleichmäßiger Verteilung und zeigten ein opakes Aussehen sowie eine "fettig" erscheinende Oberfläche. Labor- und Tierversuche bewiesen eine deutliche Wirkstoffabgabe und signifikant positive physiologische Wirkungen (s. oben).
- Beispiel 3 1000 g Polyethylen (Baylon 19N430) und 100 g Etofenamat (Verbindung 11) wurden bei 90 - 950C zu einem Walzfell verarbeitet, anschließend granuliert und zu homogenen Platten gepreßt.
- Beispiel 4 400 g Ethylen/Propylen-Copolymer (Levaflex EP 281) und 83,6 g Etofenamat wurden bei 1700C zu einem Walzfell verarbeitet, anschließend granuliert und zu homogenen, sehr flexiblen, anschmiegsamen, 0,5 mm dicken Platten gepreßt.
- Beispiel 5 1000 g Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer (Levasint s 31 natur) und 100 g Etofenamat wurden bei 900C zu einem Walz- fell verarbeitet, anschließend granuliert und zu homogenen Platten gepreßt.
- Beispiel 6 500 g Polyethylen (Baylon 19N430) und 52,5 g Indometacin wurden auf einem Mischwalzwerk "Schwabenthan 200" bei 1550C in 10 Minuten zu einem weißen Walzfell verarbeitet, anschließend granuliert und bei 1500C zu Schläuchen von 1 - 3 mm Durchmesser extrudiert. Das Material zeigte gute content uniformity, deutliche Wirkstofffreisetzung in vivo und positive physiologische Wirkung (s. oben).
- Beispiel 7 500 g Polyethylen (Baylon l9N430) und 53,1 g Flufenaminsäure wurde bei 1550C zu einem bernsteinfarbenen Walzfell verarbeitet, anschließend granuliert und bei 1500C zu dünnen Schläuchen extrudiert. Das Material zeigte gute content uniformity, deutliche Wirkstoffliberation in vivo und positive physiologische Wirkung (s. oben).
- Beispiel 8 500 g Polyethylen (Baylon 19N430) und 51,9 g Acemetacin wurden bei 1550C zu einem gelben Walzfell verarbeitet, anschließend granuliert und zu 0,3 mm dicken Platten gepreßt. Der Wirkstoff war chemisch unverändert und homogen im Kunststoff verteilt. Wirkstoffliberation und pos. physiologische Wirkung wurde nachgewiesen (s.oben).
- Beispiel 9 500 g Polyethylen (Baylon 19N430) und 50 g Phenylbutazon wurden bei 1400C zu einem Walzfell verarbeitet, anschließend granuliert und bei 1500C zu dünnen Schläuchen extrudiert. Das Material zeigte gute content uniformity, deutliche Wirkstoffliberation in vivo und positive physiologische Wirkung (s. oben).
- Beispiel 10 500 g thermoplastisches Polyurethan (für medizinische Bedarfsartikel geeignetes PU 786 der Bayer AG) und 50 g Etofenamat wurden bei 1700C zu einem Walzfell verarbeitet, anschließend granuliert und zu 0,3 mm dicken Platten gepreßt. Es resultierte ein nahezu transparentes, hochflexibles Material hoher Reißdehnung (> 600 %). Der Wirkstoff war homogen im Kunststoff verteilt und wurde chemisch unverändert wieder freigesetzt.
- Beispiel 11 500 g thermoplastisches Polyurethan auf Basis MDI/Polyether/Polyester (Desmopan 786 der Bayer AG) und 50 g Piroxicam wurden bei 2100C zu einem Walzfell verarbeitet, anschließend granuliert und zu hochflexiblen, 0,3 mm dicken Platten gepreßt. Der Wirkstoff war homogen im Kunststoff verteilt und wurde chemisch unverändert freigesetzt.
- Beispiel 12 500 g Polyethylen (PE 22H768 der Bayer AG) und 50 g Diclofenac (Säure) wurden bei 170 - 1750C zu einem Walzfell verarbeitet, anschließend granuliert und zu 0,3 mm dicken Platten gepreßt. Der Wirkstoff war homogen im Kunststoff verteilt und wurde chemisch unverändert wieder freigesetzt.
- - Leerseite --
Claims (11)
- Patentansprüche 1. Thermoplastisch verarbeitbare Kunststoffe enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika.
- 2. Thermoplvstisch verarbeitbare Kunststoffe nach Anspruch 1 enthaltend als Thermoplast einen oder mehrere aus der Gruppe Polyethylen, fluorierte Polyolefine, Polypropylen, Ethylen/Pro pylen-Copolymere, Ethylen/Acrysäure-Copolymerisate (EAA), verseifte oder nichtverseifte Ethy¢ntVinylester-Copolymere, thermoplastische Polyurethane oder Mischungen daraus.
- 3. Kunststoffe nach Anspruch 1 oder 2 enthaltend ein oder mehrere nichtsteroidale Antiphlogistika der Formel I: wobei R -R für Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, substituiertes Alkyl, x für N oder CH und Y für Wasserstoff, Metallionen, Alkyl sowie substituiertes Alkyl steht, und/oder der Formel II: wobei R für Wasserstoff, niedriges Alkyl, substituiertes Alkyl, Ar für Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl, substituiertes Heteroaryl steht, und n + m eine ganze Zahl bedeuten und den Wert Null, 1 oder 2 besitzen und p Null oder 1 bedeutet, mit der Bedingung, daß Ar nicht Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wenn m + n und p den Wert Null besitzen, sowie deren Ester oder Amide, und/oder der Formel III: wobei Rl, R2 zusammen einen Aryl- oder Heteroarylring mit einem N-Atom bilden, R3 eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen, R4 einen Heteroarylrest mit mindestens einem Heteroatom darstellen.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Thermoplasten nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man nichtsteroidale Antiphlogistika in an sich bekannter Weise in die Thermoplasten einarbeitet.
- 5. Verwendung von Thermoplasten nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Bekämpfung von Entzündungen.
- 6. Kanülen und Katheter bestehend aus Thermoplasten nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, insbesondere aus Polyethylen, dessen Copolymere EPM, EPDM und EAA oder thermoplastischem Polyurethan enthaltend Etofenamat.
- 7. Kanülen und Katheter bestehend aus Thermoplasten nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, insbesondere aus Polyethylen, dessen Copolymere EPM, EPDM und EAA oder thermoplastischem Polyurethan enthaltend Indometacin.
- 8. Kanülen und Katheter bestehend aus Thermoplasten nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, insbesondere aus Polyethylen, dessen Copolymere EPM, EPDM und EAA oder thermoplastischem Polyurethan enthaltend Acemetacin.
- 9. Kanülen und Katheter bestehend aus Thermoplasten nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, insbesondere aus Polyethylen, dessen Copolymere EPM, EPDPI und EAA oder thermoplastischem Polyurethan enthaltend Diclofenac.
- 10. Kanülen und Katheter bestehend aus Thermoplasten nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, insbesondere aus Polyethylen, dessen Copolymere EPM, EPDM und EAA oder thermoplastischem Polyurethan enthaltend Piroxicam.
- 11. Kanülen und Katheter bestehend aus Thermoplasten nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, insbesondere aus Polyethylen, dessen Copolymere EPM, EPDM und EAA oder thermoplastischem Polyurethan enthaltend Ketoprofen.
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-
1983
- 1983-12-31 DE DE19833347660 patent/DE3347660A1/de not_active Withdrawn
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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