DE3340006A1 - Verfahren zur herstellung von azetidin-2-onen - Google Patents

Description

Beschreibung

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Azetidin-2-onen der allgemeinen Formel I 5

(D

ίο ^N-^H

1 2

worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder

einen über ein Kohlenstoffatom, Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom an das Ringkohlenstoffatom IQ gebundenen organischen Rest bedeuten.

Azetidin-2-one, und somit auch die Azetidin-2-one der obigen allgemeinen Formel I, sind als solche interessante Verbindungen und auch wichtige Ausgangsmaterialien für die Herstellung von beispielsweise Kunststoffen zur Erzeugung von beispielsweise Kunstfasern oder von Arzneimitteln, die beispielsweise auf das Zentralnervensystem wirken oder Antibiotika sind, wie die monocyclisehen ß-Lactame (Monobactame).

Aus den 3-monosubstituierten Azetidin-2-onen und dem einfachsten unsubstituierten Azetidin-2-on (Propiolactam) selbst lassen sich beispielsweise synthetische Polypeptide erzeugen (Angew. Chem. 74, S. 523 (1962), Ann. 614,

S. 158 (1968), J. Am. Chem. Soc. 71, S. 2129 (1949), Chem. Ind. 1975, S. 614, und Ann. S. 2195 (1975)).

Bestimmte 3,3'-disubstituierte Azetidin-2-one sind starke sedative und hypnotische Mittel für das Zentralnervensystem (Ann. 614, S. 168 (1958)).

Zur Herstellung von Azetidinonen unter Einschluß von Azetidin-2-onen der obigen allgemeinen Formel I bieten sich die verschiedensten bekannten Verfahren an, bei denen es sich sowohl um Vollsynthesen als auch um Teilsynthesen handelt.

So läßt sich eine Reihe von N-Alkyl-ß-lactamen beispielsweise durch Umsetzung eines ß-Aminoesters mit einem Grignard-Reagens herstellen. In analoger Weise kann auch der unsubstituierte ß-Lactam-Grundkörper, nämlich das Azetidin-2-on (ß-Propiolactam), hergestellt werden, indem man ß-Alaninethylester durch Umsetzung mit einem Grignard-Reagens, wie Ethy!magnesiumbromide cyclisiert. Diese VoIlsystesen erscheinen zunächst zwar sehr einfach, ergeben die gewünschten Azetidin-2-one jedoch nur in verhältnismäßig niedrigen Ausbeuten. Zudem läßt sich nach diesen Verfahren die Stereochemie der herzustellenden Verbindungen nicht in gezielter Weise steuern. Verfahren dieser Art werden beispielsweise beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 71_,

S. 2129 bis 2131 (1949), Chemistry and Industry, S. 2097

(1964) oder Chemistry and Industry, S. 614 bis 615 (1975).

Die Teilsynthesen zur Herstellung von Azetidin-2-onen gehen praktisch ausschließlich von Verbindungen mit dem Grundgerüst der Penicilline aus, nämlich von Penicillinen,Penicillansäure, 6-Aminopenicillansäure oder deren an der Carboxylgruppe veresterten Derivaten. Diese Ausgangsmaterialien sind daher in Stellung 6 des Grundgerüsts durch Substituenten mono- oder disubstituiert, die entweder beim herzu-

g0 stellenden jeweiligen Azetidin-2-on als solche erwünscht sind oder die gegebenenfalls während der Herstellung des gewünschten Azetidin-2-ons abgespalten und/oder in getrennten Reaktionen in andere gewünschte Substituenten überführt werden. Die in Stellung 3 des Grundgerüsts der Ausgangsmaterialien befindliche Carboxylgruppe kann frei oder verestert oder sonstwie geschützt sein. Durch solche Teilsynthesen lassen sich daher Azetidin-2-one herstellen,

die in ihrer Stellung 3 unsubstituiert oder durch die verschiedensten Substituenten mono- oder disubstituiert sein können. Die Stellungen 1 und 4 solcher Azetidin-2-one sind normalerweise unsubstituiert oder tragen Substituenten/ die sich durch das zur Herstellung dieser Verbindungen erforderliche Ringöffnungsverfahren ergeben.

15

Ein teilsynthetisches Verfahren obiger Art wird beispielsweise in EP-OS 0 021 678 beschrieben, wobei vor allem auf das auf Seite 24 befindliche Reaktionsschema und die dazu gehörige Beschreibung auf den Seiten 27 bis 32 hingewiesen wird. Ein weiteres Verfahren dieser Art geht beispielsweise aus Tetrahedron Letters, S. 4059 bis 4061 (1978) hervor. Diese Verfahren laufen allgemein nach folgendem Reaktionsschema ab, wobei mit (A) das erstgenannte Verfahren und mit (B) das zweitgenannte Verfahren bezeichnet ist:

Reaktionsschema

20

30

Veresterung

³ (z.B. mit R⁴OH ^R

COOH

(VIII)

Reaktionsschema (Portsetzung)

R2	p1_	I	0	V
		- N-	t	V
O- -	A

CH

3 (VI)

CH.

COOR'

Ringöffnung

^R⁵ CH,

.N

(Va)

CH,

COOR

Isomerisierung (A)

CH

N,

2 (V)

COOR

Isomerisierung I (B)

Reaktionsschema (Fortsetzung)

(A) Isomerisierung

(z.B. in Gegenwart von Basen ,als Katalysator) (B)

Isomerisierung

si/

(z.B. in Gegenwart von Basen als Katalysator)

0-

0-CO-R

S^H3 (IV)

CH.

COOR COOR'

(A)	(z.B. mit	(B)
Reduktion	Raney-Nickel oder	Ozonolyse
	Raney-Cobalt)

20

R*

CH

3 (lila)

CH.,

COOR'

(A) Ozonolyse

0=

(B)
Solvolyse

. 0-CO-R

(III) O

COOR⁴

(in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators)

=

.0-CO-R"

(ID

N-H

Erfindung

(A) Solvolyse

0 (in Gegenwart eines

basischen oder

sauren Katalysators) R

COOR' 0=

(D

N-H

(Ha)

Die von Verbindungen mit dem· Grundgerüst der Penicilline ausgehenden teilsynthetischen Verfahren zur Herstellung von Azetidin-2-onen, und somit auch zur Herstellung von Azetidin-2-onen der eingangs genannten allgemeinen Formel I, sind gegenüber den vollsynthetischen Verfahren vor allem deshalb besonders vorteilhaft, weil hierbei die natürliche Konfiguration und Chiralität der Ausqangsmaterialien in der Regel auch bei den als Endprodukten jeweils gewünschten Azetidin-2-onen erhalten bleibt. Diese Verfahren sind jedoch leider nicht voll befriedigend, da sie die gewünschten, in Stellung 4 unsubstituierten Azetidin-2-one entweder in zu geringer Ausbeute ergeben (Verfahren (A)) oder nur zu Azetidin-2-onen führen, die in Stellung 4 einen Acyloxysubstituenten aufweisen (Verfahren (B)), der sich nach herkömmlichen Verfahren nicht unter Bildung der entsprechenden unsubstituierten Azetidin-2-one abspalten läßt. Als besondere Engstelle mit ungenügender Ausbeute ist beim Verfahren (A) die reduktive Abspaltung der Disulfidseitenkette in Stellung

4 mittels Raney-Nickel oder Raney-Cobalt anzusehen, wo ein etwa 300-facher tlberschuß an Ifetallkatalysator benötigt wird und sich trotzdem nur eine Ausbeute von etwa 20 bis 30 % ergibt, d.h., daß für die Herstellung von 1 Mol, nämlich 85 g der Verbin-

1 2

dung der Formel I, worin R für NE, steht und R Wasserstoff ist, 15 1 (etwa 60 kg) Raney-Nickel benötigt werden. Beim Verfahren (B) liegt die Engstelle dagegen in der Schwierigkeit, daß es bisher keine Methoden gibt, durch die sich die Seitenkette in Stellung 4 ohne Beeinträchtigung der sonstigen Struktur eines solchen Azetidin-2-ons wirkungsvoll und in hoher Ausbeute zum gewünschten, in Stellung 4 unsubstituierten Azetidin-2-on abspalten läßt.

Infolge der oben dargelegten Nachteile der bekannten Verfahren zur Herstellung von in Stellung 4 und auch am Stickstoffatom in Stellung 1 unsubstituierten Azetidin-2-onen liegt der Erfindung nun die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Azetidin-2-onen zu schaffen,. das diese Verbindungen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise und hoher Ausbeute ergibt, wobei vor

BAD ORIGINAL

allem das oben erwähnte Verfahren (B) durch eine abschließende einfache und elegante Stufe zur Abspaltung der in Stellung 4 befindlichen Acyloxyseitenkette verbessert werden soll.

Diese Aufgabe wird beim Verfahren der eingangs genannten Art erfindungsgemäß nun dadurch gelöst, daß man ein 4-Acyloxyazetidin-2-on der allgemeinen Formel II

R²

-CO-R

(II)

N-H

1 2
Worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben

und R für Wasserstoff oder einen bei den Reaktionsbedingungen stabilen organischen Rest steht, mit einem reaktive Hydridionen aufweisenden komplexen Metallhydrid umsetzt.

Diese Umsetzung verläuft äußerst glatt und in sehr hoher Ausbeute, so daß hierdurch ein für die großtechnische Herstellung von Azetidin-2-onen der allgemeinen Formel I geeignetes Gesamtverfahren zur Verfügung gestellt wird, das im wesentlichen gemäß der in obigem Reaktionsschema angegebenen Variante (B) abläuft als zusätzliches und entscheidendes Moment allerdings noch die letzte Stufe der Abspaltung der 4-Acyloxygruppe von Stellung 4 aufweist. Daß sich diese Abspaltung mit einem reaktive Hydridionen aufweisenden komplexen Metallhydrid erreichen läßt, ist als äußerst überraschend anzusehen. Eine solche Reaktion wurde nämlich offensichtlich nicht für möglich erachtet, wie sich beispielsweise aus EP-OS 0 078 026 ergibt. Dort wird für die auf Seite 9 genannten Verbindüngen 19 und 20, die in Stellung 4 jeweils eine Acetoxygruppe aufweisen und am Ringstickstoff in Stellung 1 entweder durch eine Schutzgruppe, wie t-Butyldimethylsilyl, oder überhaupt nicht substituiert sind, ausgeführt.

daß sich diese Ketoacetatverbindungen unter Einsatz üblicher Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Aminboranen oder Wasserstoff und Metallkatalysatoren; zu den am Beginn der Seite 8 angegebenen Verbindungen 9 und 10 reduzieren lassen, ohne daß erkannt wurde, daß sich dabei in entsprechender Weise gegebenenfalls auch die in Stellung 4 vorhandene Acetoxygruppe abspalten und durch Wasserstoff ersetzen läßt. Dies wird auch durch DE-OS 19 45 542 bekräftigt, wonach Azetidin-2-one, die in Stellung 3 entweder unsubstituiert oder durch niedere Alkylgruppen mono- oder disubscituiert sind, am Ringstickstoff unsubstituiert sind und in Stellung 4 eine Formyloxy- oder eine aliphatische oder aromatische Acyloxygruppe mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen aufweisen, durch Umsetzung mit einem nucleophilen Reaktionsteilnehmer in die entsprechenden Azetidin-2-one überführt werden, die in Stellung 4 dann durch den Rest des nucleophilen Reaktionsteilnehmers substituiert sind. Auch hier erfolgt somit lediglich ein Austausch eines Substituenten gegen einen anderen und keine Abspaltung unter Ersatz durch lediglich Wasserstoff. Ein solcher Ersatz einer in Stellung 4 vorhandenen Acyloxygruppe durch Wasserstoff bei Azetidin-2-onen der obigen allgemeinen Formel II ist bisher nirgends beschrieben worden, und der erfolgreiche Ablauf der erfindungsgemäßen Reaktion war vor allem aus den oben dargelegten Gründen auch nicht zu erwarten. Es bestand vielmehr sogar ein Vorurteil der Fachwelt gegen den erfindungsgemäß eingeschlagenen Lösungsweg. Dieser ist daher als chemisch eingenartiges

ng und auf einer erheblichen erfinderischen Tätigkeit beruhendes Verfahren anzusehen, durch das sich die in Rede stehenden Azetidin-2-one in besonders hoher Ausbeute herstellen lassen. Verglichen mit dem oben erwähnten Verfahren (A) wird dies mit einer Metallhydridmenge von nur etwa 140 g pro MdI Verbindung der Formel I (R = NEL,

2 ^

_g5 R = H) erreicht.

Für die erfindungsgemäße Umsetzung eignen sich praktisch alle bekannten reaktive Hydridionen aufweisenden komplexen Metallhydride. Beispiele für solche Metallhydride sind

Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumtri-s.-butylborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumcyanoborhydrid, Calciumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Lithiumdiethoxyaluminiumhydrid, Lithiumtriethoxyaluminiumhydrid, Lithiumtri-t.-butoxyaluminiumhydrid, Lithiumtriethylborhydrid, Magnesiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumdiethyldihydrid, Natriumbis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid, Tri-n-butylzinnhydrid oder Triphenylzinnhydrid oder auch Tetraniederalkylammoniumhydride, wie Tetraethylammoniumborhydrid oder Tetrabutylarrimoniumborhydrid.

Als komplexe Metallhydride werden vorzugsweise Hydride aus den Metallen Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Zink, Bor und/oder Aluminium verwendet. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid und Zinkborhydrid sind hierbei besonders bevorzugt. Ferner sind auch die Tetraorganoammoniumborhydride bevorzugt, wie Tetraethylammoniumborhydrid oder Tetrabutylammoniumborhydrid.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in Gegenwart protischer und/oder aprotischer Lösungsmittel durchgeführt, wie sie bei Umsetzungen dieser Art üblich sind oder in üblicher Weise bei der Herstellung der verschiedenen Ausgangsmaterialien in den vorherigen Stufen verwendet werden. Beispiele für in vielen Fällen geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran. Die Lösungsmittel können einzeln oder auch als Mischungen verwendet werden, wobei vor allem Mischungen mit Wasser bevorzugt sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei für solche Reaktionen üblichen Temperaturen durchgeführt, wobei die obere Temperaturgrenze praktisch nur durch die Zersetzungstemperatur der als Ausgangsmaterialien verwendeten.4-Acyloxyazetidin-2-one der allgemeinen Formel II und der dabei

3340G06

erhaltenen Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I begrenzt wird. Im allgemeinen wird bei Temperaturen zwischen etwa -70⁰C und etwa +120⁰C gearbeitet, wobei Temperaturen zwischen etwa 0⁰C und etwa +50⁰C bevorzugt sind.

Der pH-Wert des Reaktionsgemisches spielt nur insofern eine Rolle, als sich natürlich sowohl Ausgangsir^terialien als auch Endprodukte beim jeweils herrschenden pH-Wert nicht zersetzen sollen. Zweckmäßigerweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei einem pH-Wert zwischen etwa 2 und 9 durchgeführt, da eine Reihe von Ausgangsmaterialien und auch Endprodukten im stark alkalischen Bereich, nämlich bei einem pH-Wert von über etwa 9, unbeständig ist.

Das beim erfindugnsgemäßen Verfahren anzuwendende Molverhältnis zwischen den als Ausgangsmaterialien dienenden 4-Acyloxyazetidin-2-onen der allgemeinen Formel II und dem zur Abspaltung der 4-Acyloxyseitenkette benötigten Metallhydrid kann innerhalb breiter Grenzen schwanken und wird den jeweils gegebenen Umständen angepaßt. Im allgemeinen wird bei einem Molverhältnis von 4-Acyloxyazetidin-2-on der Formel II zu Metallhydrid von 1 : 0,5 bis 3, vorzugsweise 1 : 1 bis 1,5, gearbeitet.

Das beim erfindungsgemäßen Verfahren anfallende Reaktionsgemisch kann zur Gewinnung der gewünschten Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I in üblicher Weise aufgearbeitet werden.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten 4-Acyloxyazetidin-2-one der allgemeinen Formel. II sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die unter Anwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden können. Gleiches gilt auch für die zur Herstellung der 4-Acyloxyazetidin-2-one der allgemeinen Formel II benötigten verschiedenen anderen Ausgangsmaterialien. Bevorzugt werden diese Ausgangsmaterialien durch Reaktionen hergestellt, wie sie im obigen Reaktions- IQ schema für das Verfahren (B) gezeigt sind, nämlich ausgehend von Penicillansäure, 6-Aminopenicillansäure oder entsprechenden Penicillinen der allgemeinen Formel VIII.

1 2
* Die Substituenten R und R bei den erfindungsgemäß erhältliehen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei den Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II und auch bei den im Reaktionsschema für das Verfahren (B) angegebenen weiteren Ausgangsmaterialien VIII bis III können, wie bei der Definition der Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I angegeben, unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen über ein Kohlenstoffatom, Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom an das Ringkohlenstoffatom gebundenen organischen Rest bedeuten. Die Art dieser

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Reste R und R ist für den Ablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens praktisch ohne Bedeutung. Es kann sich hierbei um Wasserstoff oder um irgendwelche organische Rests handeln, die während der verschiedenen Vorstufen zur Herstellung der 4-Acyloxyazetidin-2-one der allgemeinen Formel II und auch während des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I stabil bleiben oder gegebenenfalls auch abgespalten und durch Wasserstoff ausgetauscht, durch andere organische Reste ersetzt oder während der verschiedenen Reaktionen gegebenenfalls auch sonstwie verändert werden.

Entsprechendes gilt auch für den beim Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II als Teil der 4-Acyloxygruppe vorhandenen Rest R . Bei diesem Rest R kann es sich demnach um

Wasserstoff oder irgendeinen bei den Reaktionsbedingungen stabilen organischen Rest handeln. Werden beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien 4-Acyloxyazetidin-2-one der allgemeinen Formel II verwendet, die nach dem im obigen Reaktionsschema angegebenen Verfahren (B) hergestellt worden sind, dann handelt es sich bei diesem Rest R natürlich um den organischen Rest der Säure, die bei der Ringöffnung in Gegenwart eines Triarylphosphits oder Trialkylphosphits verwendet und dann als Acyloxygruppe in die Stellung 4 der durch Ringöffnung erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V eingeführt worden ist. Gegebenenfalls kann der organische Rest R •in Stellung 4 des 4-Acyloxyazetidin-2-ons der allgemeinen Formel II und der verschiedenen anderen Ausgangsmaterialien auch ein unter den Reaktionsbedingungen instabiler organischer Rest sein, der beim erfindungsgemäßen Verfahren unter dem Einfluß des Metallhydrids verändert wird, wobei jedoch wesentlich ist, daß durch einen solchen Rest R der Ablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht beeinträchtigt wird, nämlich die gewünschte Abspaltung der in Stellung 4 befindlichen Acyloxygruppe unter Ersatz durch ein Wasserstoffatom.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise unter Verwendung von Verbindungen der Formel II durchgeführt,

1 2

worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht. Weiter werden vorzugsweise auch Verbindungen der Formel II eingesetzt, worin R eine Aminogruppe oder eine geschützte Amino-

gruppe bedeutet, R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt und R für. Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht. Bevorzugt ist bei beiden soeben erwähnten Möglichkeiten die Verwendung von Verbindungen

1 2 der Formel I, worin einer der Reste R und R Wasserstoff bedeutet. Bedeutet R eine geschützte Aminogruppe, dann

stellt deren Schutzgruppe eine übliche Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppe oder Kohlenwasserstoffcarbonylgruppe dar. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel II, worin R eine geschützte Aminogruppe bedeutet,die durch Phenylacetyl,Phenoxyacetyl, Benzyloxycar— bonyl oder t-Butyloxycarbonyl geschützt ist, wobei die beiden letzteren ganz besonders bevorzugt sind, weil sich- mit ihnen- auch noch spezielle Vorteile bei den verschiedenen vorherigen Stufen ergeben. Zur Herstellung von Azetidin-2-on selbst wird natürlich von Verbin-

1 2

düngen der Formel II ausgegangen, bei denen R und R jeweils Wasserstoff sind. Besonders bevorzugt ist dabei die Verbindung der Formel II, worin R Methyl bedeutet.

Ferner ist die Verwendung von Verbindungen der Formel II

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IB bevorzugt, worin einer der Substituenten R und R Wasserstoff bedeutet und der andere für Metyhl oder Ethyl steht

1 2 oder worin beide Substituenten R und R Methyl oder Ethyl bedeuten. Steht R für eine geschützte Aminogruppe, die vorzugsweise durch Phenoxyacetyl, Benzyloxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl geschützt ist, dann ist R vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy. Bei der bevorzugten Herstellung der als Ausgangsmaterialien benötigten 4-Acyloxyazetidin-2-one der allgemeinen Formel II,ausgehend von entsprechenden Verbindungen mit dem Grundgerüst der Penicilline, erfolgt die Ringöffnung vorzugsweise in Gegenwart von Essigsäure, so daß insgesamt Verbindungen der obigen Art bevorzugt sind, bei denen R³ für Methyl steht.

Der Substituent R bei den im obigen Reaktionsschema dargestellten beiden Verfahrensvarianten (A) und (B) kann natürlich ebenfalls irgendein stabiler organischer Rest sein, der von dem zur Veresterung der entsprechenden Carboxylgruppe in Stellung 2 der Augangspenicilline ver-

4 wendeten Alkohol herrührt. Beim Substituenten R kann es sich demnach um den Rest irgendeiner üblichen Carbonsäureschutzgruppe handeln. Auch der bei der Verfahrensvariante

(A) des obigen Reaktionsschemas vorhandene Rest R kann irgendein organischer Rest sein, der von dem zur Ringöffnung verwendeten Thioalkohol oder Disulfid herrührt.

1 2
Da die Reste R und R obigen Ausführungen zufolge an der erfindungsgemäßen Reaktion nicht teilnehmen und diese auch praktisch nicht beeinträchtigen, kann es sich Herbei daher unabhängig voneinander um Wasserstoff oder irgendeinen über ein Kohlenstoffatom, Stickstoffatom, Sauerstoff-ΙΟ atom oder Schwefelatom an das Ringkohlenstoffatom gebundenen organischen Rest handeln. Solche über die angegebenen Atome an das Ringkohlenstoffatom gebundenen organischen Reste können daher irgendwelche gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls substituierte, aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatomen, und insbesondere bis zu 7 Kohlenstoffatomen, sein. Sie können ferner auch gegebenenfalls substituierte Heterocyclylreste oder Heterocyclylniederalkylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und bis zu 4 Ringheteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel

1 2 bedeuten. Weiter können die Reste R und R beispielsweise auch funktionell abgewandeltes Carboxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder Niederalkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylniederalkyl, Cycloalkylnxederalkenyl, Phenyl, Phenylniederalkyl oder Pheny!niederalkenyl sein.

Die Niederalkylreste (oder auch die über ein Sauerstoffatom an das Ringkohlenstoffatom gebundenen Niederalkoxyreste) enthalten vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome, und Beispiele hierfür sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl oder Pentyl. Substituierte Niederalkylreste sind in erster Linie substituiertes Methyl, Ethyl oder Propyl, wobei sich die Substituenten vor allem in Stellung 1 befinden, jedoch auch in den Stellungen 2 oder 3 stehen können. Solche substituierte Niederalkylreste sind bei-

Y spielsweise Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl, Niederalkoxyniederalkyl, wie Niederalkoxymethyl, Niederalkoxyethyl oder Niederalkoxypropyl, beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyethyl oder Methoxypropyl, Niederalkanoyloxyniederalkyl, wie Niederalkanoyloxymethyl, Niederalkanoyloxyethyl oder Niederalkanoyloxypropyl, beispielsweise Acetyloxymethyl, PrQ-pionyloxymethyl, Acetyloxyethyl, Acetyloxypropyl, in Salzform, wie als Natriumsalz oder Ammoniumsalζ, vorlie-

,Q gendes Hydroxysulfonyloxyniederalkyl, wie Hydroxysulfonyloxymethyl, Hydroxysulfonyloxyethyl oder Hydroxysulfonyloxypropyl, Halogenniederalkyl, wie Halogenmethyl, Halogenethyl oder Halogenpropyl, beispielsweise Chlorethyl, Brortiethyl, Chlorpropenyl oder Brompropenyl, Niederalkylthio-

^ ₅ niederalkyl, wie Methylthiomethyl, Methylthioethyl, Methylthiopropyl oder t.-Butylthiomethyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, wie Niederalkoxycarbonylmethyl oder Niederalkoxycarbonylethyl, beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylmethyl oder

_nn Ethoxycarbonylethy1, Cyanoniederalkyl, wie Cyanomethyl oder Cyanoethyl, SuIfoniederalkyl, wie Sulfomethyl, Sulfoethyl oder Sulfopropyl, worin die Sulfogruppe in Salzform, beispielsweise als Alkalimetallsalz, wie Natriumsalz, oder auch als Ammoniumsalz vorliegt, oder gegebenenfalls geschützt ist, beispielsweise auch acetyliertes Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, Aminoethyl oder Amino-

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propyl. Bedeuten die Substituenten R und/oder R Niederalkenylreste, dann enthalten diese vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatome, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatome,

und Beispiele hierfür sind Vinyl, Allyl, 2-Butenyl oder 3U

3-Butenyl. Die Niederalkenylreste können auch substituiert sein, wobei sie die gleichen Substituenten tragen können; wie die soeben im Zusammenhang mit den Substituenten der Niederalkylreste erwähnten.

Eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist eine freie,veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, beispielsweise Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy-

carbonyl, Ethoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl, Arylniederalkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, p-Niederbenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyloxycarbonyl, dessen Substituenten beispielsweise Halogen, wie Chlor, oder Niederalkoxy, wie Methoxy,oder Nitro sind, wie Phenyloxycarbonyl selbst, ο-, m- oder p-Chl rphenyloxycarbonyl, Pentachlorphenyloxycarbonyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyloxycarbonyl oder p-Nitrophenyloxycarbonyl, oder Aminocarbonyl, das gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist, beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder Ethyl.

1 2

Steht R und/oder R für einen Cycloalkylrest, dann kann dieser beispielsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, während ein Cycloniederalkylrest beispielsweise 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, wie Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopenty!methyl oder Cyclohexylmethyl.

1 2

Bedeuten R und/oder R einen Cycloalkenylrest, dann kann dieser ebenfalls 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen und ein oder zwei Doppelbindungen enthalten, und Beispiele hierfür sind Cyclohexenyl, wie 1-Cyclohexenyl, oder Cyclohexadienyl, wie 1,4-Cyclohexadienyl.

Als Cycloalkylniederalkenylreste oder Cycloalkenylniederalkylreste eignen sich beispielsweise Cyclohexylvinyl, Cyclohexylallyl, Cyclohexenylmethyl oder 1,4-Cyclohexadieny!methyl.

1 2

Bedeutet R und/oder R einen Phenylrest, einen Phenylniederalkylrest oder einen Phenylniederalkenylrest, dann können solche Reste sowohl an der Niederalkylgruppe als auch im Kern substituiert sein, und Beispiele für solche Reste sind Benzyl oder 1- oder 2-Phenylethyl, wobei die Substituenten Niederalkyl, wie Methyl oder Ethyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Halogen, wie Fluor oder Chlor,

BAD ORIGINAL

rioin können. Ferner können die Substituenten auch Nitro · oder Amino sein. Ein Phenylniederalkylrest kann beispielsweise auch in α-Stellung substituiert sein, und solche Substituenten sind beispielsweise Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, SuIfο oder Amino,

1 2

Stehen R und/oder R für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclylrest oder Heterocyclylniederalkylrest, dann handelt es sich hierbei um einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise aromatischem Charakter, und Beispiele hierfür sind Pyridyl, wie 2-, 3— oder 4-Pyridyl, Thienyl, wie 2-Thienyl, oder Furyl, wie 2-Furyl, oder Pyridylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Furylniederalkyl, wobei Niederalkyl insbesondere Methyl ist. Solche Heterocyclylniederalkylreste können auch in α-Stellung substituiert sein, und Beispiele für derartige Substituenten sind wiederum Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, SuIfο oder Amino.

Unter einem Heterocyclylniederalkenylrest werden entsprechende Reste wie oben verstanden, und Beispiele hierfür sind Phenylvinyl oder Furylallyl.

1 2

Die Substituenten R und/oder R können gegebenenfalls auch für einen Naphthylrest,-.einen Naphthylniederalkylrest oder einen Naphthylniederalkenylrest stehen, wobei solche Reste gegebenenfalls wiederum durch Substituenten der oben angegebenen Art substituiert sein können.

Als Substituenten oder funktionell abgewandelte Substituenten kommen beispielsweise in Frage gegebenenfalls veretherte oder veresterte Hydroxygruppen oder Mercaptogruppen, wie Hydroxy selbst, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetyloxy oder Propionyloxy, Hydroxysulfonyloxy, Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Niederalkylmercapto, wie Methylthio, wobei unter einer gegebenenfalls funktionell abgewandelten Carboxygruppe beispielsweise Carboxy selbst, Nieder-

BAD ORlGiNAU

alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, Carbamoyl oder Cyano, und ferner auch Nitro, SuIfο oder gegebenenfalls mono- oder disubstituiertes Amino verstanden wird, wobei die Substituenten beispielsweise Niederalkyl, wie Methyl oder Ethyl, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Niederalken, wie 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, sein können.

<\ Entsprechende Bedeutungen wie oben für die Reste R und

_Ί O R angegeben kann im allgemeinen auch der unter anderem

in der allgemeinen Formel II enthaltene Rest R haben.

2 3

Die Substituenten R und/oder R können - wie bereits angegeben - auch für Amino stehen, das gegebenenfalls eine 5 Schutzgruppe enthält. Hierunter werden allgemein alle in der Peptidchemie zum Schutz von Aminogruppen üblichen Schutzgruppen, wie beispielsweise die Acylgruppen, verstanden.

2 3

2Q Stehen R und/oder R beispielsweise für Acylamino, dann kann der Acylrest irgendeine Acylgruppe sein, wie sie bei den natürlichen oder synthetischen Penicillinen und Cephalosporinen vorhanden ist, und solche Acylgruppen sind bei den natürlichen Penicillinen und Cephalosporinen beispielsweise Phenylacetyl oder Phenoxyacetyl.

Beispiele für Acylgruppen, die in den Substituenten R und/oder R vorhanden sein können, falls diese für Acylamino stehen, sind folgende:

a) Gruppen der allgemeinen Formel

R^a-CO- ,

worin R für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe steht.

BAD ORIGINAL

b) Gruppen der allgemeinen Formel

R^b-NH-CH-CO-

worin R Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Aminosäurerest, eine Aminoschutzgruppe, eine Gruppe der allgemeinen Formel

R^C-(CH₂J_n-CO- ,

worin R für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Niederalkyl, Phenylthio oder Niederalkylthio steht, π eine Zahl zwischen 0 und 4 ist und -(CH„) gegebenen-

2 η

falls auch substituiert, sein kann, eine Gruppe der allgemeinen Formel

\

N-CO-

¹ c " c

worin R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyl oder SuIfο stehen können, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

"¹C

^R "^S02~

worin R gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl ist, und

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, Cycloalkylen oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclo

carbony!amino sein kann, bei welchem zwischen dem Heterocyclus und der Carbonylaminofunktion eine Alkylenkette liegt.

c) Gruppen der allgemeinen Formel

R^e-R^f-CO- ,

worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel .

R^g-C-

Il

N-OR^h

ist, worin R eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder Phenylgruppe ist und R Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte niedere Acylgruppe, Niederalkyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

ist, worin R Niederalkylen oder Niederalkenylen bedeutet und R-* für Carboxy, eine Estergruppe oder einen Heterocyclus steht, und

R eine Einfachbindung oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CO-NH-CH-

bedeutet, worin R für Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl steht,

d) Gruppen der allgemeinen Formel

worin R Hydroxy, SuIfoxy, Carboxy, gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl, SuIfο, gegebenenfalls substituiertes Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Formyloxy bedeutet und R Wasserstoff, Niederalk; Niederalkoxy, Halogen, Nitro oder Hydroxy ist, oder

e) Gruppen der allgemeinen Formel

η ο
R-R -CH₉-CO- ,

worin R Cyano, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, Niederalkyl, Alkylen oder Heterocyclyl bedeutet und : Einfachbindung oder für Schwefel steht.

Alkylen oder Heterocyclyl bedeutet und R für eine

Beispiele für Niederalkylgruppen R^a sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl. Heterocyclen der gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe R sind 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen mit 1 oder 2 Stickstoff- » atomen, die auch ein einzelnes Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthalten können. Beispiele für solche Heterocyclen sind Isoxazolyl, Piperazinyl oder Imidazo-

QO inyl. Die Substituenten solcher Heterocyclen können beispielsweise sein Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Oxo, Thioxo oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Die Substituenten einer gegebenenfalls substituierten Phenylgruppe können beispielsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro oder Amino sein.

Zu Beispielen für gegebenenfalls substituierte Aminosäurereste R^b gehören Glycyl, Alanyl, Valyl, Leucyl, Isoleucyl, Seryl, Threonyl, Cysteinyl, Cystyl, Methionyl, α- oder ß-Aspartyl_f α- oder ß-Glutamyl, Lysyl, Arginyl, Phenylalanyl, Phenylglycyl, Tyrosyl, Histidyl, Tryptophyl oder Prolyl, wobei diese Reste beispielsweise substituiert sein können durch Amino, Niederalkylamino. Aminoschutzgruppen-, Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Sulfamoyl, Benzyl, 4-Ethyl-2,3-äioxo-1-piperidinocarbonyl oder 4-Ethyl~2,,3-dioxQ-1-piperidinocarbonylamino. Niederalkylaminogruppen sind vorzugsweise solche, deren Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält. Bedeutet R eine Aminoschutzgruppe, dann kann es sich hierbei um irgendeine der später erwähnten Schutzgruppen handeln.

'

Zu gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppen R gehören 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen, die ein Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten, und 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen, die 1 oder 2 Stickstoffatome und 1 Schwefelatom oder Sauerstoffatom enthalten. Diese heterocyclischen Gruppen können entweder an einen 6-gliedrigen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, oder an einen Benzolring oder einen 5-Ring aniliert sein, der auch Schwefel enthalten kann. Beispiele für heterocyclische Gruppen R sind 2-Pyridyl, 3-Pyridyl,

^:. - 4·*Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperazinyl,. Pyrazolinyl, Imidazolidinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrido[2,3-d]pyrimidinyl, Benzopyranyl, 1,5-Naphthyridinyl, 1,6-Naphthyridinyl, 1,7-Naphthyridinyl, 1,8-Naphthyridinyl, 2,6-Naphthyridinyl, . 2,7-Uaphthyridinyl, Chinolinyl, Thieno[2,3-b]pyridinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Thionyl, Pyrolyl oder Furyl. Zu Substituenten für solche gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppen R gehören beispielsweise substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Oxo, Thioxo, Formyl, Trifluormethyl, Amino, Halogen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

im Alkylteil, Cumarin-3-carbonyl, 4-Formyl-1-piperazinyl, Pyrrolaldoimino, Furanaldolmino, Thiophenaldoimino, t-fesyl, Aminoschutzgruppen, oder gegebenenfalls substituiertes, beispielsweise durch Halogen substituiertes, Acylamino mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Acylteil. Bei den Aminoschutzgruppen kann es sich beispielsweise um eine der nachstehend im Zusammenhang mit Aminogruppen erwähnten Schutzgruppen handeln. Zu Substituenten für substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen gehören beispielsweise Phenyl, Halogen, Hydroxy oder Dialkylamino. Die Alkylfunktion der Dialkylaminogruppe ist vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen .

Zu Substituenten für eine substituierte Phenylthiogruppe R gehören beispielsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy oder Amino.

Substituenten für die gegebenenfalls substituierte Gruppe

o_n -(CH-) - sind beispielsweise Amino oder Reste der Formel

ⁿ""c ""c
-NH-COR , worin R für Amino oder gegebenenfalls

substituiertes Piperazinyl steht. Bedeutet R eine substituierte Piperazinylgruppe, dann sind Beispiele für geeignete Substituenten Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Oxo, Thioxo oder Halogen.

ι _c "_c

Stehen R und/oder R für Niederalkyl, dann handelt es sich dabei um Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Im Falle eines Niederalkylcarbamoyls enthält der Niederalkylteil vorzugsweise ebenfalls 1 bis 3 Kohlenstoffatome.

Eine substituierte Phenylcarbonylgruppe kann beispielsweise substituiert sein durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlen-Stoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, SuIfoxy oder Benzyloxy.

Steht R *~ in der allgemeinen Formel

¹¹¹C

" ¹C

für Niederalkyl, dann enthält eine solche Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und ist gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Amino, Carboxy, Ber^.yloxycarbonyl oder geschütztes Amino substituiert. Im Falle einer geschützten Aminogruppe kann es sich um irgendeine Schutzgruppe handeln, wie sie später im Zusammenhang mit Aminoschutzgruppen erwähnt werden.

Steht R für eine Niederalkylgruppe, dann handelt es sich hierbei vorzugsweise um Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff-

■£5 atomen. Ist eine solche Niederalkylgruppe substituiert, dann sind geeignete Substituenten beispielsweise Phenyl, Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Methylthio, Thienylacetamido, Ethoxycarbonylmethylcarbamoyl, N-Methyltetrazolylthio, Halogen oder Sulfamoyl. Bedeutet R eine substituierte Phenylgruppe, dann sind Beispiele für geeignete Substituenten Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit

1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, SuIfoxy, Benzyloxy, Benzoyloxy, Trimethylsilyl oder Acyloxy mit

2 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bedeutet R einen Heterocyclus, dann sind Beispiele hierfür 5-gliedrige Heterocyclen mit 1 Schwefelatom, Stickstoffatom oder Sauerstoffatom, 5-gliedrige Heterocyclen mit 1 oder 2 Stickstoffatomen und 1 Schwefelatom oder Sauerstoffatom und 4- oder 5-gliedrige Heterocyclen mit 2 bis 4 Stickstoffatomen.

go Beispiele für solche Heterocyclen sind Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Piperazinyl. Triazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl oder Oxadiazolyl. Solche Heterocyclen können gegebenenfalls substituiert

gg sein durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Nitro, SuIfoxy, Amino oder Acylamino mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei diese Substituenten gegebenenfalls wiederum

BAD ORiGiNAL

Substituenten aufweisen können, wie Halogen.

Steht R für Cycloalkylen, dann handelt es sich hierbei vorzugsweise um 5-gliedriges oder 6-gliedriges Cycloalkylen, wie Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl. Bedeutet R ein heterocyclisches Carbonylamid, bei dem zwischen dem Heterocyclus und der Carbonylaminogruppe eine Alkylengruppe vorhanden sein kann, dann gehören hierzu beispielsweise 6-gliedrige Heterocyclen mit 2 Stickstoffatomen, wie Piperazinyl. Die Substituenten solcher heterocyclischer Carbonylamide können beispielsweise Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Oxo, Thioxo oder Amino sein. Die Alkylengruppe enthält vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, und Beispiele

■^5 hierfür sind Methylen, Ethylen oder n-Propylen.

In der oben unter (c) angegebenen Formel

R®—t> — rr>—

kann die heterocyclische Gruppe, falls R^e für r" steht, beispielsweise eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe sein, die ein Schwefelatom, Stickstoffatom oder Sauerstoffatom enthält, und solche heterocyclische Gruppen haben die oben bereits angegebene allgemeine Formel

R^g-C-N-O-R^h

Beispiele für solche heterocyclische Gruppen sind 2-ThiagO zolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl oder 3-Pyrrolyl. Beispiele für Substituenten an solchen heterocyclischen Gruppen sind unter anderem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen, Amino ok oder Acylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und solche Substituenten können gegebenenfalls wiederum substituiert sein, beispielsweise mit Halogen.

— zjy —

Steht R^ für substituiertes Phenyl, dann können die Substituenten beispielsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy oder substituiertes Hydroxy sein. Letzteres kann beispielsweise als Substituenten Benzyl, Benzoyl, Acyl»mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, γ-D-Glutamyl oder 3-Amino-3-carboxypropyl aufweisen.

Bedeutet R Niederalkyl, dann handelt es sich hierbei vorzugsweise um eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, während eine entsprechende Acylgruppe beispielsweise durch Halogen substituiert sein kann. Das Niederalkylen R ist in der Gruppe -R -R-*- aus der Gruppe R vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie !5 Methylen, Ethylen, Propylen oder Isopropylen. Steht R für Niederalkylen, dann sind Beispiele hierfür Vinylen oder Propenylen. Bedeutet K? einen Esterrest, dann sind Beispiele hierfür Methylester, Ethylester oder Propylester« Steht R-* für eine heterocyclische Gruppe, dann kann es sich hierbei beispielsweise um einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 Stickstoffatom und 1 Sauerstoffatom handeln, und ein Beispiel hierfür ist Morpholino.

Entspricht R einer Gruppe der oben schon angegebenen allgemeinen Formel

-CO-NH-CH-

I I

R^k
30

dann kann R im Falle einer Niederalkylgruppe beispielsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein. Bedeutet R ein substituiertes Phenyl, dann können dessen Sub-

stituenten Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy 35

mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino oder Acyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für substituierte heterocyclische Gruppen R sind

5-gliedrige Heterocyclen mit 1 Schwefelatom, Stickstoffatom und Sauerstoffatom, 5-gliedrige Heterocyclen mit 1 oder 2 Stickstoffatomen und 1 Schwefelatom oder Sauerstoffatom und 5-gliedrige Heterocyclen mit 2 bis 4 Stickstoffatomen, wie Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Piperazinyl. Zu Substituenten für heterocyclische Gruppen gehören beispielsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Amino oder Aclyamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei diese Substituenten gegebenenfalls wiederum substituiert sein können, beispielsweise durch Halogen.

Bedeutet R eine substituierte Sulfamoylgruppe, dann sind Beispiele für geeignete Substituenten Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Amidino. Steht R für eine substituierte Phenoxycarbonylgruppe, dann können deren Substituenten beispielsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein.

Bedeutet der Substituent R in der Formel der oben unter d) genannten Gruppen Niederalkyl oder Niederalkoxy, dann werden hierunter vorzugsweise Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden. Ist der Substituent R eine substituierte Phenylgruppe, dann kann diese beispielsweise durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, Aminomethyl oder substituiertes Aminomethyl sein, dessen Substituenten Carbamoyl, (2-0xo-3-benzylidenaminoimidazolidin-i-yl)carbonyl oder (2-Oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl sein können. Steht R für eine substituierte Phenoxygruppe, dann sind deren Substituenten beispielsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy oder Aminomethyl. Bedeutet R eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkylgruppe, dann

enthält diese vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wobei die Substituenten beispielsweise Halogen, Hydroxy, Cyano oder Trifluormethyl sein können.

Bedeutet R eine gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe, dann kann es sich hierbei um Vinylen oder Propylen handeln, wobei die Substituenten beispielsweise Carboxyl oder Cyano sein können. Steht R für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, dann gehören hierzu die 5-gliedrigen und 6-gliedrigen Heterocyclen, die beispielsweise 1 Schwefelatom oder 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten können, und die 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Heterocyclen, die beispielsweise 1 Schwefelatom und 1 Stickstoffatom oder Sauerstoffatom aufweisen können.

Einzelbeispiele für solche gegebenenfalls substituierte Heterocyclen Rⁿ sind 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, Isothiazolyl, 1-Tetrazolyl, 5-Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl oder 1,4-Oxathiinyl. Solche Heterocyclen R können beispielsweise substituiert sein durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Oxo, Acylamino mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit bis 4 Kohlenstoffatomen.

Einzelbeispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl.

Unter einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise verstanden, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl.

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Beispiele für Niederalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl.

zu Beispielen für Niederalkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gehören Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy.

Unter Halogen wird allgemein Fluor, Chlor, Brom oder Iod verstanden.

Beispiele für Niederalkylsulfonylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil sind Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl oder Xsopropylsulfonyl. IB

Zu Acy!aminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen gehören beispielsweise Acetylamino, Propionylamino, n-Butylamino oder Isobutylamino.

Beispiele für Acyloxygruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind unter anderem Acetoxy, n-Propionyloxy, n-Butyryloxy, Isobutyryloxy, n-Pentanoyloxy, n-Hexanoyloxy, n-Heptanoyloxy, n-Octanoyloxy, n-Nonanoyloxy oder n-Decanoyloxy.

Zu Beispielen für Acylgruppen, beispielsweise für die in der allgemeinen Formel R -CO- enthaltenen Acylgruppen, gehören unter anderem 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl, 4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl oder 2-0xoimidazolin-1-yl.

Zu Beispielen für Acylgruppen der bereits oben erwähnten allgemeinen Formel

R^b-NH-CH-CO-

gehören unter anderem D-Alanyl, D-Phenylalanyl, a-Benzyl-N-carbobenzoxy-v-D-glutamyl-D-alanyl, D-Phenylglycyl-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-phenylglycyl, D-Alanyl-D-phenylglycyl, γ-D-Glutamyl-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-alanyl-D-phenylglycyl, D-Carbamoyltryptophyl-D-phenylglycyl, Methylamidoasparaginyl-D-phenylglycyl, N-Carbobenzoxymethylamidoasparaginyl-D-phenylglycyl, N-Carbobenzoxy-D-phenylglycyl-D-phenylglycyl, 2- {2,3-Diaminopropionainido) -2-phenylacetyl, D-Alanyl-D-alanyl, 2-[2-Amino-3-(N-methylcarbamoyl)-propionamido]acetyl, 2-(2-Amino-3-sulfamoyIpropionamido) -2-pheny!acetyl, 2-[2-Amino-3- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazine--· carboxamido) propionainido] -2-phenylacetyl, D-2- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxaraido)-2-(4-methoxyphenyl)acetyl, 4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl, D-2-[2-(4-Ethyl-

!5 2,3-dioxo-i-piperazinocarboxamido)-3-(N-methylcarbamoyl)-propionamido]-2-phenylacetyl, D-2- [2- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)acetamido]-2-phenylacetyl, D-2-(3-. Sulfamoyl-2-benzyloxycarboxamidopropionamido)-2-phenylacetyl, D-2-[2-Benzyloxycarboxamido-3-(4-methoxyphenyloxycarboxamido)-propionamido]-2-phenylacetyl, 2-[2-Benzyloxycarboxamido-3-(N-methylcarbamoyl)propionamido]acetyl, 2-(N-Carbobenzoxy-D-phenylglycylamino)-3-(N-methylcarbamoyl) propionyl, N-Carbobenzoxy-D-alanyl, 2-(Benzyloxycarboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(Benzyloxycarboxamido)-3-N-methylcarbamoylpropionyl, N-(4-Ethyl-2,3-dithiozo-1-piperazinocarbonyl)-D-phenylglycyl, 2- (2-Amino-4-thiazolyl) 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)acetyl, 2-{2-Pheny!acetamido)propionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-thienylacetyl, 2-(3-Furfurylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl) acetyl, 2-(8-Hydroxy-1,5-naphthyridin-7-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(4-sulfoxyphenyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(4-chlorphenyl)acetyl, 2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl, 2- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-

■^ piperazinocarboxamido)-2-(4-methoxyphenyl)acetyl, 2-(A-Ethyl-2_/3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(4-trimethylsiIylphenyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2_/3-dioxo-1-piperazinocarboxamido) -2- (3-chlor-4~methoxyphenyl ) acetyl, 2- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(3-chlor-4-hydroxysulfo- nyloxyphenyl)acetyl, 2-(4~Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxainido) -2- (3-chlor-4-hydroxyphenyl) acetyl/ 2- (4-Ethyl-2, 3-dioxo-1-piperazinocarbonyl)-2-(4-benzyloxyphenyl)-acetyl, 2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-

-^q 2- (4-hydroxyphenyl) acetyl, N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl)glutaminyl, N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxy)phenylalanyl, N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl)-D-alanyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2,2-Bis(4-ethyl-

jg 2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(1-cyclohexen-1-yl)-acetyl, 2- (4-n-Octyl-2 ,3-dioxo-1 -piperazinocarboxainido) 2-thienylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido) -2-(2-amino-4-thiazolyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-

PQ dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido) -2-(2-methyl-4-thiazolyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(2-acetamido-4-thiazolyl)-acetyl, 2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(2-amino-4-thiazolyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-furylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(2-pyrrolyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dithiozo-1-piperazinocarboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetyl, 2-(4-n-Octyl-2_/3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-

OQ 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)acetyl, N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl)-D-methionyl, D-2-[4-(2-Phenylethyl)-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido]phenylacetyl, D-2-(4-Ethyl-2₇3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(4-benzoyloxyphenyl)acetyl, 2,5-Bis(4-ethyl-2,3-dioxo-

qp- 1-piperazinocarboxamido) pentanoyl, 2- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-3-(N-methylcarbamoyl)propionyl, 2,3-Bis(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinoc arboxamido)propionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-3-

chlorpropionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(4-ncctanoyloxyphenyl) acteyl, 2- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazinocarixjxamido) 3-sulfc >aircylpropionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazinocarboxamido)-3- [ (1 -inethyl-IH-tetrazol-5-yl) thio] propionyl, 2- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1 piperazinocarboxamido) acetyl, D-2- [4- (2-Eydroxyethyl) -2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido]-2-phenylacetyl, D-2-[4-(2-Chlorethyl)-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido]-2-phenylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-3-(ethoxycarbonylmethylcarbamoyl)propionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-3-(thienylacetamido)propionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamidc)-3-[2-(IH-tetrazol-1-yl)acetamido]propionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(1H-tetrazol-1~yl)acetyl, 2-[(2-Oxo-3-furfurylidenaminoimidazolidin-1-yl)carbox-

3.5 amido]-2-phenylacetyl, 2- [ (2-Oxo-3-furfurylidenaminoimidazolidin-1-yljcarboxamido]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-[(2-Oxo-3-furfurylidenaminoimidazolidin-1-yl)carboxamido]-2-(4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl, 2-[[2-Oxo-3-thiophen-2-aldoimino)imidazolidin-1-yl]carboxamido]-2- phenylacetyl, 2-[(2-Oxo-3-furfurylidenaminoimidazolidin-1-yl]carboxamido]-2-thienylacetyl, 2-(3-Methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2—[(2— Oxo-3-furfurylidenaminoimidazolidin-1-yl)carboxamido]-2-(2-amino-4-thiazolyl)acetyl, 2- I(2-Oxo-3-furfurylidenaminoimidazolidin-1-yl)carboxamidoΛ-2-(2-chloracetamido- 4-thiazolyl)acetyl, 2-[(3-Mesyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)- ■ carboxamido]-2-phenylacetyl, 2-[[2-Oxo-3-(thiophen-2-aldoimino)imidazolidin-1-yl]carboxamido]-2-thienylacetyl, 2-[(3-Mesyl-2-oxoimidazolidin-1-yljcarboxamido]-2-thienyl-

3Q acetyl, D-2-[(2-Oxo-3-furfurylidenaminoimidazolidin-1-yl)-carboxamido]propionyl, 2-(4-Hydroxy-6-methylnicotinamido)-2-phenylacetyl, 2- (^-Hydroxy-ö-methylnicotinamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-[5,8-Dihydro-2-(4-formyl-1-piperazinyl)-5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamido]- 2-phenylacetyl, 2-(3,5-Dioxo-1,2,4-triazin-6-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-(3-Furfurylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(Cumarin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy-7-methyl-1,8-

naphthyridin-3-carboxamido)-2~phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy-7-trifluormethylchinolin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl, N-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)acetyl]-D-phenylglycyl, 2- (6-Brom-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-3-carb-5 oxamido)-2-phenylacetyl, 2-[2-(2-Amino-4~thiazolyl)acetamido] -2-phenylacetyl, 2-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-acetamido]-2-phenylacetyl, 2-(2,5-Dioxo-1,2,4-triazino-6-carboxamido)-2-thienylacetyl, 2-(2 ^-Dioxopyrimidino-B-carboxamido)-2-thienylacetyl, 2-(6-Hydroxy-1,5-naphthyridinylcarboxamido)-2-phenylacetyl, 2-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-thienylacetamido]-2-phenylacetyl, 2-(2-Ureido-2-thienylacetamido)-2-phenylacetyl, 2-(2-Ureido-2-thienylacetamido)-2-(4-hydroxysulfonyloxyphenyl)-acetyl, 2-(2-Ureido-2-thienylacetamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetyl, 2-(N-Carbobenzoxypropylamino)-2-furylacetyl, a-(Thienylmethylcarbonyl)alanyl, 2-(4~Chlorbenzoylureido)-2-thienylacetyl, 2-(2-Thienylacetamido)acetyl, N-Benzylcarboxamido-D-alanyl, N-(4-Hydroxybenzoyl)-D-alanyl, 2-(4-Chlorbenzamido)propionyl, 2-(4-Aminobenzamido)acetyl, N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-i-piperazinocarbonyDmethionyl-D-phenylglycyl, D-2-[2-(2,6-Dichlorphenylthio)acetamido]-2-phenylacetyl, 2-(Carbamoyl)amino-2-thienylacetyl, N-Carbamoyl-D-phenylglycyl, 2-O-Methylcarbamoyl-S-methyl-i-ureido) 2-phenylacetyl, 2-(3-Methylcarbamoy1-3-methyl-1-ureido)-2-(4-hydroxy)phenylacetyl, 2-(S-Methylcarbamoyl-S-methyl-iureido)-2-thienylacetyl, 2-[3-(2-Hydroxybenzoyl)-1-ureido]-2-phenylacetyl, 2-[3-(2-Benzyloxybenzoyl)-1-ureido]-2-(4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl, 2-[3-(2-Hydroxybenzoyl)-1-ureido]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-[3- (2-Benzyloxybenzoyl)-1-ureido]-2-phenylacetyl, 2-[ 3-(2-Benzyloxybenzoyl)-1-ureido-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, D-2-[2-(Benzyloxycarboxamido)-2-(benzyloxycarbonyl)ethansulfonamido]-2-phenylacetyl oder N-Mesyl-D-phenylglycyl.

Zu Beispielen für weitereAcy!gruppen

gehören unter anderem N-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-alanyl, N-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl-D-phenylglycyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]acetyl, 2- (2-Chloracetaitiido-4-thiazolyl) -2-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetaraido]acetyl, 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl, 2- (2-Ax.ino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl, 2- (2-Aitiino-4-thiazolyl) 2-oxyiminoacetyl, 2-Thienylr2-methoxyiIαinoacetyl_/ 2-FuryI-2-methoxyiminoacetyl, 2-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-Phenyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-Phenyl-2-oxyiminoacetyl, 2-Thienyl~2-oxyiminoacetyl, 2-Thienyl-2-dichloracetyloxyiminoacetyl, 2—[4— (γ-D-Glutamyloxy)phenyl] -2-oxyiminoacetyl, 2-[4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenyl]-2-oxyiminoacetyl, 2-Thienyl-2-(3-morpholinopropyloxyimino)-acetyl, 2-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -2-pheny!acetyl, 2-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-phenylacetyl oder 2-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]acetyl.

Beispiele für Acylgruppen mit der bereits oben genannten allgemeinen Formel

R^m

sind unter anderem a-Sulfophenylacetyl, a-Sulfoxyphenylacetyl, a-Hydroxyphenylacetyl, a-Sulfamoylphenylacetyl, a-Phenoxycarbonylphenylacetyl, α-(p-Tolyloxycarbonyl)-phenylacetyl, α-Formyloxyphenylacetyl, α-Carboxyphenylacetyl, α-Benzyloxycarbonylphenylacetyl oder 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-2-phenylacetyl.

Zu Beispielen für Acylgruppen mit der oben unter e) angegebenen allgemeinen Formel

Rⁿ-R°-CH₂-CO-

gehören unter anderem Cyanoacetyl, Pheny!acetyl, Phenoxyacetyl, Trifluormethylthioacetyl, Cyanomethylthioacetyl, 1H-Tetrazoyl-i-acetyl, 2-Thienylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl) acetyl, 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)acetyl,

4-Pyridylthioacetyl, 2-Thienylthioacetyl, 3,5-Dichlor-i,4-dihydro-4-oxopyridin-1-acetyl, ß-Carboxyvinylthioacetyl, 2-(2-Aminomethylphenyl)acetyl, 2-(2-N-Carbobenzoxyaminomethylphenyl)acetyl, 2-(2-Ureidomethylphenyl)acetyl,
2-[2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)carbonylaminomethylphenyl]-acetyl, 2-[2-(2-Oxo-3-benzylidenaminoimidazolidin-1-yl)-carboxyaminomethylphenyl]acetyl, 2-(5,6-Dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)acetyl, 2-(2,5-Dioxopyrrolidin-3-yl)acetyl,
2-Succinimidoacetyl oder 2-(1-Acetyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl.

Bei den oben erwähnten Resten kann die Carboxylgruppe

und/oder die Aminogruppe auch irgendeine übliche Schutzgruppe tragen.

Zu Carboxylschutzgruppen gehören alle in der organischen Chemie zum Schutz von Carboxylgruppen üblichen Gruppen,
wie Estergruppen oder Silylgruppen. Einzelbeispiele für
solche Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
t-Butyl, t-Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Phenacyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, ß-Methylsulfonylethyl, Methylthiomethyl,
Trityl, ß,ß,ß-Trichlorethyl, ß-Iodethyl, Trimethylsilyl, Dimethylsilyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Mesylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, Propionyloxymethyl,

1,1-Dimethylpropyl, S-Methyl-3-butenyl, Succinimidomethyl, 3,5-Di-t-buty1-4-hydroxybenzy1, Mesylmethy1, Benzolsulfony1-methyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminoethyl, Pyridin-1-

I oxid-2-methyl, Methylsulfinylmethyl, Bis(p-methoxyphenyl)-methyl oder 2-Cyano-1,1-dimethylethyl. Besonders bevorzugte Carboxylschutzgruppen sind Benzyl, β,β,β-Trichlorethyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Trimethylsilyl, Dimethylt-butylsilyl, Phenacetyl oder Acetonyl.

Als Aminoschutzgruppen eignen sich alle bekannten Gruppen, die in der Chemie der ß-Lactame oder bei Peptidsynthesen Anwendung finden. Einzelbeispiele für solche Aminoschutzgruppen sind Phthaloyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, p-t-Butylbenzolsulfonyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl, aliphatische Acylgruppen, wie Pormyl, Acetyl, Propionyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Methansulf onyl, Ethansulfonyl, Trifluoracetyl, Maloyl oder Succinyl, veresterte Carboxylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbony1, Isopropoxycarbonyl, 2-Cyanoethoxycarbonyl, β,β,ß-Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl, Methoxymethyloxycarbonyl, Acetylmethyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Methylengruppen, wie (Hexahydro-iH-azepin-1-yl)methylen, Sulfonylgruppen, wie 2-Amino-2-carboxyethylsulfonyl_/ oder Trityl, 2-Nitrophenylthio, Benzyliden, 4-Nitrobenzyliden, Di- oder Trialkylsilyl, Benzyl oder p-Nitrobenzyl. Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Monochloracetyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder Trityl.

Wird in obigem Zusammenhang von Alkoxygruppen gesprochen, dann handelt es sich hierbei in erster Linie um Methoxy oder Ethoxy.

1 2

Die Substituenten R und R bei den erfindungsgemäß herzustellenden Azetidin-2-onen der allgemeinen Formel I können demnach ganz allgemein - wie im Anspruch 1 angegeben - unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen über ein Kohlenstoffatom, Stickstoffatom, Sauerstoffatom

oder Schwefelatom an das Ringkohlenstoffatom gebundenen organischen Rest bedeuten, wobei diese Reste aus den oben ausführlich erwähnten allgemeinen und speziellen Bedeutungen ausgewählt werden können. Gleiches gilt auch für

1 2

die Substituenten R und R und denzusätzliehen Substituenten R bei dem beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten 4-Acyloxyazetidin-2-on der angegebenen allgemeinen Formel II.

Zur Herstellung bevorzugter Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I wird jedoch von Verbindungen der Formel II

1 2

ausgegangen, worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und R für Wasserstoff κ oder Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.

Weiter ist auch die Herstellung solcher Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I bevorzugt, bei denen von 4-Acyloxyazetidin-2-onen der allgemeinen Formel II ausgegangen wird, worin R eine Aminogruppe oder eine geschützte

2
Aminogruppe bedeutet, R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt und R für Wa
bis 7 Kohlenstoffatomen steht.

atomen darstellt und R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1

Innerhalb der beiden soeben angeführten bevorzugten Verbindungsgruppen ist wiederum die Verwendung solcher Verbindungen der Formel II besonders bevorzugt, worin einer

1 2
der Reste R und R Wasserstoff bedeutet.

Bedeutet R eine geschützte Aminogruppe, dann werden beim erfindungsgemäßen Verfahren vor allem solche Verbindungen der Formel II verwendet, deren Aminogruppe durch eine Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppe oder einer Kohlenwassergc stoffcarbonylgruppe geschützt ist. Ganz besonders bevorzugt sind dabei geschützte Aminogruppen R , deren Schutzgruppen Phenoxyacetyl, Benzyloxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl sind.

BAD ORIGINAL

•ι Das erfindungsgemäße Verfahren bildet vorzugsweise die letzte Stufe eines Gesamtverfahrens, wie es der Verfahrensvariante (B) des eingangs angegebenen Reaktionsschemas entspricht.

Bei einem solchen Gesamtverfahren werden vorzugsweise

Verbindungen als Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte verwendet und solche Verbindungen hergestellt, worin R eine durch einen Acylrest substituierte Acylaminogruppe ^q oder eine sonstige Aminoschutzgruppe der bereits erwähnten Art bedeutet. Ganz besonders bevorzugte Reste R sind Aminogruppen, die durch Benzyloxycarbonyl oder t-Butyloxy-

2 carbonyl geschützt sind. Der Substituent R bedeutet dabei insbesondere Wasserstoff oder Methoxy. Für den Substituenten R sind die Bedeutungen Methyl und Ethyl besonders

bevorzugt. Der Substituent R kann Wasserstoff oder irgendein organischer Rest sein. Als organischer Rest kann dieser

4
Substituent R für irgendeine Carboxylschutzgruppe der

oben bereits definierten Art oder auch irgendeinen unter 2Q üblichen Bedingungen abspaltbaren Esterrest stehen. Zu solchen unter normalen Bedingungen abspaltbaren Esterresten gehören normalerweise solche Reste, die in der organischen Chemie gewöhnlich nicht als Schutzgruppen

4 brauchbar sind. Beispiele für derartige Reste R sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Decyl, Dodecyl, Tetradecyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxymethyl oder Alkenyl. Besonders

4
geeignete Reste R sind Methyl und Ethyl.

Eine besonders bevorzugte Durchführungsform des im obigen Reaktionsschema gezeigten Verfahrens (B) wird im folgenden näher beschrieben.

Als Ausgangsmaterialien werden 6-Aminopenicillansäure

1 2

(R = Amino, R = Wasserstoff), 6-Amino-6-methoxypenicillan-

1 2

säure (R = Amino, R = Methoxy), das natürliche Penicillin

V (R¹ = PhOCHpCONH-, R² = Wasserstoff, R⁴ = Wasserstoff) und

12 das natürliche Penicillin G (R = PhCH₂CONII-, R = Wasser-

ι stoff, R = Wasserstoff) sowie deren 6-Methoxyderivate 2

(R = Methoxy) verwendet.

Die erste und im Reaktionsschema nicht als solche gezeigte Stufe besteht in einer Acylierung der Aminogruppe von 6-Aminopenicillansäure oder G-Amino-e-methoxypenicillansäure, falls solche Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Solche Acylierungen werden unter Anwendung bekannter Verfahren durchgeführt. Für die erfindungs-

-,Q gemäßen Zwecke ist jedoch eine Acylierung unter Verwendung von Pyrokohlensäuredi-t-butylester bevorzugt, die zu Verbindungen führt, deren in Stellung 6 befindliche Aminogruppe durch t-Butyloxycarbonyl geschützt ist.Eine solche sogenannte BOC-Ylierung wird in Wasser oder einem organischen

,g Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Amid, wie N,N-DimethyIacetamid oder N,N-Dimethylformamid, einem Alkohol, wie t-Butanol,oder einem Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, durchgeführt, wobei auch Gemische solcher Lösungsmittel oder andere Lösungsmittel

OQ verwendet werden können, die die Reaktion nicht beeinträchtigen. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßigerweise zwischen etwa 20⁰C und 40⁰C. Nach oben ist die Reaktionstemperatur praktisch nur durch die Zersetzung des zur Acylierung verwendeten Pyrokohlensäuredi-t-butylesters

2c begrenzt.

Die Acylierungsreaktion ist basenkatalysiert, so daß sie vorzugsweise in Gegenwart basischer Katalysatoren durchgeführt wird. Hierzu eignen sich sowohl anorganische als „ο auch organische Basen, wie Alkalihydroxide, Alkalioxide, Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkalialkoholate, Erdalkalialkoholate, Alkalicarbonate, Erdalkalicarbonate, Aluminiumalkyle, Organoamine und Tetraalkylainmoniuiasalze, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Triisopropylamin, Pyridin, Ν,Ν,-Dimethylanilin, Chinolin, N,N¹-Dimethylaminopyridin oder 1 , S-DiazabicyclotS^^undec-V-en. Die nächste und im Reaktionsschema als solche gezeigte Stufe des Verfahrens (A) besteht in einer Veresterung der in

_x obiger Weise erhaltenen acylierten Aminoverbindung (VIII). Eine solche Veresterung läßt sich beispielsweise unter Verwendung einer üblichen Diazoverbindung erreichen. Der Rest R ist - wie bereits erwähnt - für den eigentlichen Verfahrensablauf nicht kritisch, so daß sich für diese Veresterung irgendwelche reaktive und/oder verhältnismäßig stabile Verbindungen verwenden lassen, wie Diazomethan oder Dipheny!diazomethan. Die Veresterung wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht beeinträchtigt,

^q beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Alkohol, wie Ethanol oder Methanol, ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder ein Ether, wie Diethylether. Selbstverständlich können auch Gemische dieser Lösungsmittel angewandt werden. Die Umsetzung läuft

^g unter milden Bedingungen ab, nämlich im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa -30⁰C und +5O⁰C.

Die Veresterung kann auch erfolgen, indem man die acylierte Aminoverbindung (VIII) mit einem Überschuß einer anor-2Q ganischen oder organischen Base versetzt und dann mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel RX umsetzt, worin X beispielsweise für Cl, Br, I, CH₃SO₃O-, C₆H₅SO₃O- oder Toluyl-SO_0- steht. Ferner können hierzu auch Schwefel-

4 5 . säureester der allgemeinen Formel R OSO₃OR verwendet werden. Als Basen können die bei der oben erwähnten Acylierung beschriebenen Basen eingesetzt werden. Diese Art der Veresterung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für hierzu geeignete Lösungsmittel sind Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Nitrile,

QQ wie Acetonitril, Ketone, wie Aceton, oder auch Wasser.

Selbstverständlich können auch hier wiederum Lösungsmittelgemische eingesetzt werden. Auch diese Veresterung wird vorzugsweise wieder unter milden Bedingungen durchgeführt, nämlich bei Temperaturen von etwa 0⁰C bis 6O⁰C.

gc Die oben beschriebene Reaktionsfolge aus anfänglicher Acylierung und anschließender Veresterung kann selbstverständlich auch umgekehrt werden.

BAD ORIGINAL

Die nach erfolgter Acylierung und Veresterung erhaltene Verbindung der Formel VII wird zur Bildung einer Verbindung der Formel VI dann einer Sulfoxidation unterzogen. Als Oxidationsmittel für eine solche Sulfoxidation können alle Reagenzien verwendet werden, die zu einer Umwandlung von Sulfidgruppen in Sulfoxidgruppen befähigt sind, beispielsweise Wasserstoffperoxid, Organopersäuren, insbesondere aliphatische Percarbonsäuren, wie Peressigsäure oder Perbenzoesäure, Chlorperbenzoesaure, wie m-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure, oxidierende anorganische Säuren oder deren Salze, wie Salpetersäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat, oder Alkalimetallhypochlorite, wie Natriumhypochlorit. Die gewünschte Sulfoxidation läßt sich auch durch anodische Oxidation erreichen. Die Sulfoxidation wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, einem Keton, wie Aceton, einem Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Amid, wie Dimethylformamid, einem SuIfon, wie Dimethylsulfon, einer flüssigen organischen Carbonsäure, wie Essigsäure, oder auch Wasser. Selbstverständlich können auch hier wiederum Lösungsmittelgemische eingesetzt werden, wobei vor allem wasserhaltige Gemische bevorzugt sind, wie wässrige Essigsäure. Zweckmäßigerweise wird bei einer solchen SuIfoxidierung bei Temperaturen von etwa -20⁰C bis +50⁰C gearbeitet, wobei Temperaturen von etwa 0⁰C bis Raumtemperatur bevorzugt sind.

Die durch die obige Sulfoxidation erhaltene Verbindung der Formel (VI) wird dann einer Ringöffnung unterzogen, und von dieser Stufe an laufen die beiden Verfahrensvarianten (A) und (B),wie aus dem Reaktionsschema ersichtlieh, getrennt weiter. Das Verfahren (A) dient vorliegend lediglich zur Erläuterung des allgemeinen Standes der Technik, so daß im folgenden nurmehr auf die Ringöffnung gemäß Verfahrensvariante (B) eingegangen wird..

Zur Erzielung einer solchen Ringöffnung setzt man eine Verbindung der Formel (VI) in Gegenwart einer nucleophilen Carbonsäure, nämlich einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R -COOH, und in Anwesenheit eines organischen Phosphits, beispielsweise eines Trialkylphosphits oder Triarylphosphits, bei erhöhter Temperatur um. Hierbei hat sich gezeigt, daß das bei Reaktionen dieser Art sonst in größerer Menge anfallende und sehr störende Oxazolinnebenprodukt ganz vermieden werden kann, wenn man anstelle

1 IQ der bisher eingesetzten Acetylaminoverbindungen (VI) (R = Acetylamino) geschützte Aminoverbindungen verwendet, und zwar insbesondere Carbamate, die als Substituent R eine Aminogruppe aufweisen, die beispielsweise durch t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl

2g . geschützt ist. Insbesondere ein Arbeiten mit einer Benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylschutzgruppe bietet den Vorteil, daß sich solche Schutzgruppen am Ende der Reaktionsfolge durch eine milde Hydrogenolyse abspalten lasseh. Gerade die soeben beschriebene bevorzugte Durchführungsform der Ringöffnung ergibt somit bei einem derartigen mehrstufigen Verfahren den besonderen Vorteil, daß die erwähnten unerwünschten Nebenprodukte nicht gebildet werden, wodurch aufwendige Reinigungsverfahren entfallen können. Der Einsatz der angegebenen ausgewählten Arainoschutzgruppen stellt somit eine wesentliche Verbesserung der Ringöffnungsreaktion dar und erhöht infolgedessen auch den praktischen Wert eines derartigen Gesamtverfahrens ganz erheblich.

QO Beispiele für bei obiger Ringöffnungsreaktion geeignete Trialkylphosphite sind Trimethylphosphit oder Triethylphos-. phit, während als Triarylphosphit beispielsweise Triphenylphosphit bevorzugt ist. Es können jedoch auch andere Phosphite verwendet werden, wie beispielsweise Dimethylphenylphosphit oder Dimethylbutylphosphit.

Die Ringöffnungsreaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Wird in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet, dann sind Beispiele hierfür Dioxa.n, Amide, wie Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Ν,Ν-Dimethylformamid, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Methylcyclohexan, n-Heptan oder n-Octan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Alkohole, wie t-Butanol, oder Ketone, wie Isopropylmethylketon. Selbstverständlich können auch Lösungsmittelgemische angewandt ^ Q werden.

Die Umsetzungstemperatur ist nicht sonderlich kritisch. Zweckmäßigerweise wird bei Temperaturen von etwa 70 bis 150⁰C gearbeitet.

Die bei obiger Ringöffnung erhaltene Verbindung der Formel (V) wird dann gemäß Verfahren (B) einer Isomerisierung unterzogen.

2Q Eine solche Isomerisierung wird normalerweise in organischen Lösungsmitteln durchgeführt, beispielsweise Amiden,wie Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Ν,Ν-Dimethylformamid, Alkoholen,' wie t-Butanol, Ketonen, wie Aceton, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, oder chloriereten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Selbstverständlich können auch hier wiederum Lösungsmittelgemische angewandt warden.

Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßigerweise zwischen etwa -20⁰C und +50⁰C.

Die Isomerisierung ist ebenfalls basenkatalysiert. Hierzu geeignete Katalysatoren sind sowohl anorganische als auch organische Basen, wie sie oben bei der Stufe der Acylierung bereits erwähnt worden sind. Die Basen werden im allgemeinen in verhältnismäßig geringen Mengen eingesetzt, wobei häufig 0,01 bis 0,2 Moläquivalente an Base, bezogen auf die Verbindung der Formel (V), ausreichen.

Die Isomerisierung läßt sich gegebenenfalls auch zusammen mit der Ringöffnungsreaktion durchführen, indem man bei einer solchen Ringöffnungsreaktion gleich in Anwesenheit einer Base als Katalysator arbeitet. Auf diese Weise gelangt man ausgehend von einer Verbindung der Formel (VI) direkt zu einer Verbindung der Formel (IV).

Die in obiger Weise erhaltene Verbindung (IV) unterzieht man in der nächsten Stufe dann einer Ozonolyse oder Oxidation unter Bildung einer Verbindung der Formel (III).

Hierzu geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise Ozon, Alkalimetallpermanganate, wie Kaliumpermanganat oder Natriumpermanganat, Erdalkalipermanganate, wie Bariumpermanganat, Osmiumtetroxid oder Bleitetraacetat.

Normalerweise wird diese Oxidationsreaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für hierzu geeignete Lösungsmittel sind Dioaxn, Tetrahydrofuran, Amide, wie N,N-Dimethylformamid oder N_fN-Dimethylacetamid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Ketone, wie Aceton, Amine, wie Pyridin, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder auch Wasser. Selbstverständlich können auch Lösungsmittelgemische verwendet werden, und zwar insbesondere solche mit Wasser.

Das Oxidationsmittel wird im allgemeinen in Mengen von 1 bis 4 Moläquivalenten, vorzugsweise Mengen von 1 bis 1,2 Moläquivalenten ,eingesetzt, und zwar bezogen auf die jeweilige Verbindung der Formel (IV). Ozon wird gewöhnlich natürlich im Überschuß angewandt.

Die Umsetzungstemperatur ist nicht sonderlich kritisch. Normalerweise wird die Umsetzung unter Eiskühlung oder auch bei Raumtemperatur durchgeführt.

Bei Verwendung eines Permanganats als Oxidationsmittel wird zweckmäßigerweise in einer Pufferlösung, beispielsweise in einem Phosphatpuffer und bei einem etwa neutralen pH-Wert gearbeitet, um eine Produktzersetzung möglichst gering zu halten. Bei Verwendung von Ozon als Oxidationsmittel werden als Lösungsmittel normalerweise Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet, wobei mit einem Überschuß an Ozon gearbeitet wird und wobei das gebildete Ozonid dann beispielsweise mit Dimethylsulfid zersetzt wird.

Als nächste Stufe bei der obigen Reaktionsfolge schließt sich eine Solvolyse der jeweiligen Verbindung der Formel (III) zur entsprechenden Verbindung der Formel (II) an. 16

Eine solche Solvolyse wird gewöhnlich in geeigneten Lösungsmitteln durchgeführt, und sie kann durch Anwesenheit saurer oder basischer Katalysatoren beschleunigt werden. Beispiele für hierzu geeignete Basen sind anorganische Basen, wie Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Erdalkalihydroxide oder Erdalkalicarbonate, beispielsweise die Hydroxide oder Carbonate von Lithium, Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, organische Basen, wie Metallalkoholate, organische Amine oder quaternäre Ammoniumsalze, oder auch basische Ionenaustauscher. Beispiele für als Katalysatoren geeignete Säuren sind unter anderem anorganische Säuren und ihre Salze, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinchlorid, Zinksulfat, Eisen(III)-chlorid oder Eisen(III)-sulfat, organische Säuren, wie Essigsäure, Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, Kieselgel oder saure Ionenaustauscher. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder auch Ester, wie Essigsäureethylester. Selbstverständlich können auch hier wiederum Lösungsmittelgemische verwendet werden. Die Umsetzung läuft normalerweise unter milden Bedingungen ab, nämlich beispielsweise unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur bis zu leicht erhöhter Temperatur.

Die obige Solvolyse kann auch ohne vorherige Isolierung des bei der vorangehenden Oxidation erhaltenen Oxidationsprodukts der Formel (III) durchgeführt werden. In einem solchen Fall unterzieht man die jeweilige Verbindung der Formel (IV) einer gleichzeitigen Oxidation und Solvolyse, indem man in einem solvolysierenden Medium arbeitet, beispielsweise in Methanol oder einem Gemisch a^s Methanol und Wasser, und diese gemeinsame Umsetzung vorzugsweise über eine längere Zeitdauer fortführt.

Ferner kann die Stufe der Solvolyse auch gleichzeitig mit der eigentlichen erfindungsgemäßen Reaktion durchgeführt werden, indem man zugleich in Gegenwart eines reaktive Hydridionen aufweisenden komplexen Metallhydrids arbeitet, wie dies für das erfindungsgemäße Verfahren vorgeschrieben ist. In einem solchen Fall wird das Solvolyseprodukt natürlich nicht isoliert, sondern direkt in das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren jeweils herzustellende Azetidin-2-on der angegebenen allgemeinen Formel I überführt.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert.

Beispiele zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens Beispiel 1

Herstellung von Azetidin-2-on

In eine Lösung von 25,8 g (0,2 Mol) 4~Acetoxy-azetidin-2-on in 200 ml Wasser werden bei -20⁰C unter Rühren innerhalb 1 Stunde 11,4 g (0,3 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Anteilen eingetragen, so daß die Reaktionstemperatur zwischen -10⁰C und 0⁰C bleibt. Sodann wird das Gemisch noch 90 Minuten auf einem Eisbad gerührt, wobei die Gasentwicklung aufhört. Das Gemisch wird durch einen Glasfilter abgenutscht und das gekühlte Filtrat mit 70 g Natriumchlorid gesättigt. Die gekühlte wäßrige Lösung wird hierauf während 15 Stunden in einem Flüssig-Flüssig-Extraktor nach Keberle mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extraktionsrückstand von 10,4 g wird aus 350 ml Ether nach Zugabe von wenig Pentan bei -20⁰C kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 8,7 g (61 %). Der Schmelzpunkt liegt bei 68 bis 73⁰C. Eine Destillation unter Hochvakuum ergibt ein Material mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 74⁰C und einem Siedepunkt von etwa 80⁰C bei 4 mbar.IR-Spektrum in CH OL: 3420, 2980,. 2920, 1765 und 1185 cm"¹. Beispiel 2

Herstellung von Azetidin-2-on

Eine Lösung von 5 g (39 mMol) 4-Acetoxy-azetidin-2-on in 95 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatür unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 100 ml einer 0,16 molaren Lösung von Zinkborhydrid in absolutem Diethylether versetzt. Das Gemisch wird 2 Stun-

den unter Rückflußtemperatur erwärmt, worauf man es vorsichtig mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und mit 70 ml Diethylether extrahiert. Zur vollständigen Extraktion wird die wäßrige Schicht in einem Flüssig-Flüssig-Extraktor nach Keberle während 4 Stunden mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei Normaldruck über eine Kolonne eingedampft. Der kristalline Niederschlag wiegt nach kurzem Trocknen unter einem Vakuum von 17 mbar 1,72 g

(63 %) und weist die im Beispiel 1 angegebenen physikali-. sehen Eigenschaften einschließlich eines damit identischen IR-Spektrums auf.

Beispiel 3 Herstellung von Azetidin-2-on

Zu einer Lösung von 650 mg (5 mMol) 4-Acetoxy-azetidin-2-on in 30 ml Methylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von 1,45 g Tetraethylammoniumborhydrid in 60 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion beendet ist. Sodann rührt man das Gemisch bis zum Aufhören der Gasentwicklung mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase fünfmal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, bei 30⁰C in einem Vakuum-Rotationsverdampfer eingedampft und schließlich bei 17 mbar getrocknet. Der Rückstand wiegt 300 mg (84 %) und weist die im Beispiel 1 angegebenen physikalischen Eigenschaften einschließlich eines damit identischen IR-Spektrums auf.

BAD ORIGINAL

— öl —

Beispiel 4

Verfahren zur Herstellung von Azetidin-2-on 5

Zu einer Lösung von 650 mg (5 mMol) 4-Acetoxy--azetidin-2-on in 30 ml Wasser gibt man bei Raumtemperatur unter Ruh·' ren 500 mg (10 mMol) Kaliumborhydrid in kleinen Anteilen. Nach 30 Minuten langer Umsetzung bei Raumtemperatur wird die Lösung mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und bis zur Beendigung der Gasentwicklung weiter gerührt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Die wäßrige Phase wird fünfmal mit jeweils 100 ml " Methylenchlorid extrahiert. Die.vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und in einem Vakuum-Rotationsverdampfer bei 30⁰C eingedampft. Der kristalline Niederschlag wiegt 247 mg (69 %) und weist die im Beispiel 1 angegebenen physikalischen Eigenschaften einschließlich eines damit identischen IR-Spektrums auf.

Beispiel 5 Herstellung von 3-Methyl-azetidin-2-on

Eine Lösung von 716 mg (5 mMol) 4-Acetoxy-3-Inethyl-azetidin-2-on in 15 ml trockenem Tetrahydroforan wird mit 30 ml einer 0,16 molaren Lösung von Zinkborhydrid in absolutem Diethylether versetzt und 2 Stunden unter Rückflußtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet, wodurch man zu 340 mg (80 %)

eines nichtkristallinen Öls gelangt. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3420, 2980, 1750, 1380 und 1180 cm""¹.

BAD ORIGINAL

Beispiel 6

3-Ethyl-azetidin-2-on

Zu einer Lösung von 785 mg (5 mMol) 4-Acetoxy-3-ethyl~ azetidin-2-on in 15 ml absolutem Tetrahydrofur_t~a gibt man bei Raumtemperatur tropfenweise 30 ml einer 0,16 molaren Lösung von Zinkborhydrid in Diethylether. Das Gemisch wird dann 2 Stunden unter Rückflußtemperatur gehalten. Nach anschließender Aufarbeitung gemäß Beispiel 2, nachfolgender Kugelrohr-Destillation bei 130⁰C und 16 mbar erhält man 293 mg (59 %) der Titelverbindung als nichtkristallines Öl. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3420., 2980, 1760, 1460,

1370 und 1190 cm""¹.

Beispiel 7

3,3-Dimethyl-azetidin-2-on

Zu einer Lösung von 785 mg (5 mMol) 4-Acetoxy-3,3-dimethylazetidin-2-on in 30 ml Wasser gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren 540 mg (10 mMol) Kaliumborhydrid in kleinen Anteilen. Nach 30 Minuten versetzt man das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumchloridlösung und rührt bis zum vollständigen Aufhören der Gasentwicklung weiter. Durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 4 gelangt man zu 752 mg (76 %) der Titelverbindung in Form eines kristallinen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von

etwa 30⁰C. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3400, 2960, 2920, 1760, 1380, 1360 und 1180 cm"¹.

Beispiel 8
3,3-Dimethyl-azetidin-2-on

Zu einer Lösung von 5 g (32 mMol) 4-Acetoxy-3,3-dimethylazetidin-2-on in 96 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man

ORIGINAL

bei Raumtemperatur tropfenweise 200 ml einer 0,16 molaren Lösung von Zinkborhydrid in absolutem Diethylether. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückflußtemperatur gehalten und dann wie im Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Nach anschließender Kugelrohr-Destillation bei 120⁰C und 16 mbar erhält man 2,47 g (78 %) eines kristallinen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von etwa 30⁰C. Das IR-Spektrum ist mit dem IR-Spektrum der Verbindung von Beispiel 7 identisch.

Beispiel 9

3,3-Dimethyl-azetidin-2-on

Zu einer Lösung von 785 mg (5 mMol) 4-Acetoxy-3,3-dimethyl-azetidin-2-on in 10 ml .Methylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 1,45 g Tetraethylammoniumborhydrid in 60 ml Methylen-Chlorid. Das Gemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise gelangt man zu 473 mg (96 %) der Titelverbindung. Das IR-Spektrum ist mit dem IR-Spektrum der Verbindung von Beispiel 7 identisch.

Beispiel 10

(3R)-Phenoxyacetamido-azetidin-2-on

Eine Lösung von 278 mg (1 mMol) (4S)-Acetoxy-(3R)-phenoxyacetamido-azetidin-2-on (hergestellt nach Tetrahedron Letters 1978, 4059) in 5 ml Isopropanol wird bei 0⁰C mit 10 ml Wasser verdünnt, worauf man das Gemisch anteilweise mit 76 mg (2 mMol) Natriumborhydrid versetzt und dann noch 30 Minuten bei 0⁰C rührt. Das Gemisch wird mit 15 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und anschließend dreimal mit jeweils 30 ml Methylenchlorid ex-

trahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 198 mg eines Rückstands gelangt. Durch Chromatographieren dieses Rückstands unter Verwendung von 5 g Kieselgel mit einem 1:2-Gemisch aus Toluol und Essigsäureethylester erhält man 154 mg (70 %) der Tite!verbindung mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153°C und einem &_Ό Wert von -19° (Methanol, c = 1). IR-Spektrum in Methylen-Chlorid: 3420, 3000, 1780, 1700 und 1610 cm"¹.

Beispiel 11

(3R)-Benzyloxycarbonylamino-azetidin-2-on

Eine Lösung von 278 mg (1 mMol) (4S)-Acetoxy-(3R)-benzyloxycarbonylamino-azetidin-2-on in 5 ml Isopropanol wird mit 10 ml Wasser verdünnt und dann unter Rühren bei 0⁰C anteilweise mit 78 mg (2 mMol) Natriumborhydrid versetzt.

Nach 30 Minuten langem Rühren bei 0⁰C gibt man 15 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung zu und extrahiert das Gemisch dreimal mit jeweils 30 ml Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 201 mg eines Rückstands gelangt. Dieser Rückstand wird unter Verwendung von 5 g Kieselgel mit einem 1:2-Gemisch aus Toluol und Essigsäureethylester chromatographiert. Auf diese Weise gelangt man zu 150 mg (68 %) der Titelverbindung als kristallines Produkt mit einem 20 Schmelzpunkt von 164 bis 165°C und einem OC -Wert von -18° (Methanol, c = 1). IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3420, 1775, 1725, 1510 und 1220 cm"¹.

BAD ORIGINAL

Beispiel 12

(3R) -t.-Butyloxycarbonylamino-azetidin-2-on

Eine Lösung von 366 mg (1,5 mMol) Acetoxy-(3R)-t-butyloxy~ carbonylamino-azetidin-2-on in 7,5 ml Isopropanol wird mit 15 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird auf O⁰C gekühlt, unter Rühren anteilweise mit 114 mg (3 mMol) Natriumborhydrid versetzt und dann noch 30 Minuten bei 0⁰C weiter gerührt- Das Reaktionsgemisch wird mit 15 ml wäßriger Natriumchloridlösung versetzt und dreimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 225 mg eines kristallinen Rückstands gelangt. Durch Umkristallisation dieses Rückstands aus Essigsäureethylester und η-Hexan erhält man 180 mg (65 %) der Titelverbindung mit

20

einem Schmelzpunkt von 173 bis 175°C und einem OC_ -Wert

von -19° (Methanol, c = 1). IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3420, 1775, 1720, 1500, 1360, 1230 und 1150 cm"¹.

Beispiel 13
Herstellung von (3R)-t-Butoxycarbonylamino-azetidin-2-on

Dieses Beispiel zeigt ein sogenanntes erfindungsgemäßes Eintopfverfahren, bei dem neben der erfindungsgemäßen Abspaltung eines in Stellung 4 vorhandenen Acyloxyrestes mit einem komplexen Metallhydrid gleichzeitig auch ein in Stellung 1 vorhandener 2-Oxoessigsäuremethylesterrest durch Solvolyse abgespalten wird.

Eine Lösung von 330 mg (1 mMol) ((4S)-Acetoxy-(3R)-tbutoxycarbonylamino-azetidin-2-on-i-yl)-2-oxoessigsäure- methylester in 5 ml Isopropanol wird auf 50⁰C erwärmt und mit 10 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene Suspension

wird bei O⁰C unter Rühren anteilweise mit 100 mg (2,5 mMol) Natriumborhydrid versetzt und 45 Minuten bei O⁰C gerührt. Hierauf wird die entstandene klare Lösung mit 10 ml gesättigter wäßriger Natriumehloridlösung versetzt und dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 176 mg (95 %) kristallinem Rohprodukt gelangt. Durch Umkristallisation dieses Rohprodukts aus Essigsäureethylester und n-Hexan erhält man 105 mg (56 %) Kristalle der Titelverbindung

20 mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175°C und einem o^ _Q Wert von -18° (Methanol, c = 1). Das IR-Spektrum ist mit dem IR-Spektrum der Verbindung von Beispiel 12 identisch.

Beispiel 14

Herstellung von (3R) -Ben^yloxycarbonylamino-azetidin-^-on

Dieses Beispiel zeigt ein sogenanntes erfindungsgemäßes . Eintopfverfahren, bei dem neben der erfindungsgemäßen Abspaltung eines in Stellung 4 vorhandenen Acyloxyrestes mit einem komplexen Metallhydrid gleichzeitig auch ein in Stellung 1 vorhandener 2-Oxoessigsäuremethylesterrest durch Solvolyse abgespalten wird.

Man löst 780 mg (2,14 mMol) ((4S)-Acetoxy-(3R)-benzyloxycarbonylamino-azetidin-2-on-1-yl)-2-oxoessigsäure- methylester in 20 ml heißem Isopropanol und verdünnt das Ganze dann mit 40 ml Wasser. Die erhaltene Suspension wird innerhalb von 5 Minuten bei 0⁰C unter Rühren anteilweise mit 237 mg (6,25 mMol) Natriumborhydrid versetzt und die dann klare Lösung noch weitere 30 Minuten bei 0⁰C gerührt. Das Gemisch wird mit 150 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 50 ml gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 50 ml

6AD ORIGfIMAL

Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Durch anschließende Filtration und nachfolgende Verdampfung des Lösungsmittels unter Vakuum gelangt man zu 577 mg eines festen kristallinen Rückstands. Dieser Rückstand wird aus 3 ml heißem Isopropanol umkristallisiert, wodurch man 300 mg (64 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165⁰C erhält. Durch Chromatographie der Mutterlauge über 15 g Kieselgel mit einem 1:1-Gemisch aus Toluol und Essigsäureethylester gelangt man zu wei-

20 teren 70 mg (15 %) kristallinem Produkt mit einem CX -

Wert von -18° (Methanol, c = 1). Das IR-Spektrum ist mit dem IR-Spektrum der Verbindung von Beispiel 11 identisch. 15

Beispiele zur Erläuterung der Herstellung von Ausgangsmaterialien

Beispiel 15

Herstellung von ((4S)-Acetoxy-(3R)-t-butoxycarüonylamino-azetidin-2-on-1-yl)-2-oxoessigsäuremethylester (Ausgangsmaterial von Beispiel 13) und von (4S)-Acetoxy-(3R)-t-butoxycarbonylamino-azetidin-2-on (Ausgangs— material von Beispiel 12

Herstellung der Ausgangsmaterialien gemäß Verfahrensvariante 1

al) Herstellung von (6R)-Aminopenicillansäuremethylester

Man versetzt 75,6 g(0,35 Mol) 6-Aminopenicillansäure in einem 3 1 fassenden Rundkolben mit 350 ml Diethylether unter Rühren bei 0⁰C mit einem Magnetrührer .Die Suspension wird auf -20⁰C gekühlt, worauf man sie zuerst mit 500 ml einer auf -20⁰C gekühlten Lösung von Diazomethan in Diethylether (nicht getrocknet) versetzt und dann über einen mit einem Druckausgleichsrohr versehenen Tropftrichter 350 ml absolutes Ethanol zugibt, wodurch eine Gasentwick-. lung beginnt. Nach 15 Minuten langem Rühren gibt man weitere 1000 ml auf -20⁰C gekühlte Diazomethanlösung in drei Anteilen während einer Zeitdauer von 60 Minuten tropfenweise zu. Hierauf wird die Lösung noch 30 Minuten bei 0⁰C gerührt, worauf man das Kühlbad entfernt und solange weiter rührt, bis das gesamte Ausgangsmaterial in Lösung gegangen ist und die Gasentwicklung aufgehört hat, was etwa 1 Stunde

dauert. Die Lösung wird wiederum in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise bis zur Entfärbung mit Eisessig versetzt. Sodann gibt man 150 g Molekularsieb (0,1 nm) zu und rührt 30 Minuten lang, worauf man das Ganze filtriert, das Filtrat unter Vakuum bei 30⁰C Badtemperatur eindampft und den erhaltenen Rückstand unter Hochvakuum trocknet. Der Rückstand wird hierauf wiederum in wenig trockenem Diethylether gelöst und die Lösung erneut eingedampft, wodurch man zu einem leicht gelblichen viskosen Rückstand gelangt (83 g und 80,5 g = 100 %). Der Rückstand wird sofort weiter verarbeitet. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 1775, 1750 und 1200 cm

Die bei obiger Arbeitsweise benötigte Diazomethanlösung wird hergestellt, indem man 216 g N-Nitrosop-toluolsulfonylmethylamid in 1200 ml Diethylether löst und die Lösung dann unter Rühren bei einer Badtemperatur von 75⁰C während 1 Stunde tropfenweise mit einem Gemisch aus 75 g Kaliumhydroxid, 100 ml Wasser, 360 ml Diethylenglykolmonoethyl-* ether und 100 ml Diethylether versetzt, wobei man das Diazomethan laufend in auf -2O⁰C (nicht tiefer) gekühlten Diethylether abdestilliert. Sodann versetzt man die Lösung noch weitere zweimal mit jeweils 100 ml Diethylether und destilliert solange weiter, bis nur mehr ein farbloser Diethylether überdestilliert. Die erhaltene Lösung wird vom ausgefrorenen Wasser dekantiert. Die Ausbeute beträgt 1500 ml.

a2) Herstellung von (6R)-t-Butoxycarbonylaminopenicillansäuremethylester

Eine mit einem Magnetrührer gerührte Lösung von 46 g (0,2 Mol) 6-Aminopenicillansäuremethy!ester

in 250 ml durch Destillation über Lithiumaluminiumhydrid getrocknetem Ethylenglykoldiitethylether gibt man bei 0⁰C 43,6 g (0,2 Mol) Boc-Anhydrid und läßt das Eisbad dann langsam innerhalb von etwa 2 Stunden auf Raumtemperatur kommen. Hierbei kommt es zu einer langsamen Entwicklung von Kohlendioxid. Nach etwa 5 Stunden entsteht ein kristalliner Niederschlag. Das Gemisch wird über Nacht bis zum Aufhören der Entwicklung von Kohlendioxid weiter gerührt. Das Gemisch wird mit 500 ml Pentan versetzt und dann im Kühlschrank (5⁰C) stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit einem 1:2-Gemisch aus Ether und Pentan gewaschen. Die Ausbeute beträgt 39 g (59 %). Aus der Mutterlauge kann man durch Chromatographie über 500 g Kieselgel unter Verwendung eines 3:1-Gemisches aus Toluol und Essigsäureethylester noch weitere 8g (11 %) an reiner Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von ' 143 bis 144⁰C erhalten. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3420, 2980, 1790, 1750, 1720, 1500 und 1150 cm"¹.

Herstellung der Ausgangsmaterialien gemäß Verfahrens-Variante 2

a3) Herstellung von (6R)-t-Butoxycarbony!aminopenicillansäure

Eine Suspension von 1,08 g (5 mMol) 6-Aminopenicillansäure, 1,13 g (5,2 mMol) Pyrokohlensäure-di-tbutylester und 0,7 ml Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 5 ml Wasser versetzt, wodurch eine klare Lösung entsteht. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Entwicklung von Kohlendioxid nach etwa 6 Stunden aufhört. Das Gemisch wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 30 ml 0,2n Chlorwasserstoffsäure ver-

setzt und geschüttelt, worauf man die organische Phase abtrennt und die wäßrige Phase mit 5 0 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wodurch man zu 1,6 g (100 %) eines nichtkristallinen Festkörpers gelangt. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3420, 2950, 1800, 1725, 1500 und

1160 cm"¹

a4) Herstellung von (6R)-t-Butoxycarbonylaminopenicillansäuremethylester

Eine Lösung von 3,16 g (6R)-t-Butoxycarbonylaminopenicillansäure in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0⁰C unter Rühren mit einer auf 0⁰C gekühlten 0,75 molaren Lösung von Diazomethan in Diethylether versetzt, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt und die Gasentwicklung aufhört. Die kristalline Masse wird bei 0⁰C stehengelassen, worauf man die Kristalle abfiltriert und unter Vakuum trocknet. Die Mutterlauge wird durch Zugabe von n-Pentan kristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 2,97 g (90 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 144°C.

Eine Lösung von 6,6 g (20 mMol) des nach obiger Verfahrensvariante 1 oder Verfahrensvariante 2 hergestellten (6R)-t-Butoxycarbonylaminopenicillansäureesters in 200 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei -10⁰C anteilweise innerhalb von 30 Minuten mit 3,88 g (20 rriMbl) fester m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei 0⁰C gerührt, worauf man es der Reihe nach mit 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 100 ml 10 %-iger Natriurabisulfitlösung und erneut mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung wäscht. Sodann wird die Lösung über Natrium-

sulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 6,7 g eines kristallinen Rückstands gelangt. Der Rückstand wird aus 100 ml heißem Isopropanol umkristallisiert, wodurch man 6,3 g der Titelverbindung erhält, die nach Trocknung unter Hochvakuum bei 50⁰C einen Schmelzpunkt von 167 bis 169⁰C aufweist. IR-Spektrum in Methylen— Chlorid: 3420, 2980, 1800, 1755, 1720, 1500, 1150 und "¹

1040 cm

methylester)

Ein Gemisch aus 346 mg (1 mMol) (6R)-t-Butoxycarbonylaminopenicillansäuremethylester-ß-sulfoxid, 0,5 ml Trimethylphosphit und 0,17 ml (3 mMol) Essigsäure in 20 ml Benzol wird 30 Stunden lang unter Rückflußsieden gehalten. Das Gemisch wird mit 10 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird gewaschen und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 480 mg eines nichtkristallinen Rückstands gelangt. Durch Chromatographie dieses Rückstands über 15 g Kieselgel mit einem 7:1-Gemisch aus Toluol und Essigsäureethylester erhält man 253 mg (72 %) eines nichtkristallinen Festkörpers der Titelverbindung. IR-Spektrum in Methylenchlorid:

3420, 3000, 1790, 1750, 1725, 1500, 1220.und 1155 cm"¹.

C)

Eine Lösung von 1,07 g (3 mMol) ((4S)-Acetoxy-(3R)-t-butoxycarbonylamino-azetidin-2-on-i-yl)-(2R) -(3-methylbut-3-ensäuremethylester) in 30 ml Methylenchlo

BAD ORIGINAL

rid wird bei Raumtemperatur mit 0,3 ml Triethylamin versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zuerst mit 15 ml 1n Chlorwasserstoffsäure und dann mit 15 ml gesättigter Natriumchic— ridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 1,07 g (100 %) eines nichtkristallinen Festkörpers der Titelverbindung gelangt. IR~Spektrum in Methylenchlorid: 3420, 3000, 1790, 1760, 1725, 1505, 1385, 1365, 1215 und 1150 cm"¹.

In eine Lösung von 910 mg (2,5 mMol) ((4S)-Acetαxy-(3R)-t-butyloxycarbonylamino-azetidin-2-on-1-yl^-2-(3-methylbut-2-ensäuremethylester) in 40 ml Methanol wird während 120 Minuten bei -10⁰C ein Gemisch aus Ozon und Sauerstoff unter einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,1 mMol Ozon pro Minute eingeleitet. Der entstandene kristalline Niederschlag wird durch Zusatz von 160 ml Methylenchlorid in Lösung gebracht, worauf man die Lösung der Reihe nach zuerst mit 60 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumbisulfitlösung und dann mit 60 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung wäscht. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 640 mg eines nichtkristallinen Festkörpers gelangt. Durch Kristallisation aus kaltem Methanol erhält man 613 mg (74 %) der reinen Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146⁰C. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3400, 3000, 1840, 1765, 1720, 1500, 1360, 1220,

— 1
1160 und 1040 cm .

Die in obiger Weise hergestellte Verbindung ist im übrigen das Ausgangsmaterial von Beispiel 13.

e) Herstellung_von__(4S)^-AcetoxY_:;j(3RX-t-butoxYcarbgny_lamino-azetidin-2-on

Ein Gemisch aus 330 mg (1 mMol, Rohprodukt) ((4S)-Acetoxy-(3R)-t-butoxycarbonylamino-azetidin-2-on-1 —yI)-2-oxoessigsäuremethylester und 1 ml Wasser in 50 ml Methanol wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, wodurch man zu 277 mg eines nichtkristallinen festen Rückstands gelangt. Durch Chromatographie dieses Rückstands auf 10 g Kieselgel unter Verwendung eines 3:1-Gemisches aus Toluol und Essigsäureethy!ester erhält man 190 mg (78 %) der farblosen Titelverbindung als kristallinen Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115°C. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3400,

3000, 1800, 1750, 1720, -1500, 1220, 1150 und 1030 cm"¹.

Die obige Verbindung ist im übrigen das Ausgangsma*- terial für Beispiel 12.

Beispiel 16

Herstellung von ((4S)-Acetoxy-(3R)-benzyloxycarbonylaroino-azetidin-2-on-1-yl)-2-oxoessigsäuremethylester (Ausgangsmaterial von Beispiel 14) und von (4S)-Acetoxy-(3R)-benzyloxycarbonylamino-azetidin-2-on (Ausgangsma terial von Beispiel 11)

a)

Zu einer Suspension von 10,8 g (50 mMol) 6-Aminopenicillansäure in 3 ml Wasser und 27 ml Aceton gibt man

BAD ORIGINAL

bei O⁰C unter mechanischem Rühren der Reihe nach 7,5 ml (54 mMol) Triethylamin und tropfenweise 8,0 ml (56 mMol) Benzyloxycarbonylchlorid, wobei sich sofort ein weißer Niederschlag bildet. Die Kristallsuspension wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 ml Methylenchlorid versetzt, worauf man die Lösung der Reihe nach zuerst mit 100 ml 0,1 η Chlorwasserstoffsäure und dann mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung wäscht. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, wobei man das FiI-trat unter Vakuum auf ein Volumen von 150 ml einengt. Die so erhaltene Lösung an roher (6R)-Benzyloxycarbonylaminopenicillansäure in Methylenchlorid wird bei 0⁰C tropfenweise solange mit einer Lösung von Diazomethan in Diethylether versetzt, bis die Gelbfärbung bestehen bleibt. Hierbei werden etwa 130 ml der Diazomethanlösung verbraucht. Durch anschließendes Eindampfen der Lösung unter Vakuum gelangt man zu (6R)-Benzyloxycarbonylaminopenicillansäuremethylester in Form eines Festkörpers. Die Ausbeute beträgt 19,0 g (105 %) . IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3500, 3000, 1795, 1755, 1720 und 1500 cm"¹.

b) Herstellung_von_X6R)^-BenzYloxYcarbonYlamino£enicillan-

Eine Lösung von 18,0 g (50 mMol) rohem (6R)-Benzyloxycarbonylaminopenicillansäuremethylester in 500 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei -10⁰C innerhalb von 15 Minuten mit 9,7 g (50 mMol) m-Chlorperbenzoesäure in kleinen Anteilen versetzt und das erhaltene Gemisch dann noch 15 Minuten bei -10⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 300 ml gesättig ter Natriumbicarbonatlösung, 200 ml 10 %-iger Natriumbisulf itlösung und erneut 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Va-

— 67 —

kuum eingedampft. Der Rückstand von 18,4 g wird mit 600 g Kieselgel unter Verwendung eines 3:1-Gemisches aus Toluol und Essigsäureethylester chromatographiert, wozu man 10 Fraktionen mit jeweils 600 ml verwendet. Auf diese Weise gelangt man zu 12,25 g (65 %, bezogen auf 6-Aminopenicillansäure) an nichtkristal-inem festem Produkt. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3400, 10

3000, 1805, 1760, 1720 und 1500 cm"¹

c) Herstellung_von_J^4S)_3AcetoxY2^

Ein Gemisch aus 11,4 g (30 mMol) (6R)-Benzyloxycarbonylaminopenicillansäuremethylester-ß-sulfoxid, 15 ml Trimethylphosphit und 5,1 ml Essigsäure in 600 ml Benzol wird 40 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückflußsieden erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 200 ml wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes über 450 g Kieselgel unter Verwendung eines 7:1-Gemisches aus Toluol und Essigsäureethylester (15 Fraktionen zu jeweils 500 ml) und eines 3:1-Gemisches aus Toluol und Essigsäureethylester (6 Fraktionen zu jeweils 500 ml) gelangt man zu 7,3 g (63 %) reinem Produkt in Form eines nichtkristallinen Festkörpers der Titelverbin-

dung. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3400, 3000, 1795, 1740 und 1510 cm"¹.

Ein Gemisch aus 6,7 g (17,2 mMol) ((4S)-Acetoxy-(3R) benzyloxycarbonylamino-azetidin-2-on-i-yl)-(2R)-3-

BAD ORiGfNAL

methylbut-3-ensäuremethylester und 1,8 ml Triethylamin in 180 ml Methylenchlorid wird 60 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung der Reihe nach mit 100 ml 1n wäßriger Chlorwasserstoffsäure und 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 6,6 g (98 %) der Titelverbindung in Form eines reinen nichtkristallinen und festen Produkts. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3400, 3000, 1790, 1730, 1510 und 1210 cm .

&) Herstellung_von_^j(4S)_-AcetoxY-^3R)_-benzYloxYcarbonYl-

In eine Lösung von 970 mg (2,5 mMol) ((4S)-Acetoxy-(3R) benzyloxycarbonylamino-azetidin-2-on-i-yl)-2-(3-methyl but-2-ensäuremethylester) in 40 ml Methanol wird 120 Minuten ein Gemisch aus Ozon und Sauerstoff bei -10⁰C unter einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,1 mMol Ozon pro Minute eingeleitet. Die klare Lösung wird mit 160 ml Methylenchlorid verdünnt und das Gemisch der Reihe nach mit 50 ml 10 %-iger wäßriger Natriumbisulfitlösung und 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat, Filtration und Eindampfen des Filtrats unter Vakuum gelangt man zu 780 mg (86 %) eines nichtkristallinen Festkörpers der Titelverbindung. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3400, 1835, 1755, 1720 und 1510 cm"¹.

Diese Verbindung läßt sich als Ausgangsmaterial für Beispiel 14 verwenden.

Ein Gemisch aus 2,34 g (6,43 mMol) ((4S)-Acetoxy-(3R) benzyloxycarbonylamino-azetidin-2-on-i -yl)-2-oxo-* essigsäuremethylester und 5 ml Wasser in 25C ml Methanol wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird unter Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand unter Hochvakuum trocknet und aus Methylenchlorid sowie η-Hexan kristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 1,33 g (74 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 113°C. Durch Chromatographie der Mutterlauge über 70 g Kieselgel unter Ver-Wendung eines 3:1-Gemisches aus Toluol und Essigsäureethylester (20 Fraktionen zu jeweils 70 ml) erhält man weitere 300 mg (17 %) reines kristallines Produkt. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3500, 1800, 1745, 1730, 1510 und 1210 cm"¹.

Diese Verbindung eignet sich als Ausgangsprodukt für Beispiel 11.

Weiterverarbeitung einer erfindungsgemäß erhaltenen Verbindung

Beispiel 17 Herstellung von (3R)-Aminoazetidin-2-on

Eine Lösung von 22 mg (0,1 mMol) (3R)-Benzyloxycarbonylaminoazetidin-2-on (hergestellt gemäß Beispiel 14) in ml 95 %-igern Ethanol wird mit 25 mg 10 %-igenr Palladium auf Aktivkohle unter Normaldruck über eine Zeitdauer von 4 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 9 mg (100 %) eines kristallinen Rückstands der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 83⁰C gelangt. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3420, 1760 und 1180 cm"¹.

BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. PF

   Prof. Dr. Hans Rudolf Pfaendler, 8000 München 71

   Verfahren zur Herstellung von Azetidin-2-onen

   Patentansprüche

   M.) Verfahren zur Herstellung von Azetidin-2-onen der allgemeinen Formel I

   20

   N-H

   25 30

   1 2
   worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen über ein Kohlenstoffatom, Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom an das Ringkohlenstoffatom gebundenen organischen Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß man ein 4-Acyloxyazetidin-2-on der allgemeinen Formel II

   35

   '-CO-R'

   (ID

   N-H

   1 2

   worin R und R die oben angegeben Bedeutungen haben und R für Wasserstoff oder einen bei den Reaktionsbedingungen stabilen organischen Rest steht, mit einem reaktive Hydridionen aufweisenden komplexen Metallhydrid umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als komplexes Metallhydrid ein Hydrid aus den Metallen Lithium/ Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Zink, Bor und/oder Aluminium verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als komplexes Metallhydrid Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Zinkborhydrid oder Tetraorganoammoniumborhydrid verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II verwendet, 1 2

   worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II verwendet, worin R eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe

   2
   bedeutet, R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt und R für Wa
   atomen steht.

   und R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoff-

   6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II verwendet,

   1 2
   worin einer der Reste R und R Wasserstoff bedeutet.

   7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der-Formel II verwendet, worin R eine geschützte Aminogruppe bedeutet, die durch eine Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppe oder eine Kohlenwasserstoffcarbonylgruppe geschützt ist.

   8. . Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,

   1 daß man Verbindungen der Formel II verwendet, worin R eine geschützte Aminogruppe bedeutet, die durch Phenoxyacetyl, Benzyloxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl geschützt ist.