DE3233553A1

DE3233553A1 - Pyrrolderivate

Info

Publication number: DE3233553A1
Application number: DE19823233553
Authority: DE
Inventors: Henning Dipl.-Chem. Dr. 6100 Darmstadt Böttcher; Rudolf Dipl.-Chem. Dr. 6107 Reinheim Gottschlich; Hans-Heinrich Dipl.-Chem. Dr. 6105 Ober-Ramstadt Hausberg; Klaus-Otto Dr. 6105 Ober-Ramstadt Minck; Christoph Dr. 6104 Seeheim-Jugenheim Seyfried
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1982-09-10
Filing date: 1982-09-10
Publication date: 1984-03-15

Description

Pyrrolderivate
Pyrrol derivate Die Erfindung betrifft neue Pyrrolderivate der allgemeinen Formel I worin R1 R2 R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils H, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Alkanoyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, COOH, COOAlkyl mit 2-5 C-Atomen, CN oder eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 C-Atomen, F, Cl, Br und/ oder OH oder einfach durch Methylendioxy substituierte Phenylgruppe, R3 und R4 zusammen auch Tri-, Tetra- oder Pentamethylen, A -CR2 - oder -CHOH- und n 1,2,3,4 oder 5 bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
So zeigen sie insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem, vor allem dopamin-stimulierende (Anti-Parkinson) Wirkungen. Im einzelnen induzieren die Verbindungen der Formel I contralaterales Drehverhalten in Hemiparkinson-Ratten (feststellbar nach der Methode von Ungerstedt et al., Brain Res. 24, (1970), 485-493) und hemmen die Bindung von tritiierten Dopaminagonistenund-antagonisten an striäre Rezeptoren (feststellbar nach der Methode vonSchwarcz et al., J. Neurochemistry, 34, (1980), 772-778 und Creese et al., European J. Pharmacol., 46C(1977), 377-381). Zusätzlich hemmen die Verbindungen den Zungen-Kieferreflex bei der narkotisierten Ratte (feststellbar in Anlehnung an die Methoden von Barnett et al., European J. Pharmacol. 21, (1973), 178-182, und von Ilhan et al., European J. Pharmacol.
33, (1975) 61-64). Weiterhin treten analgetische Wirkungen auf.
Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können,daher als Arzneimittelwirkstoffe und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind die Pyrrolderivate der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
In den Resten R bis R bedeutet Alkyl vorzugsweise Methyl, ferner auch Ethyl, n-Propyl, Isoproypl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl r Alkoxy ist vorzugsweise Methoxy, ferner auch Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy; Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy oder Isohexoxy. Cycloalkyl ist vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Hydroxyalkyl ist vorzugsweise Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, ferner z.B. 2- oder 3-Hydroxypropyl, 2-, 3- oder 4-Hydroxybutyl, 2-, 3-, 4- oder 5-Hydroxypentyl, 2-, 3-, 4-, 5-oder 6-Hydroxyhexyl. Alkanoyl ist vorzugsweise Formyl oder Acetyl, ferner z.B. Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Capronyl.
Falls einer der Reste R1 bis R4 eine Phenylgruppe bedeutet, ist die Phenylgruppe bevorzugt unsubstituiert.
Falls die Phenylgruppe substituiert ist, so ist sie vorzugsweise einfach substituiert. Sie kann jedoch auch zweifach substituiert sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.Bevorzugte Substituenten an der Phenylgruppe sind Methyl, Methoxy, F, C1 und Br. Im einzelnen ist die Phenylgruppe bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, ferneS z.B. o-, m-oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-n-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-n-Butylphenyl, o-, m- oder p-Isobutylphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Propoxyphenyl, o-, m- oder pn-Butoxyphenyl, o-, m- oder p-Isobutoxyphenyl, o-, m-oder p-Hydroxyphenyl, 2,3,- oder 3,4-Methylendioxyphenyl, weiterhin Dihalogenphenyl wie 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2-Brom-4-chlorphenyl; Dimethylphenyl wie 2,3-2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl; Dimethoxyphenyl wie 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl; Methyl-chlorphenyl wie 2-Methyl-4-chlorphenyl.
Im einzelnen bedeutet R¹ vorzugsweise H, Methyl, Ethyl oder Acetyl, R vorzugsweise H oder Methyl, R3 vorzugsweise H, Phenyl oder zusammen mit R4 Tetramethylen, R4 vorzugsweise H, Methyl, Formyl, Cyan, Phenyl oder zusammen mit R³ Tetramethylen. Die Gruppe A ist bevorzugt -CH2- und der Parameter n ist bevorzugt 3.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des 1-R1-2-R2 -4-R3 -5-R4-3-pyrrolyl-restes sind: 3-Pyrrolyl, l-Methyl-3-pyrrolyl, l-Ethyl-3-pyrrolyl, l-Acetyl-3-pyrrolyl, 2-Methyl-3-pyrrolyl, 4-Phenyl-3-pyrrolyl, 5-Methyl-3-pyrrolyl, 2,5-Dimethyl-3-pyrrolyl, 4-Phenyl-3-pyrrolyl, 5-Phenyl-3-pyrrolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-3-indolyl.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen, insbesondere der vorstehend angege- benen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teil formeln Ia und Ib ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia R1 und R2 jeweils H und R3 und R4 jeweils H oder zusammen Tetramethylen bedeuten, inIb R1 und R- jeweils H, R3 und R4 jeweils H oder zusammen Tetramethylen und A -CH2- bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen. Sie können daher als Racemate, falls mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind, auch als Gemische mehrerer Racemate sowie in verschiedenen optisch-aktiven Formen vorliegen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin X1 X oder NH2 und X C1, Br, J, OH oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten und 1 2 34 R , R2, R3,R4, A und n die bei Formel 1 angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel III worin X² und X³ gleich oder verschieden sein können und, falls X1 = NH2 ist, jeweils X, andernfalls zusammen NH bedeuten umsetzt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine oder mehrere reduzierbare Gruppe(n) und/oder eine oder mehrere zusätzliche C-C-und/oder C-N-Bindung(en) enthält, mit einem Reduktionsmittel behandelt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine oder mehrere solvolytisch abspaltbare Gruppe(n) enthält, mit einem solvolysierenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung der Formel IV worin der eine Rest E Xr CN oder NH2, der andere Rest E H bedeutet und R1, R2, R3, R4, A, n und X die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem HE-abspaltenden Mittel behandelt und/oder daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Reste R1, R2, R3,R4 und/oder A in andere Reste R1, R2, R3, R4 und/oder A umwandelt und/oder daß man eine Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder eine Carbonsäure der Formel 1 durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- oder Ammoniumsalze .umwandelt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, Gossauer, Die Chemie der Pyrrole, Springer-Verlag, 1974) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen,wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
In den Pyrrolderivaten der Formel II ist X1 vorzugsweise X; dementsprechend sind in den Verbindungen der Formel III X2 und X3 vorzugsweise zusammen NH. Der Rest X ist vorzugsweise C1 oder Br; er kann jedoch auch J, OH oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten, insbesondere Alkylsulfonyloxy mit 1 - 6 (z.B.
Methansulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6 - 10 C-Atomen (z.B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1-oder 2-Naphthalin-sulfonyloxy).
Dementsprechend sind die Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II, worin X1 C1 oder Br bedeutet, mit 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (IIIa) erhältlich.
Die Verbindungen der Formeln II und III sind zum Teil bekannt; die nicht bekannten Verbindungen der Formeln II und III können leicht analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden. Primäre Alkohole der Formel II, worin X1 OH bedeutet,sind z.B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren oder ihrer Ester erhältlich. Behandeln mit Thionylchlorid, Bromwasserstoff, Phosphortribromid oder ähnlichen Halogenverbindungen liefert die entsprechenden Halogenide der Formel II (X1 = C1 oder Br). Die Jodverbindungen der Formel II (X1 = J) erhält man z.B. durch Einwirkung von Kaliumjodid auf die zugehörigen p-Toluolsulfonsäureester. Die entsprechenden Sulfonyloxyverbindungen sind erhältlich aus den Alkoholen durch Umsetzung mit den entsprechenden Sulfonsäurechloriden. Die Amine II (X1 = NH2) sind z.B. aus den Halogeniden mit Phthalimidkalium oder durch Reduktion der entsprechenden Nitrile erhältlich.
Verbindungen der Formel III (X² und X³ = jeweils X) sind z.B. herstellbar durch Reduktion von 2-Phenylpropen-1,3-dicarbonsäureestern zu 3-Phenyl-2-penten-1,5-diolen und gegebenenfalls anschließende Umsetzung mit SOC12 bzw. PBr3.
Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind. Man kann ohne Gegenwart eines Lösungsmittels die Komponenten miteinander verschmelzen, gegebenenfalls im geschlossenen Rohr oder im Autoklaven. Es ist aber auch möglich, die Verbindungen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels umzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich z.B.
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie Aceton, Butanon; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol; Ether. wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder N-Methyl-pyrrolidon; Nitrile wie Acetonitril, gegebenenfalls auch Gemisch dieser Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure oder Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente II (X1 = NR2) bzw. IIIa kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0 und 1500, normalerweise zwischen 20 und 1300.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I zu erhalten, indem man ein Vorprodukt, das an Stelle von Wasserstoffatomen eine oder mehrere reduzierbare Gruppe(n) und/oder eine oder mehrere zusätzliche C-C-und/oder C-N-Bindung(en) enthält, mit reduzierenden Mitteln behandelt, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -80 und + 250° in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungsmittels.
Reduzierbare (durch Wasserstoff ersetzbare) Gruppen sind insbesondere Sauerstoff in einer Carbonylgruppe, Hydroxyl, Arylsulfonyloxy (z.B. p-Toluolsulfonyloxy), N-Benzolsulfonyl oder N-Benzyl.
Es ist grundsätzlich möglich, Verbindungen, die nur eine, oder solche, die nebeneinander zwei oder mehr der oben angeführten Gruppen bzw. zusätzlichen Bindungen enthalten, reduktiv in eine Verbindung der Formel I überzuführen. Vorzugsweise bedient man sich hierzu des nascierenden Wasserstoffs oder komplexer Metallhydride, ferner der Reduktion nach Wolff-Kishner.
Bevorzugte Ausgangs stoffe für die Reduktion entsprechen der Formel V worin G -A- oder -CO-, L eine -(CH2)n-Kette, worin jedoch eine oder mehrere -CH2-Gruppe(n) durch -CO- und/oder -CHOH-Gruppen ersetzt sein können, An# ein Anion einer starken Säure und R5 R1 oder eine reduzierbare Gruppe, vorzugsweise Benzyl oder Benzolsulfonyl, bedeuten, worin jedoch nicht gleichzeitig G = -A-, L = -(CH2) I und R5 = R1 sein können.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel V, in denen L eine -(CH2)n l-CO-Gruppe ist. Im einzelnen bedeutet L bevorzugt -CO-, -CH2CO-, -(CH2)2-CO-, -(CH2)3-CO- oder -(CH2)4-CO-, ferner z.B. -CO-CR2-, -CO-(CH2)2-, -CH2CO-CH2-, -CO-CH2-CO-, -CH2-CHOH-, -(CH2)2-CHOH-, -(CH2)3-CHOH-, -(CH2)4-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CHOH-(CH2)2-, -CH2-CHOH-CH2-, -CHOH-CH2-CO-.
Verbindungen der Formel V sind z.B. herstellbar durch Umsetzung von IIIa oder 4-Phenylpyridin mit einer Verbindung der Formel VI worin R2, R3, R4, R5, G, L und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Wird als Reduktionsmittel nascierender Wasserstoff verwendet, so kann man diesen z.B. durch Behandlung von Metallen mit schwachen Säuren oder mit Basen erzeugen.
So kann man z.B. ein Gemisch von Zink mit Alkalilauge oder von Eisen mit Essigsäure verwenden. Geeignet ist auch die Verwendung von Natrium oder einem anderen Alkalimetall in einem Alkohol wie Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amyl- oder Isoamylalkohol oder Phenol. Man kann ferner eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalischwässeriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Ethanol, verwenden. Auch Natrium- oder Aluminiumamalgam in wässerig-alkoholischer oder wässeriger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Die Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig eine wässerige und eine Benzol- oder Toluol-Phase verwendet.
Als Reduktionsmittel können ferner besonders vorteilhaft komplexe Metallhydride, wie LiAlH4, NaBH4, Diisobutylaluminiumhydrid oderNaAl(OCK2CH2OCH3)2H2 sowie Diboran eingesetzt werden, falls erwünscht unter Zusatz von Katalysatoren wie BF3, AlCl3 oder LiBr. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere Ether wie Diethylether, Di-n-butylether, THF, Dioxan, Diglyme oder 1,2-Dimethoxyethan sowie Kohlenwasserstoffe wie Benzol.
Für eine Reduktion mit NaBH4 sind in erster Linie Alkohole wie Methanol oder Ethanol, ferner Wasser sowie wässerige Alkohole als Lösungsmittel geeignet.Nach diesen Methoden reduziert man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -80 und +1500, insbesondere zwischen etwa 0 und etwa 1000.
Besonders vorteilhaft lassen sich -CO-Gruppen in Säureamiden (z.B. solchen der Formel V, worin L eine -(CH2)n l-CO-Gruppe ist) und vinylogen Säureamiden (z.B. solchen der Formel V, worin G -CO- bedeutet) mit LiAlH4 in THF bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 66" zu CH2-Gruppen reduzieren. Dabei können in l-Stellung des Pyrrolrings befindliche Arylsulfonyl-Schutzgruppen gleichzeitig reduktiv abgespalten werden. Mit NaBH4 in Methanol oder Ethanol erhält man aus den vinylogen Säureamiden dagegen die entsprechenden Carbinole (z.B. 1, A = -CHOH-).
Eine Reduktion der Pvridiniumsalze der Formel V (worin Q AnS und An vorzugsweise C1 oder Br bedeutet) zu Verbindungen der Formel I gelingt z.B. mit NaBH4 in Wasser, Methanol oder Ethanol oder in Gemischen dieser Lösungsmittel, falls erwünscht unter Zusatz einer Base wie NaOH, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 800.
N-Benzylgruppen können reduktiv mit Natrium in flüssigem Ammoniak abgespalten werden.
Es ist ferner möglich, eine oder mehrere Carbonylgruppen nach der Methode von Wolff-Kishner zu CH2-Gruppen zu reduzieren,z.B. durch Behandlung mit wasserfreiem Hydrazin in absolutem Ethanol unter Druck bei in Temperaturen zwischen etwa 150 und 250". Als Katalysator wird vorteilhaft Natriumalkoholat verwendet.
Die Reduktion kann auch nach der Methode von Huang-Minlon variiert werden, indem man mit Hydrazinhydrat in einem hochsiedenden, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Diethylenglykol oder Triethylenglykol, in Gegenwart von Alkali, wie Natriumhydroxid, umsetzt.
Das Reaktionsgemisch wird in der Regel etwa 3-4 Stunden gekocht. Anschließend wird das Wasser abdestilliert und das gebildete Hydrazon bei Temperaturen bis zu etwa 200° zersetzt. Die Wolff-Kishner-Reduktion kann auch bei Raumtemperaturen in Dimethylsulfoxid mit Hydrazin ausgeführt werden.
Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, aber an Stelle eines oder mehrerer H-Atome eine oder mehrere solvolytisch abspaltbare Gruppe(n) enthalten, können zu den Verbindungen der Formel I solvolysiert, insbesondere hydrolysiert werden. Die Ausgangsstoffe für die Solvolyse sind beispielsweise erhältlich durch Reaktion von IIIa mit Verbindungen, die der Formel II (X1 = X) entsprechen, aber an Stelle eines oder mehrerer H-Atome eine oder mehrere solvolytisch abspaltbare Gruppe(n) enthalten. So können l-Acylpyrrol-derivate (entsprechend I, aber an Stelle von R1 eine Acylgruppe enthaltend, die von einer Alkanoylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen verschieden ist, vorzugsweise eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe mit jeweils bis zu 10 C-Atomen, wie Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonyl) zu den entsprechenden in der l-Stellung des Pyrrolringes unsubstituierten Pyrrolderivate n hydrolysiert werden, z.B. in saurem besser in neutralem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen 0° und 200°.
Als basische Katalysatoren verwendet man zweckmäßig Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder Ammoniak. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser; niedele Alkohole wie Methanol, Ethanol; Ether wie THF, Dioxan; Sulfone wie Tetramethylensulfon; oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische. Eine Hydrolyse kann auch bereits beim Behandeln mit Wasser allein erfolgen, insbesondere in der Siedehitze.
Man gelangt ferner zu Verbindungen der Formel I, indem man aus Verbindungen der Formel IV unter Ausbildung einer Doppelbindung HE abspaltet. Entsprechend der Definition von E kann es sich z.B. handeln um eine Abspaltung von Halogenwasserstoff,Wasser (Dehydratisierung), einer Carbonsäure oder einer anderen Säure, von Ammoniak oder von HCN. Die Ausgangsstoffe der Formel IV sind z.B. erhältlich durch Umsetzung von II (X = X) mit einer Verbindung der Formel VII.
Falls einer der Reste E = Hal ist, kann dieser Substituent unter basischen Rekationsbedingungen leicht eliminiert werden. Als Basen können verwendet werden: Alkalimetallhydroxide,Alkalimetallcarbonate, Alkoholate,wie z.B. Kalium-tert.-butylat, Amine, wie z.B.
Dimethylanilin, Pyridin, Collidin oder Chinolin; als Lösungsmittel benutzt man z.B. Benzol, Toluol, Cyclohexan, Methanol, Dioxan, THF oder tert.-Butanol.
Die als Basen verwendeten Amine können auch im Überschuß als Lösungsmittel eingesetzt werden. Bedeutet der eine der Reste E eine OH-Gruppe, so benutzt man als wasserabspaltende Mittel vorzugsweise Säuren wie Essigsäure, Salzsäure oder Gemische beider. Der Zusatz eines Lösungsmittels (z.B. Wasser oder Ethanol) kann von Vorteil sein. Die Eliminierung von Acyl-, Alkylsulfonyl- sowie Alkoxysulfonyl-oxy- oder Amino-Resten kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden. Eine Eliminierung von Sulfonsäure-Resten, z.B.
die der Mesylate oder Tosylate, erfolgt schonend durch Kochen in DMF oder Dimethylsulfoxid mit Alkalimetallcarbonaten, z.B. Li2CO3, oder mit Kaliumacetat.
Ammoniak kann bereits durch Erhitzen der Salze der entsprechenden Aminoverbindungen (insbesondere der 4-Aminoderivate) abgespalten werden. In ähnlicher Weise kann HCN aus Verbindungen der Formel IV (eine Gruppe E = CN) durch Erhitzen abgespalten werden.
Die Eliminierung von KE aus IV erfolgt generell bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 250, vorzugsweise zwischen 50 und 2000.
Falls erwünscht, kann man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Reste R1, R , R31 R4 R1 R2 R3 R4 und/oder A in andere Reste , 1 7 und/oder A umwandeln.
So kann man beispielsweise unter den oben angegebenen Bedingungen mit LiAlH4 in Carbinolen der Formel I (A = -CHOH-) die CHOH-Gruppe (zweckmäßig auch nach Überführung in ein Sulfonat, z.B. das p-Toluolsulfonat) zur CH2-Gruppe oder N-Acylverbindungen der Formel I (R¹ = Alkanoyl) die Alkanoylgruppe zu einer entsprechenden Alkylgruppe reduzieren. Analog gelingen Reduktionen von Estergruppen (R1, R2, R3 und/oder R4 = COOAlkyl) zu Methylgruppen sowie von C-Alkanoylgruppen oder l-Hydroxyalkylgruppen (R2, R3 und/oder R4 = Alkanoyl oder l-Hydroxyalkyl) zu Alkylgruppen. Mit NaBH4 sind dagegen aus den Estergruppen Hydroxymethylgruppen, aus den C-Alkanoylgruppen die entsprechenden l-Hydroxyalkylgruppen erhältlich.
Ferner kann man ein l-Alkanoylpyrrol der Formel I (R = Alkanoyl mit 1 - 6 C-Atomen) zum in l-Stellung unsubstituierten Pyrrol (I, R1 = H) hydrolysieren, z.B. nach den oben angegebenen Methoden.
Weiterhin kann man umgekehrt ein in l-Stellung unsubstituiertes Pyrrol (I, R1 = H) in dieser Stellung acylieren, z.B. durch Behandeln mit dem entsprechenden Säureanhydrid in Gegenwart von Basen wie Triethylamin, Pyridin und/oder 4-Dimethylaminopyridin, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie CH2C12 bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 400.
Eine C-Acylierung, insbesondere in 5-Stellung des Pyrrolrings gelingt nach der Friedel-Crafts-Methode, z.B. mit dem entsprechenden Säurechlorid in Gegenwart einer Lewis-Säure wie AlCl3 oder BF3 in Lösungsmitteln wie 1,2-Dichlorethan, Nitrobenzol oder CS2 bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100°.
Eine Formylgruppe kann, insbesondere in die 5-Stellung des Pyrrolrings, eingeführt werden nach der Vilsmeier-Haack-Methode, z.B. mit DMF/POC13 bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 200.
Eine Variante dieser Methode (vgl. Canad. J. Chem. 80, (1970), 411 ff.) erlaubt die Einführung einer CN-Gruppe. Zunächst wird mit DMF/Oxalylchlorid bei etwa -20 bis +30° das entsprechende Dimethylimmoniumsalz hergestellt, das dann weiter mit Hydroxylaminhydrochlorid/ DMF/Pyridin zum Nitril umgesetzt wird. Als Lösungsmittel eignet sich z.B. 1,2-Dichlorethan, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 100°.
CN-Gruppen oder COOAlkyl-Gruppen können zu COOH-Gruppen hydrolysiert werden, zweckmäßig mit Alkalien wie NaOH oder KOH in Wasser, Alkoholen oder deren Gemischen bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 1200.
COOH-Gruppen können zu COOAlkyl-GruppenSverestert werden, beispielsweise mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Katalysators wie HC1 oder H2SO4 bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 300. Eine Veresterung mit Diazoalkanen in einem Ether wie Diethylether, THF oder Dioxan ist ebenfalls möglich.
Eine Einführung einer Alkylgruppe an den Pyrrolring (C-Alkylierung) gelingt z.B. durch reduktive Alkylierung mit den entsprechenden Aldehyden in Gegenwart von hypophosphoriger Säure/HJ, zweckmäßig in Essigsäure bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 50° (vgl. Canad. J.
Chem. 48 (1970), 139 ff.).
Man kann ferner eine Verbindung der Formel I (R1 = H) alkylieren, wobei man Verbindungen der Formel I (R = Alkyl) erhält. Für die N-Alkylierung eignen sich als Alkylierungsmittel beispielsweise Methylchlorid, -bromid, -jodid, -p-toluolsulfonat, Dimethylsulfat, Ethylchlorid, -bromid oder -jodid, n-Propylchlorid, -bromid oder -jodid, Isopropylchorid, -bromid oder -jodid, n-Butylchlorid, -bromid oder -jodid, Isobutylchlorid, -bromid oder -jodid. Vor der Alkylierung werden die Verbindungen der Formel 1 zweckmäßig in ihre Metallderivate umgewandelt, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkoholat wie Natriumethylat oder Kalium-tert.-butylat, einem Hydrid wie Natriumhydrid, einem Amid wie Natriumamid oder Lithium-diisopropylamid, einer metallorganischen Verbindung wie n-Butyl-Li oder einem Metall wie Natrium (z.B. in flüssigem Ammoniak). Diese Umwandlung geschieht zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol wie Methanol, Ethanol oder tert.-Butanol, einem Ether wie Diethylether , einem Amid wie DMF oder einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, ferner auch in Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Alkylierung wird zweckmäßig anschließend in dem gleichen Reaktionsgemisch vorgenommen. Die Reaktionstemperaturen liegen in der Regel zwischen etwa -20 und +1200, vorzugsweise zwischen 0 und 80°.
Eine Pyrrolcarbonsäure (I, einer oder mehrere Reste R2, R3 und/oder R4 = COOH) läßt sich leicht zum entsprechenden Pyrrolderivat (I, einer oder mehrere der Reste R2, R3 und/oder R4 = H) decarboxylieren, z.B.
schon beim Kochen in wässerigem Medium, durch trockene Destillation oder durch Erhitzen in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumacetat, in Chinolin in Gegenwart von CuCr2O4 oder in Glycerin.
Ether der Formel I (R R , R und/oder R = Alkoxyphenyl oder Dialkoxyphenyl)können nach Methoden, die aus der Literatur bekannt sind, gespalten werden, wobei die entsprechenden Hydroxyphenylderivate entstehen. Z.B.
kann man die Ether spalten durch Behandeln mit HBr oder HJ in wässeriger oder essigsaurer Lösung, durch Erhitzen mit Lewis-Säuren wie AlCl3 oder Bortrihalogeniden oder durch Verschmelzen mit Pyridin- oder Anilin-hydrohalogeniden, vorzugsweise Pyridinhydrochlorid, bei etwa 150 -2500. Ferner ist eine reduktive Spaltung von Ethergruppen mit Diisobutylaluminiumhydrid möglich, zweckmäßig in THF bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 30".
Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden.
Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.
Eine Säure der Formel I kann durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall-bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z.B, die Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylammonium-, Monoethanol-, Diethanol- oder Triethanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohex«lammonium- und Dibenzylethylendiammoniumsalze.
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege.
Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel, insbesondere pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die, Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers und bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Parkinsonismus, von extrapyramidalen Störungen bei der Neuroleptikatherapie, von Depressionen und/oder Psychosen und von Nebenwirkungen bei der Behandlung der Hypertonie (z.B. mit cC-Methyldopa. Ferner können die Verbindungen in der Endokrinologie und Gynäkologie Verwendung finden, z.B. zur Therapie von Akromegalie, Hypogonadismus, sekundärer Amenorrhoe, prämenstruellem Syndrom, unerwünschter puerperaler Laktation und generell als Prolaktin-Hemmer, weiterhin zur Therapie cerebraler Störungen (z.B. Migräne), insbesondere in der Geriatrie ähnlich wie gewisse Ergot-Alkaloide.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Präparaten (z.B. Bromocriptin, Dihydroergocornin) verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,2 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,2 und 50 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und 10 mg/kg Körpergewicht.Die niedrigen Dosierungen (etwa 0,2 bis 1 mg pro Dosierungseinheit; etwa 0,001 bis 0,005 mg/kg Körpergewicht) kommen dabei insbesondere für die Verwendung als Migränemittel in Betracht; für die übrigen Indikationen werden Dosierungen zwischen 10 und 50 mg pro Dosierungseinheit bevorzugt. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht,, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
In den nachfolgénden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel wie Toluol, Chloroform oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 Ein Gemisch von 1,38 g 3-(4-Aminobutyl)-svrrol /erhältlich durch Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-pyrrol mit Phthalimidkalium und anschließende Hydrolyse7 und 2,15 g 1,5 Dichlor-3-phenyl-2-penten in 80 ml Toluol und 4 ml Triethylamin wird 24 Stunden gekocht und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 4-Phenyl-1-/4-(3-pyrrolyl)-butyl7-1,2,3,6-tetrahydropyridin ("P"), F. 90 - 910. Hydrochlorid, F. 204 - 2060.
Analog erhält man aus den entsprechenden 3-Aminoalkylpyrrolyl: 1-/4-(2-Carbethoxy-4-pyrrolyiFbutyl7-4-pheny 236 tetrahydropyridin 1-/4-(2,4-Dicarbethoxy-3-pyrrolyl)-butyl7-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin 1-/4-(2,5-Dicarbethoxy-3-pyrrolyl)-butyl7-4-phenyl-1 2,3 , 6-tetrahydropyridin.
Beispiel 2 a) Man rührt eine Lösung von 1,58 g 3-(4-Chlorbutyl)-pyrrol /oder 2,02 g 3-(4-Brombutyl)-pyrrol/ und 1,59 g IIIa in 10 ml Acetonitril 12 Stunden bei 200, arbeitet wie üblich auf und erhält "P", F. 90 - 910.
b) Man löst 2,8 g "P" in 25 ml DMF, versetzt unter Rühren und Kühlen mit 0,24 g NaH, rührt noch 30 Minuten und gibt eine Lösung von 2 g Methyljodid in 10 ml DMF hinzu. Das Gemisch wird 16 Stunden bei 250 gerührt.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1-/4-(1-Methyl-3-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Analog erhält man mit entsprechenden Alkylhalogeniden: 1-/4-(1-Ethyl-3-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin 1-/4-(1-Propyl-3-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin 1- r-(1-Butyl-3-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin l-/4-(1-Pentyl-3-pyrrolyl) butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin l-/4-(l-Hexyl-3-pyrrolyl) butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Beispiel 3 Zu einer Suspension von 10 g LiAlH4 in 100 ml THF tropft man unter Rühren eine Lösung von 30,8 g 1- -Oxo-4-(3-pyrrolyl)-butyryl/-4-phenyl-1 r 2,3,6-tetrahydropyridin /F. 194 - 1960; erhältlich durch Reaktion von 4-Oxo-4-(3-pyrrolyl)-buttersäure mit l,l'-Carbonyldiimidazol in THF und nachfolgende Umsetzung mit IIIa/ in 3500 ml THF. Nach zweistündigem Rühren wird überschüssiges LiAlH4 mit Natronlauge unter N2 zersetzt, über Kieselgur abgesaugt und wie üblich aufgearbeitet (Reinigung an Kieselgel; Laufmittel Aceton/Triethylamin 99:1). Man erhält "P", F. 90 - 910.
Analog erhält man aus den entsprechenden l-(Oxo-pyrrolylalkanoyl) -4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinen: 4-Phenyl-1-/2-(3-p.yrrolyl)-ethyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin 4-Phenyl-1-/3-(3-pyrrolyl) propyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin, F. 108 - 1100 4 Phenyl-l-/5-(3-pyrrolyl)-pentyl/L'1,2,3,6-tetrahydropyridin 4-Phenyl-1-/6-(3-pyrrolyl)-hexyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin 4-Phenyl-1-/4-(2-phenyl-3-pyrrolyl)-butyl7-1,2,3,6-tetrahydropyridin 4-Phenyl-1-/4-(4-phenyl-3-pyrrolyl)-butyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin 4-Phenyl-1-/4-(2-phenyl-4-pyrrolyl)-butyl7-1,2,3,6-tetrahydropyridin 4-Phenyl-l-/W- (2-p-tolyl-4-pyrrolyl)-butyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin 4-Phenyl-1-/4-(2-o-methoxyphenyl-4-pyrrolyl7-1,2,3,6-tetrahydropyridin 4-Phenyl-1-/4-(2-p-methoxyphenyl-4-pyrrolyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin 4-Phenyl-1-/4-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ß-pyrrolyl)-butyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin 4-Phenyl-1-/4-(2-p-fluorphenyl-4-pyrrolyl)-butyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin 4-Phenyl-1-/4-(2-p-chlorphenyl-4-pyrrolyl)-butyl7-1,2,3,6-tetrahydropyridin 4-Phenyl-1-/W-(2-p-bromphenyl-4-pyrrolyl )-buty7-1,2,3, 6-tetrahydropyridin 4-Phenyl-1-/4-(2-p-hydroxyphenyl-4-pyrrolyl)-butyl7-1,2,3,6-tetrahydropyridin 4-Phenyl-1-/4-(2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pyrrolyl)-butyl7-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Beispiel 4 Zu einer siedenden Suspension von 15,2 g LiAlH4 in 300 ml THF tropft man eine Lösung von 44,9 g 1-/4-Oxo-4-(1-phenylSulfonyl-3-pyrrolyl)-butyryl7-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin/ol; erhältlich aus 4-Oxo-4- (1-phenylsulfonyl-3-pyrrolyl)-buttersäure/ in 2D0 ml THF, kocht noch 1 Stunde und läßt dann 3 Tage bei 200 stehen. Man arbeitet analog Beispiel 3 auf und erhält "P", F. 90 - 910.
Analog erhält man aus den entsprechenden 1-/4-Oxo-4-(1-phenylsulfonyl-3-pyrrolyl)-butyryl]-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinen: 1-/4-(2-Methyl-3-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin 1-/4-(4-Methyl-3- pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin 1-/4-(2-Methyl-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin 1-[4-(2,4-Dimethyl-3-pyrrolyl)-butyl]-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin 1-/4-(2,5-Dimethyl-3-pyrrolyl)-butyl7-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin 1-/4-(2,4,5-Trimethyl-3-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin 1-/4-(2-Ethyl-3-pyrrolyl) butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin I-/4-(4-Ethyl-3-pyrrolyl) butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin 1-/4-(2-Ethyl-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin 1-/4-(2,5-Diethyl-3-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Beispiel 5 Zu einer Suspension von 0,38 g LiAlH4 in 10 ml THF tropft man eine Lösung von 2,94 g 4-Phenyl-1-/4-(3-pyrrolyl)-butyryl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin /erhältlich aus 4-(3-Pyrrolyl)-buttersäure7 in 10 ml THF unter Rühren. Nach Abklingen der Reaktion gibt man 5 ml Ethylacetat hinzu, arbeitet wie üblich auf und erhält "P", F. 90 - 910.
Analog erhält man durch Reduktion der entsprechenden 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridide: 3-/4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-butyl/-cyclopenta/b~/pyrrol 3-/4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-butyl/-4,5,6,7-tetrahydroindol 3-/4-(4-Phenyl-1,2,3 r 6-tetrahydropyridyl)-butyl/-cyclohepta/c Tpyrrol l-Methyl-3-/4-(4-phenyl-1/Z,3,6-tetrahydropyridyl)-butyl/-cyclopenta~b~/pyrrol l-Methyl-3-/4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-butyl/-4,5,6,7-tetrahydroindol l-Methyl-3-/W-( 4-phenyl-l,2,3'6-tetrahydropyridyl)-butyl/cyclohepta~c~/pyrrol.
Beispiel 6 Analog Beispiel 5 erhält man aus 1-/4-Oxo-4-(3-pyrrolyl)-butyl7-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (erhältlich aus 3-(4-Chlor-butyryl )-Dvrrol und IIIa) mit LiAlH4 "P", F. 90-10.
Analog erhält man durch Reduktion der entsprechenden 4-Oxobutyl-verbindungen: 1-[4-(2-Cyclopropyl-4-pyrrolyl)-butyl]-4-phenyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridin 1-[4-(2-Cyclobutyl-4-pyrrolyl)-butyl]-4-phenyl-1;2,3,6-tetrahydropyridin 1-/4-(2-Cyclopentyl-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin 1-/4-(2-Cyclohexyl-4-pyrrolyl)-butyl7-4-phenyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridin.
Beispiel 7 Ein Gemisch aus 2,94 g 1-/4-Oxo-4-(3-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 0,1 g NaBH4 und 25 ml Methanol wird bei 20° 1 Stunde gerührt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1-[4-Hydroxy-4-(3-pyrrolyl)-butyl]-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, F. 134-136°.
Analog erhält man aus den entsprechenden l-(Oxopyrrolyl-alkyl)-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinen: 1-/2-Hydroxy-2-(3-pyrrolyl)-ethyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, F. 134-136° 1-/3-Hydroxy-3-(3-pyrrolyl)-propyl7-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, Rf 0,65 (Kieselgel; CH2C12/CH3OH/ Ethylacetat 7:2:1) l-/5-Hydroxy-5-(3-pyrrolyl) pentyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin 1-/6-Hydroxy-6-(3-pyrrolyl)-pentyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin 1-/4-Hydroxy-4-(1-methyl-3-pyrrolyl)-butyl/4-phenyl-1,2,3 , 6-tetrahydropyridin.
Beispiel 8 Zu einer Lösung von 3,57 g 4-Phenyl-1-/4-(3-pyrrolyl)-butyl/-pyridiniumbromid /erhältlich aus 3-(4-Brombutyl-pyrrol) und 4-Phenylpyridin/ in 50 ml 1 n NaOH gibt man unter Rühren 1 g NaBH4 in 20 ml Wasser und rührt danach noch 3 Stunden bei 600. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man "P", F. 90-91°.
Beispiel 9 Man kocht 4,2 g l-/4-(l-Benzolsulfonyl-3-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin mit 1 g KOH in 7 ml Wasser und 14 ml Ethanol 16 Stunden, konzentriert das Gemisch, arbeitet wie üblich auf und erhält "P", F. 90-910.
Beispiel 10 Man erhitzt ein Gemisch aus 3,12 g l-/4-(l-Methyl-3-pyrrolyl)-butyl/-4-phenylpiperidin-4-ol/erhältlich durch Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-l-methyl-pyrrol mit 4-Piperidon, anschließende Umsetzung mit C6H5Li und Hydrolyse/ mit 40 ml 1 n Salzsäure 2 Stunden auf 50°, arbeitet wie üblich auf und erhält 1-/4-(1-Methyl-3-pyrrolyl)-butyl7-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Beispiel 11 Analog Beispiel 3 erhält man aus 1-/4-Hydroxy-4-(3-pyrrolyl)-butyl7-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und LiAlH4 "P", F. 90-910.
Beispiel 12 Man überführt l-/4-Hydroxy-4-(3-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin mit p-Toluolsulfochlorid/Pyridin in das entsprechende p-Toluolsulfonat und erhält daraus mit LiAlH4 analog Beispiel 3 "P", F. 90-91°.
Beispiel 13 a) 2,8 g 1-[-4-(3-Pyrrolyl)-butyl]-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin in 20 ml Dichlormethan werden bei 20° mit 0 r ,12 g 4-Dimethylaminopyridin, 1,7 ml Triethylamin und 1,1 ml Acetanhydrid versetzt.
Nach 60 Stunden wird mit Dichlormethan verdünnt, neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält 2,5 g 1-[4-(1-Acetyl-3-pyrrolyl)-butyl]-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Analog erhält man durch Acylierung: 1-[4-(1-Propionyl-3-pyrrolyl)-butyl]-4-phenyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridin 1-/4-( l-Butyryl-3-pyrrolyl ) butyL/-4-phenyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridin 1-[4-(1-Valeryl-3-pyrrolyl-butyl]-4-phenyl-1,2,3 6-tetrahydropyridin 1-/4-( l-Capronyl-3-pyrroly1 ) butyl/-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
b) Analog Beispiel 3 erhält man aus l-/4-(l-Acetyl 3-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin mit LiAlH4 das l-/4-(l-Ethyl-3-pyrrolyl)-butyl7-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin.
Beispiel 14 a) Zu einer Lösung von 2,94 g 1-/4-(1-Methyl-3-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3 r 6-tetrahydropyridin in 40 ml 1,2 Dichlorethan gibt man unter Rühren 3 g AlCl3 und 0,8 g Acetylchlorid. Man kocht 1 Stunde, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 1-/4-(2-Acetyl-l-methyl-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
b) Analog Beispiel 3 erhält man aus 1-/4-(2-Acetyl-1-methyl-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin mit LiAlH4 das l-/4-(2-Ethyl-l-methyl-4-pyrrolyl) butyl/-4-phenyl-1,2,316-tetrahydropyridin.
c) Analog Beispiel 7 erhält man aus 1-/4-(2-Acetyl-lmethyl-4-pyrrolyl)-butyl7-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin mit NaBH4 das l-/4-(2-(l-Hydroxyethyl)-l-methyl-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Beispiel 15 Eine Lösung von 2,8 g "P" in 10 ml DMF wird zu einer Lösung von 3 ml Phosphoroxychlorid in 20 ml DMF getropft. Die Temperatur wird dabei unter 10° gehalten.
Nach 16 Stunden arbeitet man wie üblich auf und erhält 1-/4-(2-Formyl-4-pyrrolyl)-butyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Beispiel 16 Bei -20" tropft man unter Rühren eine Lösung von 14 g Oxalylchlorid in 16 ml 1,2-Dichlorethan zu einer Lösung von 8 g DMF in 24 ml 1,2-Dichlorethan. Man rührt 15 Minuten bei 200, kühlt mit Eis, tropft unter Rühren eine Lösung von 28 g "P" in 120 ml 1,2-Dichlorethan hinzu und rührt erneut 15 Minuten bei 200. Zu dem-erhaltenen Gemisch gibt man eine Lösung von 7,56 g H2NOH HC1 in 20 ml DMF und 8,7 g Pyridin, kocht 10 Stunden, kühlt ab und arbeitet mit NaHCO3-Lösung/Diethylether wie üblich auf. Man erhält 1-/4-(2-Cyan-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Beispiel 17 a) Man kocht 3,05 g 1-/4-(2-Cyan-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin mit 1 g KOH in 7 ml Wasser und 14 ml Ethanol 16 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält l-/4-(2-Carboxy-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Die gleiche Verbindung ist analog durch Verseifung des entsprechenden Ethylesters (vgl. Beispiel 1) erhältlich.
b) 3,24 g der Carbonsäure werden mit 20 ml Chinolin und 500 mg Kupferchromit 1 Stunde unter Rühren in N2-Atmosphäre auf 190° erhitzt. Nach Filtrieren und üblicher Aufarbeitung erhält man "P", F. 90-910.
Beispiel 18 Eine Lösung von 3,24 g l-/4-(2-Carboxy-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 40 ml 2%iger ethanolischer Salzsäure wird 16 Stunden bei 20° stehengelassen, dann eingedampft. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man l-/4-(2-Carbethoxy-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Analog erhält man durch Veresterung: 1-/4-(2-Carbopropoxy-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin l-/4-(2-Carbobutoxy-4-pyrrolyl) butyr/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Beispiel 19 a) Eine Lösung von 3,24 g l-/4-(2-Carboxy-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 100 ml Diethylether wird bei 200 mit etherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Man dampft ein und erhält l-/4-(2-Carbomethoxy-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
b) Analog Beispiel 3 erhält man aus 1-/4-(2-Carbomethoxy-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin mit LiAlH4 das 1-/4-(2-Methyl-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
c) Analog Beispiel 7 erhält man aus 1-/4-(2-Carbomethoxy-4-pyrrolyl)-butyl]-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin mit NaBH4 das 1-/4-(2-Hydroxymethyl-4-pyrrolyl)-butyl/-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Beispiel 20 Ein Gemisch von 3,1 g 1-/4-(2,5-Dimethyl-3-pyrrolyl)-butyl]-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1,4 g Butyraldehyd, 25 ml Essigsäure, 25 ml 48%iger Jodwasserstoffsäure und 5 ml hypophosphoriger Säure wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1-/-4-(4-Butyl-2,5-dimethyl-3-pyrrolyl)-butyl)-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Amine der Formel I oder ihre Säure additionssalze enthalten: Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg 4-Phenyl-1-/4-(3-pyrrolyl)-butyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Fa-rbstoff überzogen werden.
Beispiel C: Kapseln 2 kg 4-Phenyl-/4-(3-pyrrolyl)-butyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel D: Ampullen Eine Lösung von 1 kg 4-Phenyl-l-/W-(3-pyrrolyl)-butyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 30 1 zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze enthalten.

Claims

Patentansprüche 0 Pyrrolderivate der Formel I worin R11 R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils H, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Alkanoyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, COOH, COOAlkyl mit 2-5 C-Atomen, CN oder eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 C-Atomen, F, C1, Br und/ oder OH oder einfach durch Methylendioxy substituierte Phenylgruppe, R3 und R4 zusammen auch Tri-, Tetra- oder Pentamethylen, A -CH2 - oder -CHOH- und n 1,2,3,4 oder 5 bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
2. 4-Phenyl-1-/4-(3-pyrrolyl)-butyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
3. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten der Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin X1 X oder NR2 und X Clr Br, J, OH oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten und 1 R2 R3 R3,R4, A und n die bei Formel I angegebenen R , , Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel III worin X² und X³ gleich oder verschieden sein können und, falls X1 = NH2 ist, jeweils X, andernfalls zusammen NH bedeuten umsetzt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine oder mehrere reduzierbare Gruppe(n) und/oder eine oder mehrere zusätzliche C-C-und/oder C-N-Bindung(en) enthält, mit einem Reduktionsmittel behandelt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine oder mehrere solvolytisch abspaltbare Gruppe(n) enthält, mit einem solvolysierenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung der Formel IV worin der eine Rest E X, CN oder NH2, der andere Rest E H bedeutet und R1, R2, R3, R4, A, n und X die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem RE-abspaltenden Mittel behandelt und/oder daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Reste R1, R2, R3,R4 und/oder A in andere Reste R1, R2, R3, R4 und/oder A umwandelt und/oder daß man eine Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säuresddntionssalze oder eine Carbonsäure der Formel 1 durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- oder Ammoniumsalze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen--mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und / oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.