DE3200369C2

DE3200369C2 -

Info

Publication number: DE3200369C2
Application number: DE3200369A
Authority: DE
Inventors: Saburo Otsuka; Toshiyuki Yoshikawa; Shoichi Tokuda; Yuusuke Ibaraki Osaka Jp Ito
Original assignee: Toa Eiyo Ltd; Nitto Electric Industrial Co Ltd
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1981-01-08
Filing date: 1982-01-08
Publication date: 1987-09-10
Also published as: GB2093344A; FR2497457A1; GB2093344B; FR2497457B1; JPH0474329B2; JPS57116011A; IT8247507A0; US4420470A; DE3200369A1; IT1210666B

Description

Die Erfindung betrifft ein bei Raumtemperatur selbstklebendes medizinisches Pflaster, welches als Wirkstoff Isosorbiddinitrat- oder Pentaerythritol-tetranitrat enthält.

Isosorbiddinitrat (ISDN) oder Pentaerythritol-tetranitrat (PETN) sind als Wirkstoffe für die Unterdrückung oder Verhinderung von Anfällen von Angina pectoris geeignet. Man hat diese Wirkstoffe bisher in Form von Tabletten verwendet. Es besteht ein Bedürfnis, diese Substanzen dem Körper mit einer konstanten Geschwindigkeit und allmählich über einen langen Zeitraum zuzuführen.

Medizinische Pflaster, welche Wirkstoffe enthalten, sind bekannt. So wird in der DE-OS 17 67 068 ein medizinisches Heftpflaster beschrieben, welches in der Klebeschicht eine therapeutisch wirksame Konzentration eines gleichmäßig verteilten, entzündungshemmenden Steroids enthält. Die Klebeschicht kann beispielsweise aus einem Copolymeren von Acrylsäureestern mit Acrylsäure bestehen. Bei dem bekannten Pflaster soll das Steroid topisch wirken. Das Steroid liegt dort auch nur in einer Menge von 0,4 bis 1,6 mg pro 100 cm² des Pflasters vor.

In der US-PS 37 42 951 werden medizinische Pflaster beschrieben, bei denen zwischen dem Klebstoff und der äußeren Oberfläche ein Reservoir, aus dem ein Vasodilator freigegeben wird, vorgesehen ist. ISDN und PETN sind dort als Wirkstoffe vorgesehen.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein bei Raumtemperatur selbstklebendes medizinisches Pflaster zur Verfügung zu stellen, bei dem die Zufuhr von ISDN und PETN mit konstanter Geschwindigkeit sowie allmählich über eine lange Zeitdauer gewährleistet ist.

Diese Aufgabe wird durch ein bei Raumtemperatur selbstklebendes medizinisches Pflaster gemäß dem Patentanspruch 1 gelöst.

Die optimale Glasübergangstemperatur (Tg) beträgt -55 bis -25°C. Geeignete Polymere, welche diese Glasübergangstemperatur haben, sind Copolymere von Alkylacrylat oder -methacrylat mit einem mit demselben copolymerisierbaren funktionellen Monomeren oder Vinylestermonomere oder Polyisobutylen, Polybuten oder Polyisopren.

Bevorzugte Copolymere auf Acrylbasis sind solche aus mindestens 50 Gew.-% Alkylacrylat oder Alkylmethacrylat mit durchschnittlich mindestens 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkomponente.

Geeignete Alkylacrylate und Alkylmethacrylate, wie sie gemäß der Erfindung verwendet werden können, umfassen n-Butylacrylat, n-Butylmethacrylat, Hexylacrylat, 2-Ethylbutylacrylat, Isooctylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Decylacrylat, Decylmethacrylat, Dodecylacrylat, Dodecylmethacrylat, Tridecylacrylat und Tridecylmethacrylat.

Funktionelle Monomere, welche mit den vorstehend genannten Alkylacrylaten oder -methacrylaten copolymerisierbar sind und gemäß der Erfindung verwendet werden können, umfassen Acrylsäure, Methacrylsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Hydroxylethylacrylat, Hydroxylpropylacrylat, Acrylamid, Dimethylacrylamid, Acrylonitril, Dimethylaminoethylacrylat, Dimethylaminoethylmethacrylat, tert.-Butylaminoethylacrylat, tert.-Butylaminoethylmethacrylat, Methoxyethylacrylat, Methoxyethylmethacrylat, Ethoxyethylacrylat und Ethoxyethylmethacrylat.

Vinylestermonomere, welche mit den vorstehend genannten Alkylacrylaten oder -methacrylaten copolymerisierbar sind und gemäß der Erfindung verwendet werden können, umfassen Vinylacetat und Vinylpropionat.

Der Wirkstoff ist in dem Polymeren in einer Konzentration von 0,5 bis 20 Gew.-% und vorzugsweise 2 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymeren und der aktiven Wirkstoffe, enthalten.

Das Polymer mit der Glasübergangstemperatur von -70 bis -10°C und dem Wirkstoff wird auf einen flexiblen Träger aufgebracht, und zwar gewöhnlich in einer Dicke von 5 bis 300 µm. Dabei kann der Auftrag flächendeckend oder nur teilweise, z. B. streifenförmig oder karoförmig, erfolgen.

Es ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform auch möglich, zwei oder mehrere Polymere mit unterschiedlichen Glasübergangstemperaturen zu verwenden und diese mit dem darin enthaltenen Wirkstoff Schicht für Schicht auf den Träger aufzubringen. Auf diese Weise kann aufgrund der unterschiedlichen Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus dem Polymeren die gesamte Freisetzungsdauer des Wirkstoffes verlängert werden.

Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird eine Mehrzahl von Schichten aus dem Wirkstoff in den Polymeren auf der Unterlage übereinander geschichtet. Dabei wird die Konzentration des Wirkstoffes so angeordnet, daß sie in Richtung zum Träger zunimmt, d. h. daß die Konzentration in der obersten Schicht am niedrigsten ist und der Wirkstoff successive von den unteren Schichten zu den oberen Schichten abgegeben wird.

Geeignete Träger sind solche, die eine ausreichende Flexibilität bzw. Biegsamkeit haben. Beispiele hierfür sind Filme, Folien oder Bahnen von Polyolefin, Polyester, Polyurethan, Polyvinylalkohol, Polyvinylidenchlorid, Polyamid, Ethylen- Vinylacetat-Copolymer (EVA), Ethylen-Ethylacrylat-Copolymer (EEA), mit Metalldampf beschichtete Filme oder Folien derselben, Gummifolien oder Filme, expandierte Kunstharzfolien oder Filme, vliesartige Stoffe, Gewebe, gewirkte Gewebe, Papier und andere Folien. Als Unterlagen können auch sehr vorteilhaft Laminate verwendet werden, z. B. solche aus einem Polyester und EVA. Bei Trägern, die nicht luftdurchlässig oder feuchtigkeitsdurchlässig sind, kann man runde Öffnungen oder Schlitze vorsehen.

Weiterhin ist es vorteilhaft, wenn der Träger sich wenigstens um 10% dehnen kann.

Neben den wesentlichen Komponenten können in dem den Wirkstoff enthaltenden Polymer noch Füllstoffe oder geringe Mengen von Zusatzstoffen, wie Klebstoffe, weichmachende Mittel und andere Chemikalien, z. B. solche, die den Juckreiz verhindern, vorgesehen werden.

Geeignete Füllstoffe umfassen feines Siliziumdioxidpulver, Titanweiß und Kalziumcarbonat. Absorptionspromotoren umfassen Alkohle, wie Propylenglykol und Diethylenglykol, Salicylsäure, Harnstoff, Allantoin, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Diisopropyladipat, Diethylsebacat, Ethyllaurat, Methylnikotinat und Nikotinsäure.

Die Menge an zugegebenem Füllstoff beträgt 20 Gew.-% oder darunter, bezogen auf das Gewicht des Basismaterials; die Menge des zugegebenen Absorptionspromotors beträgt 30 Gew.-% oder darunter, bezogen auf das Gewicht des Basismaterials.

Das wesentliche Merkmal des pharmazeutischen Präparates gemäß der Erfindung, daß nämlich ISDN oder PETN abgegeben und mit konstanter Geschwindigkeit sowie allmählich über eine lange Zeitdauer absorbiert wird, wird in den folgenden Beispielen noch näher erläutert. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiel 1

Teile

Polyisoprengummi45

Flüssiges Paraffin15

Lanolin 5

Aliphatisches Petroleumharz35

Diese Zusammensetzung (Tg: -35°C) wurde 4 h lang bei 120°C in einem inerten Gas geschmolzen, und dann auf 73°C abgekühlt. Daraufhin wurden 2 Teile ISDN zugegeben und das Gemisch gründlich gerührt. Das auf diese Weise hergestellte Material wurde mittels Fließ-Beschichtungsverfahren in einer Dicke von 100 µm auf die Oberfläche einer geschäumten Polyethylenbahn zur Herstellung eines Pflasters aufgetragen.

Beispiel 2

Teile
20Polyisobutylengummi (Viskosität - durchschnittliches Molekulargewicht: 1 200 000) 30Polyisobutylengummi (Viskosität - durchschnittliches Molekulargewicht: 35 000) 20Polybuten 30Wurzelharz (wood rosin) 250Toluol/Ethylacetat (2/1 gewichtsmäßig)

Diese Mischung (Tg: -40°C) wurde in der nachfolgend angegebenen Weise hergestellt. Die auf diese Weise hergestellte Lösung wurde durch Beschichtung auf eine Trennschicht aufgetragen und unter Erhalt einer Beschichtung mit einer Trockendichte von 100 µm getrocknet. Der Film haftete dann auf einem weichen Polyvinylchloridfilm unter Bildung eines pharmazeutischen Präparates.

7 Teile PETN wurden in einem aus Toluol und Ethylacetat gemischten Lösungsmittel aufgelöst und in demselben Polyisobutylengummi vollständig aufgelöst. Daraufhin wurden das Polybuten und das Wurzelharz zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde gründlich gerührt.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 50 Teilen Isooctylacrylat und 50 Teilen Butylacrylat wurde in einen Dreihalskolben gegeben und 25 Teile Ethylacetat in Inertgas-Atmosphäre zugefügt. Es erfolgte Polymerisation bei einer Temperatur von 60 bis 64°C innerhalb von 8 h unter Verwendung von 0,3 Teilen Azobisisobutyronitril als Polymerisationsinitiator, während tropfenweise Ethylacetat zugegeben wurde. Man erhielt eine Lösung eines Copolymeren (Tg: -51°C). Diese Lösung des Copolymers wies einen Feststoffgehalt von 40 Gew.-% und eine Viskosität von 41 Pa · s (bei 30°C) auf.

Zu 100 Teilen (als Feststoffe) der Lösung wurden 8 Teile ISDN zugegeben, das erhaltene Gemisch gerührt und eine Abziehfolie bzw. -bahn mit einer Dicke (im trockenen Zustand) von 50 µm unter Bildung eines Überzugsfilms beschichtet. Der auf diese Weise hergestellte Film haftete dann auf einem Polyethylenfilm, wobei ein pharmazeutisches Präparat erhalten wurde.

Beispiel 4

Teile
932-Ethylhexylacrylat 7Acrylsäure

Unter Verwendung dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 hergestellt, mit der Ausnahme, daß als Unterlage ein Laminat aus 4 µm dickem Polyester und 5 µm dickem EVA verwendet wurde.

Die auf diese Weise hergestellte Copolymer-(Tg: -55°C)-Lösung wies einen Feststoffgehalt von 40 Gew.-% und eine Viskosität von 80,5 Pa · s auf.

Beispiel 5

Teile
742-Ethylhexylacrylat 6Acrylsäure 20Vinylacetat

Unter Verwendung dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 hergestellt.

Die auf diese Weise hergestellte Copolymer-(Tg: -45°C)-Lösung wies einen Feststoffgehalt von 37 Gew.-% und eine Viskosität von 53 Pa · s auf.

Beispiel 6

Teile
552-Ethylhexylacrylat 15Ethoxyethylacrylat 30Vinylacetat

Unter Verwendung dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 3 hergestellt.

Die auf diese Weise hergestellte Copolymer-(Tg: -47°C)-Lösung wies einen Feststoffgehalt von 63 Gew.-% und eine Viskosität von 69 Pa · s auf. In diesem Beispiel wurde als Unterlage ein Polyesterfilm verwendet.

Beispiel 7

Die Lösungen gemäß den Beispielen 4 und 5 wurden jeweils auf eine Seite eines Polyesterfilms mit einer Breite von 40 mm aufgetragen und getrocknet. Man erhielt ein Pflaster mit zwei Schichten von jeweils 50 µm Dicke.

Die Pflaster gemäß den Beispielen 1 bis 7 wurden untersucht und die Ergebnisse in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellt.

Tabelle 1

Restgehalt an Wirkstoff

Eine Probe eines Pflasters (5 cm × 5 cm) wurde auf der Innenseite eines menschlichen Oberarms aufgeklebt und nach 18 h abgezogen. Die auf diese Weise abgenommene Probe wurde in 30 ml Ethylacetat bei 40°C 26 h lang unter Rütteln aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde Ethylacetat bis zu 50 ml zugegeben. Diese Lösung wurde einer quantitativen gaschromatographischen Bestimmung unterworfen. Der Restgehalt wurde bestimmt, wobei der ursprüngliche Gehalt an Wirkstoff mit 100% angenommen wurde.

Mobilität des Wirkstoffes zu Haut

Ein Pflaster (5 cm × 5 cm) wurde auf der Innenseite des Oberarms festgeklebt. Das Symbol "○" bedeutet, daß sich die Haut rot färbte oder ein Gefühl von Irritation verursacht wurde; das Symbol "-" bedeutet, daß ein solches Phänomen nicht auftrat.

Tabelle 2

Konzentration an Wirkstoff im Blut

Ein Pflaster (2 cm × 4 cm) wurde auf den Rücken eines Kaninchens (Gewicht: 2 kg) auf einen Bereich, in welchem das Haarkleid entfernt worden war, geklebt. Nach einer vorbestimmten Zeitspanne wurden 3 ml Blut gesammelt und das Plasma davon abgetrennt. Dem auf diese Weise hergestellten Plasma wurden 2 ml n-Hexan zur Extraktion zugegeben. Das Gemisch wurde zur Auftrennung einer Zentrifugation unterworfen und daraufhin der Extrakt auf 0,5 ml in Inertgasatmosphäre konzentriert. Dann wurde das Konzentrat mit 1 ml Acetonitril extrahiert. Die auf diese Weise erhaltene Acetonitrilschicht wurde unter Inertgas zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand in 100 µl Benzol aufgelöst und einer gaschromatographischen Bestimmung unterworfen.

Die Probe von Beispiel 7 in den Tabellen 1 und 2 wies die gleiche Oberfläche wie in den Beispielen 1 bis 6 auf, es wurde jedoch darauf geachtet, daß die Bereiche der zwei Basismaterialien äquivalent waren.

Wie aus den vorstehenden Beispielen hervorgeht, haften die erfindungsgemäßen Pflaster gut an der Haut und es erfolgt eine gute Freigabe des Wirkstoffes.

Claims

1. Bei Raumtemperatur selbstklebendes medizinisches Pflaster mit einem flexiblen Träger, auf dem sich Isosorbiddinitrat (ISDN) oder Pentaerythritol-tetranitrat (PETN) in einem Polymer befindet, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer eine Glasübergangstemperatur (Tg) von -70 bis -10°C besitzt, daß das Polymer ein Copolymeres von Alkylacrylat oder -methacrylat und einem mit demselben copolymerisierbaren funktionellen Monomeren oder Vinylestermonomeren oder ein Polyisobutylen, Polybuten oder Polyisopren enthält, wobei der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,5 bis 20 Gew.-% vorliegt.

2. Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer einen Absorptionspromotor enthält.

3. Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer aus mehreren Polymeren mit unterschiedlichen Glasübergangstemperaturen gebildet ist.

4. Pflaster gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Glasübergangstemperatur (Tg) -55°C bis -25°C beträgt.

5. Pflaster gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Isosorbiddinitrat- oder Pentaerythritol- tetranitrat-Konzentration in dem Polymer von 2 bis 15 Gew.-% beträgt.

6. Pflaster gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicke des Polymers 5 bis 300 µm beträgt.