DE3126273C2

DE3126273C2 -

Info

Publication number: DE3126273C2
Application number: DE19813126273
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. 7537 Remchingen De Rackur; Marija Dr. Weiss; Walter 6250 Limburg De Wimmer
Original assignee: Mundipharma 6250 Limburg De GmbH
Current assignee: Mundipharma 6250 Limburg De GmbH
Priority date: 1981-07-03
Filing date: 1981-07-03
Publication date: 1987-09-03
Also published as: DE3126273A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines mit einem Wirkstoff imprägnierten und eine Depotwirkung aufweisenden gebrannten Tricalcium phosphat-Knochenimplantats sowie ein nach dem Ver fahren hergestelltes Knochenimplantat.

Aus der DE-OS 28 07 132 ist bereits ein Verfahren zum Herstellen eines mit einem Wirkstoff imprägnier ten und eine Depotwirkung aufweisenden gebrannten Tricalciumphosphat-Knochenimplantats der im Oberbe griff des Patentanspruches 1 genannten Art sowie ein entsprechendes Knochenimplantat bekannt. Dieses Implantat enthält eine gesinterte Matrix von Tri calciumphosphat, die nach ihrer Sinterung gesteuert schnell abgekühlt wird, um einen bestimmten Porenan teil zu erhalten. In das poröse Gefüge der Matrix werden sowohl der Wirkstoff als auch ein Hilfsstoff mit Hilfe von Lösungsmitteln eingebracht. Hierdurch und ggf. zusätzlich vorher wird der Wirkstoff mit dem Hilfsstoff enkapsuliert, so daß der Hilfsstoff den Wirkstoff auch innerhalb des porösen Gefüges um gibt.

Aus der DE-OS 20 54 488 ist es außerdem bekannt, einen in eine Matrix eingebrachten Wirkstoff durch eine polymere Membran einzuhüllen, die eine gegen über der Matrix kleine Permeabilität für den Wirk stoff hat und dessen Diffusion während des vorbe stimmten verlängerten Zeitraumes gestattet. Die Diffusionsgeschwindigkeit des Arzneimittels durch die Membran ist sehr klein, so daß auf diese Weise eine verlangsamte Wirkstoffabgabe erreicht wird, die jedoch vom Implantationszeitpunkt an erfolgt.

Beide Verfahren gewährleisten jedoch keine gleich mäßig dosierte, exakt steuerbare Wirkstoffabgabe über längere Zeiträume. Bei beiden Implantaten er folgt eine Freisetzung sogleich nach der Implanta tion, die jedoch durch die im Formkörper unterbring bare Wirkstoffmenge begrenzt ist und eine einheit liche, zu einem unveränderbaren Zeitpunkt abfallen de Dosierungskurve ergibt.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zum Her stellen eines Tricalciumphosphat-Knochenimplantats der im Oberbegriff des Patentanspruchs 1 definier ten Art zu schaffen, und ein Knochenimplantat der im Oberbegriff des Patentanspruchs 4 genannten Art vorzuschlagen, bei dem die Wirkstoffabgabe in gleichbleibender wirksamer Konzentration über längere Zeiträume hinweg als bisher exakt steuerbar ist.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe hinsichtlich des Verfahrens durch die Merkmale des Patentanspruchs 1 und hinsichtlich des Implantats durch die Merkmale des Anspruchs 4 gelöst.

Das Implantat hat eine definierte Makro- und Mikro porengröße. Der Formträger ist mit einem biologisch abbaubaren bzw. auflösbaren Polymer in einer Schichtdicke überzogen, die die Freisetzungszeit festlegt.

Das Implantat wird vorwiegend zur Auffüllung von Hohlräumen verwendet. Dabei verhindert das nach Auf lösung des Überzugs freigesetzte Antiseptikum oder Chemotherapeutikum mögliche postoperative Infek tionen. Da das Antiseptikum oder Chemotherapeutikum ohne weitere Maßnahmen in ungefähr zwei Tagen voll ständig aus der Keramik freigesetzt würde, jedoch ein Schutz über einen wesentlich längeren Zeitraum erforderlich ist, sind unterschiedliche Schicht dicken der Überzüge erforderlich, um damit einen zeitlich genau abgestuften Beginn der Freisetzung des Antiseptikums oder des Chemotherapeutikums zu erzielen. Die Keramik selbst wird nach einer ge wissen Zeit vollständig vom Knochengewebe absor biert.

Vorteilhaft wird das Polymerisat in mehreren Schichten auf den Formkörper aufgebracht, wobei dann die gesamte Schichtdicke die jeweils einzelnen Freisetzungszeiten für das Antiseptikum oder das Chemotherapeutikum bestimmt. Dies ergibt die Mög lichkeit, einen Satz von Formkörpern verschiedener Schichtdicke bereitzustellen, aus dem der Arzt mehrere zur gemeinsamen Implantation auswählt; dies gewährleistet die konstante und genau dosierte Frei setzung des Wirkstoffes.

Vorzugsweise werden Mengen von 1% bis 3% der po renbildenden Substanz beigemischt, wodurch die ge wünschte Porengrößenverteilung erreicht wird.

Außerdem kann dem Tricalciumphosphat vor dem Brenn vorgang zusätzlich eine Fluoridverbindung mit Ele menten der Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetall gruppe wie CaF₂, NaF, MgF₂ zugesetzt werden. Dieses dient zur besseren Resorption der Keramik durch das Knochengewebe sowie der Anregung des Knochenauf baus. Der Fluorid unterbricht die kristalline Struktur des Tricalciumphosphats, wodurch eine schnellere Resorption erreicht wird.

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Bei spiele erläutert:

Beispiel 1

Handelsübliches Trikalziumphosphat mit einer Korngröße von 1 bis 2 µ wird durch Zusatz von Wasser und einem ent sprechenden Porenbildner auf einem Tellergranuliergerät granuliert. Soweit Resorptionsbeschleuniger hinzugegeben werden sollen, wird dem Ausgangsmaterial ein entsprechender Resorptionsbeschleuniger, wie z. B. Kalziumfluorid zuge geben. Die erhaltenen Granulen sind stabil genug, um vermittels Sieben in Fraktionen verschiedener Größe aufge trennt zu werden.

Die fertigen Granulate werden anschließend gebrannt. Die Brenndauer beträgt etwa 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 1000°C, wobei diese Temperatur auch niedriger oder höher gewählt sein kann. Die erhaltenen Granulate weisen eine ausreichende mechanische Festigkeit auf und sind in der Lage, ausreichende Mengen eines Antiseptikums oder eines Chemotherapeutikums aufzunehmen.

Beispiel 2

Ein gemäß Beispiel 1 gewonnenes Granulat wird mit einer Lösung eines entsprechenden Antiseptikums oder Chemotherapeutikums imprägniert und anschließend getrocknet. Bei einer entsprechenden Porösität ist das Granulat in der Lage, einen Gehalt an Wirk stofftrockensubstanz bis zu 45% des Keramikausgangsgewichtes aufzunehmen.

Beispiel 3

Ein gemäß Beispiel 1 und 2 hergestelltes, mit einem Anti septikum oder Chemotherapeutikum imprägniertes Granulat wird anschließend in an sich bekannter Weise dragiert und mit einer oder mehreren Schichten aus einem Polymer-Überzug versehen, wobei jede Überzugsschicht eine genau definierte Schichtdicke zur Freigabe des Antiseptikums oder Chemotherapeutikums aufweist.

Beispiel 4

Handelsübliches Trikalziumphosphat mit einer Korngröße von 1-2 µ wird durch Zusatz einer geeigneten Granulierflüssigkeit und eines entsprechenden Porenbildners sowie einer resorptions fördernden Substanz, z. B. Kalziumfluorid, nach einem aus der Pharmazeutik bekannten Granulierverfahren, z. B. Wirbelschicht Sprühgranulation, granuliert. Das erhaltene getrocknete Granulat wird auf einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tablettenform lingen verpreßt.

Die fertigen Tabletten werden anschließend gebrannt. Die Brenndauer beträgt etwa eine Stunde bei einer Temperatur von etwa 1000°C, wobei diese Temperatur auch niedriger oder höher gewählt werden kann. Durch die Wahl der Brenntemperatur kann die mechanische Festigkeit der Tabletten bestimmt werden. Die gebrannten Tabletten sind in der Lage, ausreichende Mengen eines Antiseptikums oder eines Chemotherapeutikums aufzunehmen.

Beispiel 5

Die gemäß Beispiel 4 gewonnenen Tabletten werden mit einer Lösung eines entsprechenden Antiseptikums oder Chemotherapeutikums imprägniert und anschließend getrocknet. Bei einer entsprechenden Porösität sind die Tabletten in der Lage, einen Gehalt an Wirk stofftrockensubstanz bis 45% des Keramikausgangsgewichtes aufzunehmen.

Beispiel 6

Die gemäß Beispiel 4 und 5 hergestellten und mit einem Anti septikum oder Chemotherapeutikum imprägnierten Tabletten werden anschließend in an sich bekannter Weise dragiert und mit einer oder mehreren Schichten aus einem Polymerüberzug versehen, wobei jede Überzugsschicht eine genau definierte Schichtdicke zur Freigabe des Antiseptikums oder Chemotherapeutikums aufweist.

Beispiel 7

Handelsübliches Trikalziumphosphat mit einer Korngröße von 1-2 µ wird mit einem entsprechenden Porenbildner sowie einer resorptionsfördernden Substanz, wie z. B. Kalziumfluorid, vermischt und durch Zusatz einer geeigneten Flüssigkeit angeteigt. Diese Materialmischung wird in Formen beliebiger Größe eingebracht und anschließend gebrannt. Die Brenndauer beträgt etwa eine Stunde bei einer Temperatur von etwa 1000°C, wobei diese Temperatur auch niedriger oder höher gewählt werden kann. Durch die Wahl der Brenntemperatur kann die mechanische Festigkeit der Formstücke bestimmt werden. Diese Formstücke sind in der Lage, ausreichende Mengen eines Antiseptikums oder eines Chemotherapeutikums aufzunehmen.

Beispiel 8

Die gemäß Beispiel 7 gewonnenen Formkörper werden mit einem Antiseptikum oder Chemotherapeutikum imprägniert und an schließend getrocknet. Bei einer entsprechenden Porösität sind die Formstücke in der Lage, einen Gehalt an Wirkstoff trockensubstanz bis 45% des Keramikausgangsgewichtes aufzunehmen.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen eines mit einem Wirk stoff imprägnierten und eine Depotwirkung aufwei senden gebrannten Tricalciumphosphat-Knochenimplan tats, welches aus einem gebrannten Formkörper ge bildet wird, dem Wirkstoffe zugesetzt werden, und welches ein filmbildendes Polymerisat zur verzöger ten Wirkstofffreigabe aufweist, insbesondere zum Auf füllen von Hohlräumen oder zum Fixieren von Knochen bruchstücken nach Frakturen, dadurch gekennzeichnet, daß dem Tricalciumphosphat vor dem Brennvorgang anorganische und/oder orga nische Micro- oder Macroporen bildende Substanzen, wie Zucker, Ammoniumbicarbonat und/oder Ammoniumcar baminat, Calciumhydrogenphosphat, zur Bildung defi nierter Porengrößen zugegeben und die so erhaltene Masse geformt und gebrannt wird, daß dann der so er haltene Keramik-Formkörper mit einem Antiseptikum oder Chemotherapeutikum als Wirkstoff imprägniert wird und daß der mit diesem Wirkstoff imprägnierte Keramik-Formkörper anschließend mit einem biolo gisch abbaubaren bzw. auflösbaren Polymeren genau definierter Schichtdicke zur verzögerten Freigabe des Antiseptikums oder Chemotherapeutikums zu einer vorgegebenen Freisetzungszeit überzogen wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die porenbildende Sub stanz in einer Menge von 1% bis 3% zugegeben wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß dem Tricalciumphosphat vor dem Brennvorgang zusätzlich eine Fluoridverbin dung mit Elementen der Alkalimetall- und/oder Erdal kalimetallgruppe, wie CaF₂, MgF₂, zugesetzt wird.

4. Gebranntes Tricalciumphosphat-Knochenimplantat, hergestellt nach dem Verfahren gemäß einem der An sprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es mit mehreren Schich ten eines Polymers überzogen ist.