DE3111950A1 - 7 alpha -Alkoxycarbonyl-15 beta ,16 beta -methylene-4-androsten-3-ones, process for their preparation and use as pharmaceuticals - Google Patents
7 alpha -Alkoxycarbonyl-15 beta ,16 beta -methylene-4-androsten-3-ones, process for their preparation and use as pharmaceuticalsInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
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Abstract
Description
7α-Alkoxycarbonyl-15ß.16ß-methylen-7α-alkoxycarbonyl-15ß.16ß-methylene
4-androsten-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue 7a-Alkoxycarbonyl-l5ß.16ßmethylen-4-androsten-3-one der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X die Gruppierung oder bedeuten und die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 gesättigt ist oder eine Doppelbindung darstellt.4-androsten-3-ones, process for their production and use as medicaments wherein R1 is a hydrogen atom or a methyl group, R2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, X is the grouping or and the bond between carbon atoms 1 and 2 is saturated or represents a double bond.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind u.a. Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d.h. , sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium-und Kaliumausscheidung um. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich im Testmodell von Hollmann (G. Hollmann et al., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964)419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolactons, Disc. Med. Fak. FU Berlin 1966) dem bekannten Spironolacton in ihrer Wirkung überraschenderweise überlegen.The compounds according to the invention have valuable pharmacological ones Properties. They include diuretics of the aldosterone antagonist type, i.e. , they reverse the effects of deoxycorticosterone on sodium and potassium excretion around. The compounds according to the invention are found in Hollmann's test model (G. Hollmann et al., Tubular Effects and Renal Elimination of Spirolactones, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Exp. Path. Pharmac. 247 (1964) 419; P. Marx, Renal Effects of d-aldosterone and its antagonist spironolactone, Disc. Med. Fac. FU Berlin 1966) surprisingly superior to the well-known spironolactone in their effect.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 7a-Alkoxy-carbonyl-15ß. 16ß-methylen-4-androsten-3-onen der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X die Gruppierung oder bedeuten und die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 gesättigt ist oder eine Doppelbindung darstellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, partiell in 3-Stellung zu den 3-Carbonylverbindungen oxidiert und gegebenenfalls die 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-Gruppe zum Perhydrospirofuran-Ring cyclisiert und/oder die Al-Doppelbindung einführt.The invention also relates to a process for the preparation of 7α-alkoxycarbonyl-15β. 16ß-methylen-4-androsten-3-ones of the general formula I. wherein R1 is a hydrogen atom or a methyl group, R2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, X is the grouping or and the bond between carbon atoms 1 and 2 is saturated or represents a double bond, which is characterized in that a compound of the general formula II where R1 and R2 have the abovementioned meaning, are partially oxidized in the 3-position to the 3-carbonyl compounds and optionally the 17β-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) group cyclizes to the perhydrospirofuran ring and / or introduces the Al double bond.
Die partielle Oxidation der 3ß-Hydroxylgruppe zur 3-Ketogruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden1 indem man zum Beispiel die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Oxidationsmittel wie Dichlordicyanobenzochinon mit einem wasserfreien, cyclischen Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder im wasserfreien Glyme oder Diglyme als Lösungsmittel mehrere Stunden bei 10 ° bis 30 OC, vorzugsweise bei 20 OC, rührt bis zur Beendigung der Reduktion, die mit Dünnschichtchromatographie ermittelt wird. Danach wird filtriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand gereinigt. Eine andere Möglichkeit zur partiellen Oxidation ist die Oppenauer-Oxidation, die mit einem Keton als Dehydrierungsmittel wie Cyclohexanon, Aceton oder p-Benzochinon in Gegenwart von Aluminiumtert.-butylat, -isopropylat oder -phenolat in einem für die Oppenauer-Oxidation geeigneten Lösungsmittel wie Benzol durch längeres Erhitzen zum Sieden durchgeführt wird. Auch hierbei wird die Beendigung der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie ermittelt.The partial oxidation of the 3β-hydroxyl group to the 3-keto group takes place according to methods known per se 1 for example by making the connection of the general formula II with an oxidizing agent such as dichlorodicyanobenzoquinone with an anhydrous, cyclic ether such as dioxane, tetrahydrofuran or in the anhydrous Glyme or diglyme as solvent for several hours at 10 ° to 30 ° C., preferably at 20.degree. C., stir until the reduction is complete, which is determined by thin-layer chromatography is determined. It is then filtered, the filtrate is freed from the solvent and the residue cleaned. Another possibility for partial oxidation is that Oppenauer oxidation, which uses a ketone as a dehydrating agent such as cyclohexanone, Acetone or p-benzoquinone in the presence of aluminum tert-butoxide, aluminum isopropoxide or phenolate in a solvent suitable for the Oppenauer oxidation such as Benzene is carried out by prolonged heating to boiling. Here too, the Completion of the reaction was determined by thin layer chromatography.
Eine weitere Oxidationsmöglichkeit bietet die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Braunstein. Dabei wird die zu oxidierende Substanz in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethyläther, Tetrahydrofuran o.ä. mit einem Überschuß an Braunstein bei 10 OC bis 30 OC, vorzugsweise bei 20 OC, solange gerührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Allylalkohol mehr nachweisbar ist.Another possibility for oxidation is the conversion of compounds of formula II with brownstone. The substance to be oxidized is in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran or the like with an excess of manganese dioxide at 10 OC to 30 OC, preferably at 20 OC, stirred until thin-layer chromatography no more allyl alcohol can be detected.
Dann wird vom Braunstein abfiltriert und das Filtrat eingedampft.The brownstone is then filtered off and the filtrate is evaporated.
Die Einführung der a -Doppelbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden und kann auf chemischem oder mikrobiologischem Wege erfolgen. Geeignete chemische Dehydrierungsmittel zur 1.2-Dehydrierung sind beispielsweise Selendioxid, 2. 3-Dichlor-5 .6-dicyanobenzochinon, Chloranil, Thalliumtriacetat oder Bleitetraacetat.The a double bond is introduced according to a method known per se Methods and can be done chemically or microbiologically. Suitable chemical dehydrating agents for 1.2-dehydrogenation are, for example, selenium dioxide, 2. 3-dichloro-5 .6-dicyanobenzoquinone, chloranil, thallium triacetate or lead tetraacetate.
Geeignete Mikroorganismen für die 1.2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, wie z.B. simplex ATCC 6946; Bacillus, wie z.B. B. lentus ATCC 13805 und B. sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas, wie z.B. P. aeruginosa IFO 3505; Flavobacterium, wie z.B. F. flavescens IFO 3058; Lactobacillus, wie z.B.Suitable microorganisms for 1.2-dehydrogenation are, for example Schizomycetes, especially those of the Arthrobacter genera, such as simplex ATCC 6946; Bacillus such as B. lentus ATCC 13805 and B. sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas, such as P. aeruginosa IFO 3505; Flavobacterium such as F. flavescens IFO 3058; Lactobacillus, e.g.
L. brevis IFO 3345 und Nocardia, wie z.B. N. opaca ATCC 4276.L. brevis IFO 3345 and Nocardia such as N. opaca ATCC 4276.
Die 1.2-Dehydrierung wird bevorzugt chemisch ausgeführt.The 1,2-dehydrogenation is preferably carried out chemically.
hierzu wird das 1.2-Dihydrosteroid in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem Dehydrierungsmittel über längere Zeit erwärmt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Dioxan, tert. Butanol, Tetrahydrofuran Toluol , Benzol bzw. Gemische dieser Lösungsmittel.for this purpose, the 1,2-dihydrosteroid is dissolved in a suitable solvent heated with the dehydrating agent for a long time. Suitable solvents are for example dioxane, tert. Butanol, tetrahydrofuran, toluene, benzene or mixtures this solvent.
Die Reaktion ist nach mehreren Stunden abgeschlossen. Es empfiehlt sich, die Umsetzung durch Dünnschichtchromatographie zu verfolgen. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet, wenn das Ausgangsmaterial umgesetzt ist.The reaction is complete after several hours. It recommends to follow the reaction by thin layer chromatography. The reaction mixture is worked up when the starting material has been converted.
Die Cyclisierung der 17a-ständigen Hydroxypropylgruppe zum Spiro- p erhydrofuran- Derivat gelingt mit Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind: So kann man die Hydroxypropylverbindung der Formel I durch Umsetzung mit einem Sulfonsäurechlorid wie p-Toluolsulfonsäurechlorid oder Methansulfonsäurechlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Pyridin in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, Tributylamin, Diazobicycloundecen oder Pyridin in die Spiro-perhydrofuran-Verbindung überführt werden, wobei die Temperatur bei der Zugabe des Säurechlorids O OC bis -25 OC, vorzugsweise -20 OC, beträgt und für einige Stunden beibehalten wird und danach die Reaktionsmischung noch mehrere Stunden bei 0 OC bis 30 OC, vorzugsweise bei 25 OC, gerührt wird. Die Cyclisierung kann auch durchgeführt werden, indem man die Hydroxypropylverbindung der Formel I im Triphenylphosphin in Tetrachlor-Kohlenstoff in Gegenwart von Pyridin bei 0 OC bis 30 OC, vorzugsweise bei 25 °C, durchführt. Die Beendigung aller Reaktionen wird durch Ddnnschichtchromatographie kontrolliert. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise wie Fällung, Filtration, Extraktion, Umkristallisation und/oder Chromatographie aufgearbeitet.The cyclization of the 17a hydroxypropyl group to the spiro p erhydrofuran derivative succeeds with methods that are known to the person skilled in the art: So you can get the hydroxypropyl compound of formula I by reaction with a sulfonic acid chloride such as p-toluenesulfonic acid chloride or methanesulfonic acid chloride in a suitable Solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or pyridine in the presence of an organic Base such as triethylamine, tributylamine, diazobicycloundecene or pyridine into the spiro-perhydrofuran compound are transferred, the temperature during the addition of the acid chloride from O OC to -25 OC, preferably -20 OC, and is maintained for a few hours and then the reaction mixture for several hours at 0 ° C. to 30 ° C., preferably at 25 OC, is stirred. The cyclization can also be carried out by the hydroxypropyl compound of the formula I in triphenylphosphine in carbon tetrachloride in the presence of pyridine at 0 ° C. to 30 ° C., preferably at 25 ° C. The completion of all reactions is checked by thin layer chromatography. After the reaction has ended, the reaction mixture is in the usual manner such as precipitation, Filtration, extraction, recrystallization and / or chromatography worked up.
Herstellung der Ausgangsverbindungen A) 3ß.17ß-Dihydroxy-15ß.16ß-methylen-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäuremethylester: 1. 5,3 g 3-(17ß-Hydroxy-15ß.16ß-methylen-3-oxo-4.6-androsta-dien-17a-yl)-propionsäurelacton (Herstellung siehe DE-OS 2 652 761) werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Argon mit 30 ml einer 2molaren Lösung von Diethylaluminiumcyanid in Toluol versetzt, 30 Minuten am Rückfluß gekocht, abgekühlt und in 100 ml In Natronlauge gegeben. Nach Extraktion mit Dichlormethan wäscht man mit 20 zeiger Schwefelsäure und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Durch Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit Hexan/Aceton erhält man 5 g 3-(7a-Cyano-15ß.16ß-methylen 3-oxo-4-androsten-17a-yl )-propionsäurelacton vom Schmelzpunkt 238 - 241 OC.Preparation of the starting compounds A) 3ß.17ß-dihydroxy-15ß.16ß-methylene-17a- (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylic acid methyl ester: 1. 5.3 g of 3- (17β-hydroxy-15β.16β-methylene-3-oxo-4,6-androsta-dien-17a-yl) -propionic acid lactone (For preparation see DE-OS 2,652,761) are dissolved in 100 ml of absolute tetrahydrofuran and under argon with 30 ml a 2 molar solution of diethyl aluminum cyanide added in toluene, refluxed for 30 minutes, cooled and dissolved in 100 ml of sodium hydroxide solution given. After extraction with dichloromethane, it is washed with 20% sulfuric acid and water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. By chromatography the crude product on silica gel with hexane / acetone gives 5 g of 3- (7α-cyano-15β.16β-methylene 3-oxo-4-androsten-17a-yl) propionic acid lactone with a melting point of 238-241 ° C.
= - 680. UV: t235 = 14 400. = - 680. UV: t235 = 14 400.
IR: 2250, 1770, 1680, 1640 cm 1 2. 5,0 g 3-(7α-Cyano-17ß-hydroxy-15ß.16ß-methylen-3-oxo-4-androsten-17-yl)-propionsäurelacton werden in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf -70 °C abgekühlt. Dazu tropft man 35 ml 1.2molare-Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol und rührt 3 Stunden bei -70 °C nach, zersetzt mit 200 ml gesättigter Zitronensäurelösung, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton gereinigt. IR: 2250, 1770, 1680, 1640 cm 1 2. 5.0 g of 3- (7α-cyano-17β-hydroxy-15β.16β-methylen-3-oxo-4-androsten-17-yl) propionic acid lactone are dissolved in 300 ml of absolute tetrahydrofuran and cooled to -70 ° C. In addition 35 ml of 1.2 molar diisobutylaluminum hydride solution in toluene are added dropwise and the mixture is stirred for 3 Hours after at -70 ° C, decomposed with 200 ml of saturated citric acid solution, extracted with dichloromethane, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and concentrated in a vacuum. The crude product obtained is chromatographed on silica gel cleaned with dichloromethane / acetone.
Man erhält 3,9 g 3ß.5'-Dihydroxy-15ß.16ß-methylen 4-androsten-£17(ß-l' )-spiro-2'J-perhydrofuran 7-carbonitril vom Schmelzpunkt 226 - 228 OC. 3.9 g of 3ß.5'-dihydroxy-15ß.16ß-methylene 4-androstene £ 17 (ß-l ' ) -spiro-2'J-perhydrofuran 7-carbonitrile of melting point 226-228 OC.
-l IR: 3650, 3500, 2250, 1710 cm 3. 3,65 g 3ß.5'-Dihydroxy-15ß.16ß-methylen-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-2']-perhydrofuran-7α-carbonitril werden in 75 ml Dimethylformamid gelöst und mit 2,25 g Imidazol und 4,05 g tert.-Butyl-dimethyl silylchlorid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 1 Liter Eiswasser gegeben, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Dichlormethan aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester gereinigt. Man erhält 4,4 g 3.5'-Bis(tert.Butyldimethyl-silyloxy)-15ß.16ß-methylen-4-androsten [(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7α-carbonitril. -l IR: 3650, 3500, 2250, 1710 cm 3. 3.65 g of 3ß.5'-dihydroxy-15ß.16ß-methylene-4-androstene- [17 (ß-1 ') - spiro-2'] - perhydrofuran-7α-carbonitrile are dissolved in 75 ml of dimethylformamide and mixed with 2.25 g imidazole and 4.05 g of tert-butyl-dimethylsilyl chloride stirred for 3 hours at room temperature, added to 1 liter of ice water, the precipitate which has separated out is filtered off, in dichloromethane taken up, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The received The crude product is purified on silica gel with hexane / ethyl acetate. 4.4 g of 3,5'-bis (tert-butyldimethyl-silyloxy) -15β.16β-methylene-4-androstene are obtained [(17β-1 ') - spiro-2'] perhydrofuran-7α-carbonitrile.
IR: 2250 cm-1. IR: 2250 cm-1.
4. 4,3 g 3.5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-15ß. l6ß-methylen-4-androsten7ß-l' ) 7ß-1')-spiro-2 fJ-perhydrofuran-7a-carbonitril werden in 100 ml absolutem Toluol gelöst und bei -70 °C und 13 ml 1.2 molarer Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol versetzt und drei Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend zersetzt man mit 50 ml gesättigter Zitronensäurelösung, extrahiert die wässrige Phase mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 3,5 g 3.5'-Bis(tert. Butyl-dimethylsilyloxy)-15ß.16ß-methylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']-perhydrofuran-7a-carbaldehyd.4. 4.3 g of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -15β. 16ß-methylene-4-androstene7ß-l ' ) 7ß-1 ') - spiro-2 fJ-perhydrofuran-7a-carbonitrile in 100 ml of absolute toluene dissolved and at -70 ° C and 13 ml of 1.2 molar diisobutylaluminum hydride solution in toluene added and stirred for three hours at this temperature. Then decompose with 50 ml of saturated citric acid solution, the aqueous phase extracted with ether, washes the combined organic phases with water until neutral, and dries over sodium sulfate and constricts in a vacuum. 3.5 g of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -15β.16β-methylene-4-androstene [(17β-1 ') - spiro-2'] - perhydrofuran-7a-carbaldehyde are obtained.
IR: 1725 cm 5. 1,1 g 3.5'-Bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-15ß.16ß-methylen-4-androsten(17ß-1')-spiro-2 eJ-perhydrofuran-7a-carbaldehyd werden in 50 ml Aceton gelöst und bei O °C mit 2,7 ml Jones-Lösung versetzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit 300 ml Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ln Natronlauge extrahiert, die wässrige Phase mit Dichlormethan gewaschen, mit kalter konzentrierter Schwefelsäure angesäuert, mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 528 g 3ß-(7a-Carboxy-17ß-hydroxy-15ß.16ß-methylen-3-oxo-4-androsten-17-yl)-propionsäurelacton vom Schmelzpunkt 260-262 OC. IR: 1725 cm 5. 1.1 g of 3.5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -15β.16β-methylene-4-androstene (17β-1 ') -spiro-2 eJ-perhydrofuran-7a-carbaldehyde are dissolved in 50 ml of acetone and at 0 ° C. with 2.7 ml of Jones solution are added and one hour at that temperature touched. It is then diluted with 300 ml of water and extracted with dichloromethane. The combined organic phases are extracted with ln sodium hydroxide solution, the aqueous Phase washed with dichloromethane, acidified with cold concentrated sulfuric acid, extracted with dichloromethane and washed neutral with water, over sodium sulfate dried and concentrated in vacuo. 528 g of 3β- (7α-carboxy-17β-hydroxy-15β.16β-methylen-3-oxo-4-androsten-17-yl) propionic acid lactone are obtained of melting point 260-262 OC.
UV: 238 = 16 900. UV: 238 = 16,900.
6. 308 mg 3ß-(7a-carboxy-l7ß-hydroxy-l5ßl6ß-methylen 3-oxo-4-androsten-17a-yi)propionsäurelacton werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung der Lösung versetzt. Das überschüssige Reagenz wird mit Eisessig zersetzt und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton chromatographiert. Man erhält 275 mg 3-(7-Methoxycarbonyl-17ß-hydroxy-15ß.16ß-methylen-3-oxo-4-androsten-17α-yl)propionsäurelacton vom Schmelzpunkt 257,5 - 259 °C.6. 308 mg of 3ß- (7a-carboxy-17ß-hydroxy-15ß16ß-methylene 3-oxo-4-androstene-17a-yi) propionic acid lactone are dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and with ethereal diazomethane solution up added to the permanent yellow coloration of the solution. The excess reagent is with Glacial acetic acid decomposed and concentrated in vacuo. The crude product obtained is on silica gel chromatographed with dichloromethane / acetone. 275 mg of 3- (7-methoxycarbonyl-17β-hydroxy-15β.16β-methylen-3-oxo-4-androsten-17α-yl) propionic acid lactone are obtained with a melting point of 257.5-259 ° C.
UV s243 = 16 400 7. 825 mg 3-(7α-Methoxycarbonyl-17ß-hydroxy-15ß.16ßmethylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl)propionsäurelacton werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei -70 °C mit 1,8 ml 1.2molarem Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt, 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen, mit 25 ml gesättigter Zitronensäurelösung zersetzt, mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 738 mg 3ß.5'-Dihydroxy-15ß.16ß-methylen-4-androsten-[(17ßl')-spiro-2']perhydrofuran-7α-carbonsäuremethylester, der roh weiterverarbeitet wird. UV s243 = 16 400 7. 825 mg of 3- (7α-methoxycarbonyl-17β-hydroxy-15β.16β-methylene-3-oxo-4-androsten-17a-yl) propionic acid lactone are dissolved in 20 ml of absolute tetrahydrofuran and at -70 ° C with 1.8 ml of 1.2molarem Diisobutylaluminum hydride added in toluene, left at this temperature for 2 hours, decomposed with 25 ml of saturated citric acid solution, extracted with dichloromethane, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 738 mg of 3ß.5'-dihydroxy-15ß.16ß-methylene-4-androstene - [(17ßl ') - spiro-2'] perhydrofuran-7α-carboxylic acid methyl ester, which is processed further raw.
IR: 358Q, 1730 cm 8. 730 mg 3ß.5'-Dihydroxy-15ß.16B-methylen~4-androsten-£(17ß-l' )-spiro-2 jperhydrofuran-7a-carbonsäuremethylester werden in 10 ml iso-Propanol und 1 ml Wasser gelöst und mit 150 mg Natriumborhydrid 4 Stunden am Rückfluß gekocht, mit 20 ml O,ln Schwefelsäure versetzt und mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/ Aceton gereinigt. Man erhält 662 mg 3ß.17ß-Dihydroxy-15ß.16ß-methylen-17«-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäuremethylester. IR: 358Q, 1730 cm 8,730 mg 3β.5'-dihydroxy-15β.16B-methylene ~ 4-androstene (17β-1 ' ) -spiro-2 jperhydrofuran-7a-carboxylic acid methyl ester in 10 ml iso-propanol and 1 ml of water and refluxed with 150 mg of sodium borohydride for 4 hours, mixed with 20 ml of 0.1N sulfuric acid and extracted with dichloromethane, with water washed neutral, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The received The crude product is obtained by column chromatography on silica gel using dichloromethane / acetone cleaned. 662 mg of methyl 3β.17β-dihydroxy-15β.16β-methylene-17- (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7α-carboxylate are obtained.
B) 3ß.17ß-Dihydroxy-15ß.16ß-methylen-17«-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäureethylester: 1. 150 mg 3ß-(7a-Carboxy-17ß-hydroxy-15ß.16ßmethylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl)-propionsäurelacton (siehe Herstellung von A, Stufe 1 bis 6) werden in 3 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 0, 1 ml Triethylamin versetzt und die Lösung auf 0 OC abgekühlt. Dazu tropft man 0,05 ml Chlorameisensäurebutylester und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird in Ethanol gelöst und 48 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Einengen im Vakuum reinigt man durch präparative Schichtchromatographie. Man erhält 109 mg 3-(7a-Ethoxycarbonyl-17ß-hydroxy-15ß.16ß-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl)-propionsäurelacton.B) 3ß.17ß-dihydroxy-15ß.16ß-methylene-17 «- (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylic acid ethyl ester: 1. 150 mg of 3ß- (7a-carboxy-17ß-hydroxy-15ß.16ßmethylene-3-oxo-4-androsten-17a-yl) -propionic acid lactone (see preparation of A, steps 1 to 6) are dissolved in 3 ml of absolute tetrahydrofuran dissolved, mixed with 0.1 ml of triethylamine and the solution was cooled to 0 ° C. In addition 0.05 ml of butyl chloroformate is added dropwise and the mixture is stirred for 1 hour at this temperature, the deposited precipitate is filtered off and concentrated in vacuo. The received The residue is dissolved in ethanol and refluxed for 48 hours. After narrowing Purification is carried out in vacuo by preparative layer chromatography. 109 mg are obtained 3- (7α-Ethoxycarbonyl-17β-hydroxy-15β.16β-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl) -propionic acid lactone.
IR: 1770, 1725, 1680 cm'l. IR: 1770, 1725, 1680 cm -1.
2. Diese Verbindung wird, wie bei der Herstellung von A, Stufe 7 und 8, beschrieben, umgesetzt zu 3ß.17ß-Dihydroxy-15ß.16ß-methylen-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäureethyl ester.2. This compound is, as in the preparation of A, stage 7 and 8, described, converted to 3β.17β-dihydroxy-15β.16β-methylene-17a- (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylic acid ethyl ester.
IR: 3580, 1730 cm C) 3ß.17ß-Hydroxy-15ß.16ß-methylen-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäurepropylester: 1. 150 mg 3ß-(7«-Carboxy-17ß-hydroxy-15ß.16ßmethylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl)-propionsäurelacton (s. Herstellung von A, Stufe 1 bis 6) werden in 3 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,1 ml Triethylamin versetzt und die Lösung auf 0 °C abgekühlt. Dazu tropft man 0,05 ml Chlorameisensäurebutylester und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird in n-Propanol gelöst und 72 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Einengen im Vakuum reinigt man durch präparative Schichtchromatographie. Man erhält 87 mg 3-(7a-Propyloxycarbonyl-17ß-hydroxy-15ß. 16ß-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl )-propionsäurelacton. IR: 3580, 1730 cm C) 3ß.17ß-Hydroxy-15ß.16ß-methylene-17a- (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylic acid propyl ester: 1. 150 mg of 3ß- (7 "-carboxy-17ß-hydroxy-15ß.16ßmethylene-3-oxo-4-androsten-17a-yl) -propionic acid lactone (See preparation of A, steps 1 to 6) are dissolved in 3 ml of absolute tetrahydrofuran and 0.1 ml of triethylamine were added and the solution was cooled to 0 ° C. To do this, drips 0.05 ml of butyl chloroformate is added and the mixture is stirred at this temperature for 1 hour, the deposited precipitate is filtered off and concentrated in vacuo. The received The residue is dissolved in n-propanol and refluxed for 72 hours. After this Concentration in vacuo is purified by preparative layer chromatography. You get 87 mg of 3- (7α-propyloxycarbonyl-17β-hydroxy-15β.16β-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl ) propionic acid lactone.
IR: 1775, 1730, 1680 cm 2. Die erhaltene Verbindung wird, wie bei der Herstellung von A, Stufe 7 und 8,beschrieben, umgesetzt zu 3ß. 17ß-ßihydroxy-15ß. 16ß-methylen-17a (3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäurepropylester. IR: 1775, 1730, 1680 cm 2. The compound obtained is, as in the preparation of A, stages 7 and 8, described, converted to 3β. 17β-dihydroxy-15β. 16β-methylene-17a (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylic acid propyl ester.
-l IR: 3580, 1730 cm D) 3ß.l7ß-Dihydroxy-6a-methyl-15ß.16ß-methylen-17a-(3-hydroxypropyl) 4-androsten-7a-carbonsäuremethylester: 1. 10 g 3-(17ß-Hydroxy-15ß.16ß-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl)-propionsäurelacton (Herstellung s. DE OS 2 652 761) werden in Substanz zu einer Suspension von 19 ml Phosphoroxychlorid, 300 ml Chloroform, 10 g Natriumacetat und 300 ml Methylal gegeben und zum Sieden erhitzt. Dazu tropft man innerhalb von 2 Stunden 19 ml Phosphoroxychlorid und kocht für weitere 2 Stunden. Nach dem Abkühlen tropft man gesättigte Natriumcarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton gereinigt. Man erhält 7,2 g 3-(17B-Hydroxy-6.6;15ß.16ß-bis-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl)-propionsäurelacton vom Schmelzpunkt 170,5 - 172,5.-I IR: 3580, 1730 cm D) 3ß.17ß-Dihydroxy-6a-methyl-15ß.16ß-methylene-17a- (3-hydroxypropyl) Methyl 4-androstene-7a-carboxylate: 1. 10 g of 3- (17β-hydroxy-15β.16β-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl) propionic acid lactone (For preparation see DE OS 2 652 761) are in substance to form a suspension of 19 ml Phosphorus oxychloride, 300 ml of chloroform, 10 g of sodium acetate and 300 ml of methylal were added and heated to the boil. 19 ml of phosphorus oxychloride are added dropwise to this over the course of 2 hours and cook for another 2 hours. After cooling, saturated sodium carbonate solution is added dropwise, the organic phase is separated off and concentrated in vacuo. The crude product obtained is purified by chromatography on silica gel with dichloromethane / acetone. Man receives 7.2 g of 3- (17B-hydroxy-6.6; 15β.16β-bis-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl) propionic acid lactone from melting point 170.5-172.5.
UV: E261 ~ 11 300. UV: E261 ~ 11,300.
2. 7 g 3-(17ß-Hydroxy-6.6;15ß.16ß-bis-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl)propionsäurelacton werden in 250 ml Ethanol mit 3,5 g wassertreiem Natriumacetat und 500 mg Palladium auf Kohle 5 sig versetzt und in der Siedehitze über 8 Stunden 1,4 ml Cyclohexan in 40 ml Ethanol portionsweise zugegeben. Es wird dann vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/ Aceton gereinigt. Man erhält 5,9 g 3-(17B-Hydroxy-6-methyl-15ß.16ß-methylen-3-oxo-4.6-androstadien-17a-yl) propionsäurelacton vom Schmelzpunkt 228,5 - 231 OC. 2. 7 g of 3- (17β-hydroxy-6.6; 15β.16β-bis-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl) propionic acid lactone are in 250 ml of ethanol with 3.5 g of anhydrous sodium acetate and 500 mg of palladium Added 5 sig on charcoal and 1.4 ml of cyclohexane at the boiling point for 8 hours added in portions in 40 ml of ethanol. The catalyst is then filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. The obtained crude product is subjected to chromatography Purified on silica gel with dichloromethane / acetone. 5.9 g of 3- (17B-Hydroxy-6-methyl-15β.16β-methylen-3-oxo-4,6-androstadien-17a-yl) are obtained propionic acid lactone with a melting point of 228.5-231 ° C.
UV: 290 = 23 800. UV: 290 = 23,800.
3. 6,8 g 3-(17ß-Hydroxy-6-methyl-15B.16ß-methylen-3-oxo-4.6-androstadien-17α-yl)-propionsäurelacton werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 35 ml einer 2molaren Lösung von Diethylaluminiumcyanid in Toluol versetzt, 1 Stunde am Rückfluß gekocht, abgekühlt und in 100 ml ln Natronlauge gegeben.3. 6.8 g of 3- (17β-Hydroxy-6-methyl-15B.16β-methylene-3-oxo-4,6-androstadien-17α-yl) -propionic acid lactone are in 150 ml of absolute tetrahydrofuran with 35 ml of a 2 molar solution of diethylaluminum cyanide added in toluene, refluxed for 1 hour, cooled and dissolved in 100 ml of 1N sodium hydroxide solution given.
Nach Extraktion mit Dichlormethan wäscht man mit 20 zeiger Schwefelsäure und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 6,7 & g 3-(7α-Cyano-17ß-hydroxy-6α-methyl-15ß.16ßmethylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl)-propionsäurelacton als Rohprodukt. After extraction with dichloromethane, it is washed with 20% sulfuric acid and water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. You get 6.7 & g 3- (7α-cyano-17β-hydroxy-6α-methyl-15β.16β-methylene-3-oxo-4-androsten-17a-yl) propionic acid lactone as a raw product.
UV: £236 = 12 200. UV: £ 236 = 12,200.
4. 6,3 g 3-(7α-Cyano-17ß-hydroxy-6α-methyl-15ß.16ßmethylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl)-propionsäurelacton (Rohprodukt) werden in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf -70 °C abgekühlt. Dazu tropft man 42 ml 1.2-molare Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol und rührt 3 Stunden bei -70 °C nach, zersetzt mit 200 ml Zitronensäurelösung, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton gereinigt. Man erhält 5,1 g 3ß.5'-Dihydroxy-6-methyl-l5ß. l6ß-methylen-4-androsten-[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7α-carbonitril.4. 6.3 g of 3- (7α-cyano-17β-hydroxy-6α-methyl-15β.16β-methylene-3-oxo-4-androsten-17a-yl) propionic acid lactone (Crude product) are dissolved in 400 ml of absolute tetrahydrofuran and cooled to -70 ° C. 42 ml of 1.2 molar diisobutylaluminum hydride solution in toluene are added dropwise and the mixture is stirred After 3 hours at -70 ° C, decomposed with 200 ml citric acid solution, extracted with Dichloromethane, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and concentrated in the Vacuum a. The crude product obtained is by chromatography on silica gel with Dichloromethane / acetone purified. 5.1 g of 3 [beta] 5'-dihydroxy-6-methyl-15 [beta] are obtained. 16β-methylene-4-androstene - [(17β-1 ') - spiro-2'] perhydrofuran-7α-carbonitrile.
IR: 3650, 3520, 2260, 1710 cm'l 5. 5 g 3ß.5'-Dihydroxy-6a-methyl-15ß.16ß-methylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7α-carbonitril werden in 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit 3 g Imidazol und 5,5 g tert.-Butyl-dimethylsilylchlorid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 1000 ml Eiswasser gegeben, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Dichlormethan aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 6,2 g 3.5'-Bis(tert.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6amethyl-l5ß. 16ß-methylen-4-androsten£(17ß-10 ) -spiro-2 perhydrofuran-7«-carbonitril als 01. IR: 3650, 3520, 2260, 1710 cm -1 5. 5 g of 3 [beta] 5'-dihydroxy-6a-methyl-15 [beta ].16 [beta] -methylene-4-androstene [(17 [beta] -1 ') - spiro-2'] perhydrofuran-7α-carbonitrile are dissolved in 100 ml of absolute dimethylformamide and with 3 g of imidazole and 5.5 g of tert-butyl-dimethylsilyl chloride stirred for 3 hours at room temperature, in 1000 ml of ice water are added, the precipitate which has separated out is filtered off, in dichloromethane taken up, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 6.2 is obtained g of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -6amethyl-15β. 16ß-methylene-4-androstene £ (17ß-10 ) -spiro-2 perhydrofuran-7 "carbonitrile as 01.
IR: 2260 cm-1. IR: 2260 cm-1.
6. 6,0 g 3.5'-Bis(tert.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6α-methyl-15ß.16ß-methylen-4-androsten[(17ß-1')-spiro-2'jperhydrofuran-7a-carbonitril werden in 150 ml absolutem Toluol gelöst und bei -70 °C mit 25 ml 1.2 molarer Diisobutylaluminiumhydrid lösung in Toluol versetzt eine Stunde bei -70 OC und 2 Stunden bei -20 °C gerührt. Anschließend zersetzt man mit 100 ml gesättigter Zitronensäurelösung, extrahiert die wässrige Phase mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester erhält man 4,9 g 3.5'-Bis-(tert.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6a-methyl-l5ß.16ß methylen-4-androsten-t(17ß-l' )-spiro-2 jperhydro furan-7a-carbaldehyd als 01.6. 6.0 g of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -6α-methyl-15β.16β-methylene-4-androstene [(17β-1 ') -spiro-2'jperhydrofuran-7α-carbonitrile are dissolved in 150 ml of absolute toluene and at -70 ° C with 25 ml of 1.2 molar diisobutylaluminum hydride solution in toluene is added for one hour at -70.degree. C. and the mixture is stirred at -20.degree. C. for 2 hours. Then it is decomposed with 100 ml of saturated citric acid solution and extracted the aqueous phase with ether, the combined organic phases are washed with water neutral, dries over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography On silica gel with hexane / ethyl acetate, 4.9 g of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -6a-methyl-15ß.16ß are obtained methylene-4-androstene-t (17ß-l ') -spiro-2 jperhydro furan-7a-carbaldehyde as 01.
-1 IR: 1730 cm 7. 4,5 g 3.5'-Bis(tert.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6a methyl-l5ß.16ß-methylen-4-androsten£(17ß-1' )-spiro-2'jperhydrofuran-7a-carbaldehyd werden in 125 ml Aceton gelöst und bei 0 °C mit 10 ml Jones-Lösung versetzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit 500 ml Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ln Natronlauge extrahiert, die wässrige Phase mit Dichlormethan gewaschen und mit kalter konzentrierter Schwefelsäure angesäuert, mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2,45 g 3ß-(7a-Carboxy-17ß-hydroxy-6a-methyl-15ß. 16ß-methylon-3-oxo-4-androsten-17a-yl)-propionsäurelacton.-1 IR: 1730 cm 7. 4.5 g of 3,5'-bis (tert-butyl-dimethylsilyloxy) -6a methyl-15ß.16ß-methylene-4-androstene £ (17ß-1 ') -spiro-2'jperhydrofuran-7a-carbaldehyde are dissolved in 125 ml of acetone and treated with 10 ml of Jones solution at 0 ° C and Stirred for 2 hours at this temperature. It is then diluted with 500 ml of water and extracted with dichloromethane. The combined organic phases are with Extracted in sodium hydroxide solution, the aqueous phase washed with dichloromethane and washed with cold concentrated sulfuric acid acidified, extracted with dichloromethane, with Washed water until neutral, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 2.45 g of 3ß- (7a-carboxy-17ß-hydroxy-6a-methyl-15ß.16ß-methylon-3-oxo-4-androsten-17a-yl) propionic acid lactone are obtained.
UV: £239 - 14 400. UV: £ 239 - 14,400.
8. 1,2 g 3ß-(7α-Carboxy-17ß-hydroxy-6α-methyl-15ß.16ßmethylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl)propionsXurelacton werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit etherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Das überschüssige Reagenz wird mit Eisessig zersetzt und im Vakuum eingeengt.8. 1.2 g of 3β- (7α-carboxy-17β-hydroxy-6α-methyl-15β.16β-methylene-3-oxo-4-androsten-17a-yl) propionic xurelactone are dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran and with ethereal diazomethane solution up to to a permanent yellow color. The excess reagent is made with glacial acetic acid decomposed and concentrated in vacuo.
Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton chromatographiert. Man erhält 952 mg 3- (7a-Methoxycarbonyl-l7ß-hydroxy-6«-methyl-15ß.16ß-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl)propionsäurelacton. The crude product obtained is on silica gel with dichloromethane / acetone chromatographed. 952 mg of 3- (7α-methoxycarbonyl-17β-hydroxy-6'-methyl-15β.16β-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl) propionic acid lactone are obtained.
UV: #241 = 17 500. UV: # 241 = 17,500.
9. 855 mg 3-(7a-Methoxycarbonyl-17ß-hydroxy-6a-methyl 15ß.16ß-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl)-propion säurelacton werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei -70 OC mit 1,8 ml 1.2molarer Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in Toluol versetzt, 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen,mit 25 ml gesättigter Zitronensäurelösung zersetzt, mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 725 mg 3ß.5'-Dihydroxy-6α-methyl-15ß.16ßmethylen-4-androsten[17(ß-1')-spiro-2']perhydrofuran-7α-carbonsäuremethylester, der roh weiterverarbeitet wurde.9. 855 mg of 3- (7α-methoxycarbonyl-17β-hydroxy-6a-methyl 15β.16β-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl) propion acid lactone are dissolved in 20 ml of absolute tetrahydrofuran and at -70 OC with 1.8 ml of 1.2 molar diisobutylaluminum hydride solution in toluene were added, 2 hours left at this temperature, decomposed with 25 ml of saturated citric acid solution, extracted with dichloromethane, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 725 mg of 3ß.5'-dihydroxy-6α-methyl-15ß.16ßmethylene-4-androstene [17 (ß-1 ') - spiro-2'] perhydrofuran-7α-carboxylic acid methyl ester, which was further processed raw.
-l IR: 3550, 1730 cm 10. 725 mg 3ß.5'-Dihydroxy-6α-methyl-15ß.16ß-methylen-4-androstenfl7 (a-1 ' - spiro- 2 perhydrofuran-7acarbonsäuremethylester werden in 10 ml iso-Propanol und 1 ml Wasser gelöst und mit 150 mg Natriumborhydrid 4 Stunden am Rückfluß gekocht, mit 20 ml Osln Schwefelsäure versetzt, mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. -1 IR: 3550, 1730 cm 10.725 mg 3β.5'-dihydroxy-6α-methyl-15β.16β-methylene-4-androstenefl7 (a-1 '- spiro-2 perhydrofuran-7acarboxylic acid methyl ester are dissolved in 10 ml iso-propanol and 1 ml of water and refluxed with 150 mg of sodium borohydride for 4 hours, mixed with 20 ml of Osln sulfuric acid, extracted with dichloromethane, with water washed neutral, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 642 mg 3ß.17ß-Dihydroxy-6a-methyl-15ß.16ß-methylen-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7α-carbonsäuremethylester. The crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel cleaned. 642 mg of methyl 3β.17β-dihydroxy-6a-methyl-15β.16β-methylene-17a- (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7α-carboxylate are obtained.
E) 3ß.17ß-Dihydroxy-6a-methyl-15ß.16ß-methylen-l7a-(3-hydroxypropyl) -4-androsten-7a-carbonsäureethylester: 1. 136 mg 3ß-(7«-Carboxy-17ß-hydroxy-6«-methyl-15ß.16ß-methylen-3-oxo-4-androsten-17«-yl)-propionsäurelacton (siehe Herstellung von D, Stufe 1 bis 7) werden in 3 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,1 ml Triethylamin versetzt und auf 0 °C abgekühlt. Dazu tropft man 0,05 ml Chlorameisensäurebutylester und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird in Ethanol gelöst und 48 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Einengen im Vakuum reinigt man durch präparative Schichtchromatographie. Man erhält 82 mg 3-(7«-Ethoxycarbonyl-17B-hydroxy-6a-methyl-15ß. 16ß-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl)-propionsäurelacton.E) 3β.17β-dihydroxy-6a-methyl-15β.16β-methylene-17a (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylic acid ethyl ester: 1. 136 mg 3ß- (7 "-carboxy-17ß-hydroxy-6" -methyl-15ß.16ß-methylen-3-oxo-4-androsten-17 "-yl) - propionic acid lactone (see preparation of D, steps 1 to 7) are in 3 ml of absolute tetrahydrofuran dissolved, mixed with 0.1 ml of triethylamine and cooled to 0 ° C. To do this, one drips 0.05 ml of butyl chloroformate and stir for 1 hour at this temperature, filtered the deposited precipitate and concentrated in vacuo. The residue obtained is dissolved in ethanol and refluxed for 48 hours. After narrowing in Vacuum is cleaned by preparative layer chromatography. 82 mg of 3- (7'-ethoxycarbonyl-17B-hydroxy-6a-methyl-15β are obtained. 16β-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl) propionic acid lactone.
IR: 1770, 1730, 1680 cm 1. IR: 1770, 1730, 1680 cm -1.
2. Diese Verbindung wird, wie bei der Herstellung von D, Stufe 9 und 10, beschrieben, umgesetzt zu 3ß.17ß-Dihydroxy-6«-methyl-15ß.16B-methylen-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäureethylester. 2. This connection becomes, as in the production of D, step 9 and 10, described, converted to ethyl 3β.17β-dihydroxy-6'-methyl-15β.16B-methylene-17a- (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylate.
IR: 3580, 1730 cm 1. IR: 3580, 1730 cm -1.
F) 3ß.17ß-Dihydroxy-6«-methyl-15B.16ß-methylen-17«-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäurepropylester: 1. 128 mg 3ß-(7a-Carboxy-17ß-hydroxy-6a-methyll5ß.16ß-methy1en-3-oxo-4-androsten-17ayl) propionsäurelacton (siehe Herstellung von D, Stufe 1 bis 7) werden in 3 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,1 ml Triethylamin versetzt und auf 0 °C abgekühlt. Dazu tropft man 0,05 ml Chlorameisensäurebutylester und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird in n-Propanol gelöst und 72 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Einengen im Vakuum reinigt man durch präparative Schichtchromatographie. Man erhält 62 mg 3-(7a-Propyloxycarbonyl-17ßhydroxy-6a-methyl-15ß. 16ß-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl)-propionsäurelacton.F) 3ß.17ß-dihydroxy-6 "-methyl-15B.16ß-methylene-17" - (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylic acid propyl ester: 1. 128 mg 3ß- (7a-carboxy-17ß-hydroxy-6a-methyll5ß.16ß-methy1en-3-oxo-4-androstene-17ayl) propionic acid lactone (see preparation of D, stage 1 to 7) are in 3 ml absolute Dissolved tetrahydrofuran, mixed with 0.1 ml of triethylamine and cooled to 0 ° C. 0.05 ml of butyl chloroformate is added dropwise and the mixture is stirred for 1 hour Temperature, the precipitate is filtered off and concentrated in vacuo. The residue obtained is dissolved in n-propanol and refluxed for 72 hours. After concentration in vacuo, it is purified by preparative layer chromatography. 62 mg of 3- (7α-propyloxycarbonyl-17β-hydroxy-6a-methyl-15β.16β-methylen-3-oxo-4-androsten-17a-yl) propionic acid lactone are obtained.
IR: 1770, 1730, 1680 cm . IR: 1770, 1730, 1680 cm.
2. Diese Verbindung wird, wie bei der Herstellung von D- Stufe 9 und 10, beschrieben, umgesetzt zu 3ß.17ß-Dihydroxy-6-methyl-15ß.16ß-methylen-17a- (3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäure propylester. 2. This connection becomes, as in the production of D-stage 9 and 10, described, converted to 3ß.17ß-dihydroxy-6-methyl-15ß.16ß-methylene-17a- Propyl (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylate.
-1 IR: 3580, 1730 cm Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden der Galenik zur Herstellung von Arzneimitteln für die orale und parenterale Applikation verwendet.-1 IR: 3580, 1730 cm The compounds according to the invention are used in galenical methods known per se for the production of pharmaceuticals used for oral and parenteral administration.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung beträgt beim Menschen 10 - 200 mg/Tag.The dosage of the compound according to the invention is in humans 10-200 mg / day.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.The following examples are intended to illustrate the process according to the invention explain.
Beispiel 1 a) 650 mg 3ß.17ß-Dihydroxy-15ß.16ß-methylen-17α-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäuremethylester werden in 10 ml absolutem Dioxan mit 500 mg Dichlordicyanochinon 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt1 filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser, ln Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.Example 1 a) 650 mg of 3β.17β-dihydroxy-15β.16β-methylene-17α- (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7α-carboxylic acid methyl ester are in 10 ml of absolute dioxane with 500 mg of dichlorodicyanoquinone for 2 hours at room temperature stirred1 filtered and concentrated in vacuo. The residue is taken up in chloroform and washed with water, ln sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton gereinigt. Man erhält 503 mg 17ß-Hydroxy-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a- (3-hydroxypropyl;4-androsten-7a-carbonsäuremethylester. The crude product obtained is on silica gel with dichloromethane / acetone cleaned. 503 mg of 17β-hydroxy-15β.16β-methylene-3-oxo-17a- (3-hydroxypropyl; 4-androstene-7a-carboxylic acid methyl ester are obtained.
UV:#239 17500. UV: # 239 17500.
b) 248 mg 3ß.17ß-Dihydroxy-15ß.16ß-methylen-17α-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäuremethylester werden in 5 ml Tetrahydrofuran mit 2,5 g Braunstein 2 Stunden gerührt, abfiltriert und gut mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Nach dem Einengen im Vakuum reinigt man durch präparative Schichtchromatographie (Dichlormethan/Aceton). Man erhält 179 mg 17ß-Hydroxy-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäuremethylester.b) 248 mg of 3β.17β-dihydroxy-15β.16β-methylene-17α- (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7α-carboxylic acid methyl ester are stirred in 5 ml of tetrahydrofuran with 2.5 g of manganese dioxide for 2 hours, filtered off and washed well with tetrahydrofuran. After concentrating in a vacuum, it is cleaned by preparative layer chromatography (dichloromethane / acetone). One obtains 179 mg of 17β-Hydroxy-15β.16β-methylene-3-oxo-17a- (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylic acid methyl ester.
Beispiel 2 250 mg 17ß-Hydroxy-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-(3-hydroxypropyl ) -4-androsten-7a-carbonsäuremethylester werden in 15 ml Dioxan gelöst und mit 250 mg Dichlordicyanochinon 4 Stunden am Rückfluß gekocht, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit Wasser, In Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Dichlormethan/Aceton chromatographiert. Man erhält 150 mg 17ß-Hydroxy-15ß.16ßmethylen-17a- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-1. 4-androstadien-7a-carbonsäuremethylester.Example 2 250 mg of 17β-hydroxy-15β.16β-methylene-3-oxo-17a- (3-hydroxypropyl ) -4-androstene-7a-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 15 ml of dioxane and mixed with 250 mg dichlorodicyanoquinone boiled under reflux for 4 hours, filtered and concentrated in vacuo. The residue is taken up in chloroform, with water, in sodium hydroxide solution and water washed, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The received The crude product is chromatographed with dichloromethane / acetone. 150 mg of 17β-hydroxy-15β.16ßmethylene-17a- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-1. 4-androstadiene-7a-carboxylic acid methyl ester.
UV: #242 = 16800.UV: # 242 = 16800.
Beispiel 3 208 mg 17ß-Hydroxy-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäuremethylester werden in 10 ml absolutem Tetrahydofuran mit 170 mg Diazabicycloundecen versetzt und auf -20 °C abgekühlt. Dazu tropft man 62 mg Methansulfonsäurechlorid in 2 ml absolutem Tetrahydrofuran, rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur und 16 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit 80 ml Ether, wäscht mit ln Schwefelsäure, Wasser und trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie mit Hexan/Aceton gereinigt. Man erhält 98 mg l5ß.l6ß-Methylen-3-oxo-4-androstenfl7(ß-l' )-spiro-5 j-perhydrofuran-7a-carbonsäuremethylester.Example 3 208 mg of 17β-hydroxy-15β.16β-methylene-3-oxo-17a- (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylic acid methyl ester 170 mg of diazabicycloundecene are added in 10 ml of absolute tetrahydofuran and cooled to -20 ° C. 62 mg of methanesulphonic acid chloride in 2 ml are added dropwise to this absolute tetrahydrofuran, stirred for 2 hours at this temperature and 16 hours at room temperature, diluted with 80 ml of ether, washed with lN sulfuric acid, water and dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product obtained is purified by preparative layer chromatography with hexane / acetone. You get 98 mg.
Beispiel 4 132 mg 15ß.l6ß-Methylen-3-oxo-4-androsten17(ß-l') spiro-5 jperhydrofuran-7a-carbonsäuremethylester werden in 10 ml Dioxan gelöst und mit 132 mg Dichlordicyanochinon 4 Stunden am Rückfluß gekocht, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit Wasser, ln Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Schichtchromatographie mit Hexan/-Aceton gereinigt. Man erhält 76 mg 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-1.4-androsta-dien-z17(ß-12)-spiro-5'jperhydrofuran-7-carbonsäuremethylester.Example 4 132 mg of 15β, 16β-methylene-3-oxo-4-androstene17 (β-l ') spiro-5 jperhydrofuran-7a-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 10 ml of dioxane and treated with 132 mg dichlorodicyanoquinone boiled under reflux for 4 hours, filtered and concentrated in vacuo. The residue is taken up in chloroform, with water, 1N sodium hydroxide solution and water washed, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The received The crude product is purified by layer chromatography with hexane / acetone. You get 76 mg of 15β.16β-methylene-3-oxo-1,4-androsta-diene-z17 (β-12) -spiro-5′-perhydrofuran-7-carboxylic acid methyl ester.
Beispiel 5 a) 620 mg 3ß.17ß-Dihydroxy-6a-methyl-15ß.16ß-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäuremethylester werden in 10 ml Dioxan gelöst, mit 500 mg Dichlordicyanochinon 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser, In Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.Example 5 a) 620 mg of methyl 3ß.17ß-dihydroxy-6a-methyl-15ß.16ß-17a (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylate are dissolved in 10 ml of dioxane, with 500 mg of dichlorodicyanoquinone for 2 hours at room temperature stirred, filtered and concentrated in vacuo. The residue is taken up in chloroform and washed with water, in sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton ge-;reinigt. Man erhält 539 mg 17ß-Hydroxy-6a-methyl-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäuremethylester. The crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel cleaned with dichloromethane / acetone. 539 mg of methyl 17β-hydroxy-6a-methyl-15β.16β-methylene-3-oxo-17a- (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylate are obtained.
b) 189 mg 3ß.17ß-Dihydroxy-6a-methyl-15ß.16ß-methylen-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7«-carbonsäureester werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,9 g Braunstein 2 Stunden gerührt, abfiltriert und gut mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Nach dem Einengen im Vakuum reinigt man durch präparative Schichtchromatographie (Dichlormethan/Aceton). Man erhält 152 mg 17ß-Hydroxy-6a-methyl-15ß.16ß-3-oxo-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäuremethylester.b) 189 mg of 3β.17β-dihydroxy-6a-methyl-15β.16β-methylene (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7′-carboxylic acid ester are dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran and stirred with 1.9 g of manganese dioxide for 2 hours, filtered off and washed well with tetrahydrofuran. After concentration in a vacuum is purified by preparative layer chromatography (dichloromethane / acetone). Man receives 152 mg of 17ß-hydroxy-6a-methyl-15ß.16ß-3-oxo- (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylic acid methyl ester.
Beispiel 6 250 mg 17ß-Hydroxy-6a-methyl-15ß.16ß-methylen-3-oxo-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäuremethylester werden in 15 ml Dioxan gelöst und mit 250 Dichlordicyanochinon 4 Stunden am Rückfluß gekocht, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit Wasser, 1n Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton chromatographiert. Man erhält 132 mg 17ß-Hydroxy-6a-methyl-15ß.16ß-methylen-17a-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-1.4-androstadien-7a-carbonsäuremethylester.Example 6 250 mg of 17β-Hydroxy-6a-methyl-15β.16β-methylene-3-oxo-17a- (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 15 ml of dioxane and refluxed with 250 dichlorodicyanoquinone for 4 hours boiled, filtered and concentrated in vacuo. The residue is taken up in chloroform, washed with water, 1N sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product obtained is on silica gel with dichloromethane / acetone chromatographed. 132 mg of methyl 17β-hydroxy-6a-methyl-15β.16β-methylene-17a- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-1,4-androstadiene-7a-carboxylate are obtained.
Beispiel 7 216 mg 17ß-Hydroxy-6a-methyl-l5ß. l6ß-methylen-3-oxo-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-7a-carbonsäuremethylester werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 170 mg Diazabicycloundecen versetzt und auf -20 OC abgekühlt. Dazu tropft man 62 mg Methansulfonsäurechlorid in 2 ml absolutem Tetrahydrofuran, rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur und 16 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit 80 ml Ether, wäscht mit ln Schwefelsäure, Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie mit Hexan/-Aceton gereinigt. Man erhält 112 mg 6a-Methyl-15ß.16ßmethylen-3-oxo-4-androstenji7(ß-l' )-spiro-5 jperhydrofuran-7a-carbonsäuremethylester.Example 7 216 mg of 17β-hydroxy-6a-methyl-15β. 16β-methylene-3-oxo-17a- (3-hydroxypropyl) -4-androstene-7a-carboxylic acid methyl ester are in 10 ml of absolute tetrahydrofuran with 170 mg diazabicycloundecene added and cooled to -20 OC. 62 mg of methanesulphonic acid chloride are added dropwise in 2 ml of absolute tetrahydrofuran, stirred for 2 hours at this temperature and 16 Hours at room temperature, diluted with 80 ml of ether, washed with lN sulfuric acid, Water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product obtained is purified by preparative layer chromatography with hexane / acetone. You get 112 mg of 6α-methyl-15β.16β-methylene-3-oxo-4-androstenji7 (β-l ') -spiro-5 jperhydrofuran-7α-carboxylic acid methyl ester.
Beispiel 8 100 mg 6a-Methyl-15ß.16ß-methylen-3-oxo-4-androsten D17(ß-1')-spiro-5'jperhydrofuran-7a-carbonsäuremethylester werden in 10 ml Dioxan gelöst und mit 132 mg Dichlordicyanochinon 4 Stunden am Rückfluß gekocht, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit Wasser, ln Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Schichtchromatographie mit Hexan/Aceton gereinigt. Man erhält 69 mg 6a-Methyl-l5ß.16ß-methylen-3-oxo-1.4-androstadien-rl7(ß-1')-spiro-5'jperhydrofuran-7a-carbonsäuremethylester.Example 8 100 mg of 6α-methyl-15β.16β-methylene-3-oxo-4-androstene D17 (β-1 ') -spiro-5'-perhydrofuran-7α-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 10 ml of dioxane and refluxed with 132 mg of dichlorodicyanoquinone for 4 hours boiled, filtered and concentrated in vacuo. The residue is taken up in chloroform, washed with water, ln sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product obtained is analyzed by layer chromatography cleaned with hexane / acetone. 69 mg of 6α-methyl-15β.16β-methylene-3-oxo-1,4-androstadiene-r17 (β-1 ') -spiro-5'-perhydrofuran-7α-carboxylic acid methyl ester are obtained.
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| CN101511857B (en) * | 2006-06-29 | 2012-10-31 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 18-methyl-19-nor-androst-4-en-17,17-spiroether (18-methyl-19-nor-20- spirox-4-en-3-one) and pharmaceutical preparations containing the same |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |