DE3110681C2 - - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Material für Implantate, welches zu den verschiedensten Zwecken ver­ wendet werden kann und sich durch ausgezeichnete Langzeit­ verträglichkeit und langanhaltenden Schutz gegen Primär- und Sekundärinfektionen auszeichnet.

Als Material für Knochenimplantate haben sich insbesondere die völlig inerten Metalle, hochgeglühte Aluminiumoxide, aber auch Kunststoffe wie Polymethylmethacrylat und Poly­ methylmethacrylat-Methylacrylatcopolymere bewährt. Insbe­ sondere die organischen Polymere lassen sich erfolgreich mit Breitbandmikrobioziden imprägnieren und haben sich in der Praxis durchaus bewährt; vgl. Wahlig und Buchholz, Chirurg 43, S. 441-445 (1972).

Besondere Beachtung haben in der letzten Zeit auch gesin­ terte Hydroxylapatite bzw. Tricalciumphosphate erlangt, die je nach dem Grad ihrer Makroporosität und Mikroporosi­ tät mehr oder weniger gut mit der Knochensubstanz ver­ wachsen bzw. sogar vom Knochen resorbiert werden; vgl. Peelen, Rejda und de Groot, Ceramurgia International, Vol. 4, N. 2, 1978, Seite 71 sowie de Groot, Biomaterials 1980, Vol. 1, Seite 47. Mit zunehmender Porosität wächst auch die Abbaubarkeit dieses Materials, jedoch sinkt in gleichem Maße die mechanische Stabilität.

Es ist auch schon vorgeschlagen worden, aus einem Matrixmaterial aus resorbierbaren gesinterten Calciumphosphaten, die aus Calciumoxid und P₂O₅ in einem Mengenverhältnis von 5 : 1 bis 2 : 1 zusammengesetzt sind und einem Antibiotikum ein Depot gesteuerter Pharmakaabgabekinetik herzustellen. Für die praktische Applikation wurde weiter vorgeschlagen, die so erhaltenen Pulver mit Hilfsstoffen zu überziehen oder mikrozuverkapseln. Diese Materialien haben aber bisher keinen Eingang in die Praxis gefunden.

Ein großer Nachteil aller bisherigen Materialien für Knochenimplantate besteht darin, daß ein relativ hoher Prozentsatz früher oder später zu Infektionen führt, die meistens sogar als Mißerfolg der Implantation anzusprechen sind.

Das Imprägnieren der Materialien für Knochenimplantate mit Breitbandmikrobioziden, insbesondere mit geeigneten Antibiotika, führt stets nur für eine gewisse Zeit zum Erfolg, da danach die vorhandenen und freigegebenen Mengen des Wirkstoffes so stark absinken, daß sie keine Wirkung mehr entfalten können. Restinfektionsherde oder spätere Sekundärinfektionen über den Blutkreislauf können dann an den Nahtstellen zwischen Implantat und Knochen zu In­ fektionen und Entzündungen führen, die meist den Erfolg der Implantation völlig in Frage stellen. Auch bei Ver­ wendung von Kugelketten organischer Polymerer, welche erhebliche Mengen Antibiotika enthalten, müssen diese nach einiger Zeit operativ entfernt werden, was mit einem nicht unerheblichen Risiko der Komplikation und Reinfek­ tion verbunden ist.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, die Lang­ zeitverträglichkeit von Knochenimplantaten zu verbessern und die Wahrscheinlichkeit von früher oder später auf­ tretenden Komplikationen erheblich zu vermindern. Sie hat sich weiterhin die Aufgabe gestellt, die Anwendungs­ möglichkeiten bisher bekannter Materialien zu verbrei­ tern und ihre Eigenschaften zu optimieren.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Material für Kunst­ stoffimplantate, insbesondere aus Polymethylmethacrylat, Polymethylmethacrylat-Methylacrylatcopolymeren oder Tri­ calciumphosphatceramik mit mikroporöser und makroporöser Struktur, welches ggf. mit einem Breitbandmikrobiozid imprägniert ist und dadurch gekennzeichnet ist, daß es zusätzlich eine Silberverbindung enthält.

Die oligodynamische antibakterielle Wirkung von metal­ lischem Silber und Silbersalzen ist seit alters her bekannt, obwohl der genaue Mechanismus der Wirksamkeit bis heute nicht oder nur unvollständig aufgeklärt ist. Man hat auch schon Implantate aus metallischem Silber verwendet, die sich jedoch wegen der mangelnden mecha­ nischen Festigkeit des Silbers nicht ausreichend bewährt haben und heute kaum noch zur Anwendung kommen. Die vor­ liegende Erfindung kombiniert erstmals die Vorteile be­ kannter Materialien für Knochenimplantate mit der oligo­ dynamischen antibakteriellen Wirkung von Silber und Sil­ bersalzen, wobei diese erfindungsgemäß langfristig zur Wirkung kommt und daher insbesondere zur Vermeidung von Spätkomplikationen geeignet ist. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Zusatzes von Silbersalzen ist die geringe Toxizität, die im Gegensatz zu anderen toxischen Schwermetallen keine Sekundärschäden erwarten läßt.

Bei der Verwendung von organischen Polymeren wie Poly­ methylmethacrylat oder Polymethylmethacrylat oder Poly­ methylmethacrylat-Methylacrylatcopolymeren können diese in üblicher Weise zusätzlich mit einem Breitbandmikro­ biozid, beispielsweise einem geeigneten Antibiotikum wie Gentamycin imprägniert sein. Nachdem die Wirkung dieses Antibiotikums abklingt, bleibt jedoch die lang­ fristige antimikrobielle Wirkung des Silbers erhalten. Diese Materialien können daher ohne Komplikationen länger oder sogar permanent im Knochen bleiben. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Zusatzes von Silbersalzen zu diesen organischen Polymeren ist die gute Erkennbar­ keit im Röntgenbild, so daß es nicht mehr erforderlich ist, zusätzlich ein Röntgenkontrastmittel, wie Zirkonium­ dioxid, zuzugeben. Im Gegensatz zum Zirkoniumdioxid führt der Zusatz eines Silbersalzes, wie Silbersulfat, zu keiner merklichen Verschlechterung der mechanischen Eigenschaften der Polymeren. Ein derartiges Merkmal ist deshalb ausge­ zeichnet geeignet, als schnellhärtender Kunststoff Endo­ prothesen einzuzementieren.

Bei Verwendung von Tricalciumphosphat führt der erfindungs­ gemäße Zusatz von Silberverbindungen zu einer Reihe über­ raschender, äußerst wertvoller Vorteile. So wird beispiels­ weise durch die langsame Durchdringung und Resorption dieses knochenähnlichen Materials auch über längere Zeit immer wieder neues Silber freigesetzt, so daß gerade die kritische Nahtstelle zwischen Implantat und Knochen stets mit einer ausreichenden Konzentration an desinfizierendem Silber aus­ gestattet ist. Weiterhin wurde festgestellt, daß Tricalcium­ phosphat beim Verschmelzen mit Silberphosphaten trotz Beibe­ haltung seiner steuerbar einstellbaren Mikroporosität und Makroporosität mechanisch wesentlich widerstandsfähiger wird und daher auch dort in mikroporöser Form eingesetzt werden kann, wo bisher aus mechanischen Gründen nur wesentlich höher gebrannte und daher nicht mehr mikroporös resorbier­ bare Tricalciumphosphate eingesetzt werden konnten.

Als Silberverbindungen kommen prinzipiell alle unter den Reaktionsbedingungen brauchbaren Silbersalze in Frage, ins­ besondere Silberchlorid, Silbersulfat und Silberphosphat. In Fällen, wo die Farbe des Materials unerheblich ist, können prinziell auch Silberchlorid und Silberpulver zur Anwendung kommen. In den Fällen, in denen das Material bei hohen Tem­ peraturen gebrannt wird, kann das Silber selbstverständlich auch in Form von Silbernitrat oder Silberacetat zugeführt werden. Es ist anzunehmen, daß diese Silbersalze während des Brennvorganges sich zersetzen und die Silberkationen mehr oder weniger gleichmäßig in das Kristallgitter des Tricalciumphosphats mit eingebaut werden.

Insbesondere bei Verwendung von Silberphosphat findet dieser Einbau ohne große weitere Störungen des Kristall­ aufbaus statt. Trotzdem führt der Einbau von Silberkat­ ionen anstelle von Calciumkationen im Phosphatgitter zu einer derartigen Veränderung, daß die erhaltenen Produkte auch im porösen Zustand mechanisch wesentlich fester und widerstandsfähiger sind als silberfreie Tricalciumphos­ phate. An dieser Stelle sei erwähnt, daß Tricalciumphos­ phate im Sinne dieser Erfindung all die Produkte sind, bei denen das stöchiometrische Verhältnis zwischen Cal­ ciumoxid und P₂O₅ etwa 3 : 1 ist. Abweichungen nach unten und nach oben führen ebenfalls noch zu physiologisch verträglichen, mechanisch brauchbaren und vom Körper resorbierbaren Produkten.

Die erfindungsgemäßen Materialien für Knochenimplantate aus Tricalciumphosphatceramik werden vorzugsweise aus einem entsprechenden Tricalciumphosphatpulver, einem Silbersalz und üblichen Zusätzen zur Steuerung der Mikro- und Makroporosität homogen vermischt und dann verformt. Zu den üblichen Zusätzen der Steuerung der Porosität ge­ hören Wasser oder auch Wasserstoffperoxid. Vorzugsweise werden hier Mengen von 1 bis 3% dem Pulver beigemischt, wodurch es zur Ausbildung der größeren und kleineren Poren kommt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird dieses Tricalciumphosphatpulver zusammen mit den Zusätzen granuliert. Besonders bewährt hat sich ein Tellergranu­ liergerät, mit welchem sich zum Brennen geeignete ausreichend stabile und dennoch lockere Granulen herstellen lassen. Prinzipiell sind aber auch andere Granulationsverfahren wie Wirbelschichtgranulationsverfahren erfindungsgemäß einsetzbar.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden das Tricalciumphosphatpulver zusammen mit den Zusätzen nach dem Schlickergußverfahren verformt. Nach der Verformung wird in an sich bekannter Weise gebrannt, wobei Tempera­ turen zwischen 950 und 1400°C in Frage kommen. Insbe­ sondere, wenn man jedoch hochresorbierbare, mikroporöse Materialien erhalten wird, darf die Brenntemperatur 1100°C nicht wesentlich überschreiten. Bei Verwendung von Silber­ phosphat, insbesondere in Mengen von bis 50 Gewichts­ teilen, erhält man bei 1100°C bereits mechanisch außer­ ordentlich stabile und dennoch mikroporöse und leicht resorbierbare Materialien.

In analoger Weise wie bei den polymeren Kunststoffen las­ sen sich die geformten und gebrannten Tricalciumphosphat­ keramiken zusätzlich mit einem Breitbandmikrobiozid, oder einem geeigneten Antibiotikum imprägnieren. Um die Depotwirkung dieses Breitbandmikrobiozids zu verbessern, kann man gewünsch­ tenfalls die fertigen Körper ein- oder mehrfach mit einem oder mehreren gewebeverträglichen, biologisch ab­ baubaren Polymerüberzügen versehen, wodurch sich die Freigabe des Mikrobiozids verlangsamt. Für diese Überzüge kommen prinzipiell Überzüge aus polymeren Dextranen oder auch verträglichen Cellulosederivaten, Polyvinylpyrolidon und Polyglykolsäure in Frage.

Der Zusatz eines Breitbandmikrobiozids, insbesondere eines Antibiotikums ist stets dann zu empfehlen, wenn es sich bereits um infizierte Knochen handelt. Jedoch auch bei Knochenimplantaten, die noch nicht infiziert sind, empfiehlt sich dieser Zusatz als vorbeugende Maßnahme.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, herkömmliche und mechanisch sehr stark strapazierfähige Endoprothesen mit dem erfindungsgemäßen Material fest zu überziehen und hierdurch die hohe mecha­ nische Stabilität eines Metallkerns mit der guten Langzeit­ verträglichkeit des erfindungsgemäßen Materials zu kombi­ nieren.

In den nachfolgenden Beispielen sind einige Ausführungs­ formen des erfindungsgemäßen Materials sowie die Verfahren zu seiner Herstellung näher erläutert.

Beispiel 1

Handelsübliches Tricalciumphosphat mit einer Korngröße von 1 bis 2 µ wird durch Zusatz von Wasser oder 1 bis 3%igen wäßrigen Wasserstoffperoxid­ lösungen auf einem Tellergranuliergerät granuliert. Das verwendete Tellergranuliergerät hatte einen Tellerdurch­ messer von 35 cm, einen Tellerrand von 7 cm, eine Neigung der Achse von 45°, eine Umdrehungsgeschwindigkeit von 45 Umdrehungen pro Minute und einen Materialdurchsatz von ca. 2 kg pro Std. Die Flüssigkeitsbeimengung beträgt ca. 30 Gew.-% des Pulvermaterials. Es werden etwa 500 g des Pulvers vorab durch einen gerührten Schütteltrichter mit etwa der doppelten Menge Flüssigkeit versehen, wobei die Flüssig­ keit über eine Sprühpistole aufgegeben wird. Bereits nach einigen Minuten bildet sich das erste brauchbare Granulat. Es wird anschließend kontinuierlich weiter Pulver und Flüs­ sigkeit aufgegeben und kontinuierlich Granulat entnommen. Sofern ein kleineres Granulat gewünscht wird, können die Granulen bei beliebiger Größe mit einem Löffel aus dem fließenden Verfahren herausgenommen werden. Bei Verwendung von Wasser mit Zimmertemperatur erhält man ein Granulat mit einer Porosität von etwa 60%. Durch Zusatz von H₂O₂ wird die Porosität gesteigert. Zur Herstellung von Granu­ laten mit einem Gehalt an Silbersalzen wird das entspre­ chende Silbersalz dem Ausgangsmaterial zugesetzt und homo­ gen vermischt.

Die so erhaltenen Granulen sind stabil genug, durch Sie­ ben in Fraktionen verschiedener Größe aufgetrennt zu werden. Zu feinkörnige Granulate können erneut dem Granu­ lierprozeß zugeführt werden. Zu große Korngrößen können nach entsprechender Zerkleinerung in das Granulierver­ fahren zurückgeführt werden. Der Zusatz verschiedener Mengen verschiedener Silbersalze hat praktisch keinen Einfluß auf das Granulierverfahren und die Eigenschaften der Granulate.

Die fertigen Granulate werden anschließend gebrannt. Hierbei sind Temperaturen von 950 bis 1400°C geeignet. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn die Granulate bei etwa 1100°C eine Stunde gebrannt werden. Solche Gra­ nulate sind mechanisch ausreichend fest, gut resorbier­ bar und geeignet, ausreichende Mengen eines Mikrobiozids oder Antibiotikums aufzunehmen. Insbesondere bei Zusatz von Silberphosphat in Mengen von 10 bis 50 Gewichtsteilen Silberphosphat sind mechanisch wesentlich stabiler als silberfreie Granulate und Granulate mit geringem Silber­ gehalt. Die mechanische Stabilität hat keinen merklichen Einfluß auf die Resorbierbarkeit und Porosität.

Beispiel 2

Ein gemäß Beispiel 1 gewonnenes Granulat wird im Wirbel­ stromverfahren mit einer Lösung von Gentamycin besprüht und mit warmer Luft (ca. 50°C) getrocknet. Bei einer Porosität von ca. 50% kann ein Gehalt an Antibiotikum­ trockensubstanz bis zu 30% des Keramikausgangsgewichtes erreicht werden. Analoge Ergebnisse werden mit anderen Antibiotika erzielt.

Beispiel 3

Ein gemäß Beispiel 2 hergestelltes, mit einem Anitbioti­ kum imprägniertes Granulat wird dragiert mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrollidon, Molekular­ gewicht 70 000. Analoge Ergebnisse werden erzielt mit einer 3%igen wäßrigen Lösung von Dextran, Molekular­ gewicht größer als 100 000 und Polyglykolsäure gelöst in Hexafluorazeton oder Hexafluorisopropanol. Die so erhaltenen granulierten und imprägnierten Granulate sind für den Chirurgen leicht handhabbar. Als Antibiotikum wird jeweils dasjenige ausgesucht, welches aufgrund der vorher geprüften Resistenzlage optimal erscheint. Wegen der Resorbierbarkeit des Keramikmaterials muß dieses Material nicht später wieder entfernt werden. Es weist sofortige, mittelfristige und langfristige antiinfek­ tiöse Eigenschaften auf. Es ist geeignet, auch bei zweit- und drittgradig offenen Frakturen die durchgeführte Osteosynthese durch Applikation dieses Granulats zu unterstützen und vor drohenden Infektionen und posttrau­ matischer Osteomyelitis zu schützen. Es ist kein Sekun­ däreingriff erforderlich und es ist nicht erforderlich, an einem anderen Ort körpereigenes Knochenmaterial zu entnehmen.

Beispiel 4

33,8 g eines handelsüblichen Methylmethacrylat-Methyl­ acrylatcopolymeren werden mit 3 g Silbersulfat und 2 g eines klein­ molekularen Antibiotikums gemischt. Diese Pulvermischung wird am Operationstisch mit 18,4 g Methylmethacrylat­ monomeren versetzt und ergibt so einen Knochenzement ausreichender Festigkeit. Aufgrund der Silbersulfatzu­ mischung ergibt dieser Zement einen deutlichen Röntgen­ schatten. Er ist außerdem antiinfektiös wirksam. Während die Antibiotikawirkung bereits nach Wochen und Monaten abklingt, ist durch den Zusatz des Silbersulfates eine jahrelange antiinfektiöse Wirkung an der Oberfläche des Knochenzementes zu erwarten. Die befürchtete hämatogene Keimbesiedlung und somit Lockerung des Implantates tritt somit nicht auf. Analoge Ergebnisse erhält man bei Varia­ tion des Gehaltes an Silbersalz und Antibiotikum. Bei zu hoher Dosierung der Zusätze ist jedoch zu befürchten, daß das ausgehärtete Polymere einen Teil seiner mecha­ nischen Stabilität verliert.

Claims (12)

1. Material für Knochenimplantate, insbesondere aus Poly­ methylmethacrylat, Polymethylmethacrylat-Methylacrylat­ copolymeren oder Tricalziumphosphatkeramik mit mikro­ poröser und makroporöser Struktur, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich eine Silberverbindung enthält.

2. Material gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich mit einem Breitbandmikrobiozid imprägniert ist.

3. Material gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Silberverbindung als Silbersalz homogen verteilt vorliegt oder in die Kristallstruktur des Tricalziumphosphats eingebaut ist.

4. Material gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem zwischen 950 und 1400°C gebranntem Gemisch aus 50 bis 99,5 Gewichtsteilen Tricalziumphosphat und 0,5 bis 50 Gewichtsteilen Silberphosphat besteht.

5. Material gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus 70 bis 99 Gewichtsteilen Polymethylmethacry­ lat oder einem Polymethylmethacrylat-Methylacrylatco­ polymeren und 1 bis 30 Gewichtsteilen eines Silber­ salzes besteht und mit einem niedermolekularen Anti­ biotikum getränkt ist.

6. Material gemäß Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeich­ net, daß das geformte Material mit einem oder mehreren gewebeverträglichen, biologisch abbaubaren Polymerüber­ zügen versehen ist, welche die Freigabe des Mikrobio­ zids verlangsamen.

7. Verfahren zur Herstellung eines Materials für Knochen­ implantate aus Tricalziumphosphatkeramik mit mikro­ poröser und makroporöser Struktur, dadurch gekennzeich­ net, daß man das Tricalziumphosphatpulver vor dem Ver­ formen mit einem Silbersalz und den Zusätzen zur Steue­ rung der Mikroporösität und Makroporösität homogen ver­ mischt und dann in an sich bekannter Weise bei Temperaturen zwischen 950 und 1400°C, vorzugs­ weise um 1100°C brennt.

8. Verfahren zur Herstellung eines Materials gemäß An­ spruch 7, welches mit einem Mikrobiozid imprägniert wird.

9. Verfahren zur Herstellung eines Materials gemäß An­ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Trical­ ciumphosphatpulver zusammen mit den Zusätzen granuliert.

10. Verfahren zur Herstellung eines Materials gemäß An­ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Trical­ ciumphosphatpulver zusammen mit den Zusätzen im Schlic­ kerguß verformt.

11. Verfahren zur Herstellung eines Materials gemäß An­ spruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus 50 bis 99,5 Gewichtsteilen Tricalciumphosphat und 0,5 bis 50 Gewichtsteilen Silberphosphat verwendet.

12. Verwendung eines Materials gemäß Ansprüchen 1 bis 6 als Überzug auf hochbelastbaren Endoprothesen.