DE3150055A1 - Di-fanresyl-verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Di-fanresyl-verbindungen und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
-
- Beschreibung
- Di-farnesyl-Verbindungen und Verfahren zu derel Herstellung Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Farnesen-Derivaten, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie neue die Magenschleimhaut stabilisierende Mittel.
- Insbesondere betrifft die Erfindung Farnesyl-farnesylcarboxylat, N-Farnesyl- farnesyl-carboxamid und N-Farnesyl-farnesyl-carbamat, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als die Magenschleimhaut stabilisierende Mittel sowie pharmazeutische Mittel, die die neuen Verbindungen enthalten.
- In der US-PS 4 209 529 sind Ergebnisse der Untersuchung der wirksamen Komponente des wesentlichen Kamilenöls angegeben.
- Es ist bekannt,daß die hauptsächliche wirksame Komponente des essentiellen Kamillenöls Guayazulen ist.aber ein hat cyclisches Sesquiterpen, Farnesen (I), sich bei der Untersuchung des essentiellen Kamillenöls als wirksame Komponete erwiesen und es wird berichtet, daß diese Verbindung sedative oder dämpfende Wirkung besitzt (Ann. Pharm. France, 33, 229 (275)).
- Es hat sich nun Überraschender Weise gezeigt, daß einige neue Verbindungen, die erhalten worden sind durch Kuppeln von zwei Farnesengruppen in Form eines Esters, Amids oder Carbamats unerwarteter Weise weniger toxisch sind und darüberhinaus eine wesentlich stärkere Schleimhaut-stabilisierende, heilende und entzündungshemmende Wirkung besitzen.
- Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Substanzen zu entwickeln, die günstige pharmazeutische Eigenschaften besitzen, insbesondere als Mittel zur Schleimhaut-Stabilisierung, als entzündungshemmende Mittel und als Mittel zur Behandlung von Geschwüren, geeignet sind.
- Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel: FARNESYL - A - FARNESYL (II) in der A eine Carboxyl-(-C00-), Carboxamid-(-CONH-) oder Carbamoyl-(-NHC00-)-Gruppe ist und "FARNESYL" die Gruppe (III) bedeutet.
- Diese Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung von Farnesylcarbonsäure (IV) mit Farnesol oder Farnesylaminen.
- FARN1ESn-COOHIV) Farnesylcarbonsäure (IV) ergibt wenn sie mit Farnesol verestert wird den Ester der Formel V: FUr die Veresterung sind übliche Verfahren wie die Verwendung von Säurechlorid, Säureanhydrid oder Dehydratisierungsmitteln (z.B. DCC (Dicyclohexylcarbodiimid), DPPA (Diphenylphosphorylazid), Vielsmeier-Reagens und Mukaiyama-Reagens )anwendbar.
- Anstelle von Farnesol kann Farnesylamin mit Farnesylcarbonsäure umgesetzt werden, wobei man das Carboxamid der Formel VI erhält: Für diese Amidierung sind übliche Verfahren anwendbar wie bei der Veresterung. Ferner kann Farnesylcarbonsäure der Curtiusumlagerung mit Farnesol unterworfen werden unter Verwendung von DPPA-Reagens (T. Shioiri et al.
- Jour. AmO Chem. Soc. 94, 6203 (1972). Dabei erhält man das Carbamat der Formel VII Die in den obigen Umsetzungen angewandte Farnesylcarbonsäure kann erhalten werden durch Hydrolyse von Farnesylbromidldas bei der Bromierung von Farnesol entsteht (N. Julia, Bull. Soc. Chim. Fran. 1960 p1072).
- Allgemein existieren zwei Isomeren, nämlich das cis (Z) und das trans (E) Isomere dieser Verbindungen (V), (VI) und (VII) die beide unter die Erfindung fallen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind chemisch stabil und können oral in Form von hart- oder weichschaligen Kapseln, Tabletten, Pulvern und Granulaten zusammen mit einem nicht-toxischen, pharmakologisch geeigneten Trägers (z.B. Maisstärke, kristalline Cellulose, Dextrin und Cyclodextrin) angewandt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Verwendung eines flüssigen Trägers wie eines für Lebensmittel geeigneten Öls'gegebenenfalls zusammen mit Emulgier- und Suspendiermitteln,parenteral verabreicht werden. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Magengeschwüren als die Magenschleimhaut stabilisierende Mittel angewandt werden und zur Behandlung von Entzündungen als entzündungshemmende Mittel beträgt die therapeutisch wirksame Menge ungefXhr-100 - 1000 mg pro Tag für einen Erwachsenen.
- Pharmakologischer Versuch 1 Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen bei ddY Mäusen wurde nach dem "Auf- und Niederverfahren" mit einer Beobachtungszeit von 24 Stunden bestimmt.
- Die Verbindungen wurden für diesen Versuch in 1 Methyl-cellulose suspendiert und oral verabreicht.
- Man erhielt die folgenden Ergebnisse.
- TABELLE 1 LD50 (per os) (mg/kg Körpergewicht) Verbindung (V) 24500 Verbindung (VI) 18712 Verbindung (VII) 20205 Pharmakologischer Versuch 2 Die Untersuchung der das Magenepithel stabilisierenden Wirkung dieser Verbindungen wurde an Ratten durchgeführt. Männlich31 Donryu-Ratten mit einem Gewicht von ungefährt 200 g wurde die Testverbindung oral dreimal am Tag fünf Tage lang verabreicht. Am 5. Tag erhielten die vier 24 h keine Nahrung und der Pförtner wurde unter leichter Xtheranästhesie abgebunden. Die Testverbindungen wurden unmittelbar nach dem Abbinden des Pförtners (pylorus ligation) oral verabreicht. 8 h nach dem Abbinden wurden die Ratten getötet und das Volumen des Magensafts gemessen. Nach Zentrifugieren von 6 ml dieses Magensaftes mit 5000 UpM wurde in 2 ml der überstehenden Flüssigkeit der Gehalt an N-Acetylneuramin-säure (NANA) bestimmt nach dem Verfahren von D. Aminoff (D.Aminoff et al., Biochem, J. 181, 384 -392 (1961)). Der Gehalt an NANA in Fg/ml im Magensaft ist in der folgenden Tabelle angegeben.
- TABELLE 2 Menge an NANA Vergleich Verbindung V Verbindung VI Verbindung VII frei 22,5 17,6* 18,3* 16,7* gebunden 93,3 ' 74,5* 87,4 81,3 total 115,8 92,1* 105,7 .98,3 * deutlich verschieden vom Vergleichswert'(P 0,05) Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, wurde eine deutliche Verringerung von NANA beobachtet und diese Ergebnisse zeigen an, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die turnover rate (Umsatzgeschwindigkeit) der Magenschleimhaut- zellen verringern, die Lysozom-Membran stabilisieren, wobei die Möglichkeit der Schleimhautzelisynthese erhöht wird und eine Rückdiffusion verhindern, wie postuliert worden ist von D.V. Parke (North American Symposium on Carbenoxolone (Montreal 16p., 1976)).
- Pharmakologischer Versuch 3 Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an einem durch Carragenin induzierten modem an Rattenpfoten untersucht nach dem Verfahren von C.A. Winter (J. Pharmacol.ç141, 369, (1936)), Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 1 % Methylcellulose suspendiert und oral ineiner Dosis von 300 mg/kg an Wister-Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 140 g verabreicht. Die maximale prozentuale Hemmung innerhalb von 4 h nach der Verabreichung wurde folgendermaßen berechnet.
Pfoten-Volumen der (Pfoten-Volumen der) (Kontrollgruppe) ( Testgruppe ) 96 Hemmung = x 100 Pfoten-Volumen der Kontrollgruppe - TABELLE 3 Maximale Hemmung (t) Verbindung V 35,8 Verbindung VI 30,1 Verbindung VII 23,7 Wie aus Tabelle 3 hervorgeht, besitzen die erfindungsget mäßen Verbindungen entzündungshemmende Wirksamkeit.
- Pharmakologischer Versuch 4 Um di Anti-Ulcus-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen weiter zu untersuchen, wurde durch Streß hervorgerufene Magengeschwüre untersucht. Männliche Wister-Ratten mit einem Gewicht von 200 - 250 g wurden einem SLeß ausgesetzt nach Takagi et al, (Chem. Pharm. Bull 12, 465, 1964). Die Verbindungen wurden in 1 % Methylcellulose suspendiert und den Ratten in einer Dosis von 100mg/kg Körpergewicht oral 30 min vor Einwirkung des Streß verabreicht. Nach 18 h langem Streß wurden die Tiere durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Der entfernte Magen wurde mit 1 %-iger Formalinlösung gefüllt und 15 min in 1 %-ige Formalinlösung gelegt und dann entlang der großen Krümmung geöffnet und auf Schäden untersucht, um den Ulcus-Index zu bestimmen. Der Ulcus-Index wurde gemäß einer Skala von 0 - 15 bewertet, wobei 5 eine Perforation des Magens bedeutet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 angegeben.
- TABELLE 4 Bewertung Vergleich 4,6 + 0,70 Verbindung y- 18 + 0,50 Verbindung VI 2,3 + 0,72 Verbindung VII 2,1 + 0,41 Wie aus Tabelle 4 hervorgeht, hemmen diese Verbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg die Entstehung von Magen geschwüren durch Streß, BEISPIEL 1 Farnesyl-farhesyl-carboxylat ~(Verbindung V) Ein Gemisch von 5,0 g Farnesyl-carbonsäure, 4,44g Farnesol und 4,85 Triäthylamin wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 5,61 g 2-Chlor-1-methylpyridinium-jodid in 40 ml Toluol getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3 h auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit Wasser gewaschen und über Na2 SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wobei man ein blaß-gelbes öl erhielt. Dieses Material wurde durch Chromatographie über Silica-Gel mit Hilfe von n-Hexan gereinigt. Man erhielt 7,15 g der Titelverbindung.
- N25 25 D = 1,491; d23 = 0,908 IR: 2930, 1730, 1450, 1150 cm BEISPIEL 2 N-Farne'syl-f'arnesyl-carboxamid (Verbindung VI) Zu einem Gemisch von 715 g Farnesylocarbonsäure und 6,95 g Farnesyl-amin in 20 ml Dimethyl-formamid wurde bei 0° C eine Lösung von 7,62 g Diphenylphosphorylazid in 7 ml Dimethylformamid gegeben. Anschließend wurde zu dem Gemisch eine Lösung-von 3,20 g Triäthylamin in 3 ml Dimethylformamid gegeben.
- Das Reaktionsprodukt wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und anschließend in 900 ml Wasser gegeben. Nach Zugabe von Kochsalz wurde das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde auf übliche Weise aufgearbeitet, wobei man ein gelbes öl erhielt. Dieses Material wurde durch Chromatographie über Silica-Gel unter verwendung eines Gemisches von Methanol und Benzol (2 : 1V als EluenS gereinigt. Man erhielt 11,20 g der Titelverbindung.
- L = 1,512j'd235 = 0,953 N25 23 -1 IR: 3260, 2900, 1630, 1585, 1485 cm-1 BEISPIEL 3 N-'Farnesyi-farneyl-carbamat (Verbihdung VII) Ein Gemisch von 5,0 g Farnesyl-carbonsäure, 5,48 g Diphenylphosphorylazid und 2,02 g Triäthylamin in 45 ml Benzol wurde 30 min. unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wurde eine Lösung von 4,44 g Farnesol in 10 ml N,N-Dimethylacidamid zu dem Reaktionsgemisch zugetropft und 3 h auf 800C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und 70 ml Äthylacetat zugegeben, Die entstandene Lösung wurde mit Wasser und 5 zeiger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, Nach Trocknen über Na2S04, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein blaß-gelbes öl. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silica-Gel unter Verwendung von Methanol gereinigt. Man erhielt 6,82 g der Titelverbindung.
- 25 25 ND = 1,5056, d23 = 0,9631 IR: 3300, 2900, 1690, 1660, 1520, 1440 cm
Claims (3)
- Patentansprüche 1. Di-farnesyl-Verbindungen der allgemeinen Formel in der A eine Carboxylgruppe (-COO-) eine Carboxamidgruppe (-CONH-) oder eine Carbamoylgruppe (-NHCOO-) bedeutet.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t daß man Farnesyl-carbonsäure der Formel umsetzt mit Farnesol der Formel oder mit Farnesylamin der Formel
- 3. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern undjoder Zusätzen.
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Non-Patent Citations (1)
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