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DE3140449A1 - N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycine a, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung - Google Patents

N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycine a, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung

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DE3140449A1
DE3140449A1 DE19813140449 DE3140449A DE3140449A1 DE 3140449 A1 DE3140449 A1 DE 3140449A1 DE 19813140449 DE19813140449 DE 19813140449 DE 3140449 A DE3140449 A DE 3140449A DE 3140449 A1 DE3140449 A1 DE 3140449A1
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DE
Germany
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methyl
aza
deoxo
dihydro
erythromycin
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DE19813140449
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English (en)
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DE3140449C2 (de
Inventor
Slobodan Dr.-Ing. 41000 Zagreb Djokic
Gabrijela Kobrehel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pliva Farmaceutika dd
Original Assignee
Pliva Farmaceutska Kemijska Prehrambena I Kozmeticka Industrija dd
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Publication date
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Application filed by Pliva Farmaceutska Kemijska Prehrambena I Kozmeticka Industrija dd filed Critical Pliva Farmaceutska Kemijska Prehrambena I Kozmeticka Industrija dd
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Publication of DE3140449C2 publication Critical patent/DE3140449C2/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

SCHIFF ν. FÜNER STREHL SCHÜ BEL-HOPF EBBINGHAUS FINCK
MARIAHILFPLATZ 2 & 3, MÖNCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH 95 OI 6O, D-8OOO MÖNCHEN 95
ALSO PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
• KARL LUDWICS SCHIFF (1964-1978)
OIPL. CHEM. DR. ALEXANDER V. FONER DIPL. ING. PETER STREHL DIPL. CHEM. DR. URSULA SCHÜ8EL-HOPF DIPL. ING. DIETER EBBINGHAUS OR. ING. DIETER FINCK TELEFON (Ο89) J8 3O5i TELEX S-33 56S AURO D TELEGRAMME AUROMARCPAT MÖNCHEN
DEA - 22 316
Neue Erythromycin A-Verb indungen. Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung der neuen Verbindungen zur Kontrolle von Bakterien
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Erythromycin A-Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der neuen Erythromycin A-Verbindungen zur Kontrolle von Bakterien.
Die neuen Verbindungen, namentlich das N-Methyl-11-aza-10-deoxo-IO-dihydro-erythromycin A und dessen Verbindungen, sind durch die allgemeine Formel
3U0U9
in welcher R^ für Methyl steht, während R2, R-*, Ra und Rc9 welche identisch oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder C^-C^-Alkanoylgruppen stehen oder R^ land R,- zusammen eine ^C=-O-Gruppe bilden können,
charakterisiert und besitzen eine antibakterielle Wirkung.
Es ist bekannt, daß man Ammoniak, primäre und sekundäre Amine reduktiv mit Aldehyden bzw. Ketonen alkylieren kann? wobei tert. Amine anfallen (Org. Reactions 4, 174-225, 1948s Org. Reactions 5S 301, 1949; J. Org.Chem. 37, 1673, 1972? Synthesis 55, 1974).
Es ist ebenso bekannt, daß die Methylierung von primären und sekundären Aminen überwiegend gemäß der Eschweil-Clark-Methodes nämlich durch die Reaktion eines Amins mit Formal» dehyd in Anwesenheit von Ameisensäure, ausgeführt wird (Ber. 38, 880-882, 1905; J. Amer. Chem. Soc. 55, 4571-4587, 1933; The Acylic Aliphatic Tertiary Amines, S. 44-52, The Macmillan Company, New York 1965). Weiterhin ist es bekannt, daß die Beckmann'sehe Umlagerung des Erythromycin A-oxims und die anschließende Reduktion des gewonnenen Produktes zu einem 15-gliedrigen halbsynthetischen Antibiotikum der Erythromycin-Reihe, namentlich dem 11-Aza-IO-deoxor-IO-dihydro-erythromycin A (DE-OS 30 12 533) führt.
Es ist auch bekannt, daß die Reaktion des Erythromycins A mit Ä'thylencarbonat ein 11,12-cyclisches Carbonat des Erythromycins A ergibt, welches eines der seltenen Derivate des Erythromycins mit einer im Vergleich mit dem Ausgangsantibiotikum verbesserten antibakteriellen Wirkung ist (US-PS 3 417 077; Rocz. Chem. 46, 2212-2217, 1972).
Es wurde nun gefunden, daß sich das N-Methyl-11-aza-IO-deoxo~10-dihydro-erythromycin A der oben definierten Formel (I)9 in welcher R^ für Methyl steht, während R2, R-2S, R^ und R5 Wasserstoff atome sind? durch die Reaktion des 11-Aza-IO-deoxo-ii-dihydro-erythromycins A der Formel
(1), in welcher R-,, Rp, R^, R^ und Rc identisch sind und alle für Wasserstoffatome stehen, mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure herstellen läßt.
Die erfindungsgemäße Methylierung des 11-Aza-IO-deoxG-IO-dihydro-erythromycins A wird am vorteilhaftesten in einem 1-3—molaren Überschuß von Formaldehyd und Ameisensäure in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ausgeführt. Die Reaktion ist unter Rückfluß in 2 "bis 8 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt· wird auf übliche Weise isoliert, am vorteilhaftesten durch Abkühlen auf Raumtemperatur, durch Zugabe von Wasser, die Einstellung des pH-Wertes auf etwa 5,0 mit 2 N HCl, die Abtrennung des Lösungsmittels und Extraktion der wässrigen Schicht mit demselben Lösungsmittel, nach erfolgter Einstellung des pH-Wertes auf etwa 7,5 mit 20 Mass.-prozentiger Natronlauge» Die vereinigten organischen Extrakte werden über KpCO-, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein chromatographiseh reines N-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A (Eluierung mit Dimethylformamid:Methanol = 3:1) erhalten wird.
Es wurde auch gefunden, daß die Reaktion des oben erhaltenen N-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycins A mit einem 1-6-molaren Überschuß von Äthylencarbonat in Gegenwart eines Alkalis, wie z.B. K2CO-,, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Äthylenacetat, bei einer Temperatur von etwa 60° bis 80°C im Laufe von 1 bis 8 Stunden des 13,14-cyclischen Carbönat des N-Methyl-ii-aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycins A ergibt. Das Produkt kann auf übliche Weise, am vorteilhaftesten durch Waschen der organischen Lösung mit Wasser und Trocknen über CaCIp, isoliert werden.
Die Umsetzung des N-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycins A und de'ssen 13,14-cyclischen Carbonaten mit Carbonsäureanhydriden der Formel
R6-O-R7
in welcher Rg und R7 den Bedeutungen für R2 und R, bzw. R^ und Rc9 vorausgesetzt, daß sie für C1 -C^-Alkanoylgruppen stehen, entsprechen,
fuhrt zu den entsprechenden Acylderivaten der Formel (1), in welcher R1 für eine Methylgruppe, R2 für eine C1-CU-Alkanoylgruppe, R-* für ein Wasserstoff atom oder eine C,-CU-Alkanoylgruppe, R^, für ein Wasserstoff atom, eine C>.-CU-Alkanoylgruppe stehen, oder R^ und R5 zusammen eine C=O-Gruppe bilden, während Rc für ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R. für eine ^:C=0-Gruppe steht. Die Reaktion wird in Pyridin bei. etwa Raumtemperatur bis zu etwa 800C ausgeführt. Beim Erwärmen sollte eine Np-Atmosphäre eingesetzt werden. Das anfallende Produkt wird nach üblichen Extraktionsmethoden isoliert (J. Med. Chem. 15, 631,1972)=
Die neuen Verbindungen wurden in vitro an einer Reihe von Testmikroorganismen geprüft. Die Ergebnisse wurden in den Tabellen 1 und 2 als Minimum Inhibitory Concentrations (MIC) im Vergleich mit dem Ausgangsstoff 11-Aza-IO-deoxo-10-dihydro-erythromycin A zusammengefaßt. Die antibakterielle Wirkung der neuen Verbindungen entspricht im wesentlichen der Wirkung der Kontrollsubstanz, doch besitzen das N-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycin A und dessen"Derivate eine erhöhte Wirksamkeit auf einige Testmikroorganismen im Vergleich mit der Ausgangssubstanz 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A.
Tabelle 1
Minimum Inhibitory Concentrations (MIC)
Ergebnisse, definiert in mcg/ml
Teststamm Standard 1
Streptococcus faecalis
ATCC 8043 0,05 0,01 0,1 0,5 0,05 0,1
Staphylococcus epider-
midis ATCC 12228 0,5 0,5 0,5 2,5 0,05 0,1 Staphylococcus aureus
ATCC 6538-P 0,5 0,5 0,5 0,5 0,1 0,5
Micrococcus flavus
ATCC 10240 0,05 0,01 0,5 0,1 0,05 0,5
Sarcina lutea
ATCC 9341 ' 0,05 0,05 0,1 0,1 0,05 0,05 Bacillus cereus var.
mycoides ATCC 11778 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Bacillus subtilis
ATCC 6633 0,5 0,1 0,1 2,5 0,5 0,1
Standard: 11-Aza-1O-deoxo-10-dihydro-erythromycin A 1: N-Methyl-1i-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin A
2: 2f-Acetyl-N-methyl-11-aza-10-depxo-10-dihydro-erythromycin A
3: 2',4"-Diacetyl-N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A
5: 2!-Propionyl-N-methyl-11-aza-1Ö-deoxo-10-dihydroerythromycin A
6: 2', 4"-Dipropionyl-N-methyl-11-aza-1O-deoxo-10-dihydroerythromycin A
+ Die arabischen Ziffern entsprechen der Numerierung der Beispiele.
(Die Verbindung des Beispiels 4 wies bei obigem Test keine befriedigende Wirkung, auf.)
* · se » β» co
* · β S
3H0449
Tabelle 2 Minimum Inhibitory Concentrations (MIC)
Ergebnisse, definiert in mcg/ml
Teststamm 7 8 9 TO ΤΪ +
Streptococcus faecalis
ATCC 8043 0,05 0,05 0,5 . 0,1 . 0,1
Staphylococcus epider-
midis ATCC 12228 0,5 0,5 2,5 0,5 2,5 Staphylococcus aureus
ATCC 6538-P 0,1 0,1 2,5 0,5 2,5
Micrococcus flavus
ATCC 10240 0,1 0,1 1,0 0,5 0,5
Sarcina lutea
ATCC 9341 0,1 0,05 0,1 0,05 0,05
Bacillus cereus var.
mycoides ATCC 11778 0,1 0,1 2,5 0,5 1,0 Bacillus subtilis
ATCC 6633 0,1 0,1 2,5 1,0 1,0
1% 13s14~cyclisches Carbonat des N-Methyl-11-aza-IO-deoxo-10-dihydro-erythromycins A
8% 13,14-cyclisches Carbonat des 2!-AcetylrN-methyl-11-aza-1O-deoxo-1Q-dihydro-erythromycins A
9? 13*i4-cyclisches Carbonat des 2',4"-Diacetyl-N-methyl-11» aza-10-deoxo-IO-dihydro-erythromycins A
1Oi 13s14-cyclisches Carbonat des 2I-Propionyl-N-methyl-11-aza-10~deoxo-10-dihydro~erythromycins A
11s 13,14-cyclisches Carbonat des 2',4"*-Dipropionyl-N-methyl~ 11~aza~10-deoxo-10-dihydro-erythromycins A
+ Die arabischen Ziffern entsprechen der Numerierung der Beispiele.
Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch keineswegs eingeschränkt werden.
Beispiel 1
N-Methy1-11-aza-1O-deoxo-1O-dihydro-erythromycin A
Eine Lösung von 0,54 g (0,000722 Mol) 11-Aza-1O-deoxo-10-dihydro-erythromycin A in 20 ml CHCl,, wurde unter Rühren mit 0,0589 ml (0,000741 Mol) Formaldehyd (etwa 35 Mass./ Mass.%)'und 0,283 g (0,000735 Mol) Ameisensäure (etwa 98 bis 100 Mass./Mass.%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß gerührt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 15 ml ¥asser versetzt (pH-Wert von 5,8), dann wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 5,0 mit 2 N HCl eingestellt und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Der wässrige Teil wurde mit 15 ml CHCl, versetzt, der pH-Wert der Reaktionssuspension wurde auf 7,5 mit,20 Mass./Mass.% NaOH eingestellt, die Schichten wurden getrennt und anschließend wurde die wässrige Schicht dreimal mit 15 ml CHCl^ extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte, welche einen pH-Wert von 7,5 aufwiesen, wurden über K2CO, getrocknet und unter verminder- · tem Druck eingedampft, wobei 0,45 g (82,4 %) N-Methyl-11-aza-1O-deoxo-1O-dihydro-erythromycin A, F.p. 113-115°C, erhalten wurden.
Ca]^0 = 37,0 (1 % in CHCl3)
Beispiel 2
2'-Acetyl-N-methyl-11-aza-1O-deoxo-1O-dihydro-erythromycin A
Eine Lösung von 1,5 g (0,002 Mol) N-Methyl-11-aza-10-deoxo-1O-dihydro-erythromycin A in 40 ml Pyridin wurde mit 5 ml (0,053 Mol) Acetanhydrid versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von etwa 50 cnr Eis und 30 inl CHCl, beendet, worauf der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 8,3 mit 20 Mass./Mass.%-: iger NaOH eingestellt wurde. Die Chloroformsehicht wurde
• β· . ·« a« ft«* β . e · φ a ·«
• · β * · ·■
• .· a S α S- ο *
-JB"-
3Η0449 43-
abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit'jeweils 30 ml CHCl, extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen, die Chloroformschicht wurde über KpCO, getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,5 g (94,6 %) des rohen 2'-Acetyl-N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydrQ-erythromycins A, F.p. 110-113°C, anfielen. Für die Analyse wurde das Produkt auf einer Silicagel-Kolonne, Laufmittel Chloroform:Methanol 9:1, gereinigt. Das chromatographisch reine Produkt (ChloroformrMethanol = 7s3) wies die folgenden physikalischen Konstanten auf:
F0P. = 118-1240C
IR(CHCl,): 1745 cm"1 (C=O Ester), 1730 cm"1 (C=O Lacton) und 1240 cm (-C-0- Acetat) 1H NMR (CDCl3): 3,33 (3H)s9 2,26 (3H)s, 2,25 (6H)s, 1,99
(3H)s ppm.
Beispiel 3
2*,4"-Diacetyl-N-methyl-11-aza-1O-deoxo-10-dihydroerythromycin A
Eine Lösung von 1,5 g (0,002 Mol) N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-Dihydro-erythromycin A in 40 ml Pyridin wurde mit 10 ml (0,106 Mol) Acetanhydrid versetzt und anschließend 7 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von etwa 50 cm^ Eis beendet, wonach das Produkt wie in Beispiel 2 beschrieben isoliert wurde* Das rohr 2',4"-Diacetat (1,52 g, 89,9 %) wurde unter Erwärmen in n-Hexan gelöst, das Ungelöste wurde abfiltriert und das Filtrat auf einem Eisbad auskristallisieren gelassen,, .Es wurde ana-' lytisch reines Diacetat, F.p. 98-1020C, gewonnen.
IR(CHCl,): 1745 cm"1 (C=O Ester), 1730 cm"1 (C=O Lacton) und 1240 cm" (-C-0- Acetat)
1HNMR (CDCl3); 3,26 (3H)s, 2,23 (6H)s, 2,10 (3H)s, 2,06 ■ (3H)s, 1,98 (3H)s ppm.
- sr-
Beispiel 4
2'.4".11-Triacetyl-N-methvl-11-aza-1O-deoxo-1O-dihvdro erythromycin A
Eine Lösung von 1,5 g (0,002 Mol) N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin A in 20 ml Pyridin wurde mit 10 ml (0,106 Mol) Acetanhydrid versetzt und in einem Np-Strom 36 Stunden unter Erwärmen auf 60° bis 800C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von etwa 100 cm Eis beendet und das Produkt wurde durch Extraktion mit Chloroform (4 χ 30 ml) bei einem pH-Wert von 8,5 isoliert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit einer 5 Mass./Mass.-&Lgen NaHCO3-Lösung (2 χ 50 ml) gewaschen und über K2CO3 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms wurde der gefällte Rückstand mit Benzol getrocknet und anschliessend durch Chromatographie auf einer Silicagel-Kolonne, Laufmittel Chloroform!Methanol = 9:1 gereinigt. Es wurden 0,89 g (51 %) des analytisch reinen Triacetats erhalten, F.p. = 126-1300C.
IR (CHCl3): 1738 cm"1 (C=O Ester, Lacton), 1245 cm~1 (-C-0-Acetat)
1H NMR (CDCl3): 3,28 (3H)s, 2,29 (6H)s, 2,13 (3H)s, 2,20
(3H)s, 2,03 (3H)s. ·
Beispiel 5
2f-Propionvl-N-methyl-11-aza-10-deoxo-1O-dihydro-erythromvcin A
Eine Lösung von 0,7 g (0,00094 Mol) N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin A in 20 ml Pyridin wurde mit 6 ml (0,046 Mol) Propionsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde ' durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt wurde durch Extraktion mit Chloroform bei einem pH-Wert von 8,6 wie in Beispiel 2 angegeben isoliert. Das rohe 2'-Monopropionat (0,73 g, 97,3 %) wurde in Äther suspendiert, der unlösliche Niederschlag wurde abfiltriert und erneut in
3U0449
40 ml CH2Cl2 gelöst, die Dichlormethanlösung wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck auf ein Drittel des Volumens eingeengt, was zur Kristallisation des analytisch reinen 2'-Propionyl-N-methyl-11-aza-10~deoxo-10-dihydroerythromycins A führte.
F. P. = 164-166°C
IR(CHCl3): 1730 cm"1 (C=O Ester und Lacton), 1180 cm"*1 (-C-0- Propionat).
Beispiel 6
2 *,,4"-Dipropionvl-N-methyl-1 1 -aza-1O-deoxo-10-dihydroerythromycin A
Eine Lösung von 0,7 g (0,00094 Mol) N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin A in 20 ml Pyridin wurde mit 20 ml Propionsäureanhydrid (0,155 Mol) versetzt und 7 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt auf die in Beispiel 2 angegebene Weise isoliert.
Ausbeute: 0,72 g (89,4 %). Die Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne, Laufmittel Chloroform:Methanol = 7:3, ergab das analytisch reine Produkt, F.p. 80-83 C.
Beispiel 7
13,14-cyclisches Carbonat des N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycins A
Eine Lösung von 1?5 g (0,002 Mol) N-Methyl-11-aza-1O-deoxo-10-dihydro-erythromycin A in 30 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren mit 1 .g (0,007 Mol) K2CO3 und 1 g (0,011 Mol) Äthylencarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 3 Stunden gerührt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt, die Benzollösung mit Wasser (3 x 30 ml) gewaschen und über CaCl2 getrocknet. Das Abdampfen des Benzols ergab 1,37 g (88,38 %) des rohen 13,14-cyclischen Carbonats des N-Methyl-11-aza-1O-deoxo-10-dihydroerythromycins A, welches für die Analyse durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne,,Laufmittel Chloroform:
- Vr - 1G - ■
Methanol =7:3, gereinigt wurde.
F.p. = 115-1190C
[a]-Q = -31° (1 Mass./Mass.-%ige Lösung in CHCl3) IR(CHCl3): 1805 cm"1 (C=0-Carbonat) und 1740 cm"1 (C=O-" Lacton).
Beispiel 8
13^14-cyclisches Carbonat des 2'-Acetyl-N-methyl-11-aza- 1O-deoxo-1O-dihydro-erythromycins A
Eine Lösung von 1 g (0,0013 Mol) des 13,14-cyclischen Carbonats des N-Methyl-11-aza-1O-deoxo-1O-dihydro-erythromycins A in 20 ml Pyridin wurde mit 5 ml (0,053 Mol) Acetanhydrid versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gehalten« Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt durch Extraktion mit Chloroform bei einem pH-Wert von 8,8 wie in Beispiel 2 angegeben isoliert. Das Chloroform wurde verdampft und der harzartige Rückstand in einer geringen Menge von Äther gelöst und filtriert. Die Zugabe von η-Hexan und das Kühlen auf einem Eisbad führten zur Kristallisierung des 2'-Acetats.
Ausbeute: 0,64 g (60,7 %).
F.p. = 153-1580C
IR(CHCl3): 1805 cm"1 (C=O Carbonat), 1740 cm"1 (C=O Ester, Lacton),1240 cm (-C-O- Acetat) 1HNMR (CDCl3): 3,3 (3H)s, 2,28 (6H)s, 2,21 (3H)s und
2,05 (3H)s ppm.
Beispiel 9
13,14-cvclisches Carbonat des 21^"-Diacetyl-N-methyl-iiaza-1O-deoxo-1O-dihydro-erythromycins A
Eine Lösung von 0,7 g (0,0009 Mol) des 13,14-cyclischen Carbonats des N-Methyl-111-aza-10-deoxo-IO-dihydro-erjrthromycins A in 20 ml Pyridin wurde mit 5 ml (0,053 Mol) Acetanhydrid versetzt und 72 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet
und das Produkt wurde durch die Extraktion mit Chloroform "bei einem pH-Wert von 8,4 wie in Beispiel 2 angegeben isoliert. Nach Verdampfen des Lösungsmittel und dem Trocknen des erhaltenen Produkts mit Benzol wurde der harzartige Rückstand in 10 ml trockenem Äther unter Kühlen und Rühren suspendiert. Das unlösliche 2',4"-Diacetat wurde filtriert und erneut mit kaltem Äther gewaschen. Ausbeute: 0,4 g (51,7 %).
P.p. = 150-1540C
1HNMR(CDCl3): 3,31 (3H)s, 2,3 (6H)s, 2,2 (3H)s, 2,1 (3H)s
und 2,04 (3H)s ppm.
Beispiel 10
13«14-cyclisches Carbonat des 2'-Propionyl-N~methyl-11-aza-1O-deoxo-10-dihydro-erythromycins A
Eine Lösung von 0,7 g (0,0009 Mol) des 13,14-cyclischen Carbonats des N-Methyl-11-aza-1O-deoxo-10-dihydro-erythromycins A in 20 ml Pyridin wurde mit 10 ml (0,078 Mol) Propionsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Das rohe 2'-Monopropionat wurde wie in Beispiel 2 angegeben isoliert. Das Chloroform wurde verdampft und der ölige Rückstand durch Kristallisierung aus Äther mit η-Hexan gereinigt. ■
Ausbeute: 0,44 g (58,6 90.
F.p. = 152-1540C
IR(CHCl,): 1805 cm"1 (C=O Carbonat), 1740 cm"1 (C=O Ester, Lacton) und 1180 cm (-C-0- Propionat).
Beispiel 11
13t14-cyclisches Carbonat des 2*,4"-DiPrOPionyl-N-methyl-11-aza-1O-deoxo-1O-dihydro-erythromycins A
Eine Lösung von 0,75 g (0,00097 Mol) des 13,14-cyclischen Carbonats des N-Öethyl-11-aza-1O-deoxo-1O-dihydro-erythromycins A in 20 ml Pyridin wurde mit 20 ml (0,155 Mol) Propionsäureanhydrid versetzt und 72 Stunden bei Raumtempera-
tur gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis beendet und das Produkt wurde auf die in Beispiel 2 angegebene Weise isoliert. Das Chloroform wurde verdampft und das verbliebene Produkt wurde unter Kühlen in trockenem Äther suspendiert und filtriert (Benzol:Chloroform: Methanol = 40:55:5; NH^-Atmosphäre), wobei das chromatographisch reine 2',4"-Dipropionat, F.p. 207-2080C, gewonnen wurde.
Ausbeute: 0,54 g (62,9 %). ■ .
IR(CHCl,):1805 cm"1 (C=O Carbonat), 1740 cm"1 (C=O Ester,
—1
Lacton) und 1180 cm (Propionat).

Claims (21)

  1. 3U04A9
    SCHIFF ν. FÜNER STREHL SCHÜBEL-HOPF EBBINGHAUS FINCK
    MARIAHILFPLATZ 2 & 3. MÖNCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH 95 O1 6O, D-8OOO MDNCHEN 95
    ALSO PROFESSIONAU REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
    • KARL LUDWIG SCHIFF ΠΒ04-1970)
    OIPI.. CHEM. DR. ALEXANDER V. FÜNER
    OIPL. INQ. PETER STREHL
    DIPL. CHEM. DR. URSULA SCHÜBEL-HOPF
    DIPL. INO. DIETER EBBINQHAUS
    OR. ING. DIETER FINCK
    TELEFON (OBS) 48 3O54
    TELEX S-2:iSeS AURO D
    TELEGRAMME AUROMABCPAt MÜNCHEN
    DEA - 22 316
    PATENTANSPRÜCHE
    Neue Erythromycin A-VerMndungen der Formel
    N(CH3)2
    in welcher R>, für Methyl steht, während Rp, R·*, R^ und R^, welche identisch oder verschieden sein können, für Wasserstoff atome oder Cj-C^-Alkanoylgruppen stehen oder R^ und RF zusammen eine ^«C=O-Gruppe bilden können.
    01
  2. 2. N-Methyl-11-aza-1O-deoxo-10-dihydro-erythromycin A.
  3. 3. 2' -Acetyl-N-methyl-11 -aza-10-deoxo-1O-dihydro-erythromycin A.
    .
  4. 4. 2' ^"-Diacetyl-N-methyl-H-aza-1 O-deoxo-10-dihydro-
    erythromycin A.
  5. 5. 2''-Propionyl-N-methyl-11-aza-1O-deoxo-10-dihydro-
    erythromycin A.
    10
  6. 6. 2',4"-Dipropionyl-N-methyl-11-aza-1O-deoxo-10-dihydroerythromycin A.
  7. 7. 13,14-Cyclisches Carbonat des N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycins A.
  8. 8. 13,14-Cyclisches Carbonat des 2'-Acetyl-N-methyl-11-aza-1O-deoxo-1O-dihydro-erythromycins A.
  9. 9. 13,14-Cyclisches Carbonat des 21,4"-Diacetyl-N-methyl-11-aza-deoxo-1O-dihydro-erythromycins A.
  10. 10. 13,14-Cyclisches Carbonat des 2'-Propionyl-N-methyl-11-aza-1O-deoxo-1O-dihydro-erythromycins A.
  11. 11. 13,14-Cyclisches Carbonat des 21,4"-Dipropionyl-N-methyl-11-aza-1O-deoxo-1O-dihydro-erythromycins A,
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von Erythromycin A-Verbindungen der allgemeinen Formel
    ti ι
    .3-
    N(CH3)2
    in welcher R* für Methyl steht, während Rp, R^, R. und R_, welche identisch oder verschieden sein können, für Viasserstoff atome oder Cvj-C-Alkanoylgruppen stehen oder R/ und Rnzusammen eine ^C=O-Gruppe bilden können, dadurch gekennzeichnet , daß man
    a) 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydro-erythromycin A der obigen Formel (1), in welcher R«. , R2, R-, R^ und Rj- identisch sind und für Wasserstoffatome stehen, mit Formaldehyd unisetzt,
    b) das erhaltene Produkt der Formel (1), in welcher R,j für
    Methyl und
    und R1- für V7asserstoffatome ste
    hen, mit Äthylencarbonat umsetzt, und c) die gemäß den obigen Schritten a) und b) erhaltenen Produkte der Acylierung mit Carbonsäureanhydriden der Formel
    R6-O-R7
    in welcher Rr und Ry den Eedeutungen für R2 bzw. R^ oder R. bzw. -R1- entsprechen, vorausgesetzt, daß sie für
    03
    C^-C^-Alkanoylgruppen stehen, unterwirft.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß der Schritt a) mit einem 1-3-mola- ren Überschuß von Formaldehyd und Ameisensäure in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt wird.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man den Schritt a) bei etwa Rück- flußtemperatur ausführt.
  15. 15· Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man den Schritt b) mit einem 1-6-molaren Überschuß an A'thylencarbonat in Gegenwart eines Alkali und in einem inerten organischen Lösungsmittel aus führt.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man den Schritt b) bei einer Tempe ratur von 60° bis 80° C ausführt.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Benzol oder Ä'thylacetat verwendet.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkali KpCO, verwendet.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man den Schritt c) bei einer Tempe ratur von etwa Raumtemperatur bis etwa 80°C ausführt.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man den Schritt c) in Pyridin aus-
    . 04
    a « t
    • φ * · ö
    3U0U9 S-
    fülirt.
    22, Methode zur Kontrolle von Bakterien, dadurch gekennzeichnet, daß neue Erythromycin-A-Verbindungen der allgemeinen Formel (1) eingesetzt werden.
    05
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