DE3037086A1 - Antimalarial inter 3-meta-chloro-anilino-acrylic acid ethyl ester - prepd. by reaction of meta-chloro-aniline with 3-hydroxy-acrylic acid ethyl ester sodium salt in aq. alcoholic solvent - Google Patents
Antimalarial inter 3-meta-chloro-anilino-acrylic acid ethyl ester - prepd. by reaction of meta-chloro-aniline with 3-hydroxy-acrylic acid ethyl ester sodium salt in aq. alcoholic solventInfo
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Abstract
Description
3-(m-Chloranilino-)acrylsäureäthylester und ein Ver-3- (m-chloroanilino) acrylic acid ethyl ester and a
fahren zu dessen Herstellung. drive to its production.
Die vorliegende Erfindung betrifft 3-(m-Chloranilino-) acrylsäureäthylester und dessen Herstellung aus m-Chloranilin und Natrium-3-hydroxiacrylsäureäthylester nach der Gleichung: Die Synthese von 3-(m-Chloranilino-)acrylsäurethylester aus diesen Ausgangsstoffen wurde bereits versucht (J.Amer.The present invention relates to 3- (m-chloroanilino) acrylic acid ethyl ester and its preparation from m-chloroaniline and sodium 3-hydroxiacrylic acid ethyl ester according to the equation: The synthesis of 3- (m-chloroanilino) acrylic acid ethyl ester from these starting materials has already been attempted (J.Amer.
Chem.Soc. 68 (1946) 1256), doch konnte unter den dortigen Bedingungen in wässrig salzsaurer Lösung kein Zielprodukt erhalten werden. Auch die in derselben Arbeit auf dem gleichen Wege beschriebene Darstellung von 3-(m-Chloranilino-)acrylsäuremethylester aus m-Chloranilin und Natrium-3-hydroxiacrylsäuremethylester gelang nur zu 31 %.Chem. Soc. 68 (1946) 1256), but under the conditions there no target product can be obtained in aqueous hydrochloric acid solution. Also in the same Work on the preparation of 3- (m-chloroanilino) acrylic acid methyl ester described in the same way from m-chloroaniline and sodium 3-hydroxiacrylic acid methyl ester only 31% succeeded.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß bei geeigneten Reaktionsbedingungen 3-(m-Chloranilino-)acrylsäureäthylester gemäß der oben beschriebenen Gleichung in hoher Ausbeute zugänglich ist.It has now surprisingly been found that under suitable reaction conditions 3- (m-Chloroanilino) acrylic acid ethyl ester according to the equation described above in high yield is accessible.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Hers'tellung von 3-(m-Chloranilino-)acrylsäureäthylester der Formel welches dadurch gekennzeichnet ist, daß m-Chloranilin und Natrium-3-hydroxiacrylsäureäthylester in einem Wasser-/ Alkohol-Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von Mineral säuren oder Essigsäure umgesetzt werden.The invention therefore relates to a process for the preparation of 3- (m-chloroanilino) acrylic acid ethyl ester of the formula which is characterized in that m-chloroaniline and sodium 3-hydroxiacrylic acid ethyl ester are reacted in a water / alcohol solvent mixture in the presence of mineral acids or acetic acid.
Weiterer Gegenstand der Erfindun ist 3-(m-Chloranilino-) acrylsäureäthylester.The invention also relates to ethyl 3- (m-chloroanilino) acrylic acid.
Wesentlich zum Entstehen des Zielprodukts und einer hohen Ausbeute ist die Anwesenheit on Wasser und eines Alkohols während der lleaktion, zweckmäßig in Form eines Lösungsmittelgemischs, wobei die einzelnen Bestandteile z.B. als Lösungsmittel der Ausgangsstoffe zugegeben werden können sowie eine genügende Menge einer starken oder mittelstarken Sxure. .Essential to the creation of the target product and a high yield the presence of water and an alcohol during the reaction is appropriate in the form of a solvent mixture, the individual components e.g. as a solvent the starting materials can be added as well as a sufficient amount of a strong one or medium strength Sxure. .
3-(m-Chloranilino-)acrylsäureäthylester kann in Form des cis- und des trans-Isomeren (1a) und (1b) vorliegen deren Zuordnung mit Hilfe der 1H-NMR-Spektroskopie erfolgt.| Die Isomerenverteilung kann durch die Wahl. der Reaktionsbedingungen, insbesondere der Temperatur, beeinflußt werden Es hat sich gezeigt, daß es zur Erzielung einer hohen Ausbeute ngünstig ist, die Reaktionsbedingungen so einzustellen, daß fast ausschließlich das trans-Isomere gebildet wird.3- (m-Chloroanilino) acrylic acid ethyl ester can exist in the form of the cis and the trans isomers (1a) and (1b) their assignment is carried out with the aid of 1H-NMR spectroscopy. | The isomer distribution can be determined by the choice. the reaction conditions, in particular the temperature, have been influenced. It has been found that, in order to achieve a high yield, it is advantageous to adjust the reaction conditions so that almost exclusively the trans isomer is formed.
Dazu kann so vorgegangen werden, daß zu einer Lösung oder Emulsion von m-Chloranilin in Wasser, einem Wasser-Alko-)hol-Gemisch oder einem Alkohol, wobei als Alkohole solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol oder Aethanol, oder Aetheralkohole wie Methylglykol zur Anwendung kommen, die Mineralsäure oder die Essigsäure, gegebenenfalls verdünnt mit Wasser, einem Wasser-/Alkohol-Gemisch oder Alkohol und der Natrium-3-hydroxiacrylsäureäthylester als Feststoff oder suspendiert oder gelöst in Wasser, einem Wasser-/Alkohol-Gemisch oder einem Alkohol bei niedrigen Temperaturen, gegebenenfalls unter Kihlung, zugegeben wird Die Mineralsauren sollen gleichzeitig mit den Ausgangs stoffen unter Kontrolle des pH-Wertes zugegeben werden.This can be done in such a way that a solution or emulsion is obtained of m-chloroaniline in water, a water-alcohol mixture or an alcohol, where alcohols have 1 to 4 carbon atoms, preferably methanol or Ethanol, or ether alcohols such as methyl glycol, are used, the mineral acid or acetic acid, optionally diluted with water, a water / alcohol mixture or alcohol and the ethyl sodium 3-hydroxiacrylate as a solid or in suspension or dissolved in water, a water / alcohol mixture or an alcohol at low Temperatures, optionally with cooling, is added. The mineral acids should at the same time as the starting materials are added under control of the pH.
Essigsäure wird zweckmäßig am Beginn vorgelegt,besonders zusammen mit dem m-Chloranilin.Acetic acid is expediently presented at the beginning, especially together with the m-chloroaniline.
Die Reaktionstemperaturen sollen dann zwischen -25°C und + 500C, besonders zwischen - 25 und. + 3500, vorzugsweise zwischen -10°C und + 25°C liegen.The reaction temperatures should then be between -25 ° C and + 500C, especially between - 25 and. + 3500, preferably between -10 ° C and + 25 ° C.
Die trans-Form wird am besten zwischen -25 und + 25°C, bevorzugt zwischen - 10 und + 1000 hergestellt.The trans form is best between -25 and + 25 ° C, preferably between - 10 and + 1000 made.
Im Falle der Mineralsäuren verläuft die Umsetzung befriedägend nur in einem recht engen pH-Wert-Bereich von pH 3 bis pH 8, vorteilhaft von pH 4 bis pH 7.In the case of the mineral acids, the reaction is only satisfactory in a very narrow pH range from pH 3 to pH 8, advantageously from pH 4 to pH 7.
Die Einstellung des gewiinschten pH-Wertes erfolgt vorteilhaft durch synchrone Zugabe der Mineralsäure und des Natrium-3-hydroxiacrylsäureäthylester, wobei die pH-Wert-Messung z.B. mit einer Glaselektrode erfolgen kann.The desired pH value is advantageously set by synchronous addition of mineral acid and sodium 3-hydroxiacrylic acid ethyl ester, where the pH value can be measured e.g. with a glass electrode.
Als Mineralsäuren kommen z.B. Salzsäure und Schwefelsäure in Frage, vorzugsweise Salzsäure.As mineral acids, e.g. hydrochloric acid and sulfuric acid come into question, preferably hydrochloric acid.
Die Mineralsäure kommt vorzugsweise als verdünnte wässrige oder wässrig alkoholische Lösung zur Anwendung, wobei Konzentrationen von etwa 5 bis 35 Gew.-% möglich sind.The mineral acid preferably comes as a dilute aqueous or aqueous alcoholic solution for use, with concentrations of about 5 to 35 wt .-% possible are.
Im Falle der Verwendung von Essigsäure liegt das Molverhältnis von m-Chloranilin und Essigsäure im Bereich von 1 zu 1,0 bis 1 zu 3,0, vorteilhaft im Bereich von 1 zu 1,0 )bis 1 zu 2,0.In the case of using acetic acid, the molar ratio is m-chloroaniline and acetic acid in the range from 1 to 1.0 to 1 to 3.0, advantageously im Range from 1 to 1.0) to 1 to 2.0.
Die Zugabe des Natrium-3-hydroxiacrylsäureäthylesters kann portionsweise oder kontinuierlich als Feststoff, Suspension oder vorteilhaft in Form einer wässrigen oder wässrig alskoholischen Lösung erfolgen, wobei die Konzentration bevorzugt 0,5 bis 4 Mol pro Liter beträgt.The sodium 3-hydroxiacrylic acid ethyl ester can be added in portions or continuously as a solid, suspension or advantageously in the form of an aqueous one or in aqueous form as an alcoholic solution, the concentration preferably being 0.5 to 4 moles per liter.
Aufgrund der Instabilität einer wäßrigen Natrium-3-hydroxiacrylsäureesterlösung ist es günstig, diese vor der Zugabe frisch zuzubereiten und bei niedrigen Temperaturen zu hal-}ten.Due to the instability of an aqueous sodium 3-hydroxiacrylic acid ester solution it is best to prepare it fresh before adding and at low temperatures to keep.
Das Molverhältnis von m-Chloranilin zu Natrium-3-hydroxiacrylsäureäthylester sollte etwa 1 zu 0,7 bis 1 zu 2, vorzugsweise 1 zu 0,9 bis 1 zu 1,5 sein. Dabei ist zu berück -sichtigen, daß der Gehalt des Natrium-5-hydroxiacrylsaureäthylesters im allgemeinen <100 % ist.The molar ratio of m-chloroaniline to sodium 3-hydroxiacrylic acid ethyl ester should be about 1 in 0.7 to 1 in 2, preferably 1 in 0.9 to 1 in 1.5. Included It must be taken into account that the content of the sodium 5-hydroxiacrylic acid ethyl ester is generally <100%.
Das Verhältnis von Wasser zu Alkohol sollte zu Ende der Reaktion 10 zu 1 bis 1 zu 5, vorzugsweise 5 zu 1 bis 1 zu 2 Volumenteile betragen. Beim Arbeiten in reinem Wasser kann der 3-(m-Chloranilino-)acrylsäureäthylester nur stark verunreinigt erhalten und schwer isoliert werden, während in reinem Alkohol auf Grund der hohen Löslichkeit nur geringe Ausbeuten erhalten werden.The ratio of water to alcohol should be 10 by the end of the reaction 1 to 1 to 5, preferably 5 to 1 to 1 to 2 parts by volume. At work In pure water, the 3- (m-chloroanilino) acrylic acid ethyl ester can only be heavily contaminated preserved and difficult to isolate while in pure alcohol due to the high Solubility only low yields can be obtained.
Die Gesamtlösungsmittelmenge wird so bemessen, daß die Endkonzentration an 3-(m-Chloranilino-)acrylsäureäthylester zwischen 0,2 und 2 mol pro Liter beträgt.The total amount of solvent is calculated so that the final concentration of 3- (m-chloroanilino) acrylic acid ethyl ester is between 0.2 and 2 mol per liter.
Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb von 3 Stunden abgeschlossen.The reaction is generally complete within 3 hours.
Trans-3-(m-Chloranilino-)acrylsäureäthylester fällt im Laufe der Reaktion aus der Lösung aus und kann nach Abfiltrieren, Waschen und Trocknen als reiner Feststoff erhalten werden.Trans-3- (m-chloroanilino) acrylic acid ethyl ester falls in the course of the reaction out of the solution and can after filtering off, washing and drying as a pure solid can be obtained.
Cis-3-(m-Chloranilino-)acrylsäureäthylester entsteht bei den genannten Temperaturen nur in sehr geringem Anteil.Cis-3- (m-chloroanilino) acrylic acid ethyl ester is formed in the case of those mentioned Temperatures only in a very small proportion.
Unter gleichen Bedingungen kann das cis-Produkt in größerer Ausbeute durch z.B. höhere Temperatur im Bereich von 35 bis 50°C oder durch thermische oder katalytische Umlagerung des trans-Produktes und destillative Aufarbeitung erhalten werden.Under the same conditions, the cis product can be obtained in greater yield e.g. by higher temperature in the range from 35 to 50 ° C or by thermal or obtained catalytic rearrangement of the trans product and work-up by distillation will.
3-(m-Chloranilino-)acrylsäureäthylester it ein geeignete; Zwischenprodukt zur Synthese von 4-Hydroxi-7-chlorchinolin, einem Vorprodukt zu den Antimalariamitteln des Chloroquintyps. Die Cyclisierung kann, wie die tees analogen Methylesters, nach J. Amer. Chem. Soc. 68 (1946) 1256 erfolgen.3- (m-chloroanilino) acrylic acid ethyl ester it is a suitable; Intermediate product for the synthesis of 4-Hydroxi-7-chloroquinoline, a precursor to antimalarial drugs of the chloroquine type. The cyclization can, like the teas analogous methyl esters, after J. Amer. Chem. Soc. 68 (1946) 1256.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung Beispiel 1 Zu einer Lösung von 31,9 g (0,25 mol) m-Chloranilin in 200 ml Aethanol/Wasser 1 : 1 werden bei einem pH-Wert von 5,0 und einer Temperatur von 0 - 500 40,6 g (0,25 mol) Natrium-3-hydroxiacrylsäureäthylester (Gehalt 85 %) in 100 ml Aethanol Wasser 1 : 1 und 20 proz. Salzsäure in Aethanol/Wasscr 1 : 1 zugegeben und 2h bei 0 - 5°C gerührt.The following examples serve to further illustrate the invention example 1 To a solution of 31.9 g (0.25 mol) of m-chloroaniline in 200 ml of ethanol / water 1: 1 at a pH of 5.0 and a temperature of 0 - 500 40.6 g (0.25 mol) sodium 3-hydroxiacrylic acid ethyl ester (content 85%) in 100 ml of ethanol-water 1: 1 and 20 percent Hydrochloric acid in ethanol / water 1: 1 was added and 2 hours at 0 - 5 ° C touched.
Nach dem Abfiltrieren, Waschen und Trocknen des Peststoffs werden 54,4 g (96,5 % d.Th.) trans-3-(m-Chloranilino-) acrylsäurenthylester erhalten. Schmp. 113 - 11600 1H-NMR (DMSO-d6): # (ppm) = 1,24 (t, J = 7,5 Hz, CH3. 3 K ) 4,20 (q, J = 7,5 Hz, 0112, 2 H ), 5,30 d, Jtr 13, , = OH-CO, 1 H ), 7,0 (m, Arom, 4 11 ), 7,92 ( dd, Jtr = 13,0 Hz, JCH-NH = 12,0 Hz, = CH-N, 1 H), 9,63 ( d, JCH-NH = 12,0 Hz, NH, 1 H).After filtering off, washing and drying the pesticide 54.4 g (96.5% of theory) of thyl trans-3- (m-chloroanilino) acrylic acid were obtained. M.p. 113-11600 1H-NMR (DMSO-d6): # (ppm) = 1.24 (t, J = 7.5 Hz, CH3. 3 K) 4.20 (q, J = 7.5 Hz, 0112, 2 H), 5.30 d, Jtr 13,, = OH-CO, 1 H), 7.0 (m, Arom, 4 11), 7.92 (dd, Jtr = 13.0 Hz, JCH-NH = 12.0 Hz, = CH-N, 1H), 9.63 (d, JCH-NH = 12.0 Hz, NH, 1H).
Beispiel 2 Das Beispiel 1 wird wiederholt, doch dient als Lösungsmittel für m-Chloranilin und Natrium-3-hydroxiacrylsäureäthylester die Mutterlauge aus Beispiel 1.Example 2 Example 1 is repeated, but serves as the solvent for m-chloroaniline and sodium 3-hydroxiacrylic acid ethyl ester from the mother liquor Example 1.
Ausbeute 53,7 g (95,2 %) Schmp. und 1H-NMr-Spektrum wie in Beispiel 1.Yield 53.7 g (95.2%) m.p. and 1H-NMr spectrum as in example 1.
Beispiel 3 Das Beispiel 1 wird wiederholt, doch dient als Lösungsmittel für m-Chloranilin, Natrium-3-hydroxiacrylsäureäthylester und Salzsäure ein Methanol/Wasser-Gemisch mit 2 : 1 Volumenteilen.Example 3 Example 1 is repeated, but serves as the solvent for m-chloroaniline, sodium 3-hydroxiacrylic acid ethyl ester and hydrochloric acid a methanol / water mixture with 2: 1 parts by volume.
Ausbeute: 53,6 g ( 95,0 % d.Th.) Schmp. und 1H-NMR-Spektrum wie in Beispiel 1.Yield: 53.6 g (95.0% of theory) melting point and 1H-NMR spectrum as in Example 1.
Beispiel 4 bas Beispiel 1 wird wicclerholt, doch wird bei einem pH-Wert von 7,0 gearbeitet. Ausbeute: 39,8 g ( 70,6 % d.Th.).Example 4 Example 1 is repeated, but at a pH value worked from 7.0. Yield: 39.8 g (70.6% of theory).
Sciimp. und 1H-NMR-Spektrum wie in Beispiel 1.Sciimp. and 1H-NMR spectrum as in Example 1.
Beispiel 5 Das Beispiel 1 wird wiederholt, doch erfolgt die Zugabe und Reaktion bei 450C. Der so erhaltene klebrige Feststoff wird nach dem Trocknen destilliert. Beim Sdp. 160 - 170°C (0,3 mm) gehen 9,5 g (16,8 % d.Th.) cis-3-(m-Chloranilino-) acrylsäureäthylester über.Example 5 Example 1 is repeated, but the addition is made and reaction at 450C. The sticky solid obtained in this way becomes after drying distilled. At bp 160-170 ° C (0.3 mm), 9.5 g (16.8% of theory) cis-3- (m-chloroanilino-) acrylic acid ethyl ester over.
Schmp.: 53 - 54°C ( nach Umkristallisation aus Hexan ).Melting point: 53 ° -54 ° C. (after recrystallization from hexane).
1H-NMR (ccl4): cf (ppm) = 1,18 (t, J = 7,5 Hz, CH 3 II), 4,18 (q, J = 7,5 Hz, CH2, 2 11 ), 4,80 (d, Jcis = 8,3 Hz, - CH-CO, 0 H ), 7,0 ( m, Arom,), 7,08 (dd, Jcis = 8,3 Hz, HCH-NH = 12,5 Hz, CH-N), 10,07 (d, JCH-NH = 12,5 Hz, NH, 1 H).1 H-NMR (ccl4): cf (ppm) = 1.18 (t, J = 7.5 Hz, CH 3 II), 4.18 (q, J = 7.5 Hz, CH2, 2 11), 4.80 (d, Jcis = 8.3 Hz, - CH-CO, 0 H), 7.0 (m, arom,), 7.08 (dd, Jcis = 8.3 Hz, HCH-NH = 12.5 Hz, CH-N), 10.07 (d, JCH-NH = 12.5 Hz, NH, 1 H).
Beispiel 6 63,5 g (0,5 mol) m-Chloranilin, gelöst in einem Gemisch aus 250 ml Ethanol und 250 ml Wasser wird unter Kiihlung mit 40,5 g (0,675 mol) Essigsäure versetzt. Bei 0-5°C wird 76,7 g (0,5 mol) Natrium-3-hydroxiacrylsäureäthylester (Gehalt 90 %) als Feststoff protionsweise zugegeben und die Mischung 2 Stunden bei 5°C gerührt. Nach dem Abfiltrieren, Waschen und Trockenen des Feststoffs werden 103,3 g (91,6 % d.Th.) trans-3-(m-Chloranilino-)acrylsäureäthyl -ester erhalten.Example 6 63.5 g (0.5 mol) of m-chloroaniline, dissolved in a mixture from 250 ml of ethanol and 250 ml of water, while cooling, 40.5 g (0.675 mol) Acetic acid added. 76.7 g (0.5 mol) of ethyl 3-hydroxiacrylate are obtained at 0-5 ° C (Content 90%) added as a solid in portions and the mixture for 2 hours Stirred at 5 ° C. After filtering off, washing and drying the solid 103.3 g (91.6% of theory) of trans-3- (m-chloroanilino) acrylic acid ethyl ester were obtained.
Schmp.: 113 - 116°C ; 1H-NMR-Spektrum wie Beispiel 1. Beispiel 7 63,5 g (0,5 mol) m-Chloranilin, gelöst in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 300 ml Wasser in Gegenwart von 40,5 g Essigsäure, wird weiter wie im Beispiel 6 umgesetzt und aufgearbeitet.M.p .: 113-116 ° C; 1H-NMR spectrum as in Example 1. example 7 63.5 g (0.5 mol) of m-chloroaniline, dissolved in a mixture of 200 ml of methanol and 300 ml of water in the presence of 40.5 g of acetic acid is continued as in Example 6 implemented and processed.
Ausbeute: 101,6 g (90,1 % d.Th.) trans-3-(m-Chloranilino-) acrylsäureäthylester Schmp. und 1H-NMR-Spektrum wie in Beispiel 1.Yield: 101.6 g (90.1% of theory) of trans-3- (m-chloroanilino) acrylic acid ethyl ester MP. And 1H-NMR spectrum as in Example 1.
Beispiel 8 63,5 g (0,5 mol) m-Chloranilin, gelöst in einem Gemisch aus 250 ml Ethanol und 150 ml Wasser, wird unter Kühlung mit 40,5 g (0,675 mol) Essigsäure versetzt und bei 0 - 5°C wird eine frisch bereitete Lösung von 76,7 g (0,5 mol) Natrium-3-hydroxiacrylsäureäthylester in 100 ml Wasser ( Gehalt 90 96, Temperatur der Lösung 5°C ) langsam zugetropft und 2 Stunden bei 0 - 5°C gerührt. Nach dem Abfiltieren, Waschen und Trocknen des Feststoffes werden 102,4 g (90,8 % d.Th.) trans-3-(m-Chloranilino-)acrylsäureäthylester erhalten.Example 8 63.5 g (0.5 mol) of m-chloroaniline, dissolved in a mixture from 250 ml of ethanol and 150 ml of water, while cooling with 40.5 g (0.675 mol) Acetic acid is added and a freshly prepared solution of 76.7 g is added at 0-5 ° C (0.5 mol) sodium 3-hydroxiacrylic acid ethyl ester in 100 ml water (content 90 96, Temperature of the solution 5 ° C) was slowly added dropwise and stirred at 0-5 ° C for 2 hours. After filtering off, washing and drying the solid, 102.4 g (90.8 % of theory) trans-3- (m-chloroanilino) acrylic acid ethyl ester obtained.
Schmp. und 1H-NMR-Spektrum wie in Beispiel 1.MP. And 1H-NMR spectrum as in Example 1.
Beispiel 9 Beispiel 5 wird wiederholt, jedoch erfolgt die Umsetzung bei 35°C. Der so erhaltene leicht klebrige Feststoff wird nach dem Trocken destilliert. Beim Sdp. 160 - 170°C (0,3 mm) gehen 33,3 g (29,5 % d.Th.) cis-3-(m-Chloranilino-) acrylsäureäthylester über. Schmp.: 53-54°C ( nach Umkristallisation aus Hexan ).Example 9 Example 5 is repeated, but the reaction takes place at 35 ° C. The slightly sticky solid obtained in this way is distilled after drying. At bp 160-170 ° C (0.3 mm), 33.3 g (29.5% of theory) cis-3- (m-chloroanilino-) acrylic acid ethyl ester over. Mp .: 53-54 ° C (after recrystallization from hexane).
1H-NMR-Spektrum wie in Beispiel 5.1H-NMR spectrum as in Example 5.
Claims (10)
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