DE3015076A1 - MIXED SALTS FROM ESSENTIAL OR SEMI-ESSENTIAL AMINOSAURS AND THEIR NITROGEN-FREE ANALOGS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME - Google Patents
MIXED SALTS FROM ESSENTIAL OR SEMI-ESSENTIAL AMINOSAURS AND THEIR NITROGEN-FREE ANALOGS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAMEInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf Mischsalze aus essentiellen oder halbessentiellen Aminosäuren und deren Stickstofffreien Analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel für Nieren- und Leberstörungen, insbesondere auf die neuen Verbindungen als solchen, die Gemische der neuen Verbindungen enthaltenden Mittel und auf Methoden zur Anwendung der Verbindungen.The invention relates to mixed salts of essential or semi-essential amino acids and their nitrogen-free Analogs, processes for their preparation and medicaments containing them for kidney and liver disorders, in particular on the new compounds as such, the compositions containing the mixtures of the new compounds and on methods to apply the connections.
Die für den Menschen essentiellen Aminosäuren sind L-Isoleucin, L-Leucin, L-Valin, L-Methionin, L-Phenylalanin, L-Histidin, L-Lysin, L-Tryptophan und L-Threonin. Die für den Menschen halbessentiellen Aminosäuren umfassen L-Tyrosin, L-Cystin und L-Cystein, von denen man annimmt, daß sie für optimales Wachstum von Kindern erforderlich sind. Arginin ist bei Kindern essentiell, bei denen eines der Enzyme des Harnstoffzyklus fehlt, wird aber im allgemeinen beim normalen Menschen nicht als essentiell oder halbessentiell angesehen, wenngleich es Nährwert haben mag. Ornithin wird ebenfalls nicht allgemein als essentiell oder halbessentiell beim Menschen angesehen, ersetzt aber Arginin. Dennoch wird aus Gründen der Einfachheit in der vorliegenden Beschreibung Arginin und Ornithin unter die halbessentiellen Aminosäuren eingereiht, ausgenommen die Kombinationen mit verzweigtkettigen Ketoanaloga, die bereits in der USSN 887 570 offenbart sind.The amino acids essential for humans are L-isoleucine, L-leucine, L-valine, L-methionine, L-phenylalanine, L-histidine, L-lysine, L-tryptophan and L-threonine. The one for humans Semi-essential amino acids include L-tyrosine, L-cystine and L-cysteine which are believed to be optimal Child growth are required. Arginine is essential in children who are one of the enzymes in the urea cycle absent, but generally not considered essential or semi-essential in normal humans, albeit it may have nutritional value. Ornithine is also not generally considered essential or semi-essential in humans, but replaces arginine. However, for the sake of simplicity, arginine and ornithine are used in the present description classified under the semi-essential amino acids, with the exception of the combinations with branched-chain keto analogues, the already disclosed in USSN 887570.
Nierenstörungen (wie Urämie), Lebererkrankungen (wie Hyperammonämie und Encephalopathie des Pfortadersystems) und andere Protein- oder StickstoffSchwunderkrankungen des Menschen führen zu schweren Mängeln essentieller und/oder halbessentieller Aminosäuren, die für den Proteinaufbau im Körper benötigt werden. So müssen Einzelpersonen, die unterKidney disorders (such as uremia), liver disorders (such as hyperammonaemia and encephalopathy of the portal vein system) and other protein or nitrogen depletion diseases in humans lead to severe deficiencies in essential and / or semi-essential amino acids that are necessary for protein building in the body are needed. So, individuals who are under
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Nieren- und Leberstörungen leiden, entweder bei ihrer Aufnahme von Nahrungsprotein beschränkt werden, und zwar aufgrund des Unvermögens der Nieren, stickstoffhaltige Abbauprodukte auszuscheiden, oder sie vertragen kein Nahrungsprotein aufgrund von Brechreiz, Erregung, Lethargie und nicht parallelverlaufender Gemüts- und physischer Prozesse, die nach Proteinaufnahme ablaufen.Kidney and liver disorders suffer, due to either being restricted in their intake of dietary protein the inability of the kidneys to excrete nitrogenous breakdown products, or they cannot tolerate dietary protein due to nausea, arousal, lethargy and non-parallel mental and physical Processes that occur after protein ingestion.
Zur bisherigen Behandlung dieser Protein- oder Stickstoffschwund-Erkrankungen gehörte die Verabreichung bestimmter essentieller Aminosäuren zur Korrektur des Proteinmangels, wie in der US-PS 2 457 820 offenbart. Ähnlich zeigen Bergstrom et al. in der US-PS 3 764 703 die Verwendung eines Gemischs aus acht essentiellen Aminosäuren, gegebenenfalls kombiniert mit L-Arginin und/oder L-Histidin, die die Patentschrift "halbessentielle" Aminosäuren nennt, zur Behandlung von urämischen Zuständen, verursacht durch Niereninsuffizienz.For the previous treatment of these protein or nitrogen depletion diseases included the administration of certain essential amino acids to correct the protein deficiency, as disclosed in U.S. Patent 2,457,820. Similarly, Bergstrom et al. U.S. Patent No. 3,764,703 discloses the use of a mixture from eight essential amino acids, optionally combined with L-arginine and / or L-histidine, which the patent specification Called "semi-essential" amino acids for the treatment of uremic conditions caused by renal insufficiency.
In jüngerer Zeit ist die Behandlung dieser Erkrankungen oder Störungen durch die Verwendung von Gemischen Stickstofffreier Analoga der essentiellen Aminosäuren, nämlich a-Keto- und a-Hydroxy-Analoga der meisten essentiellen Aminosäuren, zusammen mit den essentiellen Aminosäuren als solchen, deren Analoga nicht verfügbar oder wirksam sind, verbessert worden. Beispiele für solche Gemische und Behandlungen sind in den US-PS"en 4 100 160, 4 100 161 und 4 100 293 beschrieben und beansprucht. Eine andere Behandlung dieser Erkrankungen oder Störungen ist in der USSN 887 570 (17. 3. 1978, "Ornithine And Arginine Salts Of Branched Chain Keto Acids And Uses In Treatment Of Hepatic And Renal Disorders") offenbart.More recently, the treatment of these diseases or disorders has been more nitrogen-free through the use of mixtures Analogs of the essential amino acids, namely a-keto and a-hydroxy analogs of most of the essential amino acids, along with the essential amino acids as such, whose analogs are not available or effective, have been improved. Examples of such mixtures and treatments are described in U.S. Patents 4,100,160, 4,100,161 and 4,100,293 claimed. Another treatment for these diseases or disorders is in USSN 887570 (3/17/1978, "Ornithine And Arginine Salts Of Branched Chain Keto Acids And Uses In Treatment Of Hepatic And Renal Disorders ").
Ein wesentliches Hindernis für die Verwendung essentieller Aminosäuren als solcher oder von Gemischen Stickstoff-freier Analoga essentieller Aminosäuren bei der Behandlung dieser Stickstoff- oder Proteinschwund-Störungen ist der unangenehmeA major obstacle to the use of essential amino acids as such or mixtures of nitrogen-free ones Analogs of essential amino acids in the treatment of these nitrogen or protein depletion disorders is the unpleasant one
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Geschmack dieser Verbindungen. So sind fast alle essentiellen Aminosäuren als solche und alle Keto-Analoga (als freie Säuren) aggressiv und ungenießbar. Die Calcium- und Natriumsalze der Analoga sind nicht ganz so unangenehm wie die essentiellen Aminosäuren selbst, können aber kaum als genießbar beschrieben werden und bilden eine Einschränkung der oralen Verwendung dieser Verbindungen für therapeutische Zwecke. Das derzeit in den Vereinigten Staaten von Amerika auf dem Markt befindliche einzige orale Produkt, das ausschließlich essentielle Aminosäuren enthält, ist ein unter der Bezeichnung "Aminaid" (von den McGaw Laboratories} vertriebenes Produkt, das einen äußerst unangenehmen Geschmack hat. Der unangenehme Geschmack kann durch überziehen oder Tablettieren der essentiellen Aminosäuren oder deren Analoga maskiert werden, dies führt aber immer noch zu Klagen über einen schlechten Nachgeschmack.Taste of these compounds. Almost all essential amino acids as such and all keto analogs (as free acids) aggressive and inedible. The calcium and sodium salts of the analogs are not quite as uncomfortable like the essential amino acids themselves, but can hardly be described as edible and constitute a limitation the oral use of these compounds for therapeutic purposes. Currently in the United States of America's only oral product on the market that contains only essential amino acids is a under the name "Aminaid" (sold by McGaw Laboratories}, which has an extremely unpleasant taste Has. The unpleasant taste can be caused by coating or tableting the essential amino acids or their Analogs are masked, but this still leads to complaints of bad aftertaste.
Ein weiteres wichtiges Hindernis für die Verwendung essentieller Aminosäuren als solcher ist ihre begrenzte Löslichkeit in Wasser, so daß sie nicht allgemein parenteral in konzentrierter Lösung verabreicht werden können. Beispielsweise ist das einzige kommerzielle Produkt, das derzeit auf dem US-Markt ist und ausschließlich essentielle Aminosäuren zur Injektion enthält, ein unter der Bezeichnung "Nephramine" (von den McGaw Laboratories) vertriebenes Produkt. Diese 5,1%ige wässrige Lösung von acht essentiellen Aminosäuren (ausgenommen Histidin) liegt sehr nahe der Löslichkeitsgrenze bei 0 C. Das Wasservolumen, das verabreicht werden muß, begrenzt die Verwendung dieses Produkts, insbesondere bei schwerem Nierenversagen.Another important obstacle to the use of essential amino acids as such is their limited solubility in water so that they cannot generally be administered parenterally in concentrated solution. For example is the only commercial product currently on the US market that contains only essential amino acids for injection contains a product sold under the name "Nephramine" (by McGaw Laboratories). These 5.1% aqueous solution of eight essential amino acids (with the exception of histidine) is very close to the solubility limit at 0 C. The volume of water that must be administered limits the use of this product, in particular in severe kidney failure.
Wenngleich Lysin und Threonin als solche sehr löslich sind,, sind Tyrosin und Cystin als solche sehr unlöslich. Daher war das Einarbeiten von Tyrosin oder Cystin in Lösungen für parenterale Verabreichung an Kinder unmöglich. Cystein ist recht löslich, wird aber spontan zu seinem Dinieren (Cystin) in neutraler oder alkalischer Lösung oder bei BerührungAlthough lysine and threonine are very soluble as such, tyrosine and cystine are very insoluble as such. Therefore Incorporation of tyrosine or cystine into solutions for parenteral administration to children was impossible. Is cysteine quite soluble, but spontaneously becomes his dining (cystine) in neutral or alkaline solution or on contact
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mit Luft oxydiert. Die übrigen essentiellen und halbessentiellen Aminosäuren haben unterschiedlich geringe Löslichkeit.oxidized with air. The remaining essential and semi-essential amino acids have different levels Solubility.
Die Säuresalze neutraler Aminosäuren, wie die Hydrochloride, sind sehr löslich, doch sind die Hydrochloride in Lösung auch ziemlich sauer, und da sie über einem pH-Wert von 2 nicht existieren, werden sie nie verwendet. Andererseits werden die basischen Aminosäuren häufig als Hydrochloride verwendet, weil sie weniger sauer sind und bei physiologischem pH existieren.The acid salts of neutral amino acids, like the hydrochlorides, are very soluble, but the hydrochlorides are in Solution pretty acidic too, and since they don't exist above pH 2 they are never used. on the other hand the basic amino acids are often used as hydrochlorides because they are less acidic and at physiological pH exist.
Die cx-Ketosäure-Analoga und a-Hydroxysäure-Analoga sind meist mit Wasser mischbare Flüssigkeiten, mit der Ausnahme der Tryptophan-, Phenylalanin- und Tyrosin-Analoga, die Feststoffe mit begrenzter Wasserlöslichkeit sind. Die Natriumsalze aller Analoga sind löslich, aber die Verwendung von Natriumsalzen ist häufig durch die beteiligte Belastung mit Natrium ausgeschlossen, die für Patienten insbesondere mit Leberoder Nierenerkrankung schädlich sein kann. Die Calciumsalze der Analoga sind ziemlich unlöslich.The cx-keto acid analogs and a-hydroxy acid analogs are mostly Water-miscible liquids, with the exception of the tryptophan, phenylalanine, and tyrosine analogues, which are solids with limited water solubility. The sodium salts of all analogues are soluble, but the use of sodium salts is often excluded due to the involved exposure to sodium, which is particularly important for patients with liver or Kidney disease can be harmful. The calcium salts of the analogs are quite insoluble.
Eine Reihe ziemlich beschwerlicher Techniken ist erdacht oder vorgeschlagen worden, um diese Löslichkeitsprobleme zu umgehen. Beispielsweise löst die Verknüpfung von Tyrosin mit einer weiteren Aminosäure, wie Alanin, in einer Peptid-Bindung das Löslichkeitsproblem, stellt jedoch einen sehr kostspieligen Weg dar. Die Keto- oder Hydroxy-Analoga von Tyrosin wären vermutlich wirksam und sind etwas löslich, sind aber in der Herstellung ebenfalls sehr teuer.A number of rather cumbersome techniques have been devised or proposed to circumvent these solubility problems. For example, linking tyrosine with another amino acid, such as alanine, breaks a peptide bond the solubility problem, however, is a very costly route. The keto or hydroxy analogs of Tyrosine is believed to be effective and somewhat soluble, but is also very expensive to make.
Die vorstehenden Schwierigkeiten des Standes der Technik werden durch die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen behoben, die das Reaktionsprodukt einer essentiellen oder halbessentiellen Aminosäure mit einem Stickstoff-freien Analogon The above difficulties of the prior art are eliminated by the new compounds according to the invention, which is the reaction product of an essential or semi-essential amino acid with a nitrogen-free analog
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BAD ORfGfKjAt,BAD ORfGfKjAt,
einer essentiellen oder halbessentiellen Aminosäure umfassen. Die neuen Mischsalzverbindungen werden in wässrigem Medium und unter anschließendem Entfernen des Wassers zu einem trockenen Pulvererzeugnis hergestellt. Die Verbindungen sind geschmacklos oder schmecken angenehm, und in den meisten, doch nicht in allen Fällen ergibt sich eine erhebliche Zunahme der Wasserlöslichkeit der Verbindungen, verglichen mit dem am wenigsten löslichen der Aminosäuren und Stickstoff-freien Analoga, die zu der Verbindung umgesetzt werden.an essential or semi-essential amino acid. The new mixed salt compounds are in aqueous Medium and with subsequent removal of the water to a dry powder product. The connections are tasteless or pleasant to the taste, and in most, but not all cases, the result is substantial Increase in the water solubility of the compounds compared to the least soluble of the amino acids and Nitrogen-free analogues that converted to the compound will.
Wie bei den a-Keto- und a-Hydroxy-Analoga als solchen der essentiellen Aminosäuren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Vorstufen wirksam, die vom Körper in essentielle und halbessentielle Aminosäuren überführt werden, die vom Körper für die Proteinsynthese herangezogen werden können. So sind Gemische der erf.indungsgemäßen Verbindungen brauchbar bei der Behandlung von Nieren- und Lebererkrankungen und anderenStickstoff- oder Proteinschwund-Erkrankungen, die sich durch Mangel an einigen oder allen essentiellen oder halbessentiellen Aminosäuren im Körper auszeichnen.As with the a-keto and a-hydroxy analogs as such of the essential amino acids, the compounds according to the invention are effective as precursors, which are converted into essential amino acids by the body and semi-essential amino acids are transferred that can be used by the body for protein synthesis. Thus, mixtures of the compounds according to the invention can be used in the treatment of kidney and liver diseases and other nitrogen or protein depletion disorders characterized by deficiency in some or all of the essentials or semi-essential amino acids in the body.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind Salze, die durch Reaktion einer essentiellen oder halbessentiellen Aminosäure mit einem Stickstoff-freien Analogon einer essentiellen oder halbessentiellen Aminosäure, insbesondere einem a-Keto- oder a-Hydroxy-Analogon der Aminosäure, bilden. Die Verbindungen können einfach durch die folgende empirische FormelThe new compounds of the invention are salts that by reacting an essential or semi-essential amino acid with a nitrogen-free analogue of an essential one or semi-essential amino acid, in particular an a-keto or a-hydroxy analog of the amino acid. The connections can simply by using the following empirical formula
AN · xH2OAN xH 2 O
wiedergegeben werden, worin A aus der Gruppe essentieller Aminosäuren und halbessentieller Aminosäuren, N aus der Gruppe der a-Keto- und a-Hydroxy-Analoga essentieller oder halbessentieller Aminosäuren ausgewählt ist und χ 0 oder eine positive Zahl sein kann, die nicht notwendigerweise eineare reproduced, wherein A from the group of essential amino acids and semi-essential amino acids, N from the group the α-keto and α-hydroxy analogs of essential or semi-essential amino acids is selected and χ 0 or one can be a positive number that is not necessarily a
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ganze Zahl sein muß. So kann χ Hydratationswasser oder freies oder.gebundenes Wasser aufgrund unvollständigen Trocknens des Reaktionsprodukts in Fällen, in denen es nicht möglich ist, ein vollständig wasserfreies Produkt zu erhalten, sein. Wie unten hypothetisch überlegt, kann jede Verbindung als Gleichgewichtsgemisch eines Mischsalzes mit dem entsprechenden Carbinolamin und der Schiff-Base vorliegen. must be an integer. For example, χ water of hydration or free or bound water can be due to incomplete Drying the reaction product in cases where it is not possible to obtain a completely anhydrous product to be kept in shape. As hypothetically considered below, each compound can be used as an equilibrium mixture of a mixed salt the corresponding carbinolamine and the Schiff base are present.
Die neun essentiellen Aminosäuren und die fünf halbessentiellen Aminosäuren sind in Tabelle I aufgeführt, in den meisten Fällen gefolgt von ihren entsprechenden a-Keto- und a-Hydroxy-Analoga. In manchen Fällen sind die Stickstoff-freien Analoga bekannt oder als Vorstufen für die entsprechende essentielle Aminosäure im Körper als unwirksam angesehen, und dies ist in Tabelle I angegeben, wo angebracht, statt die Bezeichnung des Analogons aufzuführen. Die Analoga von Arginin und Ornithin sind nicht Stickstoff-frei und neigen zum Cycliesieren, so daß sie wahrscheinlich als Aminosäure-Vorstufen unwirksam sind.The nine essential amino acids and the five semi-essential ones Amino acids are listed in Table I, followed in most cases by their corresponding α-keto and α-hydroxy analogs. In some cases the nitrogen-free analogues are known or used as precursors for the corresponding essential Amino acid is considered ineffective in the body and this is given in Table I where appropriate, in lieu of the designation of the analogue. The analogues of arginine and ornithine are not nitrogen-free and tend to cyclize, so they are likely to be ineffective as amino acid precursors.
Die essentiellen Aminosäuren und halbessentiellen Aminosäuren als solche sind im Handel leicht erhältlich, und Verfahren zu ihrer Synthese sind auf dem Fachgebiet auch bekannt. Im Falle der basischen Aminosäuren, nämlich L-Lysin, L-Histidin, L-Arginin und L-Ornithin, werden die essentiellen Aminosäuren in Form ihrer freien Basen verwendet. Im Falle der neutralen Aminosäuren, zu denen die übrigen essentiellen Aminosäuren und drei halbessentielle Aminosäuren gehören, werden sie in Form der jeweiligen freien Aminosäuren verwendet. As such, the essential amino acids and semi-essential amino acids are readily available commercially, and methods for their synthesis are also known in the art. In the case of the basic amino acids, namely L-lysine, L-histidine, L-arginine and L-ornithine, are the essential amino acids used in the form of their free bases. In the case of the neutral amino acids, to which the remaining essential ones Amino acids and three semi-essential amino acids, they are used in the form of the respective free amino acids.
Die meisten Stickstoff-freien Analoga essentieller und halbessentieller Aminosäuren sind auch im Handel erhältlich, im allgemeinen als Calcium- oder Natriumsalze. Verfahren zur Herstellung der Stickstoff-freien Analoga sind auf demMost of the nitrogen-free analogues of essential and semi-essential amino acids are also commercially available, generally as calcium or sodium salts. Procedures for making the nitrogen-free analogs are on the
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Fachgebiet ebenfalls bekannt. Die freien Säuren der Analoga können aus deren Salzen durch Zugabe überschüssiger Salzsäure und anschließende Extraktion mit Äther und Verdampfen hergestellt werden.Also known in the art. The free acids of the analogues can be obtained from their salts by adding excess hydrochloric acid and subsequent extraction with ether and evaporation.
Jede der essentiellen und halbessentiellen Aminosäuren kann mit irgendeinem der Stickstoff-freien Analoga kombiniert werden, dazu gehört auch die Kombination einer einzelnen Aminosäure mit einem der eigenen Stickstoff-freien Analoga. Somit gibt es insgesamt über 200 Verbindungen, die erfindungsgemäß hergestellt werden können, selbst unter Ausschluß möglicher Kombinationen mit den Analoga, die als Vorstufen für essentielle Aminosäuren unwirksam sein mögen. Nicht alle möglichen Kombinationen sind untersucht worden, jedoch eine ausreichende Anzahl, um hinreichend sicher zu sein, daß diese erfindungsgemäßen neuen Verbindungen als Klasse Vorteile gegenüber den entsprechenden essentiellen und halbessentiellen Aminosäuren selbst und gegenüber den entsprechenden Stickstoff-freien Analoga haben, ob die Analoga nun als Natrium- oder Calciumsalze oder als freie Säuren verwendet werden. Any of the essential and semi-essential amino acids can be combined with any of the nitrogen-free analogs, including combining a single amino acid with one of its own nitrogen-free analogs. Thus there are a total of over 200 compounds which can be prepared according to the invention, even to the exclusion of possible combinations with the analogs which may be ineffective as precursors for essential amino acids. Not all possible combinations have been investigated, but a sufficient number to be sufficiently certain that these novel compounds of the invention have advantages as a class over the corresponding essential and semi-essential amino acids themselves and over the corresponding nitrogen-free analogs, whether the analogs as Sodium or calcium salts or can be used as free acids.
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Essentielle und halbessentielle Aminosäuren und Ihre
entsprechenden Keto- und Hydroxy-Analoga (Stickstofffreie Analoga)
Essential and semi-essential amino acids and yours
corresponding keto and hydroxy analogs (nitrogen- free analogs)
I. Essentielle Aminosäuren (EAS)I. Essential Amino Acids (EAS)
L-ThreoninL-threonine
L-ValinL-valine
L-Leucin
L-IsoleucinL-leucine
L-isoleucine
L-Methionin
L-Phenylalanin
L-TryptophanL-methionine
L-phenylalanine
L-tryptophan
L-LysinL-lysine
L-HistidinL-histidine
Keto-Analoga uw Keto analogues etc.
a-Ketoisovaleriansäure α-ketoisovaleric acid
a-Ketoisocapronsäure α-ketoisocaproic acid
(R,S)-cx-Keto-ßmethylvalerian- säure(R, S) -cx-keto-β-methylvaleric acid
a-Keto-Y-methiolbuttersäure α-Keto-Y-methiolbutyric acid
Pheny!brenztraubensäure Pheny! Pyruvic acid
Indolbrenz traubensäure Indole pyruvic acid
Keto-Analoga
uw Keto analogues
etc.
Imidazo!brenztraubensäure Imidazo! Pyruvic acid
uwetc.
wuwwuw
wuw
wuwwuw
wuw
(D,L)-a-Hydroxy-γ-methiolbuttersäure (D, L) -a-Hydroxy-γ-methiolbutyric acid
L-Phenylmilchsäure L-phenyllactic acid
IndolmiIchsäureIndole lactic acid
Hydroxy-Analoga uw Hydroxy analogs, etc.
Imidazolmilchsäure Imidazole lactic acid
II. Halbessentielle Aminosäuren Neutrale AminosäurenII. Semi-essential amino acids Neutral amino acids
brenztrauben-
säurep-hydroxyphenyl
pyrography
acid
pheny!milchsäureLp-hydroxy
pheny! lactic acid
traubensäureβ, β'-dithiodibrenz
grape acid
milchsäureL-ß / ß'-dithiodi-
lactic acid
traubensäureß-mercaptobrenz-
grape acid
milchsäureL-ß-mercapto-
lactic acid
uw = unwirksam als Aminosäure-Vorstufeuw = ineffective as an amino acid precursor
wuw= wahrscheinlich unwirksam als Aminosäure-Vorstufewuw = probably ineffective as an amino acid precursor
nSf= nicht Stickstoff-frei und wuwnSf = not nitrogen-free and wuw
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ORlGiNALORlGiNAL
Beispiele für erfindungsgemäße neue Verbindungen, die untersucht worden sind/ umfassen solche der Tabelle II, mit ihren Löslichkeits- und Geschmackseigenschaften. Zu Vergleichszwecken ist die Löslichkeit der am wenigsten löslichen der beiden essentiellen oder halbessentiellen Aminosäuren, denen das Mischsalz entspricht, in der dritten Spalte der Tabelle angegeben worden, dann in der vierten Spalte der Faktor der Löslichkeitserhöhung. In manchen Fällen, wo die beiden entsprechenden Aminosäuren in der Löslichkeit eng beisammen liegen, sind die Löslichkeiten beider Säuren in der Tabelle angegeben worden.Examples of novel compounds according to the invention that were investigated have / include those of Table II, with their solubility and taste properties. to For comparison purposes, the solubility is the least soluble of the two essential or semi-essential Amino acids to which the mixed salt corresponds have been given in the third column of the table, then in the fourth Column the factor of solubility increase. In some cases where the two corresponding amino acids are in solubility are close together, the solubilities of both acids have been given in the table.
Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen weit genießbarer als die entsprechenden essentiellen oder halbessentiellen Aminosäuren selbst oder deren entsprechende Stickstoff-freie Analoga. So sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, die getestet wurden, im allgemeinen entweder geschmacklos oder besitzen einen schwach süßen Geschmack, der recht angenehm ist. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Klasse viel löslicher als die entsprechenden essentiellen oder halbessentiellen Aminosäuren und einige Stickstoff-freie Analoga. Sehr bemerkenswert ist, daß die äußerst unlösliche halbessentielle Aminosäure L-Tyrosin bei Kombination z.B. mit dem Keto-Analogon von Leucin leicht löslich wird.In general, the novel compounds of the invention are far more palatable than the corresponding essential or semi-essential amino acids themselves or their corresponding ones Nitrogen-free analogues. So are the inventive Compounds that were tested generally either tasteless or slightly sweet in taste, which is quite pleasant. Furthermore, the compounds according to the invention are as a class, much more soluble than the corresponding essential or semi-essential amino acids and some Nitrogen-free analogues. It is very noteworthy that the extremely insoluble semi-essential amino acid L-tyrosine when combined e.g. with the keto analogue of leucine light becomes soluble.
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Tabelle II Löslichkeiten und Geschmackseigenschaften von Beispielen hergestellter MischsalzeTable II Solubilities and Flavor Characteristics of Examples of Mixed Salts Manufactured
MischsalzMixed salt
L-Lysin-a-ketoisovalerat L-lysine a-ketoisovalerate
L-Lysin- (R, S) -aketo-ß-methylvalerat L-Lysine- (R, S) -aketo-ß-methylvalerate
L-Lysin-a-ketoisocaproat L-lysine-a-ketoisocaproate
L-Lysin- (D, L) -ct-L-lysine- (D, L) -ct-
hydroxy-Y-methiol-hydroxy-Y-methiol-
butyratbutyrate
L-Lysin-(L)-phenyllactat L-lysine (L) phenyl lactate
L-Lysin-phenylpyruvat L-lysine phenylpyruvate
L-Tyrosin- (R, S) -aketo-ß-methylvalerat L-tyrosine (R, S) -aketo-ß-methylvalerate
Histidin-(R,S)-ct~
keto-ß-methylvaleratHistidine- (R, S) -ct ~
keto-ß-methylvalerate
Histidin-a-keto-isovaleratHistidine-a-keto-isovalerate
Löslichkeit des Löslichkeit der ungefähre Lös- Charakterisierung des Mischsalzes* am wenigsten lös- lichkeitser- Geschmacks liehen Aminosäure** höhung Solubility of the solubility of the approximate solubility characterization of the mixed salt * least solubility- taste lent amino acid ** increase
1,2 M 2,1 M 1,16 M > 2 M1.2M 2.1M 1.16M> 2M
0,5 M 0,84 M 0,33 M 0,65 M0.5 M 0.84 M 0.33 M 0.65 M.
1,4 M 0,68 M1.4 M 0.68 M.
Valin : 0,71 M
Isoleucin : 0,31 M Leucin : 0,18 M
Methionin : 0,23 MValine: 0.71 M.
Isoleucine: 0.31 M leucine: 0.18 M
Methionine: 0.23 M.
Phenylalanin : 0,18 M Phenylalanin : 0,18 M Tyrosin : 0,0025 MPhenylalanine: 0.18 M Phenylalanine: 0.18 M Tyrosine: 0.0025 M
Isoleucin : 0,31 M Histidin : 0,27 MIsoleucine: 0.31 M histidine: 0.27 M
Histidin : 0,27 MHistidine: 0.27 M.
Leucin : 0,18 M
Histidin : 0,27 MLeucine: 0.18M
Histidine: 0.27 M.
Tryptophan : 0,056 M Leucin : 0,18 MTryptophan: 0.056 M, Leucine: 0.18 M
Isoleucin : 0,31 MIsoleucine: 0.31M
Histidin-a-keto-isocaproat Histidine-a-keto-isocaproate
Trypthophan-a-keto- 0,059 M isocaproatTryptophan-a-keto-0.059 M isocaproate
Threonin-(R,S)-a- > 1 M keto-ß-methylvaleratThreonine- (R, S) -a-> 1 M keto-ß-methylvalerate
* bei 250C, ausgedrückt in Mol Salz/1 Wasser* at 25 0 C, expressed in mol salt / 1 water
** Löslichkeit der am wenigsten löslichen der beiden entsprechenden Aminosäuren aus dem Merck-Index** Solubility of the least soluble of the two corresponding amino acids from the Merck Index
(9. Auflage) entnommen - § Der angegebene Wert gilt für D,L-Methionin, die Löslichkeit von IHyiethionin(9th edition) taken - § The value given applies to D, L-methionine, the solubility of IHyiethionine
ist nicht angegeben.is not specified.
2 X 7 X 6 X2 X 7 X 6 X
> 8 X> 8 X
3 X 5 X 100 X 2 X3 X 5 X 100 X 2 X
5 X5 X
4 X4 X
keineno
> 3 X> 3 X
angenehm
angenehm süß
schwach süßlich
unangenehmenjoyable
pleasantly sweet
weakly sweet
unpleasant
fast geschmacklos
fast geschmacklosalmost tasteless
almost tasteless
flüchtiger Weinessig-Geschmack volatile taste of wine vinegar
bitter-süß (wie Acetylsalicylsäure);
kein Nachgeschmackbitter-sweet (such as acetylsalicylic acid);
no aftertaste
halbsüßsemi-sweet
scharf; kein Nachgeschmack spicy; no aftertaste
bitter; kein Nachgeschmack
(nicht wie Tryptophan)bitter; no aftertaste
(not like tryptophan)
angenehm, schwach süß;
kein Nachgeschmackpleasant, weakly sweet;
no aftertaste
Im allgemeinen sind die Techniken zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen verhältnismäßig einfach und direkt. Im Falle der basischen essentiellen Aminosäuren werden etwa äquimolare Mengen der freien Base der gewählten Aminosäure und der freien Säure des gewählten Stickstoff-freien Analogons in einer Wassermenge suspendiert oder gelöst, die mehr als ausreichend zum Lösen des gewünschten Salzes ist, das das Reaktionsprodukt der freien Base und der freien Säure darstellt. Zum Lösen kann gerührt und, wenn nötig, leicht erwärmt werden.In general, the techniques for making those of the invention are new connections relatively simple and direct. In the case of the basic essentials Amino acids are approximately equimolar amounts of the free base of the chosen amino acid and the free acid of the chosen one Nitrogen-free analogs suspended in an amount of water or dissolved which is more than sufficient to dissolve the desired salt which is the reaction product of the free base and represents the free acid. To dissolve it can be stirred and, if necessary, heated slightly.
Bei der Herstellung der Salze der basischen Aminosäuren wurde gefunden, daß die Titrationskurve (mit dem pH als Ordinate und den pro Mol des Stickstoff-freien Analogons zugesetzten Molen an Aminosäure als Abszisse), die erhalten wird, wenn die freie Base der Aminosäure zu dem Säureanalogon gegeben wird, einen Wendepunkt hat, der mit dem Punkt zusammenzufallen scheint, bei dem äquimolare Mengen der freien Base und des Säure-Analogons kombiniert worden sind. Der Wendepunkt scheint auch zumindest näherungsweise dem isoelektrischen Punkt der von diesem Mischsalz gebildeten Lösung zu entsprechen. Daher wird dieser Wendepunkt nachfolgend der Einfachheit halber als "isoelektrischer Punkt" oder "IP" bezeichnet. Die Figur veranschaulicht die pH-Kurve für die Titration von a-Ketoisocapronsäure mit der freien Lysin-Base. Wie der Figur zu entnehmen, ist der IP der Punkt, bei dem sich der pH-Wert am meisten bei geringstem Säurezusatz ändert.In the preparation of the salts of the basic amino acids, it was found that the titration curve (with the pH as the ordinate and the moles of amino acid added per mole of the nitrogen-free analog as the abscissa) obtained when the free base of the amino acid is added to the acid analog has an inflection point that coincides with the point appears in which equimolar amounts of the free base and acid analog have been combined. The turning point also seems to correspond at least approximately to the isoelectric point of the solution formed by this mixed salt. Therefore, for the sake of simplicity, this inflection point will hereinafter be referred to as "isoelectric point" or "IP". the Figure illustrates the pH curve for the titration of α-ketoisocaproic acid with the lysine free base. Like the figure it can be seen that the IP is the point at which the pH value changes most with the slightest addition of acid.
Die Titration des Säure-Analogons mit der freien Base der Aminosäure bis zum isoelektrischen Punkt wird bevorzugt, da dies erfindungsgemäße Verbindungen mit dem besten Geschmack und wahrscheinlich der größten Löslichkeit liefert. Vermutlich wird an diesem Punkt optimaler Geschmack erzielt, da die freie Base und das Säure-Analogon vollständig (in äqui-The titration of the acid analogue with the free base of the amino acid to the isoelectric point is preferred because this provides compounds of the invention with the best taste and probably the greatest solubility. Allegedly optimal taste is achieved at this point, as the free base and the acid analogue are completely (in equi-
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molaren Mengen) kombiniert sein sollten, so daß weder ein Überschuß der freien Base noch des Säure-Analogons vorliegt, um zu einem unangenehmen Geschmack aufgrund eines solchen Überschusses Anlaß zu geben. Die Titration bis zum isoelektrischen Punkt ist auch vorteilhaft, da es häufig schwierig ist/ äquimolare Mengen der Reaktionskomponenten zu gewährleisten, wenn mit flüchtigen Flüssigkeiten (Säure-Analoga) und unvollständig getrockneten Feststoffen (freie Basen) gearbeitet wird.molar amounts) should be combined so that there is neither an excess of the free base nor of the acid analogue, to give rise to an unpleasant taste due to such excess. The titration up to Isoelectric point is also advantageous as it is often difficult to use equimolar amounts of the reactants ensure when using volatile liquids (acid analogs) and incompletely dried solids (free Bases) is worked.
Die anfallende Produktlösung wird dann eingeengt, bis ein Niederschlag zu erscheinen beginnt. Das Produkt wird erhalten, indem die Lösung über Nacht bei etwa 4°C gehalten wird/ und zwar mit oder ohne Zusatz von Alkohol oder Aceton, dann wird filtriert und getrocknet. Statt durch Fällung kann das Produkt in vorteilhafter Weise durch Lyophilisieren oder Sprühtrocknen gewonnen werden, um eine Versphiebung des Molverhältnisses zu vermeiden, die auftritt, wenn ein organisches Lösungsmittel verwendet wird. Andererseits kann die Lösung so,wie sie ist,verwendet oder in geeigneter Weise konzentriert oder zur Verwendung bei intravenöser Injektion verdünnt werden.The resulting product solution is then concentrated until a precipitate begins to appear. The product is obtained by keeping the solution at about 4 ° C overnight / with or without the addition of alcohol or acetone, then is filtered and dried. Instead of precipitation, the product can advantageously be lyophilized or Spray drying are obtained in order to avoid a shift in the molar ratio that occurs when an organic Solvent is used. On the other hand, the solution can be used as it is or appropriately concentrated or diluted for use with intravenous injection.
Ist die essentielle oder halbessentielle Aminosäure eine neutrale Aminosäure, muß ein erheblicher Überschuß der freien Säure des Stickstoff-freien Analogons relativ zur Aminosäure verwendet werden. Die überschüssige freie Säure wird durch in der Fällungsstufe verwendeten Alkohol gelöst und entfernt. Sonst ist die allgemeine Technik die gleiche.If the essential or semi-essential amino acid is a neutral amino acid, there must be a considerable excess of the free Acid of the nitrogen-free analog relative to the amino acid can be used. The excess free acid will dissolved and removed by alcohol used in the precipitation stage. Otherwise the general technique is the same.
In beiden Fällen ist das anfallende Reaktionsprodukt ein trockenes weißes Pulver, das nicht besonders hygroskopisch ist. Das Reaktionsprodukt scheint keinen Überschuß an freierIn both cases the resulting reaction product is a dry white powder that is not particularly hygroscopic is. The reaction product does not appear to have an excess of free
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Säure oder freier Base zu enthalten, da die Anwesenheit freier Säuren (die Flüssigkeiten sind) die Bildung eines trockenen Pulvers verhindern würde, und die Anwesenheit freier Base würde das Entfernen von Wasser nahezu unmöglich machen.Acid or free base, since the presence of free acids (which are liquids) cause the formation of a dry powder would prevent, and the presence of free base would make removal of water nearly impossible do.
Die durch Reaktion neutraler Aminosäuren und Stickstofffreier Analoga gebildeten Salze sind schwach sauer und liefern in Wasser einen pH von etwa 3. Aus L-Lysin oder L-Arginin und verschiedenen Stickstoff-freien Analoga gebildete Salze liefern in Wasser einen pH von etwa 5. L-Histidin-Salze liefern in Wasser einen pH von etwa 4 bis 4,5.The salts formed by the reaction of neutral amino acids and nitrogen-free analogues are weakly acidic and provide in water a pH of about 3. Formed from L-lysine or L-arginine and various nitrogen-free analogues Salts provide a pH of about 5 in water. L-histidine salts provide a pH of about 4 to 4.5 in water.
Die Stabilität der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen scheint der Stabilität der entsprechenden Natrium- oder Calciumsalze der Stickstoff-freien Analoga vergleichbar zu sein. Das heißt, sie sind im allgemeinen in trockenem Zustand bei Raumtemperatur stabil. Die Salze zersetzen sich langsam in Lösung bei Raumtemperatur, rasch in siedender Lösung und überhaupt nicht in gefrorener Lösung.The stability of the new compounds according to the invention appears to be comparable to the stability of the corresponding sodium or calcium salts of the nitrogen-free analogues. This means, they are generally stable in the dry state at room temperature. The salts slowly decompose in solution Room temperature, rapidly in boiling solution and not at all in frozen solution.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen scheinen sicher die gleichen physiologischen und therapeutischen Wirkungen zu haben wie die essentiellen oder halbessentiellen Aminosäuren und Stickstoff-freien Analoga, denen sie entsprechen. Es ist auch unwahrscheinlich, daß die Verbindungen irgendwelche anderen Wirkungen auf den menschlichen Körper haben als die der entsprechenden Aminosäuren und Stickstoff-freien Analoga. So erfolgt die Wahl der besonderen, erfindungsgemäß herzustellenden und zur Behandlung von Nieren- und Leberstörungen eingesetzten Salze im wesentlichen aufgrund der gleichen Kriterien, wie sie früher bei der Auswahl essentieller oder halbessentieller Aminosäuren selbst oder der Stickstoff-freien Analoga selbst Anwendung fanden. Doch sind nun die Genießbarkeits- und Löslichkeitseigenschaften keine begrenzenden Faktoren mehr.The new compounds according to the invention certainly appear to be the to have the same physiological and therapeutic effects as the essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs to which they correspond. It is also unlikely that the compounds have any other effects on the human body than those of the corresponding amino acids and nitrogen-free analogs. This is how the choice of the particular one to be produced according to the invention is made and salts used in the treatment of kidney and liver disorders due essentially to the same Criteria such as those used in the past when choosing essential or semi-essential amino acids themselves or the nitrogen-free ones Analogs themselves found application. But the edibility and solubility properties are not limiting Factors more.
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Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen werden im allgemeinen nicht einzeln eingesetzt, es sei denn, es besteht eine Indikation, daß dem Patienten nur zwei der essentiellen oder halbessentiellen Aminosäuren fehlen. Doch Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankungen, die auf beschränkte Proteinaufnahme gesetzt sind, profitieren gut von Gemischen von erfindungsgemäßen Verbindungen, die mehreren als zwei der essentiellen oder halbessentiellen Aminosäuren entsprechen. So wird sich im allgemeinen die Wahl der herzustellenden und bei der Behandlung von Patienten mit Stickstoffmangels törungen zu verwendenden Salze auf den Grad der Senkung der Konzentrationen der einzelnen essentiellen und halbessentiellen Aminosäuren, wie er im Plasma oder den Muskelzellen des Patienten beobachtet wird, stützen.The new compounds according to the invention are generally not used individually, unless they exist an indication that the patient is missing only two of the essential or semi-essential amino acids. But patients with kidney or liver disease who are put on limited protein intake benefit well from mixtures of compounds according to the invention which correspond to more than two of the essential or semi-essential amino acids. So, in general, the choice of the one to be manufactured and used in the treatment of patients with nitrogen deficiency errors to use salts on the degree of lowering the concentrations of each essential and semi-essential amino acids as seen in the patient's plasma or muscle cells.
Wo erfindungsgemäße Salze verabreicht werden sollen, um mehr als zwei Vorstufen essentieller oder halbessentieller Aminosäuren zu liefern, kann dies auf verschiedene Weise erfolgen. Beispielsweise können verschiedene Salze einzeln hergestellt werden, wobei jedes Salz zwei essentiellen oder halbessentiellen Aminosäuren entspricht, für die Vorstufen in dem Arzneimittel gewünscht werden. Die separaten Salze würden dann entweder in Trockenpulverform oder in Form einer Lösung für orale oder parenterale Verabreichung zusammengemischt werden.Where salts according to the invention are to be administered, by more than two precursors of essential or semi-essential amino acids this can be done in a number of ways. For example, different salts can be prepared individually , each salt corresponding to two essential or semi-essential amino acids, for the precursors in the drug be desired. The separate salts would then either be in dry powder form or in the form of a solution for oral or parenteral administration can be mixed together.
Andererseits können alle essentiellen und/oder halbessentiellen Aminosäuren und Stickstoff-freien Analoga, die eingesetzt werden sollen, in demselben wässrigen Medium zu einem Gemisch aller möglichen Kombinationen dieser Aminosäuren mit diesen bestimmten Analoga zusammengemischt werden. Bei dieser Arbeitsweise werden die Reaktionskomponenten, die in Form Stickstofffreier Analoga vorliegen sollen, als freie Säuren der Analoga erhalten und mit einem geeigneten Volumen Wasser gemischt. (Die meisten sind Flüssigkeiten, die in Wasser mischbar sind, oder Feststoffe mit ausreichend hoher Löslichkeit in Wasser.) Diese Lösung wird dann mit den essentiellen und/oder halbessentiellen Aminosäuren versetzt, die die Kationen des Salzes On the other hand, all essential and / or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs can be used should be, in the same aqueous medium to a mixture of all possible combinations of these amino acids with them certain analogues are mixed together. In this procedure, the reaction components, which are in the form of nitrogen-free Analogs should be obtained as free acids of the analogs and mixed with an appropriate volume of water. (Most are liquids that are miscible in water or solids with a sufficiently high solubility in water.) This solution is then mixed with the essential and / or semi-essential amino acids, which are the cations of the salt
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liefern sollen (die basischen Aminosäuren werden als freie Basen zugesetzt, während die neutralen Aminosäuren als solche zugesetzt werden). Bei Zusatz der basischen Aminosäuren steigt der pH-Wert des Gemischs an, und bei einem pH-Wert von etwa 4 bis 5 wird der Zusatz basischer Aminosäuren beendet. Dann wird Wasser abgedampft und der Rückstand in Äthanol erneut gelöst und dann in Luft getrocknet.(the basic amino acids are added as free bases, while the neutral amino acids are added as such are added). With the addition of the basic amino acids, the pH of the mixture increases, and with one The addition of basic amino acids is stopped at a pH value of about 4 to 5. Then water is evaporated and the residue redissolved in ethanol and then air dried.
Im Falle einer stark unlöslichen essentiellen oder halbessentiellen Aminosäure, wie L-Tyrosin, kann es vorteilhaft sein, einfach die Aminosäure als solche zu dem Trockengemisch der Salze nach deren Herstellung zu geben. In einem solchen Falle würde das Tyrosin oder eine andere zugesetzte Aminosäure keine chemische Reaktion eingehen oder eine neue chemische Einheit bilden. So erfordern die erfindungsgemäßen Reaktionsprodukte ein wässriges Medium zu ihrer Bildung.In the case of a highly insoluble essential or semi-essential amino acid, such as L-tyrosine, it can be beneficial be to simply add the amino acid as such to the dry mixture of salts after their preparation. In one In such a case the tyrosine or any other added amino acid would not undergo a chemical reaction or a new one form a chemical entity. Thus, the reaction products of the invention require an aqueous medium for their formation.
Mit Ausnahme des Falles der Verwendung einer trockenen Aminosäure, wie L-Tyrosin, in dem Gemisch können alle Verbindungen gemäß der Erfindung alleine oder in Kombination intravenös in wässriger Lösung gegeben werden. Wie zuvor angegeben, ist der pH-Wert von Lösungen der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen bei Verwendung basischer Aminosäuren zum Titrieren der Säure-Analoga etwa 5 bei Titration bis zum isoelektrischen Punkt. So ist z.B. beim isoelektrischen Punkt der pH-Wert von Lysin-Salzen etwa 5,1 bis 5,3 und der pH-Wert von Histidina-keto-isovalerat etwa 4,3. Da die erfindungsgemäßen Salze so stark assoziiert sind, daß sie sehr schlechte Leiter sind, ist es schwierig, pH-Messungen verdünnter Lösungen zu erhalten. Es wurde jedoch beobachtet, daß die Zugabe von 10 Volumina Wasser zu konzentrierten Lösungen der Salze den pH-Wert nicht wesentlich ändert.Except in the case of using a dry amino acid, such as L-tyrosine, in the mixture, all compounds according to the invention can be administered intravenously alone or in combination be given in aqueous solution. As indicated above, the pH of solutions is the new compounds of the invention when using basic amino acids to titrate the acid analogues about 5 when titrating up to the isoelectric Period. For example, at the isoelectric point, the pH value of lysine salts is around 5.1 to 5.3 and the pH value of histidina-keto-isovalerate about 4.3. Since the salts according to the invention are so strongly associated that they are very poor conductors, it is difficult to obtain pH measurements of dilute solutions. However, it was observed that the addition of 10 volumes Water to concentrated solutions of the salts does not change the pH value significantly.
Wenngleich die Azidität von Lösungen der erfindungsgemäßen Salze bei einem pH von etwa 5 in einer peripheren Vene ReizungAlthough the acidity of solutions of the salts according to the invention at a pH of about 5 in a peripheral vein irritation
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hervorrufen könnte, könnten die Lösungen über eine zentrale Vene ohne irgendeine Reizung verabreicht werden. Dies ist im Hinblick auf die Vorteile hoher Löslichkeit dieser Salze bei diesem pH wichtig. So ermöglicht die hohe Löslichkeit die Verabreichung der erforderlichen Dosen an essentiellen Aminosäuren mit einer Minimalmenge an Wasser bei Personen mit begrenztem Wasserausscheidungsvermögen. Dies wäre besonders wichtig in Fällen akuten Nierenversagens und etwas weniger wichtig bei Patienten mit chronischen Leberstörungen oder chronischem Nierenversagen.the solutions could be administered through a central vein without any irritation. This is important in view of the advantages of the high solubility of these salts at this pH. This enables the high solubility administering the required doses of essential amino acids with a minimal amount of water to subjects with limited water excretion. This would be especially important in cases of acute kidney failure and something less important in patients with chronic liver disorder or chronic kidney failure.
Bei der Bestimmung, ob eine gegebene essentielle Aminosäure oder eine halbessentielle Aminosäure in Form der Aminosäure selbst oder des Hydroxy- oder Keto-Analogons zur Bildung erfindungsgemäßer neuer Verbindungen umgesetzt werden soll, sind eine Reihe von Faktoren zu berücksichtigen. Zunächst sind zahlreiche Analoga, wie in Tabelle I angegeben, entweder unwirksam oder wahrscheinlich unwirksam, und in solchen Fällen ist es wohl vorzuziehen, die Aminosäure als solche zu verwenden. Weiter geben die oben genannten Patentschriften an, daß insbesondere die verzweigtkettigen Ketosäuren anabolische Wirkungen ausüben können, die die verzweigtkettigen Aminosäuren selbst nicht aufweisen. Wenngleich es zu solchen Einflüssen unterschiedliche Meinungen gibt, wurde das "Ubertragungs"-Phänomen ("carry over" phenomenon), das wiederholt nach Verabreichung verzweigtkettiger Ketosäuren beobachtet worden ist, nach Verabreichung der verzweigtkettigen Aminosäuren selbst nicht beobachtet. Daher kann es im Falle von Valin, Leucin und Isoleucin von Vorteil sein, die Keto-Analoga bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verwenden.In determining whether a given essential amino acid or a semi-essential amino acid is in the form of the amino acid itself or the hydroxy or keto analogue is to be converted to form novel compounds according to the invention, there are a number of factors to consider. First, numerous analogs as given in Table I are either ineffective or likely ineffective, and in such cases it is probably preferable to use the amino acid as such to use. The above-mentioned patents also state that the branched-chain keto acids in particular Can exert anabolic effects that the branched chain amino acids themselves do not have. Although there are different opinions on such influences, the "carry over" phenomenon, which has been repeatedly observed after administration of branched chain keto acids, after administration of the branched chain Amino acids themselves not observed. Hence it can be beneficial in the case of valine, leucine and isoleucine be to use the keto analogs in making the compounds of the invention.
Ein drittes Kriterium könnte der Preis sein, wenn andere Faktoren nicht entscheidend sind. So ist z.B. das Hydroxy-Analogon des Methionins wesentlich billiger als MethioninA third criterion could be price if other factors are not decisive. For example, is the hydroxy analog methionine is much cheaper than methionine
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selbst. Viertens können/ wie in Tabelle II angegeben, die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen erheblich in Geschmack und Löslichkeit differieren, so daß diese Faktoren bestimmend sein können, je nachdem, ob die Verbindung oral oder intravenös eingesetzt werden soll.fourth itself. Fourth, as indicated in Table II, the novel compounds according to the invention can be considerably improved in taste and solubility differ so that these factors can be determinative depending on whether the compound is oral or intravenous should be used.
Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die folgenden speziellen, nicht-begrenzenden Beispiele weiter erläutert.The invention will hereinafter be further elucidated with reference to the following specific, non-limiting examples explained.
Im Plasma oder in Muskelzellen urämischer Patienten wird ein Mangel an den essentiellen Aminosäuren Valin, Leucin, Isoleucin, Histidin, Threonin und Lysin und der halbessentiellen Säure Tyrosin festgestellt. Sie scheinen keinen Mangel an anderen essentiellen Aminosäuren zu haben, nämlich Phenylalanin, Methionin und Tryptophan. Der Mangel an Valin ist größer als der irgendeiner der anderen Aminosäuren. Daher wird ein erfindungsgemäßes Salzgemisch hergestellt, in dem die folgenden Verbindungen in wässrigem Medium in den folgenden relativen Molanteilen umgesetzt werden: 4 Teile a-Keto-isovaleriansäure, 1 Teil a-Keto-isocapronsäure, 1 Teil a-Keto-ß-methylvaleriansäure, 1 Teil Histidin, 2 Teile Threonin und 2 Teile Lysin, und zwar gemäß folgender Arbeitsweise: A deficiency in the essential amino acids valine, leucine, isoleucine, Histidine, threonine and lysine and the semi-essential acid tyrosine were found. They don't seem to be lacking of other essential amino acids, namely phenylalanine, methionine, and tryptophan. The lack of valine is larger than any of the other amino acids. A salt mixture according to the invention is therefore produced in which the following compounds are reacted in an aqueous medium in the following relative molar proportions: 4 parts a-keto-isovaleric acid, 1 part a-keto-isocaproic acid, 1 part a-keto-ß-methylvaleric acid, 1 part histidine, 2 parts Threonine and 2 parts of lysine, using the following procedure:
Die freien Ketosäuren (die Flüssigkeiten sind) werden in den gewünschten Anteilen, wie oben angegeben, ausgewogen undzusammengemischt. 1 Volumen dieses Gemischs wird zu 1 Volumen Wasser gegeben. Der Anteil an Threonin wird dann als trockene Aminosäure zugesetzt. Freie Lysin-Base wird zu einer nahezu gesättigten Lösung der freien Histidin-Base im Molverhältnis 2:1 gegeben. Diese basische Lösung wird dann zum Titrieren der ersteren Lösung verwendet, bis dieThe free keto acids (which are liquids) are weighed out in the desired proportions as indicated above and mixed together. 1 volume of this mixture is added to 1 volume of water. The proportion of threonine is then added as a dry amino acid. Lysine free base becomes a nearly saturated solution of the histidine free base given in a molar ratio of 2: 1. This basic solution is then used to titrate the former solution until the
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Gesamtlösung einen pH von etwa 4,5 hat. Wasser wird aus dieser Gesamtlösung durch Verdampfen bei 400C abgezogen, bis die Lösung beginnt, trüb auszusehen. Ein kleines Volumen Äthanol wird zugesetzt, und das Gemisch wird über Nacht bei 4°C in den Kühlschrank gestellt. Dann werden 5 Volumina Äthanol zugegeben und das Produkt durch Filtrieren gesammelt und in Luft getrocknet. Nachdem das Produkt vollständig trocken ist, wird es mit 1 Mol Tyrosin vermählen, um ein Mittel zu ergeben, das Vorstufen von sechs essentiellen Aminosäuren in Form von erfindungsgemäßen Verbindungen und der halbessentiellen Aminosäure Tyrosin selbst enthält.Total solution has a pH of about 4.5. Water is drawn off from this total solution by evaporation at 40 ° C. until the solution begins to look cloudy. A small volume of ethanol is added and the mixture is placed in the refrigerator at 4 ° C overnight. Then 5 volumes of ethanol are added and the product collected by filtration and air dried. After the product is completely dry, it is ground with 1 mole of tyrosine to give an agent which contains precursors of six essential amino acids in the form of compounds according to the invention and the semi-essential amino acid tyrosine itself.
Es ist zu erkennen, daß das obige Reaktionsproduktgemisch ohne die sich anschließende Zugabe von Tyrosin eindeutig ein Gemisch neuer Verbindungen ist, statt nur eine einfache physikalische Zusammenmischung der essentiellen oder halbessentiellen Aminosäuren und Stickstoff-freier Analoga. So bildet sich, wenn die gleichen Bestandteile ohne Zusatz von Wasser und seine nachfolgende Entfernung zusammengemischt werden, ein aggressiver und übelriechender Schlamm. Der Grund hierfür ist der, daß sowohl die freie Lysinbase als auch die freien Keto-Analoga extrem übelriechend und aggressiv sind und in Abwesenheit von Wasser nicht vollständig zu den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen reagieren.It can be seen that the above reaction product mixture without the subsequent addition of tyrosine clearly is a mixture of new compounds, rather than just a simple physical mixture of the essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogues. So forms when the same ingredients are mixed together without the addition of water and its subsequent removal become an aggressive and foul smelling mud. The reason this is because both the lysine free base and the free keto analogs are extremely malodorous and aggressive and do not react completely in the absence of water to give the new compounds according to the invention.
Ein weiteres Mittel, das zur Behandlung von Nierenversagen verwendet werden kann, wird hergestellt, indem in trockenem Zustand die folgenden, neuen erfxndungsgemäßen Verbindungen und Aminosäuren als solche in den folgenden relativen Molverhältnissen zusammengemischt werden: 1 Teil Lysin-a-ketoisovalerat, 1 Teil Histidin-a-keto-isovalerat, 1 Teil Lysinct-keto-isocaproat, 1 Teil Lysin-α-keto-ß-methylvalerat, 1 Teil Threonin und 1 Teil Tyrosin. Das Lysin- und Histidin-Another remedy that can be used to treat kidney failure is made by in dry State the following novel compounds and amino acids according to the invention as such in the following relative molar ratios mixed together: 1 part lysine-a-keto-isovalerate, 1 part histidine-a-keto-isovalerate, 1 part lysine-keto-isocaproate, 1 part lysine-α-keto-ß-methylvalerate, 1 part threonine and 1 part tyrosine. The lysine and histidine
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Mischsalz wird jeweils durch Titrieren des a-Keto-Analogons in Wasser mit Lysin oder Histidin als freier Base hergestellt/ bis der jeweilige isoelektrische Punkt erreicht ist. Jede Verbindung wird dann durch Fällen und Trocknen, wie oben beschrieben, in die trockene Form überführt. Da Threonin und Tyrosin nicht besonders schlecht schmecken, werden sie unter Mischen und Vermählen mit den trockenen Lysin- und Histidin-Salzen als solchenverwendet. Ein Vorteil dieses Mittels gegenüber dem des Beispiels 1 liegt darin, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in trockener Form hergestellt und gelagert und dann unmittelbar vor Verabreichung kombiniert werden können. Dieses Gemisch kann an Nierenversagen leidenden Patienten in Dosierungen von etwa 10 bis 15 g Gemisch pro Tag verabreicht werden.Mixed salt is made in each case by titrating the a-keto analog prepared in water with lysine or histidine as the free base / until the respective isoelectric point is reached. Every Compound is then converted to dry form by precipitating and drying as described above. Since threonine and Tyrosine doesn't taste particularly bad when mixed and mixed with the dry lysine and histidine salts used as such. An advantage of this agent over that of Example 1 is that the invention new compounds are prepared and stored in dry form and then combined immediately before administration can be. This mixture can be used in patients suffering from kidney failure in dosages of about 10 to 15 g of mixture per day administered.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können in vorteilhafter Weise zur Behandlung von Leberstörungen, insbesondere der pfortadersystemischen Encephalopathie, in Kombination mit Ornithinsalzen verzweigtkettiger Ketosäuren, die in der USSN 887 570 offenbart sind, eingesetzt werden. Ein geeignetes Gemisch dieses Typs würde jeweils 1 Mol der drei Ornithinsalze verzweigtkettiger Ketosäuren, jeweils 1 Mol der drei Lysinsalze verzweigtkettiger Ketosäuren, erfindungsgemäß hergestellt, und 1 oder 2 Mol Threonin umfassen. Alle diese Verbindungen sind annehmbar angenehm im Geschmack und können in trockener Form zusammengemischt werden.The new compounds according to the invention can be used in an advantageous manner for the treatment of liver disorders, in particular the Portal vein systemic encephalopathy, in combination with ornithine salts of branched chain keto acids, which are present in the USSN 887 570 can be used. A suitable mixture of this type would be 1 mole each of the three ornithine salts branched-chain keto acids, in each case 1 mol of the three lysine salts of branched-chain keto acids, according to the invention and comprise 1 or 2 moles of threonine. All of these compounds are reasonably pleasant to the taste and can be mixed together in dry form.
Weitere Mittel mit Gemischen erfindungsgemäßer Salze zur Behandlung von Nieren- und Leberstörungen und anderen Stickstoff-Mangelkrankheiten ergeben sich für den Fachmann auf dem Gebiet auf der Grundlage der vorstehenden Offenbarung. Beispielsweise könnte ein Gemisch von Verbindungen mit allen neun essentiellen Aminosäuren entweder in der Aminosäureform oder der Stickstoff-freien Analogonform wie oben ausgeführtFurther agents with mixtures of salts according to the invention for treatment kidney and liver disorders and other nitrogen deficiency diseases will be apparent to those skilled in the art based on the above disclosure. For example, a mixture of compounds could be used with all of them nine essential amino acids in either the amino acid form or the nitrogen-free analog form as set out above
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hergestellt werden. Ein solches Gemisch neuer Verbindungen wäre ebenso wirksam wie ein einfaches Gemisch der neun essentiellen Aminosäuren selbst und hätte den Vorteil, viel genießbarer und daher für die oral-therapeutische Verabreichung annehmbarer zu sein.getting produced. Such a mixture of new compounds would be as effective as a simple mixture of the nine essential amino acids themselves and would have the advantage of being much more palatable and therefore suitable for oral therapeutic administration to be more acceptable.
Zur Behandlung von Proteinschwund und falscher Ernährung kann unter Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen ein Mittel hergestellt werden, das alle essentiellen Aminosäuren kollektiv sowie Arginin enthält, mit der Ausnahme, daß Methionin (deren Salze unangenehm schmecken) bevorzugt in Kapsel- oder Tablettenform verwendet würde, um den Geschmack zu maskieren.For the treatment of protein depletion and malnutrition, using compounds according to the invention, a Means are made that contain all of the essential amino acids collectively as well as containing arginine, with the exception that methionine (the salts of which taste unpleasant) preferentially in Capsule or tablet form would be used to mask the taste.
Aufgrund der gesteigerten Löslichkeit und der Geschmacksänderung, die sich ergeben, wenn die essentiellen oder halbessentiellen Aminosäuren und deren Stickstoff-freie Analoga gemäß der Erfindung kombiniert werden, scheint es klar, daß neue chemische Einheiten entstanden sind. Die Tatsache, daß die Titrationskurve aus der Zugabe freier Base zu den Säure-Analoga einen Wendepunkt hat, der mit äquimolarer Zugabe zusammenfällt, ist ebenfalls ein guter Hinweis auf die Bildung neuer chemischer Einheiten.Because of the increased solubility and taste change that result when using the essential or semi-essential amino acids and their nitrogen-free analogs are combined according to the invention, it seems clear that new chemical entities have arisen. The fact, that the titration curve from the addition of free base to the acid analogs has an inflection point, that with equimolar addition coincides is also a good indication of the formation of new chemical entities.
Ohne an irgendeine bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, daß die neue chemische Einheit in Lösung oder in dem Trockenpulver in irgendeiner oder allen drei folgenden unterschiedlichen Formen vorliegen kann: (1) in Form eines Mischsalzes, worin die Aminosäure das Kation und das Ketosäure- oder Hydroxysäure-Analogon das Anion ist, (2) in Form eines Carbinolamins und (3) in Form der Schiff-Base, die sich durch spontane und reversible Dehydratation des Carbinolamins bildet. Diese drei Formen sollten im Gleichgewicht sein, dessen relative Anteile un-Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that the new chemical entity is in solution or in which dry powder can be in any or all of three of the following different forms: (1) in the form of a mixed salt, in which the amino acid is the cation and the keto acid or hydroxy acid analog is the Anion is, (2) in the form of a carbinolamine and (3) in the form of the Schiff base, which is spontaneous and reversible Carbinolamine forms dehydration. These three forms should be in equilibrium, the relative proportions of which
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bekannt sind, das aber durch die nachfolgend wiedergegebenen Formeln dargestellt werden kann, worin 1*2 das Kohlenwasserstoff skelett der essentiellen oder halbessentiellen Aminosäure und R1 das Kohlenwasserstoffskelett des Analogons einer essentiellen oder halbessentiellen Aminosäure darstellen. are known, but this can be represented by the formulas given below, where 1 * 2 represents the hydrocarbon skeleton of the essential or semi-essential amino acid and R 1 the hydrocarbon skeleton of the analog of an essential or semi-essential amino acid.
(1) R0-CHCOOH + R1-C-COO" Mischsalz(1) R 0 -CHCOOH + R 1 -C-COO "mixed salt
ι ♦ 'ι ♦ '
NH3 0NH 3 0
R- R1 ,2 ,1R- R 1 , 2, 1
(2) HOOC-CHNHC-COOH -Carbinolamin(2) HOOC-CHNHC-COOH -carbinolamine
I
OHI.
OH
R0 R1 ,2 , 1R 0 R 1 , 2, 1
(3) HOOC-CHn=C-COOH Schiff-Base(3) HOOC-CHn = C-COOH Schiff base
+ H2O+ H 2 O
So werden erfindungsgemäß neue Verbindungen durch Umsetzen essentieller oder halbessentieller Aminosäuren mit deren Stickstoff-freien Analoga, insbesondere a-Keto- und/oder a-Hydroxy-Analoga, hergestellt. Die Mischsalz-Reaktionsprodukte sind Vorstufen für essentielle und halbessentielle Aminosäuren im Körper, und Gemische der Salze sind brauchbar zur Behandlung von Nieren- und Leberstörungen, die sich durch Protein-Unverträglichkeit auszeichnen, was zu Mangelzuständen verschiedener essentieller und halbessentieller Aminosäuren im Körper führt. Sie können auch zur Behandlung von Stickstoffmangelstörungen und Protein-Fehlernährung brauchbar sein. Die neuen Verbindungen sind im allgemeinenThus, according to the invention, new compounds are created by reacting them essential or semi-essential amino acids with their nitrogen-free analogs, in particular a-keto and / or α-hydroxy analogs. The mixed salt reaction products are precursors to essential and semi-essential amino acids in the body, and mixtures of the salts are useful for the treatment of kidney and liver disorders, which are characterized by protein intolerance, which leads to deficiencies of various essential and semi-essential amino acids in the body. You can also go for treatment of nitrogen deficiency disorders and protein malnutrition. The new compounds are in general
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weitaus genießbarer und löslicher in wässrigen Lösungen als die einzelnen essentiellen oder halbessentiellen Aminosäuren, deren Stickstoff-freie Analoga oder deren einfache Gemische.far more palatable and soluble in aqueous solutions than the single essential or semi-essential Amino acids, their nitrogen-free analogues or their simple mixtures.
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Legal Events
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| OD | Request for examination | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
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