DE3013930A1

DE3013930A1 - Neue 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimido (5,4-d) pyrimidine, deren herstellung und die sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3013930A1
Application number: DE19803013930
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. Haarmann; Erich Dipl.-Chem. Dr. Müller; Berthold Dipl.-Chem. Dr. Narr; Josef Dipl.-Chem. Dr. Nickl; Josef Dipl.-Chem. Dr. Roch; Johannes Maximilian Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Weisenberger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1980-04-11
Filing date: 1980-04-11
Publication date: 1981-10-22

Description

Neue 2-(Perhydro-1,4-diazino)-pyrimido 5 ,4-dJpyrimidine,
deren Herstellung und die sie enthaltende Arzneimittel ZZusatz zum DBP (Patentanmeldung P 29 26 804.0L7 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 2-(Perhydro-1,4-diazino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Arzneimittel.
Die neuen 2-(Perhydro-1,4-diazino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidine und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen.
In der allgemeinen Formel I bedeutet R1 eine Aminogruppe der Formel wobei R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei jede Alkylgruppe durch eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituiert sein kann, oder Phenylgruppen' wobei die vorstehend erwähnten Phenylkerne durch eine Methylendioxygruppe monosubstituiert oder durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3'Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom mono- oder disubstituiert und die Substituenten des Phenylkerns jeweils gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Pyridyl-, Picolyl- oder Furfurylgruppen oder R4 und R5 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Alkylenaminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Thiomorpholino- oder Thiomorpholino-1-oxidgruppe, R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1,1-dioxidgruppe oder einer der Reste R1 oder R2 auch eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Morpholinogruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Methoxy-, oder Acetylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Formyl- oder Furoylgruppe und n die Zahl 2 oder 3.
Für die bei der Definition der Reste R1, R2 und R3 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt somit für R1 die Bedeutung der Amino-, Methylamino-, Athylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, Pentylamino-, Isopentylamino-, tert.Pentylamino-, Hexylamino-, Heptylamino-, Octylamino-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, Cycloheptylamino-, Hydroxyäthylamino-, 3-Hydroxypropylamino-, 2-Hydroxypropylamino-, 4-Hydroxybutylamino-, 5-Hydroxypentylamino-, 8-Hydrqxyoctylamino-, Benzylamino-, Fluorbenzylamino-, Chlorbenzylamino-, Brombenzylamino-, Methylbenzylamino-, Methoxybenzylamino-, Difluorbenzylamino-, Dichlorbenzylamino-, Dibrombenzylamino-, Dimethoxybenzylamino-, Methylendioxybenzylamino-, Brom-chlor-benzylamino-, Brom-methoxybenzylamino-, 1-Phenyl-äthylamino-, 2-Phenyläthylamino-, 2-Dimethoxyphenyl-äthylamino-, 1 -Phenylpropylamino-, 3-Phenylpropylamino-, 2-Phenylbutylamino- r 4-Phenyl-butylamino-, Phenylamino-, Methoxyphenylamino-, Athoxyphenylamino-, Trifluorphenylamino-, Pyridylamino-, Picoylamino-, Furfurylamino-, N-Methyl-phenylamino-, N-Methyl-pyridylamino-, N-Methyl-picolylamino-, N-Methyl-benzylamino-, N-Xthylbenzylamino-, N-Propyl-benzylamino-, N-Isopropyl-benzylamino-, N-Butyl-benzylamino-, N-Pentyl-benzylamino-, N-Octyl-benzylamino-, N-Hydroxyäthyl-benzylamino-, N-Hydroxypropyl-benzylamino-, N-Hydroxybutyl-benzylamino-1 N-Methyl- 2- (dimethoxyphenyl) -äthylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Dibutylamino-, Dipentylamino-, Dihexylamino-, Diheptylamino -, Methyl-äthylamino-, Methyl-propylamino-, Äthylpropylamino-, Äthyl-isopropylamino-, Diäthanolamino-, N-Hydroxyäthyl-methoxyäthylamino-, Dihydroxypropylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1 -oxid-, Morpholino-, Methylmorpholino- oder Dimethylmorpholinogruppe, für R2 die der Morpholino-, Methylmorpholino-, Dimethylmorpholino-, Thiomorpholino-, Methyl-thiomorpholino-, Thiomorpholino-1-oxid-, Dimethylthiomorpholino-)-oxid- oder Thiomorpholino-1 ,1-dioxidgruppe und für R3 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxypropyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyroyl-, Acetoacetyl-, Methoxyacetyl- oder Furanoylgruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in der R1 eine Piperidino-, Thiormorpholino- oder Thiomorpholino-1-oxidgruppe, eine Amino-, Alkylamino-, N,N-Dialkylamino-, Phenylalkylamino-, N-Alkyl-phenylalkylamino-, Phenylamino-oder N-Alkyl-phenylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und durch eine Hydroxy-oder Methoxygruppe substituiert sein kann und die vorstehend erwähnten Phenylkerne jeweils durch eine Methyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Trifluormethylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom mono- oder disubstituiert sein können, eine Alkylaminogruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylamino-, Picolylamino-, N-Methyl-picolylamino- oder Furfurylaminogruppe, R2 die Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1,1-dioxidgruppe oder einer der Reste R1 oder R2 auch die Morpholinogruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome eine Formyl- oder Furanoylgruppe und n die Zahl 2 bedeuten.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren: a) Umsetzung eines Pyrimidog5,4-dSpyrimidins der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und X eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, mit einem Perhydro-1,4-diazin der allgemeinen Formel in der n wie eingangs definiert ist und R3' eine leicht abspaltbare Schutzgruppe darstellt oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, und gegebenenfalls Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Als nukleophile Austrittsgruppe kommt beispielsweise ein Halogenatom wie ein Chlor- oder Bromatom, eine substituierte Hydroxygruppe wie die Phenoxygruppe oder eine Sulfonylgruppe wie die Methylsulfonylgruppe und als leicht abspaltbarer Schutzrest beispielsweise die Trimethylsilylgruppe, ein Kohlensäureesterrest wie die Carbäthoxygruppe oder eine Alkanoylgruppe wie die Formylgruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton, Methyl-äthylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chlorbenzol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B.
Natriumkarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, wobei letztere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 30 und 1000C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden.
Die anschließende Abspaltung eines Schutzrestes erfolgt zweckmäßigerweise hydroyltisch in Gegenwart einer Säure oder Base in einem wässrigen Lösungsmittel wie Wasser/Methanol oder Wasser/Äthanol und vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
b) Umsetzung eines Pyrimidot5,4-d7pyrimidins der allgemeinen Formel in der R2, R3 und n wie eingangs definiert sind und Y eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind, wobei jedoch die Reste R4 und R5 nicht gleichzeitig je ein Wasserstoffatom bedeuten können.
Für Y kommt beispielsweise die Bedeutung der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Benzyl-, Methylbenzyl-, Chlorbenzyl-, Nitrobenzyl-oder Naphthylmethylgruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Äthanol oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel V gegebenenfalls in einem Druckgefäß bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 130 und 1800C, durchgeführt.
Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R4 oder R5 kein Wasserstoffatom darstellt: Umsetzung eines Pyrimido5,4-d7pyrimidins der allgemeinen Formel in der R2 und n wie eingangs definiert sind, R3" eine leicht abspaltbare Schutzgruppe oder mit Ausnahme von Wasserstoff die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und A eine Gruppe der Formel - NH - R4 darstellt, wobei R4 wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z - R5' , (VII) in der Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder ein Sulfonsäureesterrest und R51 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und einer gegebenenfalls durch Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome mono- oder disubstituierten Phenylgruppe oder durch eine Methylendioxygruppe substituierten Phenylgruppe die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines Schutzrestes.
Als nukleophile Austrittsgruppe kommt beispielsweise das Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methylsulfonyloxy-, Methoxysulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe und als leicht abspaltbarer Schutzrest die Trimethylsilylgruppe, ein Kohlensäureesterrest wie die Carbäthoxygruppe oder eine Alkanoylgruppe wie die Formylgruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methyl-Sthylketon, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalium-tert.butylat, Triäthylamin oder Pyridin, wobei letztere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalijodid, z.B.
Kaliumjodid, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 800C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel VII durchgeführt werden.
Die anschließende Abspaltung eines Schutzrestes erfolgt zweckmäßigerweise hydroyltisch in Gegenwart einer Säure oder Base in einem wässrigen Lösungsmittel wie Wasser/Methanol oder Wasser/0thanol und vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Acetyl- oder Carboxylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Formyl- oder Furoylgruppe darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Methoxy-oder Acetylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Formyl- oder Furoylgruppe darstellt, übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Thiomorpholinogruppe und/oder R2 eine gegebenenfalls durch 1 Oder 2 Methylgruppen substituierte Thiomorpholinogruppe darstellen, mittels Oxidation in eine entsprechende Thiomorpholino-1,oxid- bzw. Thiomorpholino-1 ,1-dioxidverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise in einem wässrigen Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer Base wie Natron- oder Kalilauge bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform oder Toluol mit einer entsprechenden Carbonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten wie deren Anhydride, Säurehalogenide, Ketene, 1-Imidazolyl-derivate oder mit deren gemischten Anhydriden mit Carbonsäuren oder Kohlensäureestern gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden und/ oder wasserentziehenden Mittels, z.B. Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N'-Carbonyldiimidazol, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 1200C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 50tC, durchgeführt. Besonders vorteilhaft wird jedoch die Formylierung mit Chloral durchgeführt.
Die nachträgliche Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser, Wasser/Pyridin, Eisessig oder Methanol, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 1000C durchgeführt.
Zur Herstellung der Thiomorpholino-1-oxide der allgemeinen Formel I wird die nachträgliche Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig bei O bis 200C, mit einer Persäure wie Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Peroxytrifluoressigsäure bei 0 bis 50°C, mit Natriummetaperjodat in wässrigem Methanol oder Äthanol bei 15 bis 250C, mit tert.-Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -300C, mit Jodbenzoldichlorid in wässrigem Pyridin bei O bis 500C, mit Salpetersäure in Eisessig b ei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -7O0C, der hierbei erhaltene Thioäther-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wässrigem Äthanol hydrolysiert.
Zur Herstellung der Thiomorpholino-1,1-dioxide der allgemeinen Formel I wird die nachträgliche Oxidation zweckmäßigerweise mit zwei Äquivalenten des betreffenden Oxidationsmittels ausgehend von einer Thiomorpholinoverbindung der allgemeinen Formel I bzw.
mit einem Äquivalent ausgehend von einer Thiomorpholino-1-oxidverbindung der allgemeinen Formel I analog wie oben beschrieben durchgeführt. Die Umsetzung wird jedoch bei einer um 10-50°C höheren Temperatur durchgeführt.
Desweiteren lassen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Salicylsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV erhält man durch stufenweisen Ersatz der Chloratome des 2,4,8-Trichlor-pyrimidot5,4-dSpyrimidins (siehe DE-PS 1 116 676), die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV werden in den Beispielen beschrieben und die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III, V und VII sind literaturbekannt bzw. werden nach an sich bekannten Verfahren erhaltene Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man zweckmäßigerweise gemäß Verfahren a) der vorliegenden Erfindung.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Eigenschaften. Außerdem weisen diese eine PDE-Hemmwirkung und eine Hemmwirkung auf die Aggregation von in die Blutbahn geschwemmten Krebszellen auf.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt, sogn. transient ischaemic attacks, Amaurosis fugax und zur Prophylaxe der Arteriosklerose und der Metastasenbildung. Hierzu lassen sich diese, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen oder Suspensionen einarbeiten.
Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt hierbei 0,1 - 20 mg, vorzugsweise 0,5 - 5 mg, 2 - 4 x täglich und somit die Tagesdosis 0,2 - 80 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Vorbemerkung: Bei den Schmelzpunktangaben handelt es sich um unkorrigierte Schmelzpunkte.
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen: Beispiel A 2, 8-ichlor-4-morpholino-pyrimidoL5,4-djpyrimidin 118 g (0,5 Mol) 2,4,8-Trichlor-pyrimidoL5,4-dçpyrimidin werden in 1,2 1 Aceton suspendiert und anschließend unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 44 ml (0,5 Mol) Morpholin und 70 ml (0,5 Mol) Triäthylamin in 100 ml Aceton langsam zulaufen gelassen. Nach anschließendem etwa halbstündigem Rühren gibt man zum Reaktionsgemisch 1,3 1 Wasser, wobei sich das Triathylaminhydrochlorid auflöst und weiteres Reaktionsprodukt abscheidet. Nach einigem Stehen wird abgesaugt, der Niederschlag gut mit Wasser und dann mit etwas Methanol gewaschen und bei 6O0C getrocknet.
Ausbeute: 132 g (92 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 179-181 0C, Schmelzpunkt: 183 - 1850C (aus Äthanol) Die Umsetzung kann in völlig analoger Weise auch unter Verwendung einer wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung anstelle von Triäthylamin durchgeführt werden.
Analog Beispiel A wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2,8-Dichlor-4-thiomorpholino-pyrimidoZ5,4-dS pyrimidin Schmelzpunkt: 154-157 0C 2,8-Dichlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidoZ5,4-4/pyrimidin Schmelzpunkt: 195-1980C (Dioxan) 2,8-Dichlor-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-pyrimido/5,4-dUpyrimidin Schmelzpunkt: 270-2730C (Zers., Dioxan).
Beispiel B 8-(n-Benzyl-methylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidot5 , 4-d/pyrimidin Zu einer Suspension von 15,9 g (0,05 Mol) 2,8-Dichlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin in ca. 250 ml Dioxan wird unter Rühren eine Lösung von 12,2 g (0,1 Mol) N-Benzylmethylamin in 50 ml Dioxan langsam eingegossen und anschließend das Ganze noch etwä 30 Minuten lang auf 30-400C erwärmt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 1 1 Wasser scheidet sich das Reaktionsprodukt als schwach gelblicher Niederschlag ab. Nach einigem Stehen wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei etwa 600C getrocknet.
Ausbeute: 18,6 g (92 % -der Theorie).
Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das 8-(N-Benzylmethylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin bei 158-160°C.
Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Chlor-8-diathanolamino-4-morpholino-pyrimidoL5,4-d/pyrimidin Schmelzpunkt: 129-131 0C 8-Amino-2-chlor-4-morpholino-pyrimidoL5,4-d/pyrimidin Schmelzpunkt: 206-208 0C 8-Amino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 270-2720C (Zers.) 2-Chlor-8-methylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 278-2800C 2-Chlor-4- (1 -oxido-thiomorpholino) -8-propylamino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 174-176 0C 2-Chlor-8-isopropylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 210-212°C 8-Butylamino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 179-181 0C 2-Chlor-8-isopropylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 176-178°C 2-Chlor-8-octylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5, pyrimidin Schmelzpunkt: 145-1470C 2-Chlor-8-cyclohexylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 207-209°C 2-Chlor-8-diathylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 184-1860C 2-Chlor-8-dibutylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimid 4-d]pyrimidin Schmelzpukt: 187-1890C 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-8-piperidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 203-2050C 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-thiomorpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 229-231°C 2-Chlor-8-morpholino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 232-233 0C 8-Benzylamino-2-chlor-4-morpholino-pyrimido-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 139-141 0C 8-Benzylamino-2-chlor-4-thiomorpholino-pyrimidoL5,4-dU pyrimidin Schmelzpunkt: 94-96 0C 8-Benzylamino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 232-233°C 8-Benzylamino-2-chlor-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 213-2150C 2-Chlor-4-morpholino-8-phenäthylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 132-134 0C 2-Chlor-4- (1 -oxido-thiomorpholino) -8-phenäthylamino-pyrimido-5,4-d7pyrimidin Schmelzpunkt: 198-200°C 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-phenylpropylamino)-pyrimidor5,4-d/pyrimidin Schmelzpunkt: 152-1540C 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(D-1-phenylathylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 167-169 0C 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(L-1-phenyläthylamino)-pyrimidoC5 , ,4-d7pyrimidin Schmelzpunkt: 167-169 0C (N-Benzyl-methylamino)-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 121-1230C 8- (N-Äthyl-benzylamino) -2-chlor-4- (1-oxido-thiomorpholino) -pyrimidoC5, 4-d/pyrimidin Schmelzpunkt: 163-165 0C 8-(N-Benzyl-propylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 183-184°C 8-(N-Benzyl-butylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 153-155 0C 8-Anilino-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 193-195°C 8-Anilino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 230-232°C 2-Chlor-8-(N-methylanilino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 150-152°C 2-Chlor-8-(N-methylanilino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 237-239°C 2-Chlor-8-(2-hydroxyäthylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 227-229°C 2-Chlor-8-(4-hydroxybutylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 179-181°C 2-Chlor-8-diäthanolamino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 121-1230C 2-Chlor-8-diäthanolamino-4-(1-oxido-thiomorpholinQ)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 187-189°C 2-Chlor-8-diisopropanolamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-5,4- S pyrimidin Schmelzpunkt: 205-2080C 2-Chlor-8-tN- (2-hydroxyäthyl) -2-methoxyäthylaminoJ-4- (i-oxidothiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 143-145°C 8-[N-Benzyl-(2-hydroxyäthylamino)]-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 153-155°C 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-picolylamino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 227-229 0C 2-Chlor-8-[N-methyl-(3-picolylamino)]-4-(1-oxido-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 154-1560C 2-Chlor-8-furfurylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 203-2050C 2-Chlor-8-(4-fluorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 210-212°C 2-Chlor-8-(4-chlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidoL5,4-d7pyrimidin Schmelzpunkt: 216-2180C 2-Chlor-8-(3-chlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 239-241°C 2-Chlor-8-(2-chlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 238-2400C 2-Chlor-8-(4-methylbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 185-187°C 2-Chlor-8-(3,4-dichlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 259-261°C 2-Chlor-8-(2,4-dichlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidoL5,4-d/pyrimidin Schmelzpunkt: 196-1980C 2-Chlor-8-(3,4-dimethoxylbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 218-2200C 2-Chlor-8-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 239-241 0C 2-Chlor-8-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 214-216°C 2-Chlor-8-[N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-methylamino]-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 178-1790C 8-(4-Äthoxyanilino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 237-240°C 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-trifluormethyl-anilino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 215-2180C Beispiel 1 8-(N-Benzyl-methylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -2-piperaz inopyrimidot5, 4-d2pyrimidin -8,1 g (0,02 Mol) 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 158 -160?C) werden mit 6,9 g (0,08 Mol) wasserfreiem Piperazin in 150 ml Dioxan etwa 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in etwa 600 ml Wasser aufgenommen.
Nach kurzem Stehen wird das Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei etwa 600C getrocknet.
Ausbeute: 9,1 g (95 8 der Theorie).
Zur Reinigung wird das Rohprodukt einmal aus 0,2 n-Salzsäure mittels Ammoniak umgefällt und aus Methanol umkristallisiert.
Das so erhaltene 8-(N-Benzyl-methylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin schmilzt bei 114-115°C.
C22H28N8OS (452,6) Ber.: C 58,38 H 6,24 N 24,76 S 7,08 Gef.: 58,22 6,45 24,68 7,22 Die gleiche Verbindung erhält man in analoger Weise durch zweistündiges Erhitzen von 8- (N-Benzyl-methylamino) -4- (1 -oxido-thiomorpholino)-2-phenoxy-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 187-1890C; hergestellt aus 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidot5,4-d7pyrimidin und Natriumphenolat in Phenol) mit Piperazin bei etwa 110°C oder durch Oxidation von 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt:108-110°C) mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oder mit Kaliumpermanganat in verdünnter Salzsäure unter Kühlung.
Durch Umsetzen des 8-(n-Benzyl-methylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidins mit einem Überschuß der entsprechenden Säuren in Isopropanol wurden die folgenden Salze hergestellt: Schmelzpunkt des Succinats: 195-1980C, Schmelzpunkt des Maleinats: 135-138°C, Schmelzpunkt des Tartrats: 195-2000C (Zers.), Schmelzpunkt des Tosylats: 270-2730C (Zers.).
Beispiel 2 8- thanolamino-4-morpholino-2-piperazino-pyrimidoL5,4-d7pyrimidin 8,9 g (0,025 Mol) 2-Chlor-8-diäthanolamino-4-morpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 129-131 0C) werden mit 21,5 g 0 (0,25 Mol) Piperazin eine Stunde lang auf etwa 120 C erhitzt.
Die erhaltene Schmelze wird in etwa 200 ml Wasser aufgenommen.
Nach einigem Stehen scheidet sich das Reaktionsprodukt als gelblicher Niederschlag ab. Er wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 700C getrocknet.
Ausbeute: 8,8 g (87 % der Theorie).
Nach einmaligem Umfällen aus 0,1 n-Salzsäure mittels Ammoniak schmilzt das 8-Diäthanolamino-4-morpholino-2-piperazino-pyrimidot5,4-d7pyrimidin bei 188-1900C.
C18H28N803 (404,5) Ber.: C 53,45 H 6,98 N 27,70 Gef.: 53,20 7,03 27,40 Beispiel 3 8-Benzylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidoß ,4- pyrimidin ~ 1,9 g (0,005 Mol) 8-Methylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 253-255°C) werden mit 25 ml Benzylamin etwa eine Stunde lang auf 150°C erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Amin im Vakuum weitgehend abdestilliert, der verbleibende Rückstand in etwa 150 ml Wasser aufgenommen und mittels verdünnter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Das abgeschiedene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,6 g (73 % der Theorie).
Nach Umkristallisieren aus Xthanol/Wasser schmilzt das 8-Benzylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin bei 229-232°C.
C21H26N80S (438,6) Ber.: C 57,51 H 5,96 N 25,55 S 7,32 Gef.: 57,60 6,07 25,65 7,33 Beispiel 4 8-Amino-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Amino-2-chlor-4-morpholinopyrimidoL5,4-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 206-208°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 260-263°C.
Beispiel 5 8-Amino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Amino-2-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 270-2720C, Zers.) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 248-25O0C (Methanol).
Beispiel 6 8-Methylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-methylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 278-280°C) und Piperazin in Dioxan bei 80 C.
Schmelzpunkt: 257-2590C.
Beispiel 7 4- (1-Oxido-thiomorpholino) -2-piperazino-8-propylamino-pyrimido [5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino) 8-propylamino-pyrimido/5,4-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 174-1760C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 198-2000C.
Beispiel 8 8-Isopropylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2-Chlor-8-isoprqpylamino-4-(l-oxido-thiomorpholino) pyrimido/5,4-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 210-2120C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 179-181°C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 9 8-Butylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 8-Butylamino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 179-181 0C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 138-1400C (Dioxan).
Beispiel 10 8-Isoamylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-£5 , 4-d2pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2-Chlor-8-isoamylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 176-178°C) und Piperazin: Schmelzpunkt: 206-208°C (Methanol/Wasser).
Beispiel 11 8-Octylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2-Chlor-8-octylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 145-1470C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 142-1440C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 12 8-Cyclohexylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidot5 , 4-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2-Chlor-8-cyclohexylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido g ,4-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 207-209°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 207-209°C.
Beispiel 13 8-Diäthylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2-Chlor-8-diäthylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 184-1860C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 185-1 870C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 14 8-Dibutylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidots ,4-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2-Chlor-8-dibutylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 187-1890C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 171-173°C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 15 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-8-piperidino-pyrimido-4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-piperidin-pyrimido [5,4-d] (Schmelzpunkt: 203-205°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 115-1170C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 16 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-8-thiomorpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-thiomorpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 229-231 0C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 207-209 0C (Dioxan).
Beispiel 17 8-Morpholino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-£, 4--7dpyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-morpholino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 232-2330C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 168-171 0C.
Beispiel 18 8-Benzylamino-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylamino-2-chlor-4-morpholino-pyrimido/5,4-b7pyrimidin (Schmelzpunkt: 139-141°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 154-1570C.
Beispiel 19 8-Benzylamino-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimidin [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylamino-2-chlor-4-thiomorpholino-pyrimido 85,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 94-96 0C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 109-111 0C.
Beispiel 20 8-Benzylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-5,4- pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylamino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 232-233 0C) und Piperazin in Dioxan bei 700C.
Schmelzpunkt: 229-232°C (Äthanol/Wasser).
Die Substanz wird auch aus 8-Benzylamino-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin durch Oxidation mit Natriummetaperjodat in Methanol unter Rückfluß erhalten.
Beispiel 21 8-Benzylamino-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido85,4-ß7pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylamino-2-chlor-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-pyrimidoL5,4-dg pyrimidin (Schmelzpunkt: 213-2150C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 203-2050C.
Die Substanz wird auch aus 8-Benzylamino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin durch Oxidation mit Kaliumpermanganat in verdünnter Salzsäure erhalten.
Beispiel 22 4-Morpholino-8-phenäthylamino-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-morpholino-8-phenäthylamino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 132-134°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 125-1270C (Cyclohexan).
Beispiel 23 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-8-phenäthylamino-2-piperazino-pyrimidoJ, 4-'d/pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenäthylamino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelpunkt: 198-200°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 213-215°C (Methanol).
Beispiel 24 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-8-(3-phenylpropylamino)-2-piperazinopyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-phenylpropylamino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 152-1540C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 210-2120C (Methanol).
Beispiel 25 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-8-(D-1-phenyläthylamino)-2-piperazinopyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(D-1-phenyläthylamino)-pyrimido 85,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 167-1690C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 115-1200C.
Beispiel 26 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-8-(L-1-phenyläthylamino)-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(L-1-phenyläthylamino)-pyrimido 85,4-d9 pyrimidin (Schmelzpunkt: 167-1690C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 115-1200C.
Beispiel 27 8- (N-Benzyl-methylamino) -4-morpholino-2-piperazino-pyrimidojs, 4-d7pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-chlor-4-morpholino-pyrimido [5,4-d9 pyrimidin (Schmelzpunkt: 121-1230C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 147-1490C.
Beispiel 28 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimidots, 4-4ipyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-chlor-4-thiomorpholino-pyrimido/5,4-d7pyrimidin und Piperazin.
Schmelzpunkt: 108-1100C (Methanol).
Beispiel 29 8-(N-Äthyl-benzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-(N-Äthyl-benzylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido 5,4-4Jpyrimidín (Schmelzpunkt: 163-165°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 174-176°C (Methanol/Wasser).
Beispiel 30 8-(N-Benzyl-propylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-(N-Benzyl-propylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 183-184°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 158-160°C (Methanol/Wasser).
Beispiel 31 8-(N-Benzyl-butylamino)-4-(1-oxido-thimorpholino)-2-piperazinopyrimidot5, 4-Jdpyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-(N-Benzyl-butylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidog5,4-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 153-1550C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 154-156°C.
Beispiel 32 8-Anilino-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Anilino-2-chlor-4-morpholinopyrimidoC5 4-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 193-195°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 184-1860C (Methanol).
Beispiel 33 8-Anilino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Anilino-2-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 230 -232°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 208-210°C (Äthanol).
Beispiel 34 8-(N-Methylanilino)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(N-methylanilino)- 4-morpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 150-152°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 212-215°C.
Beispiel 35 8-(N-Methylanilino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(N-methylanilino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido g ,4-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 237-239°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 257-259 0C (Dioxan).
Beispiel 36 8-(2-Hydroxyäthylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimidoJ , 4-/pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(2-hydroxyäthylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 227-229°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 228-230°C (Äthanol).
Beispiel 37 8-(4-Hydroxyäthylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido£5, 4-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(4-hydroxybutylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-(Schmelzpunkt: 179-181 0C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 187-189°C (Äthanol/Essigsäureäthylester).
Beispiel 38 8-Diäthanolamino-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-8-diäthanolamino-4-thiomorpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 121-123°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 192-1950C.
Beispiel 39 8-Diäthanolamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-diäthanolamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido g5,4-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 187-189°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 226-228°C (Äthanol).
Beispiel 40 8-Diisopropanolamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-diisopropanolamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 205-208°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 222-225°C (Äthanol).
Beispiel 41 8-EN- (2-Hydroxyäthyl) -2-methoxyäthylaminJ/-4- (1 -oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido 85,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-£N-(2-hydroxyäthyl)-2-methoxyäthylamino]-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin (Schmelzpunkt: 143-1450C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 143-1460C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 42 8-[N-Benzyl-(2-hydroxyäthylamino)]-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidoC5,4-g7pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-/N-Benzyl-(2-hydroxyäthylamino]-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 153-1550C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 138-141 0C.
Beispiel 43 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-8-(3-picolylamino)-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-picolylamino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 227-229°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 267-2690C.
Beispiel 44 8 Methyl-(3-picolylamino)/-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-[N-methyl-(3-picolylamino)]-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 154-156°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 191-194°C (Methanol).
Beispiel 45 8-Furfurylamino-4- (1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-furfurylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 203-205°C) und Piperazin in Dioxan bei 800C.
Schmelzpunkt: 219-221 0C.
Beispiel 46 8-Benzylamino-2-(N-methylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylamino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 232-233°C) und N-Methylpiperazin.
Schmelzpunkt: 203-205°C (Äthanol).
Beispiel 47 8-Benzylamino-2-(N-hydroxyäthylpiperazino)-4-morpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylamino-2-chlor-4-morpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 139-141 0C) und N-Hydroxyäthylpiperazin in Dioxan bei 70 C.
Schmelzpunkt: 161-1 630C (Cyclohexan/Essigsäureäthylester).
Beispiel 48 8-Benzylamino-2-(N-hydroxyäthylpiperazino)-4-(1-oxido-thimorpholino)-pyrimidoL5,4-Dpyrimidin ergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylamino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 232-233 0C) und N-Hydroxyäthylpiperazin.
Schmelzpunkt: 184-186°C (Äthanol).
Beispiel 49 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-(N-hydroxyäthylpiperazino)-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidoL5,4- S pyrimidin (Schmelzpunkt: 158-160°C) und N-Hydroxyäthylpiperazin.
Schmelzpunkt: 126-13O0C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 50 2-(N-ydroxyäthylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenäthylamino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(l-oxido-thiomorpholino)-8-phenäthylamino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 198-2000C) und N-Hydroxyäthylpiperazin.
Schmelzpunkt: 166-1680C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 51 8-(4-Fluorobenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(4-fluorbenzylamino) -4(1 -oxido-thiomorpholino) -pyrimidoJ5,4-dJpyrimidin (Schmelzpunkt: 210-2120C) und Piperazin in Dioxan bei 800C.
Schmelzpunkt: 148-t5000.
Beispiel 52 8-(4-Clorobenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 51 aus 2-Chlor-8-(4-chlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 216-2180C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 227-229°C (Dioxan).
Beispiel 53 8-(3-Chlorobenzylamino)-4-(1-oxido-thimorpholino)-2-piperazinopyrimido£5 , 4-p7pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 51 aus 2-Chlor-8-(3-chlorbenzylamino) -4- (1-oxido-thiomorpholino) -pyrimidoE5, 4-dpyrimidin (Schmelzpunkt: 239-241 0C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 208-2180C (Dioxan).
Beispiel 54 8-(2-Chlorobenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido, 4-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 51 aus 2-Chlor-8-(2-Chlo5robenzylamino) -4- (1-oxido-thiomorpholino) pyrimidot5 , 4-djpyrimidin (Schmelzpunkt: 238-24O0C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 193-1950C (Dioxan).
Beispiel 55 8-(4-Methylbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 51 aus 2-Chlor-8-(4-methylbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 185-1870C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 172-1740C (Methanol).
Beispiel 56 8-(3,4-Dichlorobenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 51 aus 2-Chlor-8-(3,4-dichlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 259-261 0C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 201-2030C.
Beispiel 57 8-(2,4-Dichlorobenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 51 aus 2-Chlor-8-(2,4-dichlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 196-198°C) und Piperazin.
-Schmelzpunkt: 235-237 0C (Dioxan).
Beispiel 58 8-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 51 aus 2-Chlor-8-(3,4-dimethoxybenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 218-2200C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 198-2000C (Dioxan).
Beispiel 59 8-(3,4-Dichlorobenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 51 aus 2-Chlor-8-(3,4-methylendioxybenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidoZ5,4-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 239-241 0C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 233-2350C (Essigsäureäthylester/Dioxan).
Beispiel 60 8-(3,4-Dichlorobenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 214-216°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 166-167°C (Methanol).
Beispiel 61 8-[N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-methylamino]-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-LN-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-methylamino]-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-5 ,4-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 178-179°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 145-147°C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 62 8-(4-Äthoxyanilino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8- (4-Äthoxyanilino) -2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 237-24O0C) und Piperazin.
Schmelz: 215-217°C (Äthanol).
Beispiel 63 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-8-(3-trifluormethylanilino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-trifluormethyl-anilino)-pyrimido/5,4-dSpyrimidin (Schmelzpunkt: 215-2180C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 263-2660C (Dioxan).
Beispiel 64 2-(N-Formylpiperazino)-8-morpholino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyflmidoE5, 4-d2pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-8-morpholino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt): 232-2330C) und'N-Formylpiperazin bei 1000C.
Schmelzpunkt: 189-191°C (Methanol/Wasser).
Beispiel 65 8-Amino-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidot5, 4-Wpyrimidin Hergestellt analog Beispiel 64 aus 8-Amino-2-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 270-2720C, Zers.) und N-Formylpiperazin bei 1300C.
Schmelzpunkt: 278-2800C.
Beispiel 66 8-Benzylamino-2-(N-formylpiperazino)-4-thiomorpholino-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin-Hergestellt analog Beispiel 64 aus 8-Benzylamino-2-chlor-4-thiomorpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 94-96 0C) und N-Formylpiperaz in.
Schmelzpunkt: 187-189°C.
Beispiel 67 8-Benzylamino-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 64 aus 8-Benzylamino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 232-233°C) und N-Formylpiperazin.
Schmelzpunkt: 152-1550C (Sthanol/Wasser).
Die Substanz wird auch aus 8-Amino-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin durch Umsetzung mit Benzylchlorid und Kalium-tert. butylat in Dimethylsulfoxid erhalten.
Beispiel 68 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 64 aus 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido5,4-Spyrimidin (Schmelzpunkt: 158-1600C) und N-Formylpiperazin.
Schmelzpunkt: 135-1370C (Methanol).
Die Substanz wird auch aus dem 8-(N-Benzyl-methylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidog,4-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 114-1150C) durch Erhitzen mit Chloralhydrat in Chloroform unter Rückfluß erhalten.
Beispiel 69 2-(N-Formylpiperazino)-4- (1-oxido-thiomorpholino)-8-phenäthylamino-pyrimidot5 , 4-d2pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 64 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenäthylamino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 198-2000C) und N-Formylpiperazin.
Schmelzpunkt: 204-207 0C.
Beispiel 70 2-Piperazino-4,8-bis(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido/5,4-d/-pyrimidin.
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4,8-bis(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (Schmelzpunkt: 295-297°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 251-2530C.
Beispiel A Dragees mit 1 mg 8-Benzylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz (1) 1,0 mg Milchzucker (2) 30,0 mg Maisstärke (3) 14,5 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 mg Magnesiumstearat (5) 0,5 mg 50,0 mg Herstellung: Die Stoffe 1-3 werden mit einer wäßrigen Lösung von 4 gleichmäßig befeuchtet, durch 1 mm-Maschenweite gesiebt, getrocknet und erneut durch 1 mm-Maschenweite gesiebt. Nach Zumischen von 5 5 wird die Mischung zu Dragéekernen verpreßt.
Drageekerne: 5 mm , bikonvex, rund Dragierunq: Übliche Zuckerdragierung auf 70 mg Endgewicht.
Beispiel B Tabletten mit 2 mg 8-Benzylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 2,0 mg Milchzucker 29,0 mg Maisstärke 14,5 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellung: Analog den Dragéekernen Tablettenbeschreibung: Gewicht: 50 mg Durchmesser: 5 mm, biplan, beidseitige Facette Beispiel C Suppositorien zu 5 mg 8-Benzylamino-4- (1-oxido-thiomorpholino) -2-piperazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 0,005 g Hartfett (z.B. Witepsol H 19 1,695 g und Witepsol W 45 ~~~~~~~~ 1,700 g Herstellung: Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 380C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 350C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel D Suspension mit 2 mg 8-Benzylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido/3,4-d7pyrimidin 100 ml Suspension enthalten: Wirksubstanz 0,04 g Carboxymethylcellulose 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,0 g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 70 % 20,0 g Aroma 0,3 g Wasser dest. ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
Beispiel E Ampullen mit 1 mg 8-Benzylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidot5 , 4-pvrimidin 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 1,0 mg Essigsäure 0,01 N 0,3 ml NaCl 18,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml Herstellung: In einem geeichten Ansatzgefäß wird die Wirkstoffbase in Wasser für Injektionszwecke suspendiert und unter Erwärmen und Zutropfen von Essigsäure vollständig gelöst. Nach Filtration über Membranfilter wird die Lösung in Ampullen abgefüllt und autoklaviert.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Neue 2-(Perhydro-1,4-diazino)-pyrimido g ,4-d7pyrimidine der allgemeinen Formel in der R1 eine Aminogruppe'der Formel wobei R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, wobei jede Alkylgruppe durch eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituiert sein kann, oder Phenylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylkerne durch eine Methylendioxygruppe monosubstituiert oder durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, mono- oder disubstituiert und die Substituenten des Phenylkerns jeweils gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Pyridyl-, Picolyl-oder Furfurylgruppen oder R4 und R5 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Thiomorpholino- oder Thiomorpholino- 1 -oxidgruppe, R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1,1-dioxidgruppe oder einer der Reste R1 oder R2 auch eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Morpholinogruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Acetyl- oder Carboxygruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Formyl- oder Furoylgruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 eine Piperidino-, Thiomorpholino- oder Thiomorpholino-1-oxidgruppe, eine Amino-, Alkylamino-, N,N-Dialkylamino-, Phenylalkylamino-, N-Alkyl-phenylalkylamino-, Phenylamino-oder N-Alkyl-phenylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und durch eine Hydroxy- oder Me gruppe substituiert sein kann und die vorsteh n erwähnten Phenylkerne jeweils durch eine Methyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Trifluormethylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom mono- oder disubstituiert oder durch eine Methylendioxygruppe monosubstituiert sein können, eine Alkylaminogruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylamino-, Picolylamino-, N-Methylpicolylamino- oder Furfurylaminogruppe, R2 eine Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1,1-dioxidgruppe oder einer der Reste R1 oder R2 auch die Morpholinogruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine Formyl- oder Furoylgruppe und n die Zahl 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

3. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 eine Phenylamino-, Phenylalkylamino- oder N-Alkyl-phenylalkylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und der Phenylkern jeweils durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Athyl-, Trifluormethylgruppe, ein Fluor- und/oder Chloratom mono- oder disubstituiert oder durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann, R2 eine Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1-oxidothiomorpholinogruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, 2-HydroxyAthyl-, Formyl- oder Furoyl-(2)-gruppe und n die Zahl 2 bedeuten. und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren 4. 8-Benzylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyri mido[5,4-d]pyrimidin und dosen säureadditionssalze.

5. 8-(N-Benzyl-methylamino)-4* o-thiomorpholino)-2-piper azino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und dessen Säureadditions salze.

6. 8-Benzylamino-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin und dessen Saureadwditionssalze- 7. 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxidothiomorpholino-pyrimido 5,4-dSpyrimidin und dessen Säureadditionssalze.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1-7 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1-7 zur Herstellung eines Heilmittels zur Prophylaxe thromboembolischer Erkankungen, zur Prophylaxe der Arteriosklerose und der Metastasenbildung.

10. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(Perhydro-1,4-diazino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidinen der allgemeinen Formel in der R1 eine Aminogruppe der Formel wobei R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei jede Alkylgruppe durch eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituiert sein kann, oder Phenylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylkerne durch eine Methylendioxygruppe monosubstituiert oder durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Fluor-, Chlor-oder Bromatom mono- oder disubstituiert und die Substituenten des Phenylkerns jeweils gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatome, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatome, Pyridyl-, Picolyl- oder Furfurylgruppen oder R4 und R5 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Thiomorpholino- oder Thiomorpholino-1-oxidgruppe, R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1,1-dioxidgruppe oder einer der Reste R1 oder R2 auch eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Morpholinogruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Methoxy- oder Acetylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Formyl- oder Furoylgruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Pyrimido 5,4-d7pyrimldin der allgemeinen Formel in der Rund R2 wie eingangs definiert sind und X eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, mit einem Perhydro-1,4-diazin der allgemeinen Formel in der n wie eingangs definiert ist und R3' eine leicht abspaltbare Schutzgruppe darstellt oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt umgesetzt wird und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes R3' oder b) ein Pyrimido/5,4-d7pyrimidin der allgemeinen Formel in der R2, R3 und n wie eingangs definiert sind und Y eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind, wobei jedoch die Reste R4 und R5 nicht gleichzeitig je ein Wasserstoff bedeuten können, umgesetzt wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Gruppe der Formel darstellt, wobei R5 kein Wasserstoffatom sowie der Rest keine cyclische Aminogruppe darstellt, ein Pyrimido-L5,4-d7pyrimidin der allgemeinen Formel in der R2 und n wie eingangs definiert sind, R3" eine leicht abspaltbare Schutzgruppe oder mit Ausnahme von Wasserstoff die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und A eine Gruppe der Formel - NH - R4 darstellt, wobei R4 wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z - R5' , (VII) in der Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder ein Sulfonsäureesterrest und R5' mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und einer gegebenenfalls durch Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome mono- oder disubstituierten Phenylgruppe oder durch eine Methylendioxygruppe substituierten Phenylgruppe die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, umgesetzt wird und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes R3 und gewünschtenfalls anschliessend eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Methoxy- oder Acetylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Formyl- oder Furoylgruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Acylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine gegebenenfalls durch eine Carboxyl-, Methoxy- oder Acetylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Formyl- oder Furoylgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Thiomorpholinogruppe darstellt, mittels Oxidation in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 1-Oxidothiomorpholinogruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Thiomorpholino- oder Thiomorpholino-1-oxidgruppe darstellt, mittels Oxidation in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Thiomorpholino-1 ,1-dioxidgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 30 und 1000C, durchgeführt wird.

12. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1Oa, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.

14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11-13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers durchgeführt wird.

15. Verfahren gemäß Anspruch 10b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 130 und 1800C, durchgeführt wird.

16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1Ob und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel V durchgeführt wird.

17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 Ob, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Druckgefäß durchgeführt wird.

18. Verfahren gemäß Anspruch 10c, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 800C, durchgeführt wird.

19. Verfahren gemäß den Ansprüchen loc und 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

20. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10c, 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

21. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10c und 18-20, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers durchgeführt wird.