DE3013545C2

DE3013545C2 -

Info

Publication number: DE3013545C2
Application number: DE3013545A
Authority: DE
Inventors: Teruaki Urawa Saitama Jp Ozasa; Teruya Ageo Saitama Jp Kashiwagi
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-04-19
Filing date: 1980-04-09
Publication date: 1988-09-29
Also published as: GB2048257A; JPS55139387A; DE3013545A1; GB2048257B; US4376200A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Ersetzung der Acetoxygruppe einer 7-Aminocephalosporansäure, und genauer bezeichnet auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-heterocyclischen-thiomethyl-Δ³-cephem-4-carbon säuren.

Es ist bekannt, die Acetoxymethylgruppe in der 3-Position einer Cephalosporansäure in eine heterocyclische Thiomethylgruppe überzuführen, indem mit einem Thiol umgesetzt wird, wie dies in der US-PS 32 78 531 beschrieben ist. Die Erfinder des Ver fahrens, welches in der vorstehenden US-PS beschrieben ist, berichten an anderer Stelle (J. D. Cooker et al.: "Journal of Chemical Society"; 5015-5031 (1965)), daß die Umsetzung im allge meinen vorzugsweise in einem wäßrigen Medium unter neutralen oder basischen Bedingungen bei Zimmertemperatur oder gering dar unter liegender Temperatur ausgeführt wird. Wenn die Umsetzung unter sauren Bedingungen ausgeführt wird, wird als Nebenprodukt Lacton gebildet, und dadurch wird die Ausbeute an dem erwünsch ten Produkt erheblich herabgesetzt.

Es ist auch durch die DE-OS 28 04 896 bekannt, die Umsetzung einer 7-Amino-cephalosporansäure mit einer freien Aminogruppe in der 7-Stellung mit einem Thiol in Gegenwart von Bortrifluorid oder dessen Etherkomplex durchzuführen, um die Ausbeute zu ver bessern (70-90%). Jedoch hat dieses Verfahren den Nachteil, daß das eingesetzte Bortrifluorid ein gasförmiges toxisches Mit tel ist und daß dessen Etherkomplex leicht entflammbar ist.

Es ist weiter durch die DE-OS 28 09 058 bekannt, daß, da 7-Amino cephalosporansäure eine freie Aminogruppe in der 7-Position be sitzt und in organischem Lösungsmittel unlöslich ist, die Um setzung der Aminocephalosporansäure erst durchgeführt wird, nachdem ihre Löslichkeit in einer organischen Säure durch Ein führung einer Acylgruppe verbessert worden ist.

Bei diesem Stand der Technik besteht ein Bedarf an einem Ver fahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, um nützliche Cephalosporinderivate erhalten zu können, zur Einführung einer heterocyclischen Thiomethylgruppe in die 3-Position einer 7-Amino- cephalosporansäure mit einer freien Aminogruppe in ihrer 7-Posi tion in einer solchen Weise, die industriell einsetzbar ist.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Acetoxymethylgruppe in der 3-Position einer 7-Aminocephalosporansäure mit einer freien Aminogruppe in der 7-Position in eine heterocyclische Thiomethyl gruppe in Gegenwart von Bedingungen überführt werden, die bisher bei herkömmlichen Verfahren nicht verwendet wurden, auf Grund der Möglichkeit der Bildung von Nebenprodukten und der Herabsetzung der Ausbeute am Produkt. Bei dem Verfahren der Erfindung wird das gewünschte Produkt in hoher Ausbeute ohne Bildung von Nebenpro dukten erhalten.

Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-heterocyclischen-thiomethyl-Δ³-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel I

mit guter Ausbeute und ohne Bildung von Nebenprodukten zur Ver fügung gestellt, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy gruppe bedeutet und R² eine substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff enthaltende heterocyclische Ringgruppe oder deren Salze bedeutet, bei dem eine 7-Aminocephalosporansäure der allgemei nen Formel II

worin R¹ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I oder ihren Salzen hat, mit einem Thiol mit der allgemeinen Formel III

HS-R²

worin R² die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt, in Gegenwart von Schwefelsäure als Lösungsmittel umgesetzt wird.

Beispiele der substituierten oder unsubstituierten, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ringgruppe, die durch R² in dem Thiol (HS-R²) dargestellt werden und bei dieser Erfindung ver wendet werden, sind zum Beispiel eine Thiazolylgruppe, eine Oxa zolylgruppe, eine Isothiazolylgruppe, eine Thiadiazolylgruppe, eine Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe.

Diese Gruppen können durch eine niedere Alkylgruppe substituiert worden sein wie z. B. Methylgruppe, Ethylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe; eine Carboxy-niedere Alkylgruppe wie z. B. eine Carboxymethylgruppe, Carboxyethylgruppe, Carboxybutylgruppe; eine di-niedere Alkylamino-niedere Alkylgruppe wie z. B. eine Dimethylaminomethylgruppe, Dimethylaminoethylgruppe, Di ethylaminomethylgruppe, Diethylaminoethylgruppe; oder eine Aminogruppe.

Die bei dieser Erfindung verwendete Schwefelsäure wird als kon zentrierte Schwefelsäure oder rauchende Schwefelsäure eingesetzt.

Bei der praktischen Ausführung dieser Erfindung wird die Verbin dung der Formel II mit einer äquimolaren oder überschüssigen molaren Menge der Verbindung der Formel III in Gegenwart von Schwefelsäure bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen vorgenommen. Die Menge an verwendeter Schwefelsäure beträgt gewöhnlich mehr als 2 Mole, vorzugsweise mehr als 5 Mole, bezogen auf ein Mol der Verbindung der Formel II.

Die Umsetzung ist gewöhnlich nach einigen Minuten bis mehreren Stunden beendet. Das gewünschte gebildete Produkt der Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch durch Dispergieren des Reaktions gemisches in Eiswasser und Einstellen des pH der Lösung isoliert werden, um das gewünschte Produkt abzuscheiden. Das Produkt ent hält keine Nebenprodukte und da das Produkt in Cephalosporin derivate mit ausgezeichneter antibakterieller Aktivität über führt werden kann, so wie es anfällt oder ohne das Erfordernis einer Reinigung durch Einführung verschiedener Acylgruppen an die Aminogruppe in ihrer 7-Position mittels bekannter Verfahren, ist das Verfahren besonders vorteilhaft.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1

In 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden 4,69 g 5-Mercapto-1- methyltetrazol aufgelöst. Nach Zugabe von 10 g 7-Aminocephalo sporansäure zu der erhaltenen Lösung ließ man das erhaltene Ge misch 54 Minuten bei einer Temperatur unterhalb 45°C reagieren.

Das gebildete Reaktionsgemisch wurde in 120 ml Eiswasser gelöst, und das pH der Lösung wurde auf 3,7 unter Eiskühlung eingestellt. Die dadurch gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, nacheinander mit 40 ml Wasser und danach mit 40 ml Aceton gewaschen. Es wurde dann getrocknet. Es wurden 9,65 g (Ausbeute 80%) schwach gelbe 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl- thiomethyl)-Δ³-cephem-4-carbonsäure mit dem Schmelzpunkt 205°C (unter Zersetzung) erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D₂O-DCl) ppm.:

Infrarotabsorptionsspektrum:

ν : 1810 cm^-1 (b-Lactam), 1620 cm^-1 (COO^-)

Beispiel 2

In 6 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 1,41 g 5-Mercapto- 1-methyltetrazol gelöst. Nach Zugabe von 3,0 g 7-Aminocephalo sporansäure zu der erhaltenen Lösung unter Rühren und Eiskühlung ließ man das erhaltene Gemisch 27 Minuten reagieren. Das erhal tene Reaktionsgemisch wurde in 70 ml Eiswasser aufgelöst und das pH der Lösung auf 3,7 mit wässerigem Ammoniak unter Eisküh lung eingestellt. Die so gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und nacheinander mit 20 ml Wasser und dann mit 20 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 3,22 g (89%) schwach gelbe 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)- Δ³-cephem-4-carbonsäure erhalten. Die Werte des Infrarotab sorptionsspektrums, des kernmagnetischen Resonanzspektrums und die Werte der Hochdruckflüssigkeitschromatographie des Produktes stimmten mit jenen einer authentischen Probe überein.

Beispiel 3 (zur Ergänzung am Anmeldetag eingegangen, nicht durch die Prioritätsunterlagen gedeckt)

In 12 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden 2,82 g 5-Mercapto- 1-methyltetrazol gelöst. Nach Zugabe von 6,0 g 7-Aminocephalo sporansäure zu der Lösung unter Rühren und unter Eiskühlung wurde das Gemisch bei 8-14°C 28 Minuten umgesetzt. Das gebildete Reaktionsgemisch wurde in 140 ml Eiswasser aufgelöst und das pH der Lösung auf 3,72 mit wässerigem Ammoniak unter Eiskühlung eingestellt. Die so gebildeten Niederschläge wurden durch Fil tration abgetrennt, nacheinander mit 40 ml Wasser und dann mit 40 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 6,9 g (Ausbeute 90%) 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-Δ³-cephem-4- carbonsäure erhalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-heterocyclischen-thio methyl-Δ³-cephem-4-carbonsäuren mit der allgemeinen Formel worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt und R² eine substituierte oder unsubstituierte Stickstoff ent haltende heterocyclische Ringgruppe oder deren Salze bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine 7-Aminocephalosporansäure mit der allgemeinen Formel worin R¹ die gleiche, vorstehend in der allgemeinen Formel ge nannte Bedeutung oder ihren Salzen hat, mit einem Thiol der allgemeinen FormelHS-R²worin R² die gleiche, vorstehend in der allgemeinen Formel ge nannte Bedeutung hat, in Gegenwart von konzentrierter oder rauchender Schwefelsäure umgesetzt wird.