[go: up one dir, main page]

DE2934342A1 - Verfahren zur herstellung von +vincadifformin und verwandter derivate sowie zwischenverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von +vincadifformin und verwandter derivate sowie zwischenverbindungen

Info

Publication number
DE2934342A1
DE2934342A1 DE19792934342 DE2934342A DE2934342A1 DE 2934342 A1 DE2934342 A1 DE 2934342A1 DE 19792934342 DE19792934342 DE 19792934342 DE 2934342 A DE2934342 A DE 2934342A DE 2934342 A1 DE2934342 A1 DE 2934342A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
indole
process step
vincadifformin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19792934342
Other languages
English (en)
Other versions
DE2934342C2 (de
Inventor
Martin E Kuehne
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Omnichem NV SA
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/936,454 external-priority patent/US4267330A/en
Priority claimed from US06/034,792 external-priority patent/US4283536A/en
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of DE2934342A1 publication Critical patent/DE2934342A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2934342C2 publication Critical patent/DE2934342C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • C07C391/02—Compounds containing selenium having selenium atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/14—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/14—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with organic peracids, or salts, anhydrides or esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein synthetisches Verfahren zur Herstellung von +_ Vincadifformin und verwandter polyzyklischer Derivate, die sich als Ausgangsmaterial zur Synthese von u.a. Alkaloid-Vincamin und ähnlichen Verbindungen mit interessanten psychopharmakologischen Eigenschaften eignen, sowie neuen 1 ,2,3,4,5,6-hexahydroazepino- \_A , 5bJ-indolderivaten, die als Zwischenverbindungen geeignet sind.
Die vermittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Verbindungen sind von der allgemeinen Formel I
Ia R1=R2=R5=H R3=CH2-CH3 A = -
R4=CH3
Ib R1=H-OCH3 R2=H R3=CH2-CH3 R4=CH3 R5=H
A = Ic R1=R2=R5=H R3=CH2-CH3 R4=CH3
Id R1=R2=R5=H R3=CH2-CH3
A = -CH2-CH(OH)-CH2-N-A-= N-CH(CH2OH)-
1=R2=R5=H R3=H R4=CH3 A = -CH2CH(CH2-CH3)-CH2-
Ie R1=R2=R5=H R3=H R43
If R1=R2=R5=H R4=CH3 A = -CH2-COH(CH2-CH3)-CH2- Ig R1=IO-Cl R2=R5=H R3=CH2-CH3 R4=CH3
A = -(CH2)3-Ih R1=IO-Br R2=R5=H R3=CH2-CH3 R4=CH3
030011/07*1
Ii R1=IO-OCH3 R2=R5=H R3=CH2-CH3 R4=CH3
In der vorstehenden allgemeinen Formel sind R1 und R3 gleich oder unterschiedlich und ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Acyloxy, Carbamat, Halogen, niedrigerer Alkoxy- oder Alkylrest, und R3, R- und R5 sind niedrigerer Alkyl oder Wasserstoff oder eine Kombination derartiger Reste. A stellt eine gesättigte oder ungesättigte Alkylkette dar, welche von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen enthält und durch eine oder mehrere Alkyl-, Hydroxy- oder Hydroxyalkylreste substituiert sein kann.
Der hier verwendete Ausdruck "niedrigerer Alkyl" umfaßt verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die von 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten.
Beispiele für entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindungen sind in den vorstehenden Formeln Ia bis Ii angegeben.
Die Numerierung des Vincadifformins und seiner Derivate erfolgt entsprechend Le Men und Taylor, Experientia, 1965, 21 , 508.
Vincadifformin der Formel Ia ist ein Alkaloid, welches das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Vincamingruppe-Alkaloide bildet, die in den belgischen Patentschriften 772 005 und 848 475 beschrieben ist.
Vincamin und einige seiner Derivate sind in der Humantherapie als psychotrope Pharmaka hoher Wirksamkeit und von niedriger Toxizitätsordnung bekannte Alkaloide.
030011/0745
Außerdem wurde gezeigt, daß die Neuordnung von Vincadifformin zu Vincamin auf eine große Anzahl anderer, ähnlicher Derivate angewandt werden kann, um dem Vincamin verwandte Verbindungen zu erhalten (siehe FR-Patentanmeldungen Nr. 76 22335, 76 22275, BE-PS 816 692 und Ü.S. Patentanmeldung S.N. 968 147, Anmeldetag 11. 12. 1978, Anmelder J. Hannart).
So sind beispielsweise 1O-bromo-vincamin und 1O-bromo-vincamon dem Vincamin überlegene Verbindungen im Versuch der hypoxischen Anoxie bei Mäusen. Diese Verbindungen lassen sich leicht aus dem entsprechenden 1O-bromo-vincadifformin erhalten.
Zwei Gesamtsyntheseverfahren für Vinca-difformin sind bereits in der Literatur beschrieben worden von J. Kutney u.a., J.Amer.Chem.Soc., j^0_, 3891, 1968 und J.V.Laronze u.a., Tetrahedron Letters, 491, 1974.
11-methoxyvincadifformin (Ervincein) der Formel Ib ist ein in Vinca Erecta vorkommendes Alkaloid und wurde beschrieben von D.A.Rakhimov, V.M.Malikov, M.R.Yagudaev und S.N.Yunusov (Khim, prir.Soedin, 226, 1970).
Alkylierung von Ervincein liefert das entsprechende N(CX)-methylderivat. Ein Enantiomer dieser Verbindung, welcher durch Degradation von Vindolin erhalten wird, wurde vor kurzem wieder zu Vindolin zurück umgewandelt, dem Indolinhalbscheid des "dimerisehen" oncolytischen Alkaloidvincaleukoblastins (J.P.Kutney u.a., J.Amer.Chem.Soc, 100, 4220 (1978).
Pseudo-vincadifformin von Formel Ie ist eine in verschiedenen Apocynacea vorkommendes Alkaloid, das durch Halbsynthese gewonnen worden ist (J.P.Kutnex, E.Piers und R.T.Brown, J. Amer.Chem.Soc., 92, 1700, 1970).
Pandolin der Formel If läßt sich aus bestimmten Pflanzen des Genus Pandaca erhalten (M.Zeches, M.M.Debray, G.Ledouble,
030011/07*5
L.Lemen-Olivier und J.Le Men, Phytochemistry, J_4, 1122, 1975) Keine Gesamtsynthese dieses seltenen Alkaloids ist bis jetzt berichtet worden.
In der Literatur wurden verschiedene 1 ,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-[_A,5bJ -indole berichtet (Holländische Patentanmeldung 65 15701, FR-PS 1 524 830 von J.B.Hester u.a. (J.Med. Chem. 11, 101, 1968)).
Einige dieser Derivate weisen interessante pharmakologische Eigenschaften insbesondere auf das Zentralnervensystem auf.
Aufgabe der Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin und verwandter polyzyklischer Verbindungen in hoher Ausbeute zu schaffen, bei dem die Anzahl der Zwischenschritte verringert ist und preiswerte Reagenzien eingesetzt werden können.
Die Erfindung unterscheidet sich insbesondere durch die Tatsache, daß in einem ersten Verfahrensschritt ein Tetrahydro-/3-carbolin (II) bei Aufbereitung mit Benzoylchlorid ein 2-Benzoyl-1 ,2,3 ^-tetrahydro-gH-pyrido- £3,4bJ -indol (III) liefert.
Γ 1 B J,
II a b
III a b
IV a b
R- —t\*y—R—H
R1=H-OCH3
R1=R2=R=H R1 =11-OCH3 R- =i\*j=R=ii
R1=H-OCH3
R2=R=H
R=C
R=CO^
R2=H
R=CH2I
R2=H R=
030011/0745
In diesen Formeln haben R1 und R die vorstehend angegebene Bedeutung und <| stellt einen Phenylrest dar.
In einem zweiten Verfahrensschritt liefert die Reduktion der Verbindung III vermittels eines Reduktionsmittels wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid (LAH) in Tetrahydrofuran (THF) das entsprechende 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido-[3,4b1 indol (IV).
Andere schützende Gruppen wie z.B. eine p-Halobenzyl- oder Benzhydrylgruppe können zum Schutz des nß> des β -carbolins (II) benutzt werden.
In einem dritten Verfahrensschritt wird das Derivat IV durch Einwirkung von Tertiobutylhypochlorit oder eines ähnlichen Chlorierungsmittels zu einem Chlorindolenin (V) umgewandelt, das sofort mit einem Dialkylthallium- oder Natriummalonat oder einer analogen Verbindung, vorzugsweise t-Butylmethylthalliummalonat, behandelt wird.
NCH7 §
(V)
Dabei wird ein 3-Benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-£ 4,5b7 · indol-5,5-diialkylcarboxylat)-derivat der Formel VI erhalten.
CO2R4
CO2R4'
030011/07*5
(VI)
R1=R2=H;
R1=R2=H R1=H ; R1=H ; R1=H ;
R5=H
Via - VIf
wobei in diesen Formeln
R4=CH3; R2=H;
R4 1 = t-Butyl R4=R4 I=CH3
.=R.'=CH, 4 4 j
R2=9-OCH3; R4=R4 I=CH3
R2=9-Cl ; R2=9-Br ;
R^=R.'=CH^ 4 4 3
R.=R.I=CH, 4 4 3
c=Hf und R1 , R2 und R, die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen. R^1 ist eine niedrigere Alkylgruppe, typischerweise ein Methyl-, Äthyl- oder t-Butylrest.
Für diese Kondensierung läßt sich jedes unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel einsetzen. Benzol und Toluol sind besonders zweckmäßig und zu diesem Zweck geeignet. Die Verbindung VI kann auch erhalten werden ausgehend von dem entsprechenden/"-Carbolin V1, wie in der U.S. Patentanmeldung S.N. 936 454, Anmeldetag 24. August 1978 beschrieben ist.
Die Verbindung V wird mit dem Dialkylnatrium- Thallium- oder analogem Malonat chloriert und kondensiert, wobei die gleichen Verfahrensschritte wie ausgehend von der Verbindung V angewendet werden.
N-R
(V)
Das Ausgangsmaterial V kann beispielsweise vorteilhaft aus N-Benzylpiperidon, einer preiswerten Verbindung der
030011/0745
Formel
hergestellt werden, indem durch diese ein N-Benzylpiperidonphenylhydrazon der allgemeinen Formel
R1
NH - N =i
R2
Λ-J
durchgeleitet wird.
(Rs-H)
Ggf. kann die Verbindung VIvermittels bekannter Alkylierungsverfahren für Indolderivate N alkyliert werden (J.Med.Chemistry, 11/ 101, 1968), um die Verbindung VI zu erhalten, in welcher Rc ein niedrigerer Alkyl ist.
In einem vierten Verfahrensschritt wird das Derivat VI teilweise zu einem Alkyl-3-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-L4,5bJ -indol-5-carboxylat (VII) decarboxyliert.
Zum Beispiel im Falle eines t-Butylmethyldicarboxylats erfolgt diese Umwandlung am besten vermittels Trifluoressigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäure. Im Falle des entsprechenden Dimethylderivats erfolgt Monodecarbomethoxylierung durch Lithiumchlorid in Dimethylformamid.
In einem fünften Verfahrensschritt wird das Derivat VII in Gegenwart eines Katalysators, typischerweise 5 % Pd auf Holzkohle, hydrogeniert, um die schützende Benzylgruppe auszuscheiden, wobei ein Alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino- f4,5bj -indol-5-carboxylatderivat der allgemeinen Formel VII erhalten wird, in welcher R5 Wasserstoff ist.
030011/0745
N-R
VII R1=R
Vila R1=S
VIIb R1=H
VIIc R1=H
VIId R1=H
VIIf . R=H
VIII R1=R
Villa R1=S
VIIIb R1=H
VIIIc R1=H
VIIId R1=H
VIIIf
R5=H
R4=CH3
R2=9-OCH3
R2=9-C1
R2=9-Br
R5=H
R4=CH3
R2=H
R2=9-OCH3
R2=9-C1
R2=9-Br
R4=CH3 R4=CH3 R4=CH3 R4=CH3
R4=CH3 R4=CH3 R4=CH3 R4=CH3
Entsprechend einem abgeänderten Verfahrensgang läßt sich das Produkt VI in Gegenwart von 5 % Pd/C zu einem Dialkyl-1,2,3,4, 5,6-hexahydroazepino- |_4,5bJ -indol-SjS-dicarboxylat (VI1) hydrogenieren.
030011/0745
Vl'a
R1=R2=R5=H
N-R.
(VI1)
R4 1OOC
Diese Verbindung wird dann teilweise in die Verbindung VIII decarbalkoxyliert und in der nachstehend beschriebenen Weise weiterverarbeitet oder vermittels des in der vorgenannten U.S. Patentanmeldung S.N. 936 454 beschriebenen Verfahrens in die Vincadifforminderivate I umgewandelt.
Die Zwischenverbindungen VT, VI1, VII und VIII stellen eine neue Klasse von Azepinoindolen dar. Die durch eine oder zwei Carboalkoxygruppen in Position -5 substituierten Azepinoindole sind in der Tat neuartige Zwischenverbindungen, die für die Synthese neuer Indolalkaloide sehr nützlich sind.
In einem sechsten Verfahrensschritt wird das Derivat VIII mit einem funktionalisierten Aldehyd IX kondensiert, wobei Vincadifformin oder verwandte Derivate der Formel (I) erhalten werden.
Unter funktionalisiertem Aldehyd wird ein Aldehyd verstanden, für welches ein entsprechendes tertiäres Enaminderivat zu einem Enammoniumsalz intramolekular N-alkyliert sein kann.
Typischerweise sind solche Verbindungen Wasserstoff-, Aryl- oder Alkylsulfoxy- oder Epoxyaldehyde mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen.
Beispiele derartiger Aldehyde sind die Verbindungen IXa, IXb, IXc, IXd und IXe.
Weiter durch eine Hydroxylgruppe substituierte Aldehyde können in der äquivalenten halbacetalisierten Form für IXf verwendet werden.
IXa
IXb
030011/0745
IXc
MesO
MesO = mesyloxy
IXe
IXd
IXf
Im Falle der Umsetzung eines Halogenaldehyds mit dem Azepinoindol VIII wird die zyklische Enammonium-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel X erhalten.
CO2R4
In manchen Fällen kann eine katalytische Menge einer organischen Base wie z.B. Triäthylamin mit Vorteil dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.
Bei der Kondensierung (VIII + Aldehyd durch Verbindung X) hat sich als vorteilhaft erwiesen, ein Lösungsmittel wie z.B.
030011/0745
trockenes Methanol zu verwenden. Es lassen sich jedoch auch andere unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel wie z.B. trockenes Benzol verwenden.
Die Reaktionstemperatur kann von - 20 0C bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums betragen. Bevorzugte Arbeitstemperaturen liegen von 20 0C bis zu 80 0C.
5-Bromo-2-äthylpentanal (IXa), das im letzten Verfahrensschritt der Vincadifforminsynthese verwendet werden kann, läßt sich vermittels des nachstehend beschriebenen, neuartigen, praktischen und sehr zweckmäßigen Verfahrensganges darstellen.
Methyl- oder Äthyl-4-formyl-hexanoat wird zu Methyl-4-dimethoxymethyl-hexanoat bzw. Äthyl-4-diäthoxymethyl-hexanoat acetalisiert, das vermittels Lithiumaluminiumhydrid zu jeweils 4-Dimethoxymethyl-1-hexanol bzw. 4-Diäthoxy-methyl-1-hexanol reduziert wird.
Der auf diese Weise erhaltene Alkohol wird dehydroxybromiert, wobei jeweils 1-Bromo-4-dimethoxymethyl-hexan bzw. 1-Bromo-4-diäthoxymethyl-hexan erhalten wird, das zu dem gewünschten 1-Bromo-4-formyl-hexan bzw. 5-Bromo-2-äthylpentanal hydrolysiert wird.
Ein weiteres Verfahren zur Darstellung von 5-Bromo-2-äthylpentanal ist beschrieben von W.Oppolzer, H.Hauth, P.PfäffIi, R.Wenger, HeIv., j>£, 1861 (1977).
Im Falle der Pandolin- und epi-Pandolin-Synthese wird das adäquate funktionalisierte Aldehyd IXd vermittels der nachstehenden Reaktionsfolge des Schemas I erhalten, wie in Einzelheiten in den Beispielen beschrieben ist.
030011/07*5
.A
oc/J
OH 0
0CH
3 y OSO2CH3
(XII')
CXIII) OCII3
I ο
Se
OCH3
(XIV) (XV)
CHO
(IXd)
030011/07*5
Schema I
Verfahren zur Darstellung der anderen funktionaliserten Aldehyde sind in den Beispielen beschrieben.
In den nachstehenden Beispielen sind die Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens im einzelnen näher erläutert, wobei darauf hingewiesen sei, daß das Verfahren jedoch nicht auf die hier beschriebenen Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
2-Benzoyl-1 ,2 ,3 ^-tetrahydro-gH-pyrido-p ,4bJ-indol (HIa)
Tetrahydro- ß -carbolin (Ha) (3 g, 17,44 mMol) wurde in trokkenem Benzol (50 ml) und Pyridin (20 ml) suspendiert. Benzoylchlorid (3 ml, 25,8 mMol) wurde tropfenweise unter Umrühren bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach völliger Zugabe wurde das Gemisch eineinhalb Stunden lang auf 70 0C erhitzt.
Das heiße Gemisch wurde dann in 200 ml Wasser gegossen, wobei sich Schichten voneinander trennten. Die Wasserschicht wurde mit Benzol (2 χ 50 ml) gewaschen, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 χ 25 ml), 1 η HCl (2 χ 20 ml), Wasser (20 ml) und (gesättigtem) Natriumbicarbonat (2 χ 20 ml) gewaschen.
Das Lösungsmittel wurde verdampft und das braune Rückstandsöl in 10 ml Benzol aufgelöst. Unter Schaben zur Induzierung von
Kristallisierung wurde langsam Hexan (60 ml) zugesetzt. Es
wurde reines benzoyliertes Amin (4,57g, 95 %) erhalten. Durch
Rekristallisierung aus wässrigem Äthanol wurden weiße Nadeln
erhalten.
F.P. 156 - 157 0C
IR(CHCl3): 3470, 3060, 3020, 2925, 2860, 1625, 1620,1575, 1490,
1460, 1435, 1305, 1205, 1150, 1045, 1025, 980 cm"1 NMR(CDCl3) S 2,80 (bs, 2H); 3,65 (bs, 2H); 4,80 (bs, 2H);
7,0-7,30 (m, 9H); 8,75 (bs, 1 H)
Massenspektrum: (80 eV) m/e (rel.Intensität) 276 (M+, 8),
262 (16), 168 (15), 143 (100), 105 (15), 91 (21), 77 (16), 44 (44), 40 (71)
030011/0745
C 78 ,24; H 5 ,84; N 10 ,14
C 78 ,24; H 5 ,92; N 10 ,18
Analyse, berechnet für
gefunden
Beispiel 2
2-Benzyl-1,2 ,3 ^-tetrahydro-gH-pyrido-f3,4bJ -indol (IVa)
Einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1 g, 26,3 rnMol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur eine Lösung von N-Benzoyltetrahydro-^-carbolin (lila) (4,5 g, 16,3 mMol) in 100 ml trockenem THF über einen Zeitraum von Minuten zugesetzt.
Die umgerührte Lösung wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Wasser (1 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, darnach eine 15 %-ige wässrige NaOH (1 ml) und Wasser (3 ml), wobei die Lösung 30 Minuten lang heftig umgerührt wurde.
Der granulatförmige Niederschlag wurde abfiltriert und mehrere Male mit Äther gewaschen. Das Filtrat und die Auswaschung wurden über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein weißer Feststoff (4,26 g, 99,5 %) erhalten. F.P. : 140 - 141 0C (Lit.: F.P. 142 0C, siehe
a) M.Onda und M.Samamoto, Pharm.Bull (Tokyo) , 5, 305 (1957)
b) M.Protiva,Z.J.Vedjdelek, J.O.Jilek und K.Macek, Coll. Czech. Chem. Comm., 2_4, 3978 (1959).
NMR. (CDCl3) S 2,80 (bs, 4H); 3,45 (s,2H); 3,65 (s, 2H);
6,92-7,40 (m, 9H); 7,48 (bs, 1H). Massenspektrum (80 eV) m/e (rel. Intensität) 262 (M+, 19)
261 (5), 144 (24), 143 (100), 142 (4), 91 (19),
40 (21).
030011/07*5
Beispiel 3
t-Butylmethyl-3-benzyl-i,2,3,4,5,6-hexahydroazepino- L4 , 5bJ-indol-5,5-carboxylat (VIa)
Das Chlorindolenin (Va) wurde in der Weise hergestellt, daß das N-Benzylamin (IVa) (3,522 g, 13,44 itiMol) in 100 ml trockenem Benzol aufgelöst und das ganze auf 5 0C abgekühlt wurde.
Der kalten, umgerührten Lösung wurde trockenes Triäthylamin (1,16 g, 10 mMol, 1,6 ml), und dann tropfenweise t-Butylhypochlorit (1,458 g, 13,44 mMol, 1,6 ml) zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde eineinhalb Stunden lang in einem Eisbad gehalten und dann bei 0 0C in Wasser (20 ml) gegossen.
Die Benzolschicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und ihr Volumen durch Verdampfen im Vakuum auf die Hälfte reduziert. Es wurde trokkenes Benzol bis zu einem Gesamtvolumen von ca. 100 ml zugesetzt. Dann wurde Thallium-t-butylmethylmalonat (5,28g, 14 mMol) zugesetzt und die gerührte Lösung 36 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch Glasfaserpapier filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgeschieden, und der Rückstand auf Silicagel adsorbiert (20 g, Woelm Act III für Trockensäulenchromatografie). Das adsorbierte Material wurde an das obere Ende der Säule (15,2 χ 3,8 cm) des Trockensäulen-Silicagels gebracht und mit Dichlormethan ausgewaschen.
Die ersten 20 ml wurden weggeschüttet,und das in den nächsten 150 ml enthaltene Produkt (3,69 g, 63,3 %) wurde aus wässrigem Methanol rekristallisiert.
F.P. : 118 - 120 0C
IR (CHCl3): 3460, 3440, 3080, 3050, 3020, 2995, 2975, 2940,
2820, 1730, 1610, 1445, 1365, 1250, 1150, 1025,
840, 695 cm"1
NMR (CDCl3) S 1,44 (s, 9H); 2,82 (bs, 4H); 3,60 (s, 2H);
3,66 (s, 3H); 3,76 (s, 2H); 6,84-7,4 (m, 9H); 8,36 (bs, 1 H).
03001 1/0745
Massenspektrum (80 eV) m/e (rel. Intensität) 434 (7), 334 (30), 216 (57), 156 (57), 91 (68), 59 (78), 56 (76), 44 (81), 41 (78), 40 (100).
Analyse, berechnet für C-cHoqN-O.
C 71 ,86; H 6 ,96; N 6 ,45
C 71 ,97; H 7 ,03; N 6 ,16.
gefunden
In gleicher Weise wurden die entsprechenden Diäthyl- und Dimethylazepinoindolderivate (F.P. jeweils 145 0C bzw. 166-168 0C) durch Kondesation des Diäthyl- oder Dimethylthalliummalonats mit dem Benzylamin (V) erhalten.
Beispiel 4
Methyl-3-benzyl-i,2,3,4,5,6-hexahydroazepino—Γ4 ,5bJ-indol-5-carboxylat (VIIa)
a) Aus t-Butylmethyldiester (VIa):
Der t-Butylmethylester (VIa) (1,890 g, 4,35 mMol) wurde in 80 ml 1,2-Dichloroäthan aufgelöst und das System mit Stickstoff durchgespült. Wasserfreie Trifluoressigsäure (1,6 ml) wurde vermittels eines Hebers durch eine Gummiseheidewand zugsetzt. Die Lösung wurde unter Rückfluß 3,5 Stunden lang gerührt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde in 100 ml kaltem (gesättigtem), wässrigem Natriumcarbonat ausgegossen. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase mit 50 ml Dichloräthan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit (gesättigter) Natriumcarbonatlösung gewaschen und durch Phasentrennpapier auf wasserfreiem Kaliumcarbonat getrennt. Durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein braunes öl erhalten, das mit Äthylacetatheptan zerrieben wurde, wobei die Kristallisation eingeleitet wurde.
Der weißliche Feststoff wurde in zwei Mengen gesammelt, wobei 1,219 g ( 84 %) des gesuchten decarboxylierten Amins der Formel VII erhalten wurden. Diese Verbindungen wurden zweimal aus wässrigem Äthanol zur Analyse rekristallisiert.
030011/0745
F.P. : 135 - 135,5 0C
IR (CHCl3): 3480, 3075, 3045, 2940, 2840, 1740, 1600, 1500, 1460, 1435, 1350, 1275, 1230, 1220, 1200, 1163, 1026 cm"1
NMR (CDCl3) 8 2,94 (bs, 4 H); 3,24 (m, 2H); 3,76 (s, 3 H); 3,88 (s, 2H); 4,16 (m, 1H); 6,97-7,7 (m, 9H); 8,68 (bs, 1H).
Massenspektrum (80 eV) m/e (rel.Intensität) 334 (M+, 37),
216 (100), 156 (61), 91 (49), 42 (32) Analyse, berechnet für C31H22N3O2
C 75,42; H 6,63; N 8,38 gefunden C 75,63; H 6,90; N 8,41
b) Aus dem Dimethyldiester (VIc):
Diester VIc (9,3 g, 24 mMol), Lithiumchlorid (1,3 g, 30 mMol) und Wasser (620 mg, 34 mMol) wurden in wasserfreiem Trimethylformamid (20 ml) unter Stickstoff aufgelöst,und die umgerührte Lösung wurde 1 Stunde lang in ein vorgewärmtes ölbad (160 165 0C) eingesetzt. Die Lösung wurde sofort trüb und entwickelte CO«. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch unter heftigem Umrühren in Wasser (400 ml) gegossen. Der sich bildende gummiartige Feststoff wurde durch Filtrieren durch Glaswolle aufgefangen, in Methylenchlorid aufgelöst und getrocknet (MgSO4). Nach Konzentrieren der Lösung wurde das Produkt durch Säulenchromatografie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid ausgewaschen wurde. Dabei wurde ein Feststoff erhalten, der aus Hexan rekristallisiert wurde und die Verbindung VIIa lieferte, die identisch war der zuvor dargestellten Verbindung (6,6 g, 83 %).
Beispiel 5
Methyl-1-birfcy^lj^ij^ 3,4,5,6-hexahydroazepino- L4 , 5bJ-in5ol-5,5-dicarboxylat (VI'; R1=R =--H; R.=CHQ; R4 1= t-Butyl)
Eine Lösung von N-Benzylamin (VIa) (202 mg, 0,465 mMol) in trockenem- Essigsäure (7,5 mMol) wurde unter Wasserstoff und
030011/0745
unter einem Druck von 1 bar mit 5 % Pd/C-Katalysator (22 mg) eineinhalb Stunden lang hydrogeniert.
Der Katalysator wurde abfiltriert, und es wurde mit heißem Methanol gewaschen.
Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen aus dem Filtrat entfernt, wobei ein leicht gelbliches öl zurückblieb, das in Dichlormethan (50 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde auf 0 0C abgekühlt, dann wurde 10 %-ige, wässrige NaOH (25 ml) zugesetzt, und die Lösung 10 Minuten lang heftig gerührt.
Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Dann wurde sie abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft, wobei ein leicht gelbliches öl erhalten wurde, das allen Kristallisierungsbemühungen widerstand, jedoch aus dem gewünschten reinen debenzylierten Diesteramin (155 mg, 97 %) bestand.
IR (CHCl3): 3445, 3435, 3035, 2975, 2915, 1730, 1615, 1455,
1430, 1365, 1250, 1140, 1020, 840, 800 cm~1 NMR (CDCl3) <f 1,48 (s, 9H); 2,24 (s, 1H); 2,96 (m, 2 H);
3,16 (m, 2H); 3,72 (m, 2 H); 3,78 (m, 3 H);
7,04-7,60 (m, 4H), 8,88 (bs, 1H). Massenspektrum (80 eV) m/e (rel.Intensität) 344 (M+, 100 %),
245 (82), 229 (56), 216 (96), 215 (87),
203 (87), 171 (67), 155 (74).
Beispiel 6
Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-L4,5bJ-indol-5-carboxylat (Villa)
Das Monoester-benzylamin (VIIa) von Beispiel 4 (915 mg, 274 mMol) wurde in 50 ml Eisessig gelöst,und es wurde 100 mg 5 %-iger Pd/C-Katalysator zugesetzt. Das Gemisch wurde unter einem Druck von 1 bar 18 Stunden lang hydrogeniert und dann durch Glasfaserpapier filtriert.
03001 1/074 5
Der Katalysator wurde mit 50 ml heißem Methanol gewaschen, und die zusammengefaßten Filtrate wurden verdampft, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde in 75 ml Chloroform aufgelöst, wonach 100 ml gesättigtes, wässriges Natriumcarbonat zugesetzt wurde. Das zweiphasige System wurde 15 Minuten lang heftig gewaschen, und die Schichten voneinander getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform gewaschen, und die zusammengefaßten Chlorformphasen wurden mit Salzlauge gewaschen, wonach sie durch Phasentrennpapier auf wasserfreiem Kaliumcarbonat getrennt wurden. Das Material wurde filtriert, und das Lösungsmittel verdampft, wobei ein dicker, öliger Rückstand zurückblieb, der durch Zerreiben mit Athylacetatheptan verfestigt wurde. Das Material wurde filtriert, wobei 532 mg (80 %) des gesuchten debenzylierten Amins (Villa) erhalten wurden.
Die Mutterlauge wurde auf Silicagel mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatografiert, wobei weitere 87 mg des gesuchten Stoffs erhalten wurden und die Gesamtausbeute auf 93 % anstieg. Der Stoff läßt sich auf Athylacetatheptan rekristallisieren.
F.P.: 138 - 139 0C
IR (CHCl3): 3465, 2950, 2925, 1735, 1630, 1460, 1435, 1220,
1160, 1015 cm"1
NMR (CDCl3) <f 2,20 (bs, 4H); 8,48 (bs, 1 H); Massenspektrum (80 eV) m/e (rel.Intensität) 244 (M+, 58),
215 (29), 202 (100), 170 (31), 156 (26),
142 (35) , 43 (80) , 42 (30) .
Beispiel 7
Dimethyl-3-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-r4 , 5bJ-indol-5,5b -dicarboxylat (VIc)
Einer Lösung von 0,25 g (0,96 mMol) N-Benzyl-tetrahydro-/&- carbolin (IVa) und 110 μΐ Triäthylamin in 7 ml trockenem Benzol, welche unter Stickstoff bei 5 0C gerührt wurden, wurde tropfen-
03001 1/0745
weise 110 μΐ tert-Butylhypochlorit (0,9 54 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde eineinhalb Stunden lang bei 5 0C gerührt, und dann in einem Trenntrichter in 3 ml kaltes Wasser abgegossen. Nach leichtem Schütteln wurden die Schichten sich voneinander trennen gelassen, wobei die Wasserschicht weggeschüttet wurde. Die Benzolschicht wurde durch Filtrieren durch einen Natriumsulfatkegel in Phasentrennpapier filtriert. Der Trenntrichter und der Filterkegel wurden mit trockenem Benzol gewaschen, und das Benzolfiltrat unter Vakuum auf 3 ml eingedampft. Durch Zugabe von trockenem Benzol wurde das Volumen auf 7 ml gebracht, wonach 0,335 g (1 mMol) Thalliumdimethylmalonat zugesetzt wurden und die heftig gerührte Lösung unter Stickstoff 23 Stunden lang unter Rückfluß gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch Glasfaserpapier filtriert, wonach das Benzol unter Vakuum verdampft wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und auf eine Silciumdioxidsäule (1,5 cm χ 30 cm) aufgebracht. Die Auswaschung mit Dichlormethan lieferte 0,205 g (55 %) eines leicht gefärbten Produkts. Durch Rekristallisierung aus Methanol wurden weiße Kristalle der Verbindung VIc erhalten.
F.P. und mF.P. 166 - 168 0C.
NMR (CDCl3, S ): 2,97 (s, 4H); 3,8 (s, 2H); 3,88 (s, 6H);
3,93 (s, 2H); 7,24-7,8 (m, 9H); 8,64 (bs,1H) IR (KBr, V ): 3510, 3010, 3000, 2950, 2940, 2920, 2880,
ΪΏ3.Χ
2825, 1750, 1705, 1490, 1450, 1440, 1435,
1345, 1320, 1285, 1275, 1255, 1240, 1220 (breit),
1185, 1165, 1145, 1135, 1125, 1110, 1090,
1075, 1055, 1035, 980, 960, 935, 700, 690,
670, 635 cm"1
IR (CHCl,,^ ):3440, 3000, 1725, 1455, 1425, 1210 (breit),
1045, 1025, 975 cm "
Massenspektrum (m/e) 392 (M+)
030011/0745
- 31 -
Beispiel 8
Diitiethyl-1 ,2,3,4 /5,6-hexahydroazepino-f4 , 5bJ-indol-5,5-dicarboxylat(vi'a )
Zu 1,6 g (4,08 mMol) Diesterbenzylamin (VIc), die in 50 ml Essigsäure gelöst waren, wurden 0,2 g 5-%iger Palladiumkatalysator auf Holzkohle zugesetzt. Bei Hydrogenierung unter atmosphärischem Druck mit heftigem Rühren erfolgte die Beendigung der Wasserstoffaufnähme nach 3 Stunden. Die Lösung wurde durch Glasfaserpapier filtriert und Flasche und Filter mit Dichlormethan gewaschen. Das Dichlormethan wurde unter Vakuum einer Wasserstrahlpumpe entfernt,und die Essigsäure vermittels einer Vakuumpumpe mit einer Trockeneis/Aceton-Falle abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan aufgenommen, mit 10 %-igem wässrigem Natriumcarbonat gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet, dann filtriert und unter Vakuum zu einem weißen Pulver (Verbindung VI'a , 1,231 g - 100 %) konzentriert.
NMR (CDCl3,^): 2,4 (bs, 1H) ; 2,9 (t, 2H); 3,1 (t, 2H);
3,66 (s, 2H); 3,72 (s, 6H); 6,9-7,5 (m, 4H);
8,66 (bs, 1 H).
Massenspektrum (m/e) 302 M
Beispiel 9
Dimethyl-3-benzyl-9-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino- La, 5b]-indol-5,6-dicarboxylat (VId)
Entsprechend dem Verfahrensgang zur Darstellung des Indolazepins VIc wurde der 9-Methoxyisomer VId, F.P. 128-130 0C dargestellt in einer Ausbeute von 65 %.
NMR (CDCl3) S :8,34 (br s, 1H); 7,29 (m, 6H); 6,90 (m, 2H);
3,81 (S7 3H); 3,76 (s, 6H); 3,67 (s, 2H);
2,87 (s, 4H)
IR (KBr) U" v :3400, 2960, 2840, 1749, 1722, 1480, 1465, 1450,
1430, 1250, 1220, 1140, 1030, 835, 740, 700 era"
Analyse berechnet für Co4*i26N2i">5:
C 68,23 H 6,20 N 6,63
gefunden C 68,20 H 6,24 N 6,50
030011/0745
Beispiel 10
Dimethyl-3-benzyl-9-chloro-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino- LA ,5bJ-indol-5,5-dicarboxylat (VIe)
Entsprechend dem Verfahrensgang zur Herstellung des Indolazepins VIc wurde die 9-chloro-Verbindung VIe, F.P. 111-113 in 60 %-iger Ausbeute dargestellt.
NMR (CDCl3) S : 8,49 (s, 1H); 7,22 (m, 8H); 3,78 (s, 2H);
3,74 (s, 6H); 3,65 (s, 2H); 2,84 (s, 4H);
IR (KBr) J^ ax : 3404, 2960, 2920, 2890, 2840, 1725, 1455,
1430, 1320, 1260, 1250, 1230, 1130, 1050, 880, 803, 802, 740, 735, 695 cm"1
UV (Äthanol) λ max 239, 295 ran.
Analyse berechnet für C23H23N2O4Cl:
C 64,71 H 5,43 N 6,56 Cl 8,31 gefunden C 64,76 H 5,53 N 6,54 Cl 8,55
Beispiel 11
Dimethy1-3-benzy1-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepinc—f4, 5bJ-indol-5,5-dicarboxylat (VIf)
Entsprechend dem Verfahrensgang zur Herstellung des Indolazepins VIc wurde die 9-bromo-Verbindung VIf, F.P. 116-118 0C in 55 %-iger Ausbeute dargestellt.
NMR (CDCl3) S : 8,48 (br S, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,25 (s, 5H);
7,14 (S, 2H); 3,77 (s, 2H); 3,72 (s, 6H);
3,62 (s, 2H); 2,81 (s, 4H); IR (KBr) Vmax '■ 3440, 2950, 2905, 2815, 1745, 1732, 1465,
1435, 1245, 1220, 1140, 1045, 1025, 790,
740, 695 cm"1
UV (Äthanol)X.mav 238, 293 nm
Iu ax
Analyse berechnet für C23H23N3O4Br
C 58,60 H 4,92 N 5,94 Br 16,95 .. gefunden C 58,56 H 4,84 N 5,82 Br 17,10
03001 1/0745
Beispiel 12
a) Methy1-4-dimethoxymethy1-hexanoat
Einer (70 ml) wasserfreies Methanol und (3 Tropfen) konzentrierte Schwefelsäure enthaltenden Lösung wurden (10,2 g, 64,5 mMol) Methyl-4-formylhexanoat zugesetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang umgerührt und dann zur Neutralisierung der Säure Kaliumcarbonat in fester Form zugesetzt. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde unter Vakuum verdampft, wonach Wasser (100 ml) zugesetzt und die Lösung zweimal mit Hexan (50 ml) und noch einmal mit Äther extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eingedampft, wobei das gelöste Acetat ohne Aldehydverunreinigung erhalten wurde (12,27 g, 93,2 %).
Siedepunkt: 60 - 70 0C (Kugelrohr, 0,1 mm) IR (rein) : 2950, 2820, 1730, 1430, 1170, 1105, 1070, 960,
885 cm"1
NMR (CDCl3) <?:0,88 (t, 3 H); 1,24-1,96 (m, 5 H); 2,34 (t, 2 H);
3,32 (s, 6 H); 3,82 (s, 3 H); 4,10 (d, 1 H) Massenspektrum (80 eV) m/e (rel.Intensität) 204 (M+, 1)
203 (6), 173 (100), 141 (99), 109 (73), 99 (90),
75 (97).
b) Äthyl-4-diäthoxymethy1-hexanoat
Das Äthylacetal wurde aus dem Aldehyd mit 84 % Ausbeute in gleicher Weise wie das Methylacetal gewonnen. Die Estergruppe ändert sich unter diesen Bedingungen.
Siedepunkt: 90 - 100 0C (Kugelrohr, 0,1 mm)
NMR (CDCl3) S'- 0,95 (t, 3 H); 1,23 (t, 6 H); 1,33 (t, 3 H);
1,25-2,06 (m, 5 H); 2,43 (t, 2 H); 3,63 (q, 4 H);
4,23 (q, 2 H); 4,40 (d, 1 H)
c) 4-Dimethoxymethyl-1-hexanol
Der Methylacetalester (9,8 g, 48 mMol) als Endprodukt von Bei-
030011/07A5
spiel 7a wurde in Tetrahydrofuran (THF; 20 ml) aufgelöst und bei 0 0C tropfenweise einer Ätherlösung von Lithiumaluminiumhydrid (LAH, 50 ml einer 1 M-Lösung) zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe (nach etwa 30 Minuten) wurde das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, wobei langsam Wasser (1 ml) zugesetzt wurde. Es wurde ausreichend viel 20 %-ige wässrige KOH zugesetzt, um den Feststoff aufzulösen, und die Lösung fünf Mal mit Äther (25 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wurde der gesuchte Alkohol (7,86 g, 93 %) als klare, farblose Flüssigkeit erhalten.
IR (rein): 3400,2940, 2830, 1460, 1380, 1190, 1110, 1060,
960 cm"1
NMR (CDCl3) £ 0,9 (t, 3 H); 1,4 (m, 7 H); 2,9 (bs, 1 H); 3,2 (s, 6 H); 3,42 (t, 2 H); 4,15 (d, 1 H)
d) 4-Diäthoxymethyl-1-hexanol
Eine Lösung des Äthylacetalester-Endprodukts (9,367 g, 38 mMol) von Beispiel 7b in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde im Verlaufe einer halben Stunde bei einer Temperatur von 0 0C einer Lithiumaluminiumhydridlösung in Äther (40 ml in einer 1-M-Lösung) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang unter Rückfluß gehalten und dann sich auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Magnesiumsulfatheptahydrat (9,86 g, 40 mMol) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch 12 Stunden lang heftig gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mehrere Male mit Äther ausgewaschen. Das zusammengefaßte Filtrat und die gewaschenen Feststoffe wurden mit 10 %-iger wässriger KOH (10 ml)und mit Salzlauge (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Kugelrohrdestillation (Siedepunkt 90 - 100 0C, 0,1 mm) wurde das Hydroxy-acetal (7,0 g, 90,3 %) erhalten. IR (rein): 3400, 2985, 2940, 1880, 1460, 1380, 1115, 1065, 730 cm"1
030011/07*5
NMR (CDCl3) & 0,93 (t, 3 H); 1,23 (t, 6 H); 1,16-1,83 (m,7H); 2,16 (bs, 1 H); 3,66 (m, 6 H); 4,40 (d, 1 H)
e) i-Bromo-4-dimethoxymethylhexan und 1-Bromo-4-formylhexan (IXa)
Kohlenstofftetrabromid (1,824 g, 5,5 mMol) und Triphenylphosphin (1,443 g, 5,5 mMol) in Äther (15 ml) wurden eine halbe Stunde lang unter Rückfluß gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das 4-Dimethoxymethyl-1-hexanol in Äther (6 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, wobei sich eine schnelle Entfärbung der gelben Aufschlämmung ergab und sich ein lederfarbener Feststoff ausfällte. Das Gemisch wurde dann durch Celite filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum (ca. 10 mm Hg-Säule) gebracht, um das überschüssige Kohlenstofftetrabromid und das Bromoform-Nebenprodukt abzuscheiden. Das Destillationsgefäß wurde auf 50 - 60 0C erhitzt und das Destillat vermittels einer Trockeneisfalle aufgefangen. Das Destillat war das gesuchte Bromoacetal (700 mg, 66 %), welches mit Spuren von Kohlenstofftetrabromid und Bromoform verunreinigt war. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung zur Hydrolyse eingesetzt.
Die Hydrolyse des Bromacetals in das entsprechende Bromoaldehyd (1-Bromo-4-formylhexan) erfolgte in der Weise, daß Tetrahydrofuran/1 η HCl (10:1) (6 ml) bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang eingerührt wurde (94 % Ausbeute).
Zum Vergleich wurde das Bromoacetal aus dem Bromo-aldehyd dargestellt. Das Bromo-aldehyd (52,4 mg, 0,27 mMol) wurde in trockenem Methanol (1 ml) aufgelöst und ein Kristall p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang gerührt und dann in Dichlormethan (15 ml) gegossen. Die Lösung wurde mit gesättigtem, wässrigem Natriumcarbonat ( 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Konzentrieren wurde das Acetal (60^4 mg, 93,2 %) als farbloses öl mit den nachstehend angegebenen Eigenschaften erhalten:
03001 1/0745
IR (rein) : 2960, 1460, 1110, 1070 cm 1
NMR (CDCl3) S 0,92 (t, 3 H); 1,20-2,04 (m, 7 H); 3,38 (s, 6 H);
3,40 (t, 2 H); 4,16 (d, 1 H)
Massenspektrum (80 eV) m/e (rel.Intensität) 238, 240 (M+, 0,01)
207, 209 (38, 37), 75 (100).
f) (±) Vincadifformin (Ia) Verfahrensgang 1 :
Das Bromoaldehyd-1-bromo-4-formylhexan (194,5 mg, 1 mMol) wurde in 6 ml trockenem Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst und 123 mg (0,50 mMol) Amin Villa in 6 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann trockenes Triäthylamin (0,5 ml) zugesetzt und die Lösung 12 Stunden lang auf 40 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (40 ml) aufgenommen und mit (gesättigtem) wässrigem Natriumcarbonat (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf eine TLC-Präparationsplatte (2 mm, Merck Alumina) aufgebracht und mit Dichlormethan entwickelt. Die Bande bei Rf 0,4-0,6 wurde ausgewaschen, wobei 71 mg reines ^Vincadifformin in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Das Alkaloid wurde aus 95 % Äthanol rekristallisiert.
F.P. : 124 - 125 0C (Lit.: 124-125 0C, siehe J.Kutney,K.Chan, A.Failli, J.M.Fromson, C.Gletsus und V.Nelson, J.Am.
Chem.Soc, 9j), 3891 (1968)
IR (CHCl3) : 3420, 3360, 2930, 2850, 2775, 1665, 1605, 1470, 1460, 1432, 1290, 1275, 1250, 1235, 1155, 1110, 1045 cm"1
NMR (CDCl1) £ 1,6-3,6 (Komplex m, 18 H); 3,76 (s, 3 H);
(),74-7,5 (m, 4 H), 8,96 (bs, 1 H). UV (JTtOJl) nm (log€ ) 225 (4,12), 297 (3,15), 327 (4,06)
ι ι / rm 5
MassenSpektrum (80 eV) m/e (rel.Intensität) 338 (M+, 67), 124 (100) .
Verfahrensgang 2:
Das Amin Villa (125,8 mg, 0,515 mMol) wurde in trockenem Benzol (3 ml) aufgelöst und 1-Bromo-4-formylhexan (97,5 mg, 0,505 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 51 Stunden lang bei 45 0C gerührt und dann in Äther/Dichlormethan (1:4) aufgelöst. Die Lösung wurde mit 1,0 η HCl extrahiert und die wässrige Phase mit Benzol gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit wässrigem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 11 bis 12 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Konzentrieren blieb ein leicht gelbliches öl (90 mg) zurück, das durch PTLC (Merck Alumina, 5 % Methanol / 95 % Dichlormethan) getrennt wurde. Die Bande bei Rf 0,5-0,7 wurde isoliert und ausgewaschen, wobei +Vincadifformin (45 mg, 26 %) als öl erhalten wurde, das bei Impfung kristallisierte.
Beispiel 13 JiH-Methoxyvincadifformin (Ib) (Ervincein)
a) Methyl-8-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-£4,5bJ-indolcarboxylat VIIIb
Eine Lösung von Dimethy.l-3-benzyl-8-methoxy-1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6-hexahydroazepino- [4,5b]-indol-5,5-dicarboxylat VIb (1,00 g, 2,37 mMol, erhalten aus 6-Methoxytryptamin durch einen ähnlichen Verfahrensgang wie dem für VIa beschriebenen), Lithiumchlorid (0,111 g, 2,61 mMol) und 128 μΐ Wasser in 10 ml N,N-dimethylformamid wurde zwei Stunden lang unter Stickstoff bei 140 0C gerührt. Das Gemisch, das während dieser Zeit heterogen wurde, wurde auf 20 0C abgekühlt, in 200 ml Wasser abgegossen und mit zwei Portionen von jeweils 75 ml Benzol extrahiert. Die Benzollösungen wurden mit Salzlauge gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu 0,747 g (86 %) des Monoesters VIIb konzentriert, der durch chromatographische Behandlung auf Siliziumdioxid gereinigt wurde. Auswaschung mit 2,5 % Methanol
030011/07*5
in Dichlormethan und Auskristallisierung aus Methanol zu F.P. 118 - 119 0C.
NMR (CDCl3) S 8,12 (s, 1 H); 7,2 (m, 6 H); 6,6 (m, 2 H);
3,66 (s, 5 H); 3,54 (s, 3 H); 3,5-3,2 (m, 3 H);
3,1-2,6 (m, 4 H)
Der vorgenannte N-benzylaminomonoester (0,375 g, 1,03 mMol) und 38 mg eines 10 %-igen Pd/C-Katalysators wurden in Essigsäure bei 20 0C unter einem Druck von 1 bar Wasserstoff 17 Stunden lang gerührt. Nach Filtrieren und Waschen des Katalysators mit Methanol wurden die Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Extraktion mit gesättigter wässriger K-CO3-Lösung, Salzlauge, Trocknen über K-CO3, Filtrieren und Konzentrieren ergaben 0,276 g (97 %) des Aminoesters VIIIb, der aus Methanol kristallisiert wurde.
F.P. 166- 167 0C
NMR (CDCl3) S 8,6 (s, 1 H); 7,25 (d, 1H,J=8Hz), 6,68 (m, 2 H);
3,74 (s, 3 H); 3,64 (s, 3 H); 3,58-2,70 (m,7H);
2,30 (br, s, 1 ■ H).
Analyse, berechnet für C1C-H18N2O3
C 65,67 H 6 ,61 N 10,21
C 65,45 H 6 ,62 N 10,02
gefunden
b) 2-Äthyl-5-mesyloxypentanal IXe
Zu einer Lösung von 2,55 g (0,01 Mol) 4-Dimethoxymethyl-1-methansulfonyloxyhexan in 40 ml Diäthyläther wurden 20 ml einer 1,2 η HCl zugesetzt und das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluß gerührt. Langsam wurde festes Kaliumcarbonat (3 g) zugesetzt, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit 25 ml A'ther extrahiert. Die zusammengefaßten Äther lösungen wurden mit Salzlauge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zu 1,66 g des Aldehyds IXe konzentriert.
NMR (CDCl3) ^ 9,57 (d, 1 H); 4,20 (m, 2 H); 3,00 (s, 3 H);
2,23 (m, 1 H); 1,88-1,09 (m, 6 H); 0,92 (t, 3 H)
030011/0745
IR (Film) I? 2955, 2930, 2870, 2700, 1715, 1450, 1340,
Iu 3. X -
1170, 970-910, 820 cm"1
c) 11-Methoxyvincadifformin oder Ervincein (Ib)
Eine Lösung des Aminoesters VIIIb (100 mg, 0,369 mMol), des Mesyloxyaldehyds IXe (0,0835 g, 0,401 mMol) und von Triäthylamin (0,122 g, 1,20 mMol) in 5 ml wasserfreiem Methanol wurde 17 Stunden lang bei 65 0C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und das Rückstandsöl mit PTLC (1,5 mm Silica, 3 % Methanol in Dichlormethan) chromatographiert. Das Ervinceinband wurde gefunden durch Besprühen des Plattenrands mit Cerammoniumsulfat, wodurch eine charakteristische Blaufärbung erzielt wurde. Auswaschen von Ervincein aus dem getrennten Band mit 1: 10 Methanol in Äther und Konzentrieren lieferte 0,0981 g (73 %) Ervincein Ib. Das Produkt kristallisierte aus Methanol. F.P. : 90 - 92 0C NMR (CDCl3) <£ 8,88 (bs, 1H); 7,04 (d, 1H); 6,36 (m, 2H);
3,74 (s, 6H); 3,27-0,69 (m, 14H); 0,55 (t, 3H) IR (KBr) : 3390, 1685, 1620, 1500, 1270 cm"1 MS (80 eV) m/e : 368 (M+), 124 (Basis)
UV (Äthanol) X m (log£ ) : 249 (4,00), 330 (4,12). max
Beispiel 14
± Pandolin und epi-Pandolin
a) 4-Ä'thyl-5-hydroxypentansäure-lacton (XII)
Aldehydester XI (15,3 g, 97 mMol) wurde in wasserfreiem Metha nol (125 ml) auf 0 0C abgekühlt und Natriumborhydrid (1,84 g, 48 mMol) in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur unter 20 0C blieb. Nach Beendigung des Zusetzens wurde die Lösung eine halbe Stunde lang gerührt und dann in Wasser abgegossen. Die wässrige? Losung wurde in Ά\ her (3 χ 75 ml) extrahiert. Die zuEammengefaßten Exi-rnM» wurden mil gesättigter Snli'lau'R; <}f:Wii;.'c])r-n, qetrof]:]:";t
(MgSO.) und unter Vakuum konzentriert. Das öl wurde in Benzol (200 ml) aufgenommen, und es wurde p-Toluolsulfonsäure (1 g) zugesetzt. Die Lösung wurde 15 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, wobei eine mit wasserfreiem Calciumchlorid gefüllte Dean-Stark-Falle benutzt wurde. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO.), und das !lösungsmittel abgedampft. Die Destillation des Rohmaterials lieferte Lacton XII (7,2 g, 58 %). Siedepunkt: 70 - 75 0C (0,25 mm).
IR (rein): 2968, 1730, 1180, 1056 cm"1
NMR (CDCl3) cf 0,98 (3H, t) ; 1,2-2,2 (5H, m) ; 2,58 (2H, m) ; 4,0 (1H, d von d) , 4,3 5 (1H, m) .
b) Methyl-4-(Phenylseleny!methyl)hexanoat XIII
Diphenyldiselenid (3,65 g, 11,7 mMol) wurde in frisch destilliertem Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und in Dimethylformamid (10 ml) gelöstes Natriumborhydrid (0,89 g, 23 mMol) wurde sorgfältig unter Sauerstoffausschluß zugegeben (heftige Entwicklung von H-). Das Lacton XII (3g, 23 mMol) wurde dann zugesetzt, und die Lösung 8 Stunden lang auf 120 0C erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Lösung mit 3 % HCl angesäuert und mit Äther (4 χ 50 ml) extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und konzentriert. Die rohe Carboxylsäure wurde verestert durch Umrühren während 15 Stunden unter Rückfluß in wasserfreiem Methanol (20 ml) mit Triraethylorthoformat (2,5 g, 23 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (100 mg). Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt, wonach der Rückstand auf Silicagel in einer Säule chromatographiert und mit Hexan ausgewaschen wurde, bis das gelbe Diselenidband verschwunden war und anschließend mit Äther das reine Selenid (3,8 g, 55 %) ergab. Bei anderen Versuchen schwankte die Ausbeute von 25 % bis zu 55 %. Siehe Beispiel 14b1 wegen der Spektralangaben.
a') Methyl-4-(methansulfonyloxymethyl)hexanoat (XII') Aldehyd XI (6 g, 38 mMol) wurde in Methanol (60 ml) aufgelöst
03Π01 1 /07*5
und auf O 0C abgekühlt. Natriumborhydrid (0,75 g, 20 mMol) wurde langesam zugesetzt, um die Reaktionstemperatur unter 10 0C zu halten. Die Lösung wurde weitere 15 Minuten lang umgerührt und dann in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, und dann mit MgSO. getrocknet. Nach Lösungsmittelabscheidung unter Vakuum bei 3 0 0C wurde der von dem Aldehyd XI hergeleitete Rohalkohol erhalten, welcher in Methylenchlorid (60 ml) mit Triäthylamin (5,2 g, 51 mMol) aufgelöst und 0 0C abgekühlt wurde. Methansulf onylchlorid (5,5 g, 48 mMol) wurde tropfenweise zugesetzt, wonach 30 Minuten lang umgerührt wurde. Weitere 4 0 ml Methylenchlorid wurden zugesetzt, und die Lösung mit 3 %-iger HCl, gesättigtem, wässrigen Natriumcarbonat gewaschen und dann getrocknet (MgSO.). Nach Ausscheidung des Lösungsmittels und anschließender Destillation wurde das gesuchte reine Mesylat XII' (7,6 g, 81 %) erhalten.
Siedepunkt 145 - 150 0C (0,3 mm).
IR (rein) : 2965, 1734, 1350, 1175 cm"1
NMR (CDCl3) cf 1,0 (3H, t) ; 1,3-1,9 (5H, m) ; 2,45 (2H, t) ; 3,1 (3H, s); 3,8 (3H, s); 4,3 (2H, d).
b1 Methyl-4-(phenylseleny!methyl)hexanoat (XIII)
Diphenyldiselenid (2,8 g, 8,9 mMol) wurde in wasserfreiem Dimethylformamid aufgelöst. Natriumborhydrid (690 mg, 18 mMol) wurde sorgfältig zugesetzt (heftige Entwicklung von HL·), wobei sich die Lösung zu Ende der Reaktion von einer Orangefärbung zu nahezu farblos veränderte. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült und das Mesylat XII1 (2,1 g, 8,5 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur, dann 3 Stunden lang bei 45 0C gerührt und dann in Wasser (150 ml) gegossen. Das Produkt wurde durch Extrahieren der wässrigen Lösung mit Pentan (4 χ 75 ml) erhalten. Der Pentanextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO,) und zu einem gelben öl konzentriert. Durch Chromatographieren auf einer Säule auf Silicagel, Auswaschen mit Hexan bis das gelbe Di-
030011 /0745
selenidband abging und anschließendes Auswaschen mit Äther wurde das reine Selenid XIII (2,2 g, 90 %) erhalten. IR (rein) : 3060, 2960, 1735, 1578 cm"1 NMR (CDCl3) 6 0,85 (3H, t); 1,2-1,9 (5H, m); 2,3 (2H, t);
2,9 (2H, d); 3,6 (3H, s); 7,15 (3H, m),
7,44 (2H, m).
c) Methyl-4-äthyl-4-pentanoat (XIV)
Zu einer Lösung von Selenid XIII (1,8 g, 6,0 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) bei - 78 0C wurde m-Chlorperbenzoesäure (1,28 g, 85 %, 6,3 mMol) zugesetzt. Die Lösung wurde während 30 Minuten sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann mit Wasser, gesättigtem Natriumcarbonat gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Methylenchlorid wurde unter Vakuum entfernt und das Selenoxid in Kohlenstofftetrachlorid (15 ml) aufgenommen. Triäthylamin (640 mg, 6,3 mMol) wurde zugesetzt und die Lösung 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Methylenchlorid (25 ml) aufgenommen, mit gesättigtem, wässrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (MgSCK) und auf einem Rotorverdampfer konzentriert. Das Roholefingemisch XIV wurde abdestilliert, Siedepunkt 70 - 75 0C (25 mm), wobei ein farbloses öl (630 mg, 74 %) erhalten wurde. IR (rein) : 3070, 2960, 1740, 1654, 1160 cm"1 NMR (CDCl3) <f 1,0 (3H, t) ; 2,03 (2H, q) ; 2,2-2,6 (4H, m) ; 3,64 (3H, s); 4,7 (2H, d).
d) Methyl-4-äthyl-4-oxyranylpentanoat (XV)
Bei 0 0C wurde m-Chloroperbenzoesäure (1,25 g, 85 %, 6,1 mMol) einer-umgerührten Lösung von Olefin XIV (800 mg, 5,6 mMol) in Methylenchlorid (8 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und weitere 3 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Lösung mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO-) und unter Vakuum konzentriert. Das Roh-
030011/07*5
produkt wurde durch Destillation, Siedepunkt 43 0C (0,3 mm) gereinigt (730 mg, 82 %) .
IR (rein) : 2965, 1735, 1165 cm"1
NMR (CDCl3)S 0,95 (3H, t); 1,6 (2H, m); 1,98 (2H, t) ; 2,4 (2H, t); 2,65 (2H, s); 3,8 (3H, s).
e) 4-A*thyl-4-oxyranylpentanal (IXd)
Diese Verbindung wurde erhalten aus der Verbindung XV durch Reduktion in Dichlormethan mit einer 1 M-DIBAL-Lösung (Diisobutylaminaluminiumhydrid) in Hexan bei - 75 0C. Der Verfahrensgang ist identisch dem für die Synthese der Verbindung IXc beschriebenen (Beispiel 10b).
f) Pandolin If und epi-20-Pandolin If1
Amin Villa (670 mg, 2,8 mMol) und Epoxyaldehyd IXd (470 mg, 3,7 mMol) wurden unter Stickstoff in Methanol (10 ml) eineinhalb Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (CH-Cl- - MeOH, 99:1) zeigten sich zwei Hauptprodukte (sichtbar als blaue Flecken nach Besprühen mit 10 %-igem Cerammoniumsulfat in 85 % Phosphorsäure). Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silicagel in der Säule chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid-Methanol (99:1) ausgewaschen wurde. Zwei Hauptbestandteile wurden erhalten. Der erste Bestandteil, Pandolin (If) wurde aus Acetonitril (F.P. 150 - 151 0C, 290 mg, 3 0 %) rekristallisiert, und der zweite, epi-20-Pandolin (If)/ wurde aus Acetonitril-Wasser (9:1) (F.P. 114 - 116 0C, 205 mg, 21 %) rekristallisiert. Beide Hauptbestandteile sind in jeder Hinsicht identisch, mit Ausnahme der optischen Drehung bei natürlichen Proben.
Für Pandolin (If):
IR (KBr) : 3500, 3400, 2965, 2800, 1678, 1620 cm"1 NMR (CDCl3)ί 0,96 (3H, t); 1,3-1,7 (4H, m) ; 1,7-2,3 (4H, m);
2,5-2,8 (3H, m); 2,8-3,1 (4H, m); 3,79 (3H, s);
6,8-7,05 (2H, m); 7,15-7,4 (2H, m); 9,05 (1H,breit)
030011 /0745
UV (MeOH) nm 228, 298, 326; MS (m/e) 354 (M+). Analyse, berechnet für C31H26N2O3
C 71 ,16 H 7 ,39 N 7 ,90
C 70 ,90 H 7 ,35 N 7 ,78
gefunden
Für epi-20-Pandolin (If):
IR (KBr) : 3450 (breit), 3400, 2960, 2805, 1682, 1620 cm"1
NMR (CDCl3) £ 0,96 (3H, t) ; 1,2-2,2 (8H, m); 2,45 (2H, m);
2,5-2,95 (3H, m) ; 3,05 (1H, s) ; 3,1 (1H, d) ;
3,78 (3H, s); 6,7-7,0 (2H, m); 7.05-7,3 (2H, m) ;
8,9 (1H, breit)
UV (MeOH) nm 228, 298, 326; MS (m/e) 354 (M+).
Beispiel 15
14-Hydroxyvincadifformin Ic und 14-Hydroxymethyl-e-norvincadifformin Id
a) Methyl-2-äthyl-4-oxyranylpentanoat
Zu Methyl-2-äthyl-4,5-dehydropentanoat (3,85 g, 27 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) bei 0 0C wurde m-Chloroperbenzoesäure (6,5 g, 85 %, 32 mMol) zugesetzt. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur gebracht und 12 Stunden lang gerührt. Der Feststoff, welcher sich gebildet hatte, wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen, und die zusammengefaßten Lösungen wurden dann mit gesättigtem, wässrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO-) und konzentriert. Destillation (100 0C, 25 mm) des Rohöls lieferte das Epoxyd (3,5 g, 81 %). IR (rein) : 2960, 1733, 1192, 1172 cm"1
NMR (CDCl3) S 0,90 (3H, t); 1,4-2,0 (4H, m) ; 2,38-2,68 (2H, m); 2,75 (1H, t); 2,95 (1H, m); 3,74 (3H, s).
b) 2-Äthyl-4-oxyranylpentanal IXc
Der Epoxyester (2,08 g, 13,1 mMol) wurde in MethylenChlorid (20 ml) unter Stickstoff gebracht und auf - 78 0C abgekühlt. Unter heftigem Umrühren wurde Diisobuty!aluminiumhydrid (1,2
030011/07*5
äquiv., 20 % in Hexan) tropfenweise während 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 20 Minuten lang gerührt und dann mit Methanol (2 ml) bei - 78 0C gelöscht. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die gebildeten Aluminiumsalze wurden durch Schwerkraftfiltration durch Glaswolle hindurch getrennt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die zusammengefaßten Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und unter Vakuum konzentriert. Destillation (60 - 65 0C, 25 mm) lieferte 2-Äthyl-4-oxyranylpentanal IXc (925 mg, 55 %).
IR (rein) : 3055, 2023, 2910, 1720, 1450, 1260 cm"1 NMR (CDCl3) <f 1,0 (3H, t) ; 1,1-2,1 (4H, m) ; 2,3-2,6 (2H, m) ; 2,85 (1H, t) ; 3,05 (1H, m) ; 9,85 (1H, d) .
c) 14-Hydroxyvincadifformin Ic und Isomer Id
Amin Villa (500 mg, 2,1 mMol) und Epoxyaldehyd IXc (0,5 g, 3,9 mMol) wurden 2 Stunden lang unter Stickstoff in Methanol (10 ml) unter Rückfluß gehalten. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt. Die Verbindung Id kristallisierte aus nach Absetzen Übernacht. Sie wurde aus Acetonitril (503 mg, 68 %), F.P. 153 - 154 0C, rekristallisiert. Der übrige Rückstand wurde durch Präparations-TLC (Silicagel, 3 % Methanol in Methylenchlorid, rf 0,6 für Ic und 0,15 für Id) gereinigt, wobei ein zweiter Bestandteil (Ic) als amorpher Feststoff (105 mg, 14 %) erhalten wurde.
Für Id:
-1
IR (KBr) : 3260, 2950, 1682, 1605 cm
UV (MeO]
Für Ic:
IR (Fill
UV (MeOH) nm 228, 298, 328; MS (m/e) 354 (M+).
UV (MeOH) nm 226, 298, 328; MS (m/e) 354 (M+)
IR (Film): 3360 (breit), 2950, 2790, 1640, 1600 cm"1
030011 /ΓΙ745
Beispiel 16
+ Pseudo-vincadifformin Ie und epi-14-pseudovincadifformin Ie'
a) 4-Äthyl-5-hydroxypentansäure-lacton
Methyl-4-formylhexanoat (15,3 g, 97 mMol) wurde in wasserfreiem Methanol (125 ml) auf 0 0C abgekühlt, und Natriumborhydrid (1,84 g, 48 mMol) in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur unter 20 0C blieb. Die Lösung wurde nach Beendigung des Zusetzens 3 0 Minuten lang gerührt und dann in Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit Äther (3 χ 75 ml) extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO^) und unter Vakuum konzentriert. Das öl wurde in Benzol (200 ml) aufgenommen, und dann wurde p-Toluolsulfonsäure (1 g) zugesetzt. Die Lösung wurde 15 Stunden lang unter Verwendung einer mit wasserfreiem Calciumchlorid gefüllten Dean-Stark-Falle unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO.) und das Lösungsmittel verdampft. Destillation des Rohmaterials lieferte 4-Äthyl-5-hydroxypentansäurelacton. Siedepunkt 70 - 75 0C (0,25 mm) (7,2 g, 58 %) IR (rein) : 2968, 1730, 1180, 1056 cm"1
NMR (CDCl3) (f 0,98 (3H, t) ; 1,2-2,2 (5H, m) ; 2,58 (2H, m) ; 4,0 (1H, d von d); 4,3 5 (1H, m).
b) Methyl-4-(bromomethyl)hexanoat
Wasserfreies HBr-Gas wurde durch das 4-Äthyl-5-hydroxypentansäure-lacton (3 g, 23 mMol) bei 60 0C während 30 Minuten durchgeleitet. Die Lösung wurde sich abkühlen gelassen und dann Methanol (15 ml) mit Trimethylorthoformat (2,5 g, 23 mMol) zugesetzt. Die Lösung wurde anschließend 8 Stunden lang gerührt, konzentriert und destilliert, Siedepunkt 70 - 75 0C CQ*1 mm), wobei der gesuchte Bromoester (4,3 g, 83 %) erhalten wurde. IR (rein) : 2955, 1733, 1170 cm"1
NMR (CDCl3) S 0,98 (3H, t); 1,3-2,0 (5H, m); 2,45 (2H, t); 3,6 (2H, d); 3,82 (3H, s).
030011/0745
c) 4-(Bromomethy1)hexanal IXb
Der vorgenannte Bromester (1,9 g, 8,5 mMol) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (20 ml) aufgelöst und unter heftigem Umrühren auf - 78 0C abgekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (10,2 ml, 1 Mol in Hexan) wurde während 10 Minuten tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde weitere 20 Minuten lang bei - 78 0C gerührt und dann durch Zusetzen von Methanol (2 ml) gelöscht. Die Lösung wurde anschließend in 3 %-ige HCl gegossen, mit Methylenchlorid (3 χ 30 ml) extrahiert und getrocknet (MgSO.). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde ein helles öl erhalten, das durch Destillation gereinigt wurde. Siedepunkt 78 0C (0,4 mm) (1,38 g, 84 %).
d) Pseudo-vincadifformin Ie (14-Äthyl-18,19-dinorvincadifformin) und epi-14-pseudovincadifformin Ie'
Azepinoindol Villa (1,00 g, 4,1 mMol) wurde in Methanol (30 ml) bei Zimmertemperatur gelöst und Bromaldehyd IXb (1,0 g, 5,3 mMol) zugesetzt. Die Lösung wurde vier Stunden lang gerührt, wobei Triäthylamin (1 ml, im Überschuß) zugesetzt und dann die Lösung unter Umrühren während 16 Stunden auf 40 0C erhitzt wurde.
Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid (75 ml) aufgenommen, mit gesättigtem, wässrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO.) und konzentriert. HPLC (unter Verwendung einer handelsüblichen 25,4 cm Mikroporacil-Säule mit einem Durchsatz von 0,9 ml/min) unter Auswaschen mit Chloroform lieferte zwei Bestandteile Ie (Rückhaltezeit: 10,3 min) und Ie1 (Rückhaltezeit: 8,5 min) in einem Verhältnis von 4:1, welche den beiden Bestandteilen (Verhältnis 4:1) in einer Probe von natürlichem Pseudovincadifformin entsprechen. Durch Säulenchromatographie unter mittlerem Druck (1,2 m χ 3,2 cm), Silicagel, Auswaschen mit Chloroform konnte der Hauptisomer als homogenes Material (durch HPLC) isoliert werden, das durch Zerreiben in Methanol und Wasser zur Kristallisation gebracht wurde. Es wurde aus Methanol-Wasser (95:5) rekristallisiert, F.P. 118 - 119 0C.
030011/0745
(170 mg, 12 %) . Anreicherung des verbleibenden Epimergemischs (460 mg, 34 %) durch selektive Kristallisation lieferte ein Gemisch in einem Verhältnis nicht besser als 1 : 1 Für Ie:
IR (KBr) : 3365, 2955, 2773, 1666, 1605, 740 cm"1 NMR (CDCl3) £ 0,95 (3H, t); 1,1-1,6 (4H, m); 1,6-2,15 (4H, m);
2,15-2,65 (3H, m); 2,65-2,95 (4H, m) ;
3,68 (3H, s); 6,5-6,7 (2H, m); 6,8-7,2 (2H, m) ;
8,7 (1H, breit)
UV (Methanol) nm 228, 298, 328.
Für ein Gemisch aus Ie und Ie1 (etwa 1:1) zeigte das NMR-Spektrum eine Verlagerung der Absorptionsbanden, welche auf mehr Protonen im Bereich O 1,6-2,5 und weniger Protonen im Bereich von 0 1,1 - 1,6 hinweist.
Beispiel 17
+_ 15-Chloro-, 15-Bromo- und 1 5-Methoxyvincadifformin
Ausgehend von den hydrogenierten Azepinoindolen VIIIc, VIIId und VIIIf, welche jeweils aus den Verbindungen VIIc, VIId bzw. VIIf nach einem ähnlichen Verfahrensgang wie dem zur Darstellung der Verbindung Villa erhalten wurden, wurden diese Verbindungen durch den für Vincadifformin Ia angegebenen Verfahrensgang dargestellt. Die Chlor- und Bromprodukte wurden durch präparatives TLC auf Siliziumdioxid (silica Merck) gereinigt und mit 2 % Methanol in Dichlormethan entwickelt. Das Bromvincadifformin Ih Rf 0,60 ließ sich leicht von der geringeren Vincadifformin Ia -Komponente Rf 0,48 trennen, das auf das verunreinigende Indolazepin Villa zurückzuführen war. Die Chlorverbindung Ig (Ausbeute 70 %) kristallisierte aus Methanol, F.P. 131 - 132 0C.
NMR (CCl4) 8,98 (br s, 1 H); 7,02 (m, 2 H); 6,71 (d,J = 8Hz,
1 H); 3,72 (s, 3 H); 3,20 - 0,80 (br m,~15 H);
0,64 (+, 3 H)
IR (CHCl,)V 3370,2930, 2770, 1665, 1600, 1465, 1290,
j ITl el X μ
1260, 1150 cm
030011/0745
UV (MeOH) Xmav (log£) 225
(s, 4.11), 311 (4,20), 338 (4,17); MS (80 eV) m/e (rel.Intensität in %) 372 (45, 125 (15, 124 (100).
Die Bromverbindung Ih (Ausbeute 45 %) widerstand einer Kristallisierung.
r
NMR (CCl4J 894
^ 1 H). 7fl0 (m^ 2 Hj. 6^58 (d^ j _ 10HZf
1 H); 3,64 (s, 3 H); 3,20-0,76 (br m, 15 H);
0,60 (t, 3 H);
IR (CHCl3) 3360, 2930, 2775, 1665, 1600, 1460, 1290, 1260,
1150 cm"1
UV (MeOH) λ (log£ ) 225 (sh, 4,11); 310 (4,19), 331 (4,17),
MS (80 eV) m/e (rel.Intensität in %) 418 (12),
416 (12) , 125 (39) , 124 (100) .
Die Verbindung bildete ein Pikrat, das aus 95 % Äthanol kristallisierte, F.P. 203 - 204 0C.
Die Methoxyverbindung Ii (Ausbeute 60 %) war amorph.
NMR (CDCl3) S 8,75 (br s, 1 H); 6,77 (br s, 1 H); 6,62 (m,2H);
3,73 (s, 3 H); 3,71 (s, 3 H); 3,38 - 0,80
(m, 15 H); 0,58 (t, 3 H); IR (CHCIo) ^ 3380, 2925, 2760, 1660, 1600, 1210, 1140 cm"1
j ITIaX
(logE ) 228 (sh, 4,10), 313 (4,23), 331 (4,14).
MS (80 eV) m/e: 368 (M+), 124 (Basis), Ein Pikrat wurde aus 95 % Äthanol rekristallisiert, F.P. 152 - 153 0C.
030011/0745
ORIGINAL INSPECTED

Claims (29)

DIPL.-ING. J. RICHTER DIPL.- ING. F. WERDERMANN PATE NTANWALTE ZÜGEL. VERTRETER BEIM EPA · PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE EPO ■ MANDATAIRES AGREES PRtS J-1OEB •ANMELDER: Martin E. Kuehne Burlington, Vermont /USA TITEL: Verfahren zur Herstellung von - Vincadifformin und verwandter Derivate .sowie Zwischenverbindungen ZUSATZ zu P 27 58 896.I D-2OOO HAMBURG 36 NEUER WALL IO 3p (O 4 O) 34 00 45/34 00 56 TELESRAMME: INVENTIUS HAMBURG IHR ZEICHEN/YOUR FILE UNSER ZE1CHEN/OUR FI1_e2 8 8 6 ~ I Z ~ 7 9 3 8 ^ DATUM/DATE 2J> . AUgUSt 1979 Patentansprüche :
1.) Verfahren zur Herstellung von + Vincadifformin und verwandter Derivate der allgemeinen Formel I
CO2R4
(D
in welcher R und R2 Wasserstoff, Hydroxy, Acyloxy, Carbamat, Alkoxy, Alkyl oder Halogen oder eine Kombination derartiger Substituenten, R-j, R. und R^ gleien oder unterschiedlich und Wasserstoff oder Alkyl miL 1 bis 7 Kohlen-
P 3 η O 1 1 / * ·::" I
stoffatomen sind, A eine gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Alkyl-, Hydroxy- oder Hydroxyalkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, darstellt, dadurch gekennzeichnet , daß a) ein Tetrahydro-β -carbolin der Formel
(ID
mit Benzoylchlorid zu einer Verbindung der Formel
(III),
in welcher (Jj einen Phenylrest darstellt, umgesetzt, b) die Verbindung von Formel III vermittels eines Reduktionsmittels zu einer Verbindung der Formel
(IV)
reduziert,
030011/0745
c) die Verbindung von Formel IV mit t-Butylhypochlorit in Anwesenheit von Triäthylamin zu einer Verbindung der Formel
N-CHn-
(V)
chloriniert,
d) die Verbindung von Formel V mit Dialkylmalonatsalz
unter Rückfluß zu einer Verbindung der Formel VI, in welcher R5 = H ist, umgesetzt
(VI),
0OR,
R4OOC
welche ggf. N« -alkyliert werden kann zu einer Verbindung der Formel VI, in welcher R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist,
e) die Verbindung von Formel VI teilweise zu einer Verbindung der Formel
N-CH-,-
-(VII)
j COOR4
030011/0745
decarbalkoxyliert wird, in welcher R,- Wasserstoff oder eine C--C7~Alkylgruppe ist,
f) die Verbindung von Formel VII in eine Verbindung der Formel
(VIII)
COOR,
hydrogeniert und
g) die Verbindung von Formel VIII mit einem funktionalisierten Aldehyd, das in der Lage ist, eine Enammonium-Zwischenverbindung mit einem sekundären Amin, typischerweise einem Halogen- oder Epoxyaldehyd, in Gegenwart von Triäthylamin zu bilden, zu dem gewünschten Vincadifformin oder der Formel I analogem Vincadifformin umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Verfahrenssehritten
e) die Verbindung von Formel VI zu einer Verbindung
R4OOC
(VI'),
in welcher R5 ein Wasserstoffatom an einer C.-C_-Alkyl-
030011/07*5
gruppe ist, hydrogeniert,
f) die Verbindung von Formel VI1 teilweise zu einer Verbindung der Formel
(VIII)
COOR,
decarbalkoxyliert und
g) die Verbindung von Formel VIII mit einem funktionalisierten Aldehyd, typischerweise einem Halogen- oder Epoxyaldehyd, in Gegenwart von Triäthylamin zu dem gewünschten Vincadifformin oder der Formel I analogem Vincadifformin umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Verfahrensschritt b) als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogenierung in Verfahrensschritt f) in Gegenwart eines Pd-Katalysators durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Dialkylmalonatsalz in Verfahrensschritt d) Thallium-tbutylmethylmalonat eingesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Decarbalkoxylierung in Verfahrensschritt e) durch Aufbereitung mit einem Reagenz erfolgt, das ausgewählt ist aus
030011/0745
wasserfreier Trifluoressigsäure, wasserfreiem Trifluoressigsäureanhydrid und Gemischen dieser Stoffe.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Dialkylmalonatsalz in Verfahrensschritt d) Talliumdimethylmalonat eingesetzt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Decarbalkoxylierung in Verfahrensschritt e) vermittels Lithiumchlorid in Dimethylformamid ausgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das funktionalisierte Aldehyd ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 1-Bromo-4-formyl-hexan, 4-Äthyl-4-oxyranylpentanal, 2-Äthyl-4-oxyranylpentanal, 4-Bromomethylhexanal und 2-Ä"thyl-5-mesyloxypentanal.
10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel in Verfahrensschritt b) Lithiumaluminiumhydrid eingesetzt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogenierung in Verfahrensschritt c) in Gegenwart eines Pd-Katalysators durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Dialkylmalonatsalz in Verfahrensschritt d) Thallium-tbutylmethylmalonat eingesetzt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Decarbalkoxylierung in Verfahrensschritt f) durch Aufbereitung mit einem Reagenz erfolgt, das ausgewählt ist aus wasserfreier Trifluoressigsäure, wasserfreiem Trifluoressigsäureanhydrid und Gemischen dieser Stoffe.
030011/07*5
14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Dialkylmalonatsalz in Verfahrensschritt d) Thalliumdimethylmalonat eingesetzt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Decarbalkoxylierung in Verfahrensschritt f) vermittels Lithiumchlorid in Dimethylformamid ausgeführt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das funktionalisierte Aldehyd ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 1-Bromo-4-formyl-hexan, 4-Ä'thyl-4-oxyranylpentanal 2-Äthyl-4-oxyranylpentanal, 4-Bromomethyl-hexanal und 2-Äthyl-5-mesyloxypentanal.
17. Verfahren zur Herstellung eines Dialkyl-3-benzyl-1,2,3,4,5, 6-hexahydroazepino- |_4,5bJ -indol-5,5-dicarboxylats der Formel
(VI) ,
R4OOC
dadurch gekennzeichnet, daß 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido~L3,4bJ -indol der Formel
(IV)
mit t-Eutylliypochlorit unter Abkühlung in Gegenwart von
' 030011/0745
trockenem Triäthylamin zu einem Chlorindolenin der Formel
(V)
chloriniert und dieses Chlorindolenin (V) sofort mit einem Dialkylmalonatsalz umgesetzt wird.
18. Verfahren zur Herstellung von + Vincadifformin und verwandter Derivate der allgemeinen Formel
5 COOR,
dadurch gekennzeichnet, daß Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino- L4,5bj -indol-5-carboxylat der Formel
(VIII)
COOR,
mit einem funktionalisierten Aldehyd, typischerweise einem
030011/0745
Halogen- oder Epoxyaldehyd, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel zu der gewünschten Verbindung (I) umgesetzt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel trockenes Methanol eingesetzt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß dem Lösungsmittel eine katalytische Menge von trockenem Triäthylamin zugesetzt wird.
21. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel trockenes Benzol eingesetzt wird.
22. Zwischenverbindung, die nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 21 herstellbar ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel
N-R
entspricht, in welcher R1 und R2 Hydroxy, Acyloxy, Carbamat, Alkoxy, Alkyl oder Halogen oder eine Kombination dieser Substituenten sind und R1 oder R„ auch Wasserstoff sein können, R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder Benzyl, R7 oder Rß Wasserstoff oder Carbalkoxy oder R- und Rß beide Carbalkoxy darstellen, und wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und voneinander unterschiedlich sein können.
030011/0745
23. Zwischenverbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Dimethyl-3-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino-[_4 , 5bj -indol-5,5-dicarboxylat besteht.
24. Zwischenverbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Dimethyl-1,2,3,4,5,5-hexahydroazepino-£4,5bjindol-5,5-dicarboxylat besteht.
25. Zwischenverbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Dimethyl-8-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-(.4,5bJ-indol-5,5-dicarboxylat besteht.
26. Zwischenverbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Methyl-8-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-[A,öbj-indol-S-carboxylat besteht.
27. Zwischenverbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Methyl-9-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-[4 ,5bJ-indol-5-carboxylat besteht.
28. Zwischenverbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Methyl-9-chloro-i,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-[4 ,5bj-indol-5-carboxylat besteht.
29. Zwischenverbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Methyl-9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino-[4,5bJ-indol-5-carboxylat besteht.
030011/0745
DE19792934342 1978-08-24 1979-08-24 Verfahren zur herstellung von +vincadifformin und verwandter derivate sowie zwischenverbindungen Granted DE2934342A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/936,454 US4267330A (en) 1978-08-24 1978-08-24 Process for the synthesis of vincadifformine and related derivatives
US06/034,792 US4283536A (en) 1977-12-29 1979-04-30 Preparation of vincadifformine and related derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2934342A1 true DE2934342A1 (de) 1980-03-13
DE2934342C2 DE2934342C2 (de) 1993-02-11

Family

ID=26711371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19792934342 Granted DE2934342A1 (de) 1978-08-24 1979-08-24 Verfahren zur herstellung von +vincadifformin und verwandter derivate sowie zwischenverbindungen

Country Status (3)

Country Link
DE (1) DE2934342A1 (de)
FR (2) FR2434166A2 (de)
GB (1) GB2029828B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4307617A1 (de) * 1993-03-08 1994-09-15 Mannesmann Ag Verfahren und Anordnung zum Vermessen des radialen Profils und/oder des absoluten Durchmessers rotationssymmetrischer Körper

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3537815C1 (de) * 1985-10-24 1987-02-05 Degussa Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-butanalen

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT260257B (de) * 1964-12-03 1968-02-26 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten und ihren Additonssalzen
DE1695943A1 (de) * 1966-05-10 1971-05-13 Upjohn Co Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino(4,5-b)indolen und deren Saeureanlagerungssalzen
DE2758896A1 (de) * 1977-12-30 1979-07-05 Martin E Kuehne Verfahren zur synthetischen herstellung von vincadifformin und vermittels des verfahrens hergestellte zwischenprodukte

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1524830A (fr) * 1966-05-31 1968-05-10 Geigy Ag J R Nouveaux dérivés de l'indole et leur préparation
US4154943A (en) * 1977-12-29 1979-05-15 University Of Vermont Preparation of vincadifformine

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT260257B (de) * 1964-12-03 1968-02-26 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten und ihren Additonssalzen
DE1695943A1 (de) * 1966-05-10 1971-05-13 Upjohn Co Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino(4,5-b)indolen und deren Saeureanlagerungssalzen
DE2758896A1 (de) * 1977-12-30 1979-07-05 Martin E Kuehne Verfahren zur synthetischen herstellung von vincadifformin und vermittels des verfahrens hergestellte zwischenprodukte

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal American Chem.Society, 90, (1968), S.3891-3893 *
Journal Med.Chemistry, 11, (1968), S.101-106 *
Journal Org.Chemistry, Bd.43, No.19 (1978), S. 3705-3710 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4307617A1 (de) * 1993-03-08 1994-09-15 Mannesmann Ag Verfahren und Anordnung zum Vermessen des radialen Profils und/oder des absoluten Durchmessers rotationssymmetrischer Körper

Also Published As

Publication number Publication date
FR2445332A2 (fr) 1980-07-25
GB2029828B (en) 1983-04-27
FR2445332B2 (de) 1983-06-17
FR2434166B2 (de) 1983-11-10
GB2029828A (en) 1980-03-26
DE2934342C2 (de) 1993-02-11
FR2434166A2 (fr) 1980-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2614406C2 (de)
DE60308040T2 (de) Herstellung von 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Aminen Ber 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Phthalimid-Zwischenprodukten
DE2606265A1 (de) Camptothecin-derivate
EP0071738B1 (de) Neue Theophyllinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0496238A1 (de) Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE3623300A1 (de) 7-acyloxy-6-aminoacyloxypolyoxylabdane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2155578C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 8,9-Didehydro- 10-alkoxy-ergolenderivaten
DE69624796T2 (de) Aminotetralon-derivate und verfahren zu deren herstellung
DE60000328T2 (de) Camptothecin Analoge Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2934342A1 (de) Verfahren zur herstellung von +vincadifformin und verwandter derivate sowie zwischenverbindungen
DE69707860T2 (de) Verfahren zur herstellung von tetrahydroindolizinen
DE2016721A1 (de)
WO1988008843A2 (en) New imidazols
CH644121A5 (de) 9h-pyrido(3,4-b)indol-derivate.
DE68905361T2 (de) Trienische Derivate mit chromenischer Struktur, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.
DE3111951A1 (de) 7(alpha)-alkoxycarbonyl-15ss-methylen-4-androstene, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
DE69719071T2 (de) Phenanthridiniumderivate
DE3132475A1 (de) Neue cytostatisch wirksame verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE2029099B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Acetidino [3,2-dJ thiazolen
EP0293814A1 (de) Neue Mono- und Polyhydroxyacyl-Derivate polyoxygenierter Labdane, ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente
DE2700341A1 (de) Oxo-c-ring-benzopyrane
DE2015800C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden sowie d 5 (10), 9 (U)-4-Oxasteroide als Zwischenprodukte
DE1958646C3 (de) In 4-Stellung substituierte 3,5-DimethyUsoxazole und deren Herstellung
DD210047A5 (de) Verfahren zur herstellung von trans-dl-5-substituierten 7-gegebenenfalls-substituierten-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1h(und 2h)pyrazolo(3,4-g)chinolinen
DE2458146A1 (de) Chinolinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: OMNICHEM S.A., 1150 BRUXELLES, BE

8110 Request for examination paragraph 44
AF Is addition to no.

Ref country code: DE

Ref document number: 2758896

Format of ref document f/p: P

8125 Change of the main classification

Ipc: C07D487/04

8125 Change of the main classification

Ipc: C07D471/20

AF Is addition to no.

Ref country code: DE

Ref document number: 2758896

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8340 Patent of addition ceased/non-payment of fee of main patent