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DE2931735A1 - Neue substituierte phenylacetylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue substituierte phenylacetylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2931735A1
DE2931735A1 DE19792931735 DE2931735A DE2931735A1 DE 2931735 A1 DE2931735 A1 DE 2931735A1 DE 19792931735 DE19792931735 DE 19792931735 DE 2931735 A DE2931735 A DE 2931735A DE 2931735 A1 DE2931735 A1 DE 2931735A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
meaning
hydrogen atom
isothiourea
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19792931735
Other languages
English (en)
Inventor
Ben Dr Armah
Erich Dipl Chem Dr Cohnen
Eva Dr Hofferber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beiersdorf AG
Original Assignee
Beiersdorf AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beiersdorf AG filed Critical Beiersdorf AG
Priority to DE19792931735 priority Critical patent/DE2931735A1/de
Priority to GB8019761A priority patent/GB2055093B/en
Priority to JP8525780A priority patent/JPS5626862A/ja
Priority to US06/167,992 priority patent/US4318915A/en
Priority to CH587780A priority patent/CH643821A5/de
Publication of DE2931735A1 publication Critical patent/DE2931735A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
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Description

Beiersdorf Aktiengesellschaft Hamburg
Neue substituierte Phenylacetylguanidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Fhenylacetylguanidine der allgemeinen Formel (I)
(D
in der
R ein Chlor- oder 3romatom oder die MethoxygruOpe, 3 4
R , W und R , die gleich oder verschieden sein können, ein
ρ Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei R
ein Wasserstoff atom ist, wenn R und R beide Methylgruppen
χ 2 4
bedeuten, R^ ein Wasserstoffätom ist, wenn R und R beide
4
Methylgruppen bedeuten und wobei R ein Wasserstoff atom ist,
wenn R und R^ beide Methyl gruppen bedeuten, so daß minde st ens einer der Substituenten R , Br und R ein Wasserstoff atom darstellt und
R und R^ zusammen eine Äthylengruppe bedeuten, wobei dann der
4
Substituent R ein Wasserstoffatom ist
1 30008/0438
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze "besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie zeichnen sich durch antihypertenslve Wirkung aus und können daher zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt werden. Die Dosierung beträgt beim Menschen etwa 1 - 50 mg pro Tag bei oraler Anwendung.
Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Insektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragees, Tabletten oder Liquida, verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Äthanol, Propylenglykol, Äther des Tetrahydrofurfurylalkohols und Vfasser.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach den folgenden Verfahren erhalten werden.
a) Ein erstes Verfahren, das zu den erfindungsgemäßen Ver-
p -τ
bindungen der allgemeinen Formel (I) führt, in der R t Ir und
R Wasserstoffatome bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylessigsäure-Derivat der allgemeinen Formel (II) .
GH-COX (H)
130008/0438
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine AIkoxygruppe bedeutet, mit Guanidin umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Alkoholen wie Äthanol oder Wasser-Aceton-Gemischen bei Raumtemperatur oder bei geringfügig erniedrigter Temperatur.
b) Ein weiteres Verfahren, das zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führt, in der R , R^ und R Wasserstoffatome bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine α-substituierte Phenylessigsäure der allgemeinen Formel- (III) ._...-..- ... .
CH-COOH. (III)
mit der angegebenen Bedeutung von R', in Gegenwart eines Carbodiimids mit Guanidin umsetzt.
Ein bevorzugtes Carbodiimid ist Dicyclohexylcarbodiimid. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen 20 und 600C. Als Reaktionsmedium kann ein Zwei-Phasen-System, beispielsweise Methylenchlorid/Vasser verwendet werden oder es können inerte Lösungsmittel wie Aceton oder Dimethoxyäthan verwendet werden.
1 3 0 008/0438
c) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
Λ Ρ ^? gemäß Anspruch 1 mit der angegebenen Bedeutung von R , R , R^
M *
und R ist dadurch gekennzeichnet, daß man S-Methyl-isothioharnstoff bzw. S-Methyl-F-methylisothioharnstoff mit substituierter Phenylessigsäure der allgemeinen Formel (III)
CH-COOH (III)
mit der angegebenen 3edeutung von R , in Gegenwart eines Carbodiimide zu einem Äcyl-isothioharnstoff der allgeneinen Formel
(IV)
IJHR2
A 2 mit der angegebenen-Bedeutung von R und R umsetzt und den so erhaltenen Acyl-isothioharnstoff- (IV) mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel (V) - _
H? "■■ ■
- - HN (V)
.-■■..- V
1300 08/0438
mit der oben angegebenen Bedeutung von R und R , wobei min-
2-5 4-
destens einer der Substituenten R , R^ und R ein Wasserstoffatom bedeutet, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
Die Umsetzung des S-Methyl-isothioharnstoffs bzw. des Methyl-·Derivats mit einer α-substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel (III) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter den bei Verfahren b) beschriebenen Bedingungen.
Der dabei gebildete Acyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel (IV) wird in einer nachfolgenden Reaktion mit Ammoniak, oder Aminen der allgemeinen Formel (V), also Methylamin oder * Dimethylamin, ' zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt, wobei die Ausgangsverbindungen und Ammoniak sowie die Amine der Formel (V) so ausgewählt werden, daß mindestens einer der Substituenten R , R oder'R ein Wasserstoffatom ist.
Die Umsetzung der Acylisothioharnstoffe der Formel (IV) mit Ammoniak erfolgt vorzugsweise mit gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung bei Raumtemperatur.
Reaktionen mit Aminen der Formel (V) werden bevorzugt in alkoholischer Lösung, vorzugsweise in Äthanol und Isopropanol bei leicht erhöhter Temperatur vorgenommen.
d) Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
1 2 5 gemäß Anspruch 1 mit der angegebenen Bedeutung von R , R R"^ und R ist dadurch gekennzeichnet, daß man S-Methyl-isothioharnstoff bzw. S-Methyl-N-methylisothioharnstoff mit einem Phenylessigsäure-Derivat der allgemeinen Formel (II)
130008/0438
CII-COX ■ (II)
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, zu einem Acyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel (IV)
f-1 /0H3
CH-COK=C
NHR2
1 2 mit der angegebenen Bedeutung von 3 und R umsetzt und den so erhaltenen AcyL-isothioharnstoff (IV) mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel (V)
(V)
3 U-mit der oben angegebenen Bedeutung von R und R , wobei min-'
2 * 4-
destens einer der Substituenten R , R^ und R ein Wasserstoff atom bedeutet, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umsetzt./ _ _
130008/0438
Die Umsetzung des S-Methyl-isothioharnstoffs bzw. des Methyl-Derivats mit einem α-substituierten Phenylacetylhalogenid der Formel (II) findet vorzugsweise in Aceton oder Aceton-Alkohol-Gemischen bei Raumtemperatur oder geringfügig erniedrigter Temperatur statt.
Die- so erhaltenen Isothioharnstoffe der Formel (IV) werden dann wie bei Verfahren c) angegeben weiter zu erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umgesetzt.
e) Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Imidazolidin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
λ 2 3
R die angegebene Bedeutung hat und R und R^ zusammen eine Ithylengruppe bedeuten, wobei dann der Substituent R ein •Wasserstoffatom darstellt, ist gekennzeichnet durch die Umsetzung eines Phenylessigsäure-Derivats der allgemeinen Formel
st
(II), worin R die oben angegebene 3edeutung besitzt und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit 2-Amino-imidazolin-2.
Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0 - 10 C in Dimethoxyäthan vorgenommen.
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Die α-substituierten Phenylacetylhalogenide (ΓΙ) bzw. die entsprechenden Carbonsäuren (III) sind "bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie sind zugänglich durch Halogenierung der 2,6-Dichlorphenylessigsäurehalogenide mit Chlor- bzw. Brom. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise durch Erhitzen der Reaktionspartner auf Temperaturen zwischen 160 und 1800C.
Die Gegenwart von Lösungsmitteln ist während der Umsetzung nicht erforderlich.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der R die Methoxygruppe darstellt, werden vorzugsweise aus den entsprechenden a-3rom-Verbindungen durch Reaktion mit Natriummethylat erhalten. ,-'
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Kineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder organische Säuren wie Malonsäure,Maleinsäure, fumarsäure und Oxalsäure.
130008/0438
Beispiel Λ
£2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetyl| -guanidin
Zu einer Lösung von 0,072 mol Guanidin (aus 6,9 g Guanidin hydrochlorid und 3 S NaOII) in 100 ml Wasser werden gleichzeitig 20 g (0,06 mol) 2-(2,6-Eichlorphenyl)-2-brom-acetyl-bromid in 50 ml Aceton und 2,4 g (0,06 mol) NaOH in 50 ml Wasser bei -TO0C zugetropft. Nach einer Stunde wird mit Methylenchlorid extrahiert, filtriert und die organische Phase mit 1 η Salzsäure gegengeschuttelt. Die salzsaure Phase wird anschließend alkalisch gestellt und mit CHpC^ extrahiert. Nach Verdampfen des Methylenchlorids erhält man das Guanidid als Base. :
Fp.: 155°C (Z.) ;
Das Hydrochlorid läßt sich in üblicher Weise mit.äthano- \ lischer Salzsäure herstellen und in Essigester/EtOH Umkristallisieren.
Ep. 228-229°C (Z.)
Analog Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 1 a [2- (2,6-Dichlorphenyl )-2-chlor-acetylJ -guanidin
Base: Fp. 178-180°C (Z.) Hydrochlorid: Fp. 2650C (Z.)
T300Ö8/04T8
*n. 3'41 S
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel U
(j2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-acetyl| -guanidin Hydrochlorid: Fp. 239-2410C (Z.)
Beispiel 2 [2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-acetyl|-guanidin
4-,O g (0,016 mol) 2-(2y6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essigsäuremethylester werden mit 0,025 mol Guanidin (aus 2,4- g Guanidin-HCl und 0,6 g Natrium) in 50 ml Äthanol 2 Tage bei " Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen wird der Bückstand in Wasser/Chloroform aufgenommen und die CHCl-,-Phase mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Man erhält auf diese Weise das Hydrochlorid des £2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-aeetylJ~ guanidins.
Fp. 242-243°C (Z.)
Beispiel 3 \2- (2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetyl] -guanidin
Zu 4,3 g (0,01.5 mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-bromessigsäure in 50 ml Aceton werden innerhalb von 15 Minuten 1.16 S (0,008 mol) Dicycloheaiylcarbodiimid in 10 al Aceton getropft. Nach Filtration des Harnstoffs werden 1,35 g (0,015 mol) S-Methylisothioharnstoff in 25 ml Aceton zugetropft. -Nach 30 Minuten wird der Niederschlag abgesaugt, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit Aceton versetzt und abgesaugt.
130008/0438 " 7
OPJGiNAL-JNSPECTED
Man erhält S-Methyl-N-£2-(2,6-dichlorphenyl)-2--brom-acetyl]-isothioharnstoff vom Fp. 175°C (Z.).
Zur Herstellung des GuanicLids werden 3 g des Isothioharnstoffe mit 50 ml gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung 4-8 Stunden hex Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das Hydrochlorid von £2-( 2,6-Di chi ο r,-phenyl)-2-brom-ace ty IJ-guanidin.
Pp. 229-2300C (Z.)
Beispiel 4-1-Methyl-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-brom-acetyl)-guanidin
a) Zu 7 g S-Methylisothioharnstoff werden in 50 ml Aceton bei + 10°C 12 g 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetylbromid in ! 30 ml Aceton zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei 100C und j saugt den Niederschlag ab. Nach Einengen der Mutterlauge erhält; man eine zweite Fraktion des S-Methyl-N-|[2-(2t6-dichlorphenyl)-2-brom-acetyl]-isothioharnstoffs.
Fp. 177°C (Z.)
b) 2 g obiger Substanz werden mit.25 ml äthanolischer Methylamin-Lösung (15%ig) 1-2 Stunden bei 3O0C gerührt. Nach Säulenchromatografie über Kieselgel erhält man das N-Methylguanidid als Base, die mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid des 1-Methyl-2-f2-(2,6-dichlorphenyl)-2-bromacetyj-guanidine überführt wird.
Pp. 256-2570C (Z.)
13000B7UA38 ~~
ORfGiNAL INSPECTED
293 T 735.
Analog Beispiel 4 a) und b) wurden die folgenden Verbindungen erhalten: ,
Beispiel 4- c ^
1,1-Dimethyl-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-brom-acetyl]-guanidin
"--■'" Fp. 0
Beispiel 5
1-ßethyl-2-methyl-3-|]2-(2,-6-dicliloi^lienyi)-2-T3rom-. acetylj -guanidin
12,0 g (0,035 mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-broni-acetylbromid in 25 ml Aceton werden zu S-Methyl— N-methylisothioharnstoff (aus 16,4· g S-Methyl-N-methyl-isothiuronium-jodid und 1,7 g Natrium in Methanol) in 100 ml Aceton getropft. Reaktionsdauer: 15 Minuten (2Ö°C). Danach wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in CILjCl^ aufgenommen, mit Wasser von anorganischen Bestandteilen befreit und aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. 146-1480C
130008/0438
IM3PEGTE0
■Μ-
Durch Reaktion mit Methylamin in Isopropanol (analog Beispiel 4b) erhält man 1-Methyl-2-methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-brom-acetylj -guanidin. .
Fp. 127-129°C
Hydrochlorid: Fp. 206-207°C (Z.)
Beispiel 6
2-Brom-2-(2,6^dichlorphenyl)-acetylbroniid. |
Zu 36,0 g (0^134 mol) 2,6-Dichlorphenyl-acetylbromid j werden bei 1600C 21,5 g (0,134- mol) Brom innerhalb von 3 Stunden zugetropft und anschließend noch 2 Stunden bei 170°C gerührt. Bei 900C gibt man unter Rühren 100 ml Hexan zu und saugt' nach Abkühlen das Bromid ab. ι
Ausbeute 32,7 g, Fp. 79-810C j
130008/0438
ORIGiMAL INSPECTED
Beispiel". 7 :
2-Chlor-2-(2,6-dichlorphenyl)-acetylChlorid
69 g (0,31 mol) 2,e-Dichlorphenyl-acetylchlqrid werden auf 1600C erhitzt und durch' acht-stündiges Einleiten von Chlorgas unter UV-Bestrahlung chloriert.
Ausbeute 50 g, ΚΡ·Ο 05 86 - 880C -". "-'._"'"
Kp.. « 114- -117 C :
1,2
Beispiel 8
2-Brom-2-(2,6-dichlorphenyl}-essigsäuremethylester
Aus 2-Brom-^2-(2,6-dichlorphenyl)-acetylbromid und Methanol ' wurde bei 20°C 2-Brom-2-(2,6-dichlorphenyl)-essigsäuremethyl- · ester hergestellt. ;
Kp.Q 4 130-134oG, Fp. 101-1020C
Beispiel 9
2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essigsäure und ;
Beispiel 9 a 2-(2,6-Dichlorphenyl )-2-metho3cy-essigsäuremethylester
10 g (0,033 mol)2-Brom-2-(2,6-dichlorphenyl)-essigsäuremethylester (Beispiel 8) werden mit Natriummethylat in Methanol (1,6 g Na in 100 ml MeOH) im Autoklaven 5 Stunden
130008/0U8
ORIGINAL INSPECTED
auf 15O0C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser/Chloroform aufgenommen. Durch Ansäuern der wäßrigen Phase erhält man 3»9 g 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essigsäure, die nach Umkristallxsation aus Diisopropyläther bei 119-1220C schmilzt.
Die organische Phase enthält 4,0 g 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-iaethoxy-essigsäuremethylester vom Pp. 95-96 C.
Seispiel 10 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essigsäurechlorid
3.5 S (0,015 mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essigsäure werden in 50 ml Toluol mit 2,0 g (0,017 mol) Thionylchlorid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsjmittels erhält man das gewünschte Säurechlorid (chromatografisch rein), das unmittelbar mit Guanidin wie in Beispiel 1 und 1 b beschrieben, umgesetzt wird.
Beispiel 11
2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-essigsäure
6.6 g (0,02 mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetylbromid werden mit 100 ml 1 η Natronlauge bis zur Lösung bei 200C gerührt. Nach Ansäuern und Umkristaliisation aus Diisöpröpyläther erhält man die im Titel genannte Carbonsäure. I1P. 205-2080C
130008/Cf438
ORSGiNAL INSPECTED
. . ■ Beispiel 12
2- j 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetiminoj -imidazolidin
1,Og (0,005 mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetylbromid in 10 ml Dimethoxyäthan wird bei 5 C zu einer Suspension von 2 g 2-Amino-imidazolin-2 in-10 ml Dxmethoxyathan getropft. Anschließend wird 2 Stunden bei O0C gerührt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in CHpCl^/HpO aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Dabei kristallisiert das 2-i2-(2,6-DichlOrphenyl)-2-broiii-acetiininoT-imidazolidin aus. ~*
Fp. 207-2080C
V30008/0A38
ORiGiNAL INSPECTED

Claims (12)

  1. Patentansprüche
    Substituierte Phenylacetylguanidine der allgemeinen Formel (I) .
    Cl ^ ρ
    NHR-
    CH-CON=C . (I)
    KR5
    in der
    1
    R ein Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe ,■
    2 3 4
    R , R und R , die gleich oder ^Verschieden sein können, ein
    2 Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei R
    - 3 4-
    ein Wasserstoffatom ist, wenn R und R beide Methylgruppen
    3 2 4
    bedeuten, R^ ein V/asserstoffatom ist, wenn R und R beide
    4-Methylgruppen bedeuten und wobei R ein Wasserstoff atom ist,
    2 3
    wenn R und R-^ beide Methylgruppen bedeuten, so daß min-
    2 3 4
    destens einer der Substituenten R , R^ und R ein Wasserstoffatom darstellt und
    2 3 ··
    R und R zusammen eine Athylengruppe bedeuten, wobei dann der
    4
    Substituent R ein Wasserstoffatom ist.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß An-
    2 3 4
    spruch 1, bei denen R , R^ und R Wasserstoffatome sind, dadurch
    gekennzeichnet, daß man ein Phenylessigsäure-Derivat der allgemeinen Formel (II)
    130008/0438
    ORIGINAL INSPECTED
    COX
    worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, mit Guanidin umsetzt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß An-Spruch 1, bei denen R , R^ und R Wasserstoff atome sind, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Phenylessigsäure der allgemeinen Formel (III)
    CH-GOOH (III)
    1
    mit der angegebenen Bedeutung von R , in Gegenwart eines Carbodiimide mit Guanidin umsetzt.
  4. 4-. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß An-
    " ■ Ί 2 - 3 4-spruch 1 mit der angegebenen Bedeutung von R , R ,R und R dadurch gekennzeichnet, daß man S-Methyl-isothioharnstoff bzw. S-riethyl-N-methylisothioharnstof f mit substituierter Phenylessigsäure der allgemeinen Formel (III)
    H-COOH (III)
    '130008/0438-
    1
    mit der angegebenen 3edeutung von H-, in Gegenwart eines -_ Carbodiimids zu einem Acyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel (IV)
    Cl ,
    R' SCH-,
    1 / 5
    -CH-CON=C (IV)
    N ( . NHR2 ,
    12 mit der angegebenen Bedeutung von R und R .umsetzt und den so erhaltenen Acyl-isothioharnstoff (IV) mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel (V)
    itn Cv)
    3 4 mit der oben angegebenen Bedeutung von ^r und R , wobei mindestens einer der Substituenten R , R^ und R ein Wasserstoffatom bedeutet, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
  5. 5· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß An-
    12 3 4 spruch 1 mit der angegebenen Bedeutung von R , R , R^ und R , dadurch gekennzeichnet, daß man S-Kethyl-isothioharnstoff bzw. S-Methyl-N-methylisothioharnstoff mit einem Phenylessigsäure-
    130008/0438
    Derivat der allgemeinen Formel (II)
    (II)
    worin E die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein HaIogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, zu einem Acyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel (IV)
    f ^
    CH-CON=CJ" (IV) NHR2
    1 2 mit der angegebenen 3edeutung von R und R umsetzt und den so erhaltenen Acyl-isothioharnstoff (IV) mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel (V)
    HN (V)
    ait der oben angegebenen Bedeutung von R^ und R t wobei aindeetene einer der Subetituenten R t R"^ und R ein Wasserstoff-
    130008/0438
    atom bedeutet, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Αήρ >»
  7. spruch 1, bei denen R und R^ zusammen eine Äthylengruppe be—
  8. 4- deuten und R e,in Wasserstoff atom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Fhenylessigsäure-Derivat der allgemeinen Formel
  9. SI
  10. (II), worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, mit 2-Amino-imidazolin-2 umsetzt.
  11. 7· Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder deren verträgliche Salze und gegebenenfalls-übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
  12. 130008/(U 38
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE3360148D1 (en) * 1982-02-10 1985-06-05 Beecham Group Plc Guanidine derivatives
US4544670A (en) * 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
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DE4421536A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Hoechst Ag Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH479559A (de) * 1967-09-26 1969-10-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinen
GB1298112A (en) * 1969-02-20 1972-11-29 Wander Ag Dr A Phenyl acetyl guanidine derivatives
US3822262A (en) * 1969-02-20 1974-07-02 Sandoz Ag Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines

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