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DE2931079C2 - 1-Di-(äthylenimido)-thiophosphoryl-2-trichlormethyl-Δ↑2↑-imidazolin, dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-Di-(äthylenimido)-thiophosphoryl-2-trichlormethyl-Δ↑2↑-imidazolin, dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel

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Publication number
DE2931079C2
DE2931079C2 DE19792931079 DE2931079A DE2931079C2 DE 2931079 C2 DE2931079 C2 DE 2931079C2 DE 19792931079 DE19792931079 DE 19792931079 DE 2931079 A DE2931079 A DE 2931079A DE 2931079 C2 DE2931079 C2 DE 2931079C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
thiophosphoryl
preparation
trichloromethyl
imidazoline
ethyleneimido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19792931079
Other languages
English (en)
Other versions
DE2931079A1 (de
Inventor
Anatolij I. Kiev Kutovoj
Valerij Ja. Semeny
Galina F. Soloduschenko
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
INSTITUT ORGANICESKOJ CHIMII AKADEMII NAUK UKRAINSKOJ SSR KIEV SU
Original Assignee
INSTITUT ORGANICESKOJ CHIMII AKADEMII NAUK UKRAINSKOJ SSR KIEV SU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by INSTITUT ORGANICESKOJ CHIMII AKADEMII NAUK UKRAINSKOJ SSR KIEV SU filed Critical INSTITUT ORGANICESKOJ CHIMII AKADEMII NAUK UKRAINSKOJ SSR KIEV SU
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Publication of DE2931079A1 publication Critical patent/DE2931079A1/de
Application granted granted Critical
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

15
CH2
CH2
CH2
2. Verfahren zur Herstellung von l-Di-(äthylenimiuo)-ihiüphu5pnory!-2-tnCn!onncthy1i-<d'-iiTiidazolin der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
N-Dichlorthiophosphoryliminotrichloressigsäurechlorid mit Äthylenimin bei Temperaturen von 0 bis 5° C in Gegenv/art von Benzol, Toluol, Diäthylälher oder Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel sowie Triethylamin als Bindemittel für Chlorwasserstoff umsetzt.
3 Arzneimittel, enthaltend l-Di-(äthylenimido)-thiophosphoryl-2-trichIormethyl-zl2-imidazoIin.
Die Erfindung betrifft l-Di-(äthyIenimido)-thiophosphoryl-2-trichIormethyl-/l2-imidazolin, ein Verfahren zu dessen Herstellung, und diese Verbindung enthallende, ein breites lumorhemmendes Wirkungsspektrum besitzende und zur Heilung von malignen Neubildungen epilhelialer und mesenchymaler Herkunft sowie zum Wucherungshemmen von Lymphoidzellen geeignete Arzneimittel.
Das erfindungsgemäße l-Di-(äthylenimido)-thiophosphoryl-2-trichlormethyl-zl2-imidazolin stellt einen neuen in der Literatur noch nicht beschriebenen Stoff der folgenden Formel dar:
50
CI3C-C —Ν—Ρ
(I)
CH2
CH2
55
60
Diese Verbindung stellt eine farblose kristalline Substanz dar, die in Aceton( Methanol Und bei einer Erwärmung in Äthanol, Chloroform, Benzol, Dimethylsulfoxid und Äther löslich, dagegen in Wasser und Hexan unlöslich ist. Die Schmelztemperatur liegt in einemBereich vofi 137 bis 1380C Unter Zersetzung. Bei einer Erwärmung über die Schmelztemperatur verfärbt sie sich allmählich und zerfällt bei einer Temperatur von 165 bis 170° C explosionsartig.
Im IR-Spektrum wird die Verbindung durch intensive Absorptionen bei 942 cm -' und von 1272 cm -' gekennzeichnet, die den asymmetrischen Schwingungen von Äthyleniminringen zuzuordnen sind, sowie durch Absorptionen bei 515cm-' (P = S) und 1623 cm-' (C = N).
Im NMR-Spektrum beträgt die chemische Verschiebung von 3lP + 96,6ppm im schwachen Feld bezüglich 85% H3PO2. Im Protqnenresonanzspektrum erscheint das Multiplett der Äthyleniminprotonen bei einer chemischen Verschiebung von 0 = 2,04 ppm (8 Protonen).
Die Protonen des Imidazolin-Ringes erscheinen als 2 Tripletts mit einer chemischen Verschiebung von <5=4,22 ppm (2 Protonen) und <5 = 3,78 ppm (2 Protonen) mit einer Kopplungskonstanten 3J(H-J-C-H) 8,5 Hz. Die Protonen des Imidazolin-Ringes werden auch von Phospho' mit den Konstanten 3J(P-N-C-H)=^Oh und -1J(P-N-C-C-H) = 3 Hz aufgespalten.
Die tumorhemmende Aktivität und die toxischen Eigenschaften des l-Di-(äthylenimido)-thiophosphoryl-2-trichlormethyl-4J-i.Tiidazolins wurden in Versuchen an Mäusen und Ratten untersucht.
Die tumorhemmende Aktivität wurde auch an vier Stämmen von überimpften Aszitestumoren von Mäusen und zwar an Ehrlich-Karzinom. Sarkom 37. NK/Ly-Lymphadenose. Fischer- Lymphadenose L 5178 und einem Stamm von soliden Tumoren der Ratten — an Guerin-Kariinom geprüft.
Stämme von überimpften Aszitestumoren von Mäusen wurden weißen ungezüchteten Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 20 bis 23 g implantiert. Die native sechs- bis siebentägige Aszitesflüssigkeit wurde mit einer keimfreien physiologischen Kochsalzlösung in einem Verhältnis von 1 zu 10 verdünnt und den Mäusen in einer Menge von 0,5 ml intraperitoneal injiziert. Die Versuchstiere wurden in zwei Gruppen und zwar in die Kontroll- und die Versuchsgruppe aufgeteilt. Am zweiten Tag nach der Tumortransplantation wurde den Tieren der Versuchsgruppe l-Di-(äthylenimido)-thiophosphoryl-2-trichlormethyl-42-imidazolin in Form einer O.lprozentigen Suspension in Kochsalzlösung verabreicht. Das beschriebene Präparat wurde in einer 1/14 LDw entsprechenden Dosis alle zwei Tage subkutan injiziert. Die Injektion war dreifach. Am 8. bis 9. Tag nach der Tumorhnplantation wurden die Mäuse getötet. Dabei wurde das Volumen üer gespeicherten Aszitesflüssigkeit bei den Tieren der Kontroll- und Versuchsgruppe bestimmt.
Ratten der Linie »Wistar« mit einem mittleren Gewicht von 80 bis 125 g wurde 1 ml einer 30prozentigen Suspension von Guerin-Karzinom-Zellen subkutan implantiert. Am 7. bis 8. Tag nach der Tumortransplantation wurde das Präparat in einer Dosis injiziert, die 1/10 LD50 entsprach. Die Tiere wurden in diesem Fall in vier Gruppen aufgeteilt. Das Präparat wurde für die erste Gruppe einmal, für die zweite und dritte Gruppe vier' bis fünfmal alle zwei Tage injiziert. An Tieren der Rö/HroligrUppe wurde das Präparat nicht angewendet. Am 20. bis 25. Tag nach der Tumortransplantation wurden die Ratten getötet, der Tumor wurde entfernt und gewogen.
Als Merkmale der lumorhemmendert Aktivität wurden der Hemmungsprozentsatz der Tumorwucherung, der Wirkungsgrad Und der Prozentsatz der
Primärausheilung gewertet. statistisch bewerteten Versuehsergebnisse sind in
Die nach dem Montsevichute-Eringene-Verfahren Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1
Tumorhemmende Aktivität des l-Di-{äthylenimido)-thiophosphoryl-2-trichlonnethyl-A2-
imidazolins
Tierart Tumorstamm Dosis Injektions- Hemmungs Wirkungs Prozent
zah! prozentsatz grad satz der
des Tumors Primär
aushei
lung
Mäuse Sarkom 37 1/14 LD50
Mäuse Ehrlich- 1/14 LD50
Karzinom
Mäuse NK/Ly-Lymph- 1/14 LD50
adenose
Mäuse Fischer-Lymph- 1/14 LD50
adenose L
5178
Ratten Guerin- 1/10 LD50
Karzinom
Ratten Guerin- 1/10 LD50
Karzinom
Ratten Guerin- 1/10 LD50
Karzinom
Am effektivsten erwies sich d;,s Präparat in Versuchen an Ratten mit implantiertem Stamm von Guerin-Karzinom bei fünffacher Injektion.
Die Ratten, bei denen der Tumor nach der Injektion des 1 -Di^äthylenimidoJ-thiophosphoryl^-trichlormethyI-42-imidazoIins vjilkommen resorbiert wurde, erwiesen sich als resistent für eine wiederholte Implantation des Guerin-Karzinoms.
Die Toxizität wurde an weißen ungezüchteten Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 20 bis 23 g und Ratten der Linie »Wistar« mit einem mittleren Gewicht von 80 bis 125 g bei subkutaner, intramuskulärer, intraperitonealer und peroraler Verabreichung getestet. Das l-Di-(äthyIenimido)-thiophosphoryl-2-trichIormethyl-42-imidazohn wurde extempore mit physiologischer Kochsalzlösung aufbereitet und in Form einer feinen Suspension mit einer Konzentration von höchstens 4% eingeführt. Die Dosis des Präparates betrug 1500 bis 10 mg pro kg des Tiergewichts.
Jede Dosis des Präparates wurde mindestens 5 bis 6 Tieren injiziert. Die Todesfälle an Tieren der Versuchsgruppe erfaßte man am 8. bis 10. Tag nach der Einführung des Präparats.
Die Toxizität wurde in mg des Wirkstoffes pro kg des Tiergewichtes berechnet.
Die statistisch nach ütchfield und Wilcoxon in der Modifikation von Roth bewerteten Versuehsergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Tabelle 2
Toxizität des l-Di-(äthylenimido)-thiophosphoryl-2-trichlormethyl-/l2-imidazolins in einem akuten Versuch an Mäusen (mg/kg)
97,2
92,6
90,0
62,0
68,0
99,85
100
35,5
13,4
10,0
2,6
3,1
285
52,9
33,4
27,3
6,2
50
100
In einem akuten Versuch an Ratten wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Einführungsart
LD10 LDi6 LD50 LD84 LD.
Subkutan 200 215 285 380 410
Intramuskulär 160 175 250 360 400
Peroral 165 180 260 375 410
Intraperitoiieai 40 45 64 90 100
bei subkutaner Injektion
von LD» 200 mg/kg
bei intramuskulärer Injektion
von LDm 150 mg/kg
bei peroraler Verabreichung
von LD5O 220 mg/kg
bei intraperitonealer Injektion
von LD50 35 mg/kg
Der Einfluß des l-Di-(äthylenimido)-thiophosphoryl-2-trich!ormethyM2-imidazoIins auf den Gehalt von Formelementen des peripheren Blutes und den morphologischen Zustand von Knochenmarkzellen wurde an Ratten der Linie »Wistar« mit einem mittleren Gewicht von 80 bis 125 g untersucht.
Die Substanz wurde in Form einer O.lprozentigen
Suspension in physiologischer Kochsalzlösung in einer Dosis von 1/10 LD50 alle zwei Tage vierfach verabreicht Im peripheren Blut der Tiere der Versuchsgruppe wurden der Gehalt an Leukozyten, Erythrozyten, Thrombozyten, Retikulozyten, die Leukozytenformel, der Zucker-, Harnstoff- und Hämoglobingehalt, die Blutgerinnungsgeschwindigkeit, die Blutkörperchensenkungsreaktion, die Fermentaktivität des Blutserums und die Cholinsterase-Aktivität bestimmt Die Werte wurden vor der Einführung des Präparates und während der Ausheilungsperiode ermittelt Nach der Ausheilungsperiode wurde ein Teil der Tiere zur Untersuchung der morphologischen Zusammensetzung des Knochenmarkes getötet, während die anderen Tiere zur weiteren Untersuchung dienten. Bei für die weiteren Untersuchungen leben gelassenen Ratten wurde das Blut 20, 30 Und 60 Tage nach der letzten Verabreichung des Präparates Untersucht. Die Ratten der Versuchsgruppe
— Tümörträger — starben am 20. bis 25, Tag nach der Tumortränsplantation.
Die einmalige Verabreichung des Präparates in einer Menge von 1/10 LD50 führt zu keinen merklichen
Änderungen in der morphologischen Zusammensetzung des Blutes in allen oben erwähnten Kennziffern. Die Cholinsterase-Aktivität war nach der vierten Verabreichung des Präparates nicht verändert. Im Laufe der Verfahren »in vitro« wurde die Pseudo- und »wahre« Cholinsterase-Aktivität durch das Präparat nicht beeinflußt.
Änderungen der morphologischen Zusammensetzung des Blutes traten nach der dritten Verabreichung des Präparate* auf und wurden nach der vierten Verabreichung signifikant Die Leukozytenzahl nahm z. B. nach der dritten Verabreichung um 28% und nach der vierten Einführung um 44,7% ab und betrug 7240+1140. Die Leukozytenzahl begann sich schon am vierten Tag nach der Unterbrechung der Verabreichung des Präparates zu vergrößern und wurde in zwei Wochen nach der letzten Injektion bis auf den Ausgangswert wiederhergestellt
Die morphologische Zusammensetzung der Knochenmarkzellen wurde an Ratten — Tumorträgern am 6. Tag nach der vierten Verabreichung des Präparates untersucht Die Untersuchungen ergaben, daß die
Tabelle 3
Anzahl der roten Blutkörperchen unverändert bleibt. Bei den meisten Tieren wurden keine merklichen Änderungen auch bei der morphologischen Untersuchung der Myeloblastenzeilen festgestellt. Die mitoti-
sehe Zellteilung blieb erhalten. Doch wurde bei 20% der behandelten Tiere eine kleine gleichmäßige Vakuolenbildung im Stadium von Myelozyten ohne Kernverschiebung und Zellvolumenänderung beobachtet, <vas dystrophische Änderungen des Zytoplasmas und dts
Kernes der Zellen von der myeloischen Reihe herbeiführte. Im Knochenmark der Tiere dieser Gruppe wurden die Zellen mit mitotischer Teilung seltener beobachtet
Die Toxizität, Cholinesterase-Aktivität und therapeutische Dosis des l-Di-(äthylenimido)-thiophosphoryi-2-trichIormethyl-42-imidazolins wurden im Vergleich mit der Wirkung von bekannten Präparaten, wie Phosphorsäure-N-Benzoyl-N',N',N",N"-diäthylentriamid und N-Diäthylenamidophosphoryliminotrichloracetäthylenamid untersucht Die Vergleichswerte sind in Tabelle 3 zusammengestellt
Verbindungen
Toxizität in Cholinesterase- Aktivität
mg/kg LD50
molare Cholesterase-
Konzentration Hemmung
Therapeutische
Dosis
l-Di-(äthyIenimido)-thiophosphoryl-2-trichlormethyl-^-imidazolin 235
Phosphorsäure-N-benzoin-Ν',Ν',Ν'νΝ"-diäthylenamid 35
N-Diäthylenamidophosphonyliminotrichloracetat-äthylenamid 42
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß das l-Di-(äthylenimido)-thiophosphoryl-2-trichIormet'iy!-/l2-imidazolin durch schwache Toxizität sowie durch ein breites therapeutisches Wirkungsspektrum im Vergleich zu der Wirkung der bekannten Präparate gekennzeichnet ist und daß es das vegetative Nervensystem nicht beeinflußt.
Das 1 -Di-(äthylenimido)-thiophosphor)'l-2-trichlormethyl-/d2-imidazolin wird durch Umsetzung von N-Dichlorthiophojphoryliminotrichloressigsäurechlorid mit Äthylenimin in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt. Der freiwerdende Chlorwasserstoff wird durch das im Überschuß eingesetzte Triäthylamin als Salz gebunden. Die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Ben^oI. Toluol, Diäthyläther oder Tetrachlorkohlenstoff bei einer Temperatur von 0 bis 5°C durchgeführt. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 31 Gewichtsprozent. Zur Herstellung der Ausgangssubstanz wird N-Dichlorphosphoryliminotrichloressigsäurechlorid mit Phosphorpentasulfid bei einer Temperatur Von 140 bis 170°C umgesetzt Das Endprodukt wird im Vakuum abdestil· liert. Man erhält N-Dichlorthiophosphbryliminotrichloressigsäurechlorid in Form einer klaren hellgelben Flüssigkeit mit einem spezifischen Gewicht von 1,7,346,
Zur Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden Beispiele.
ΙΟ"2 — Beis piel 1/14 LD50
3.9· 10-' 76 1/5 LD50
3· 10-3 50 1/10 LD50
1
aJN-Dichlorthiophospheryliminotrichloressigsäurechlorid
50
34,6 g N-Dichlorphosphoryliminotrichloressigsäurechlorid und 6,5 g Phosphorpentasulfid werden im Ölbad unter leichtem Rühren auf Temperaturen von 140 bis 1700C erwärmt Es bildet sich nach 1 bis l'/2 Stunden eine leichtsiedende Substanz. Nach 4 Stunden wird der Rückflußkühlor durch einen Destillationskühler ersetzt und die leichtsiedenden Fraktionen — CCI3CN und PSClj - werden im Vakuum der Wasserstrahlpumpe abdestilliert.
Der Rest wird im Vakuum der Ölpumpe bei 75 bis 76° C (0,13 mbar) destilliert. Man erhärt 14,9 g entsprechend (48%) der Theorie N-Dichlorthiophosphoryliminotrichloressigsäurechlorid.
C2CIcNPS:
Gefunden;
N4,52,4,65;P9,88)9159;
S 10,66,10,62; Cl 68,21,68,37;
C 8,72,7,92 Gewichtsprozent MRd60,9.
Berechnet:
N 4,47; P 9,81; S 10,19;
Cl 67,88, C 7,65 Gewichtsprozent MÄd60,3.
b) I -Di-(äthylenimido)-thiophosphoryl-2-trichlormethyl-zl2-imidazolin
7,5 g Äthylenimin und 17,0 g Triäthylamin werden in 250 ml Benzol gelöst. In die gewonnene Lösung wird eine Lösung von 17,3 g N-Dichlorthiophosphoryliminotrichloressigsäurechlorid in 200 ml Benzol tropfenweise unter ständigem Rühren eingeführt, wobei eine Temperatur von 0 bis 5°C eingehalten wird.
Nach der vollständigen Zugabe der vorstehend ermähnten Lösung wird das Reaktionsgemisch innerhalb von 7 Stunden bei einer Temperatur von 25°C gehalten. Der ausgefallene Niederschlag von Triäthylammoniumchlorid wird abfiltriert und die Lösung des Endproduktes in Benzol im Vakuum eingedampft, bis das Lösungsmittel vollkommen entfernt ist. Als Rückstand erhält man eine hellgelbe klare Flüssigkeit, aus der das Endprodukt auskristallisiert. Zur Steigerung der Reinheit des Endproduktes wird aus einem Gemisch aus Hexan und Aceton (1 :5) umkristallisiert. Man erhält 5,6 g entsprechend 31% der Theorie 1-Di-(äthyIenimido)-thiophosphoryl-2-trichlormethyl-idJ-imidazolin mit einem Schmelzpunkt von 137 — 138°C unter Zers.
C8H12CI3N4PS:
Gefunden:
N 1637,16,54;S9,71,967;
25 Berechnet:
N 16,82, S 9,62 Gewichtsprozent.
Beispiel 2
Die Herstellung des l-Di-(äthylenimido)-thiophosphoryl-2-trichlormethyI-z42-imidazolins erfolgt analog Beispiel 1, wobei jedoch Toluol als reaktionsträges organisches Lösungsmittel eingesetzt wird.
Ausbeute am Endprodukt 5,06 g entsprechend 28% der Theorie.
Beispiel 3
l-Di-iälhylenimidoJ-thiophosphoryl^-trichlormelhyM2Mmidazolin wird wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei Diäthylüther als reaktionsträges organisches Lösungsmittel eingesetzt wird.
Ausbeute am Endprodukt 4,7 g entsprechend 26% derTheorie.
Bcispi?' i
Die Herstellung des l-Di-(äthylenimido)-thiophosphoryl-2-tnchlormethyM2-imidazolins erfolgt wie in Beispiel 1 erläutert, wobei jedoch Tetrachlorkohlenstoff als reaktionsträges organisches Lösungsmittel eingesetzt wird. Ausbeute am Endprodukt 4,3 g entsprechend 24% der Theorie.
130 246/521

Claims (1)

Palentansprüche:
1. l-Di^äthylenimidoJ-thiophosphoryl^-trichlormethyl-ilMmidazolin der Forme! I
CH2
Cl3C—C—N—P
10
DE19792931079 1979-07-31 1979-07-31 1-Di-(äthylenimido)-thiophosphoryl-2-trichlormethyl-&Delta;&uarr;2&uarr;-imidazolin, dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel Expired DE2931079C2 (de)

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