DE2924005C2 - Isosorbiddinitrat enthaltendes Mittel - Google Patents

Description

Tabelle 1

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (a) ein Gemisch aus Isosorbiddinitrat, Konsistenzgeber, Lösungsmittel und Emulgator verwendet.

Organische Nitrate, wie Nitroglycerin und Isosorbiddinitrat, werden erfolgreich zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit eingesetzt. In den letzten Jahren wurde nun über Ergebnisse mit Nltroglycerin-Salben berichtet, wobei der Verteil einer längeren Wirkungsdauer gegenüber der oralen Applikation hervorgehoben wurde. Einzelheiten sind der folgenden Tabelle 1 zu entnehmen. Wegen der Hauttemperatur von 30° C wirkt sich jedoch bei diesen Salben die (gegenüber z. B. Isosorbiddinitrat höhere) Flüchtigkeit des Nitroglycerins ungünstig aus.

Beispielsweise in »Therapiewoche«, 28/40 (1978) 7447 bis 7461 ist die sublinguale bzw. orale Applikation von Isosorbiddinitrat zur Behandlung von Angina pectoris beschrieben. Eine Anwendung von Isosorbiddinitrat in Salbenform ist iedoch nicht erwähnt.

Veröffentlichung

Wirkungsdauer (h)

1) Meister et al., 2 bis 5 British Heart Jornal, 38 (1976) 1031 u. f.

2) Parker et al., mind. I The American Journal of Cardiology,

38 (1976) 2: 162 u. f.

3) Reichek, mind. 3 Circulation, 50 (1974) 348 u. f.

4) Taylor, 3 bis 6 The American Journal of Cardiology,

38 (1976) 469 u. f.

5) Abrams, mind. 3 Clinical Research, 24 (1976) 79 A

6) Hanak et al., 3 Therapiewoche 28 (1978) 40 : 7447/61

7) Armstrong, 3 bis 4 The American Journal of Cardiology,

38 (1976) 474 u. f.

In der US-PS 41 12 115 wird die Anwendung von Isosorbiddinitrat mit einem Träger vorgeschlagen, wobei das Isosorbiddinitrat in Form einer echten Lösung In einei oder mehreren Phasen des Trägers vorliegt. Mit derartigen Lösungen kann jedoch keine Langzeitwirkung erzielt werden.

Die topische Applikation der geannten organischen Nitrate bietet den Vorteil, daß die Wirkstoffe nicht zunächst in die Leber und von dort aus in den systematischen Kreislauf gelangen. Demgegenüber gelangen die Wirkstoffe bei oraler Applikation zunächst in die Leber, so daß ein erheblicher Teil der Wirkstoffe zu weniger wirksamen oder unwirksamen Abbauprodukten metabolisiert wird.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Isosorbiddinitrat enthaltendes Mittel zur topischen Applikation bzw. eine Isosorbiddinitrat enthaltende pharmazeutische Zubereitung vorzusehen, die für eine Applikation auf die menschliche Haut u. a. folgende Forderungen erfüllt:

1. Die Zubereitung soll genau dosierbar sein, z. B. mit einer Vorrichtung gemäß der DE-PS 16 25 200.9;

2. die appllzierte Zubereitung soll leicht einreibbar sein und keinen unangenehmen fettigen bzw. fettartigen Film oder Krusten auf der Haut hlnterlassen;

3. die Zubereitung soll sich auch ohne Verwendung von bekannten Schleppersubstanzen, wie Dimethylsulfoxld oder Dimethylacetamid, durch eine hohe Resorptionsquote des Wirkstoffs auszeichnen; und

4. die Zubereitung soll eine lange Wirkungsdauer besitzen.

Aus Flg. 1 läßt sich nun entnehmen, daß sich nur eine unbefriedigende Resorptionsquote für Isosorbiddinitrat erzielen läßt, wenn man eine Salbengrundlage des Deutschen Arzneibuchs verwendet.

Bei der Herstellung von Salben ist es üblich, die Wirkstoffe mit der Salbengrundlage zur Schmelze zu bringen, wie es beispielsweise in »Einführung in die Verfahrenstechnik der Arzneiformung« von F. Gstirner, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH (1973) beschrieben Ist. Ferner ist bekannt, daß man In der präoarativen Chemie durch schnelles Abschrecken eine

Auskristallisatlon zu größeren Teilchen vermeiden kann. Mit den gängigen Techniken ist es jedoch nicht möglich, eine Isosorbiddinltrat enthaltende Salbe herzustellen, in der das Isosorbiddinitrat in Fc-m von feinteiligen Kristallen vorliegt, wie es zur Lösung der genannten Aufgabe erforderlichen ist.

Isosorbiddinitrat kann man nämlich wegen seiner Sprengstoffeigenschaften nicht als feste Substanz einarbeiten. Andererseits fällt Isosorbiddinitrai in v,el zu großen Teilchen aus, wenn man in bekannter Weise eine warme wässere Phase mit einer warmen geschmolzenen Fettphase vereinigt. Wenn man ferner ein Gemisch aus Isosorbiddinitrat, Isosorbiddinitrat-Lösungsmlttel und Konsistenzgeber schmilzt, wobei die Schmelze eine echte Lösung darstellt, und die Schmelze in bekannter Weise in Wasserabwesenheit abschreckt, z. B. durch Aufsprühen auf eine Kühlfläche, scheidet sich ölartiger Wirkstoff ab, der durch langsame Kristallisation große Kristalle bildet.

Die Erfindung betrifft also ein Isosorbiddinitrat enthaltendes Mittel zur topischen Applikation mit einem Gehalt an Isosorbiddlnitrat-Lösungsmittel und Salbenkonsistenzgeber, das durch

ein Gewichtsverhältnis Wasser: Konsistenzgeber: Lösungsmittel = 30 bis 80 : 3 bis 35 : 3 bis 35, - wobei das Lösungsmittel aus einem Ester einer Cj-is-Fettsäure mit einem äthoxylierten Glycerin besteht, und

2 bis 20 Gew.-% Isosorbiddinitrat (bezogen auf das Mittel) gekennzeichnet ist.

Das erfindungsgemäße Mittel kann auch als transdermale Medikation bezeichnet werden. Gegenüber herkömmlichen Salben besitzt es eine vergleichsweise niedrige Viskosiät, so daß es unproblematisch dosiert werden kann.

Ein derartiges Lösungsmittel löst mindestens 5 und insbesondere mindestens 10 Gew.-% Isosorbiddinitrat (bezogen auf das Lösungsmittel), 1st mit Wasser mischbar und insbesondere mit Wasser unbegrenzt mischbar und besitzt eine salbenförmlge Konsistenz (Festpunkt unter 40° C) oder Ist flüssig.

Als Konsistenzgeber kann man einen Mono- oder Polyester eines mehrwertigen aliphatischen Alkohols mit einer Fettsäure mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen oder einer Hydroxyfettsäure mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyester einer mehrwertigen aliphatischen Carbonsäure mit einem Fettalkohol mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen, einen Fettalkohol mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen und/oder eine Fettsäure mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen verwenden. Spezielle Beispiele für derartige Konsistenzgeber sind Glycerinmonostearat, gehärtetes Rizinusöl, Cetylalkohol, StearyIaIkohol und/oder Stearinsäure.

Der Konsistenzgeber kann auch eine emulgierende Wirkung besitzen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zubereitung als einen (weiteren) Emulgator einen Ester eines Polyalkylendiols mit einer Fettsäure oder ein mit einem Fettalkohol veräthertes Polyalkylendiol, Insbesondere das Stearat des Polyäthylenglykols (mittleres Molekulargewicht des Polyäthylenglykols ca. 100) In einer Menge von 1 bis 10 Gew.-% (bezogen auf die Zubereitung).

Nach der Applikation auf die menschliche Haut, deren Temperatur etwa 30° C beträgt, sinkt der Wassergehalt und nähert sich einem Gleichgewichtswert. Der Lösungsmittelanteil der erfindungsgemäßen Zubereitung kann nun so gewählt werden, daß das Gewichtsverhältnis von gelöstem zu ungelöstem Isosorbiddintrat 1 bis 60 : 99 bis 40 und insbesondere 5 bis 60 : 95 bis 40 beträgt, jeweils wenn das Gleichgewicht näherungsweise erreicht oder erreicht 1st. Diese Bereiche sollen garantieren, daß einerseits die Konzentration an gelöstem Isosorbiddinitrat in der Zubereitung ausreichend hoch ist, um eine befriedigende Resorptionsqi\ote zu erzielen, und andererseits der Anteil an ungelöstem Isosorbiddinitrat in der Zubereitung ausreichend groß Ist, um eine lange Wirkungsdauer zu erreichen.

Es können mindestens 90% der in der Zubereitung enthaltenen Isosorblddinltratteilchen eine Länge von höchstens 100 und insbesondere 60 μπι und eine Breite von höchstens 20 und insbesondere 10 μηι besitzen. Dadurch wird ein rasches Nachlösen der Isosorblddinitratkristalle ermöglicht.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels, wobei man

(a) ein Gemisch aus Isosorbiddinitrat, Konsistenzgeber und Lösungsmittei bei ca. 55 bis 75° C schmilzt und

(b) die Schmelze unter Rühren in Wasser einbringt, das eine Temperatur von ca. 0 bis 25° C besitzt.

Vorzugsweise wird die Schmelze bei ca. 63 bis 67° C hergestellt und unter Rühren in Wasser eingebracht, das eine Temperatur von 1 bis 5, insbesondere 1 bis 2° C besitzt. Vorzugswelse wird intensiv gerührt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann man die für die erfindungsgemäße Zubereitung gewählten Gesamtmengen der angeführten Komponenten oder Teilmengen einsetzen und die Restmengen nach der Abschreckstufe zugeben. Die üblichen Zusatzstoffe, wie Konservierungsmittel, Antioxydationsmittel, pH-Regulatoren und/oder Duftstoffe, kann man ein oder mehreren der angeführten Komponenten vor der Herstellung der Schmelze, der Schmelze vor dem Abschrecken und/oder danach zugeben. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird gewährleistet, daß das Isosorbiddinitrat feintellig anfällt und sich damit in der Zubereitung rasch nachlösen kann.

Gemäß einer AusführungsRrm der Erfindung verwendet man in Stufe (a) ein Gemisch aus Isosorbiddinitrat, Konsistenzgeber, Lösungsmittel und Emulgator.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält einen hohen Wasseranteil. Dadurch wird erreicht, daß sich die Zubereitung z. B. mit einem Dosierer befriedigend genau dosieren und leicht in die Haut einreiben läßt, ohne daß ein unangenehmer Fettfilm zurückbleibt. Kleidung wird also nicht beschmutzt, so daß das Patientenverhalten nicht negativ beeinflußt wird und kein Grund für eine unregelmäßige Anwendung besteht.

Aus der Beschreibung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens ergibt sich, daß beim Einbringen der Mischung aus Isosorbiddinitrat, Lösungsmittel und Salbenkonslstenzgeber in Wasser ein Teil des gelösten Isosorbiddinitrats ausgefällt wird. Es 1st anzunehmen, daß für die Resorption der gelöste Wirkstoff maßgebend ist, wobei der .ingelöste Wirkstoff jedoch als Depot wirkt und eine lange Wirkungsdauer garantiert.

Das spezielle erfindungsgemäße Verfahren bietet den Vorteil einer raschen Nachlösbarkelt, da der Wirkstoff beim Abschrecken der Schmelze in Wasser sehr felntci-Hg anfällt. Da ferner die Konzentration an gelöstem Wirkstoff in der Zubereitung klein ist. kann man

annehmen, daß Umkristallisieren und damit Kristallwachstum in vorteilhafter Weise unte.drückt werden, so daß die rasche Nachlösbarkeit beibehalten wird.

Es muß als überraschend angesehen werden, daß eine gute Emulsionsstabilität und hohe Resorptionsquote erreicht werden. Insbesondere hinsichtlich der Resorptionsquote würde der Fachmann durch den hohen Wasseranteil der erfindungsgemäßen Zubereitung mit einem unbefriedigenden Ergebnis rechnen. (Die Sättigungskonzentration von Isosorbiddinitrat in Wasser beträgt nur ca. 0,7 g ISD/I Wasser.)

So würde der Fachmann

vom hohen Wasseranteil eine geringe Konzentration an gelöstem Wirkstoff in der Zubereitung und deshalb eine geringe Resorptionsquote erwarten;
hinzu kommt, daß er aufgabengemäß von der Verwendung üblicher Schleppersubstanzen absehen müßte (wie Dimethylsulfoxid oder Dlmethylacetamid), die toxikologisch nicht unbedenklich sind.

So muß die erfindungsgemäß mit langer Wirkungsdauer erreichbare hohe Resorptionsquote überraschen (Beispiele 2 bis 3). Zu einem entsprechend befriedigenden Ergebnis hätte der Fachmann jedoch nicht durch Weglassen des Wassers gelangen können. Beispielsweise würde eine Zubereitung aus Isosorbiddinitrat und Salbengrundlage allein (ohne Wasser und Isosorbiddinitrat-Lösungsmittel) fettig und nicht befriedigend dosierbar sein und eine schlechte Resorptionsquote besitzen. Durch die Zugabe eines Lösungsmittels könnte zwar die Resorptionsquote verbessert, jedoch keine Langzeitwirkung erreicht werden; auch würden der fettende Charakter und die schlechte Dosierbarkeit durch die Lösungsmittelzugabe nicht verbessert werden.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.

Vergleichsbeispiel 1 (Fig. 1 und 3)

40

Es wurde die wasserhaltige, hydrophile Salbe des Deutschen Arzneibuches, 8. Auflage, Seite 436, verwendet, und damit eine Salbe mit 10 Gew-% Isosorbiddinitrat hergestellt, das radioaktiv markiert war (¹⁴C). Mindestens 90* der Isosorbiddinitratteilchen besaßen eine Länge von nicht mehr als 100 μΐη. Diese Salbe wurde Ratten (n = 5) appliziert, wonach die mittlere Konzentration der Radioaktivität im Plasma und die kumulative Ausscheidung in den Urin bestimmt wurden. Die Ergebnisse sind den Fig. 1 und 3 zu entnehmen. Die Resorptionsquote war unbefriedigend

Außerdem wurde eine Vergleichssalbe folgender Zusammensetzung hergestellt:

55

Gew.-% 10 78

Isosorbiddinitrat

Lösungsmittel

(Cg-ig-Fettsäureester eines mit ca. 7 Mol

Äthylenoxid äthoxylierten Glycerins)

Konsistenzgeber 4

(gehärtetes Rizinusöl)
Emulgator 8

i[2-Octy!dokenanol)

Gew.-Verhältnis Konsistenzgeber (einschließlich Emulgator) : Lösungsmittel = 3 : 21,5

Diese Vergleichssalbe entsprach einer erfindungsgemäßen Salbe mit der Ausnahme, daß sie bei der Applikation kein Wasser enthielt. Sowohl diese Vergleichssalbe als auch die Salbe nach dem Deutschen Arzneibuch besaßen bei der Applikation denselben Isosorbiddinitratgehalt von 10 Gew-%.

Die Vergleichssalbe wurde Ratten in derselben Weise wie die Salbe nach dem Deutschen Arnzeibuch appliziert und in derselben Weise getestet. Wiederum wurden die mittlere Konzentration der Radioaktivität im Plasma und die kumulative Asscheldung in den Urin bestimmt. Gegenüber der Salbe nach dem Deutschen Arzneibuch wurden eine schnellere Resorption und damit ein höherer Plamaspiegel und eine höhere Resorptionsquote erzielt.

Aus Vortests ließ sich schließen, daß bei einer erfindungsgemäßen Salbe das meiste Wasser nach Auftragen der Salbe auf die Haut verdampft. Nach dem Auftragen auf die Haut und dem Einstellen eines Wassergleichgewichts entspricht daher die Zusammensetzung einer erfindungsgemäßen Salbe mit der folgenden Ausgangszusammensetzung:

	Gew.-Teile	Gew.-96
Isosorbiddinitrat	10	5,0
Lösungsmittel	78	43,3
Konsistenzgeber	4	2,2
Emulgator	8	4,5
Wasser	80	44,5

100,0

Gew.-Verhältnis Wasser : Konsistenzgeber (einschließlich Emulgator) : Lösungsmittel = 44,5 : 6,7 : 43,3 (= 30 : 4,5 : 29,2)

praktisch der Zusammensetzung der vorstehend angeführten Vergleichssalbe.

Mit einer erfindungsgemäßen Salbe des folgenden Beispiels 1 wird die Langzeitwirkung noch verbessert, weil sie auch nach Auftragen auf die Haut und Verdunsten von Wasser noch ungelöstes Isosorbiddinitrat enthält, welches sich erst im Laufe der Zeit nachlöst (Depotwirkung von ungelöstem Isosorbiddinitrat).

Beispiel 1

Es wurde eine Zubereitung gemäß folgendem Ansatz hergestellt:

1. Isosorbiddinitrat
GlyceriniTiönosiearat
Polyoxyäthylenstearat

(M Polyoxyäthylen 100)

2. C₈., β -Fettsäureester eines mit ca. 7 Mol

Äthylenoxid äthoxylierten Glycerins

3. Sorbinsäure

4. Ascorbylpalmitat

5. Zitronensäure

6. Natriumäthylendiamintetraessigsäure

7. Cremeparfümö! 0/017681 »Dragoco«

8. Wasser

Die Rohstoffe 3 und 4 wurden sorgfältig miteinander vermischt und mit ca. 0,8 kg des Rohstoffs 2 angerieben, der in kleinen Anteilen zugegeben wurde, so daß keine Klumpen entstanden.

Aus den Rohstoffen 1 und den restlichen 19,2 kg des

20	kg
1 1 1 1	kg
9	kg
20,0	kg
0,33	kg
0,11	kg
0,2	kg
0,028	kg
0,1	kg
139,232	kg
200,0	kg

Rohstoffs 2 wurde in einem mit festschraubbarem Dekkel, Sichtfenster und Rührer versehenen Kessel durch Erwärmen auf 70 bis 75° C eine klare Schmelze bereitet, wobei regelmäßig umgerührt wurde.

Danach wurde eine Schmelztemperatur von 63 bis 67° C eingestellt. Dieser Schmelze wird die Anreibung der Rohstoffe 3 und 4 im Rohstoff 2 hinzugefügt, wobei solange gerührt wurde, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Es wurde vermieden, die Schmelze unter 60° C abzukühlen, da dann eine Ausfällung von Isosorbiddinltrat eingetreten wäre, die ein erneutes Erwärmen über 70° C notwendig gemacht hätte. Ein derartiges erneutes Erwärmen wäre jedoch für die Stabilität des Ascorbylpalmltats nachteilig gewesen.

Die Rohstoffe 5 und 6 wurden In einem zweiten Kessel (Brogli) in Wasser gelöst. Dieser Kessel war mit einem Rührwerk und Homogenisator versehen. Die wäßrige Phase wurde auf 1 bis 2° C abgekühlt, wonach ein Vakuum von mindestens -0,8 kg/cm² angelegt wurde. Danach wurde die Schmelze unter Einhalten ihrer Temperatur von 63 bis 67° C bei eingeschaltetem Homogenisator eingesaugt. Dieser Einsaugvorgang betrug etwa 15 min. Während des Einsaugens wurde weiter gekühlt.

Nachdem das Einsaugen beendet war, wurde noch 1 h bei einem Vakuum von weniger -0,8 kg/cm² weiter gerührt. Anschließend wurde der Rohstoff 7 über den Homogenisator eingesaugt, wobei weitere 5 min gerührt wurde. Danach wurden Rührer und Homogenisator abgestellt und erst danach das Vakuum durch langsames Belüften aufgehoben.

Es wurden jsweils 90 g der Zubereitung in Gasflaschen gefüllt, denen Cremepumpen (LL 10 V, Deutsche Aerosol Ventile GmbH) mit einem auf 500 mg eingestelltem Hub ausgesetzt wurden.

Beispie! 2(Fig.2)

Nach Aufbringen einer (nominellen) Dosis von 100 mg Isosorbiddinitrat In Form der Zubereitung gemäß Beispiel 1 auf die menschliche Haut betrugen die mittleren Wirkstoffkonzentrationen während der ersten 1,5 h 1 bis 2ng/ml und erreichten nach 6 h 6,2 ng/ml. Anschließend fielen die Werte allmählich bis auf 2,9 ng/ml nach 12 h und 1,2 ng/ml nach 24 h ab. Selbst nach 32 h besteht noch ein meßbarer Wirkstoffspiegel.

Bei sublingualer Einnahme einer Tablette mit 5 mg Isosorbiddinitrat war der höchste Wirkstoffspiegel Im Plasma (15,9 ng/ml) nach 0,5 h erreicht und fiel dann mit einer Halbwertszeit von ca. 50 min ab.

Daraus folgt, daß nach cutaner Applikation von Isosorbiddinitrat verhältnismäßig lang anhaltende Wirkstoffspiegel im Plasma entstehen. Weitere Einzelheiten vgl. bei Mansel-Jones et al. in Therapiewoche, 28 (1978) 6537 bis 6540.

Beispiel 3

Es wurden 11 Patienten mit klinisch und elektrocardiographisch erwiesener koronarer Herzkrankheit mit der Zubereitung gemäß Beispiel 1 behandelt. Nach 3, 5 und 7 h sowie zu Beginn der Behandlung wurde unter ergometrischer Kontrolle die ST-Streckensenkung gemessen, die ein Maß für die koronare Herzkrankheit bzw. für die Wirksamkeit des Medikaments Ist. Zu Beginn der Behandlung (Leerwert) wurde eine ST-Strekkensenkung von 2,7 mm gemessen. 3 h nach Applikation der Zubereitung betrug dieser Wert 1,2 mm, 5 h nach Applikation 1,0 mm und 7 h nach Applikation 0,9 mm; also auch nach 7 h war noch kein Abfall der Wirksamkeit zu beobachten. Die Wirkung hält also länger als 7 h an (Veröffentlichung von Professor Brunner, Donolo-Krankenhaus, Jaffa/Israel; im Druck).

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (5)

29 Patentansprüche:

1. Isosorbiddinitrat enthaltendes Mittel zur topischen Applikation mit einem Gehalt an Isosorbiddinitrat-Lösungsmittel und Salbenkonsistenzgeber, gekennzeichnet, durch

- ein Gewichtsverhältnis Wasser: Konsistenzgeber: Lösungsmittel

- =30 bis 80 : 3 bis 35 : 3 bis 35,

- wobei das Lösungsmittel aus einem Ester einer C₈_ig-Fettsäure mit einem äthoxylierten Glycerin besteht, und

2 bis 20 Gew.-96 Isosorbiddinitrat (bezogen auf das Mittel).

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Konsistenzgeber aus Glycerinmonostearat, gehärtetem Rizinusöl, Cetylalkohol, Stearylalkohol und/oder Stearinsäure besteht.

3. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 90% der in der Zubereitung enthaltenen Isosorbiddinitratteilchen eine Länge von höchstens 100, Insbesondere 60 μπι, und eine Breite von höchstens 20, insbesondere 10 μπι, besitzen.

4. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich 1 bis 10 Gew.-% (bezogen auf die Zubereitung) des Stearats des Polyäthylenglykols als Emuglator enthält (mittleres Molekulargewicht des Polyäthylenglykols ca. 100).

5. Verfahren zur Herstellung des Mittels gemäß· einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein Gemisch aus Isosorbiddnitrat, Konsistenzgeber und Lösungsmittel bei ca. 55 bis 75° C schmilzt und

(b) die Schmelze unter Rühren in Wasser einbringt, das eine Temperatur von ca. 0 bis 25° C besitzt.

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