DE2903589A1

DE2903589A1 - Verfahren zur razemisierung von optisch aktiven aminen

Info

Publication number: DE2903589A1
Application number: DE19792903589
Authority: DE
Inventors: Guenter Dipl Chem Dr Vitt
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1979-01-31
Filing date: 1979-01-31
Publication date: 1980-08-14

Description

Verfahren zur Razemisierung von optisch aktiven Aminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung razemischer Gemische aus optisch aktiven Aminen der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln der optisch aktiven Amine mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators bei erhöhter Temperatur.
Optisch aktive Amine der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Pharmazeutika.
So zeigt 2-Amino-l-phenylpropan (Besedrin, "Amphetamin") analeptische und wie seine Derivate 2-Amino-l-(p-hydroxyphenyl)-propan (Paredrin, "Hydroxyamphetamin"), 2-Amino-1--(p-trifluormethylphenyl)-propan sowie 2-Amino-l-cyclohexylpropan (Eventin, "Propylhexedrin") appetitzügelnde Wirkung.
Die aliphatischen Amine 2-Amino-6-methylheptan, 2-Aminoheptan (Tuamin, "Tuaminoheptan") und 2-Amino-4-methylhexan (Forthane) sind Kreislaufmittel mit pressorischen Eigenschaften.
Da häufig nur eines der Enantiomeren wirksam ist oder ein Enantiomeres wirksamer als das andere ist (Ehrhart, Ruschig, Arzneimittel 1, S. 144 bzw. 345, Verlag Chemie 1972; z.B. ist die (-)-Form von 1-(4'-Hydroxyphenyl)-2--methylamino-äthanol-1) ("Sympatol") als Kreislaufmittel bei Hypotonie doppelt so wirksam wie das Razemat bzw0 rechtsdrehendes 2-Amino-1-phenylpropan ("Dexamphetamin") ist doppelt so stark analeptisch wirksam wie die linksdrehende Form), ist die Gewinnung des wirksamen bzw. wirksam ren Enantiomeren von Interesse.
Außerdem ist langfristig damit zu rechnen, daß nur optisch reine Pharmaka zur therapeutischen Anwendung zugelassen werden.
Aus der japanischen Offenlegungsschrift 6911/76 ist bekannt, daß optisch aktive e-Aminoalkohole durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators in ihre razemischen Gemische überführt werden können und somit die Gewinnung der benötigten optischen Enantiomeren (Antipoden) aus dem wertlosen bzw. wertloseren in eine Ereisprozeß möglich-wird. Das Verfahren der JA-OS wird in Gegenwart von Ammoniak in der Regel unter hohem Druck ausgeführt, wobei Temperaturen von 2000C huber mehrere Stunden einwirken müssen.
Für optisch aktive Amine der allgemeinen Formel I ist ein entsprechendes Razemisierungsverfahren bisher nicht beschrieben worden.
Die Erfindung hat sich daher zur Aufgabe gesetzt, für diese Amine ein technisch brauchbares Razemisierungsverfahren zu entwickeln.
Es wurde -gefunden, daß man die Razemisierung Je nach Beschaffenheit des optisch aktiven Amins in Lösungsmitteln oder in Substanz durchführen kann. Die Verwendung von Ammoniak ist entbehrlich, obwohl natürlich Ammoniak in entsprechendem pberschuß wie ein Lösungsmittel wirkt. Als Lösungsmittel-kommen alle gegen hydrierende Bedingungen beständigen Verbindungen in Frage; z.B. Äther (insbesondere cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oderl,ll-Dioxan), Alkohole und Kohlenwasserstoffe.
Das Verfahren kann mit den in der genannten JA-OS beschriebenen Katalysatoren ausgeführt werden. Besonders geeignet sind z.B. Raney-Kobalt oder Raney-Nickel sowie entsprechende, zur Anordnung als Festbett geeignete Katalysatoren. Mit diesen kann das Verfahren leicht fortlaufend gestaltet werden.
Eine geeignete Reaktionstemperatur kann z.B. zwischen 80 und 3000C liegen; i.a. ist eine Temperatur unter 2000C ausreichend. Man wendet - entsprechend der wirksamen Temperatur - in der Regel einen Druck von wenigstens 10, insbesondere wenigstens 50 bar an. Drucke über 300 bar oder gar 500 bar sind kaum erforderlich. In Einzelfällen ist die Neigung eines Amins zur Razemisierung so groß, daß bei atmosphärischem Druck gearbeitet werden kann.
Die optisch aktiven Amine kann man durch die allgemeine Formel (I) darstellen, wobei die Substiuenten R1 und.R2 verschieden sind und die im voranstehenden Patentanspruch angegebene Bedeutung haben: Bevorzugt sind z.B. solche, bei denen R1 bzw. R2 eine Methyl-, Äthyl-, n- oder iso-Propyl, n-, iso-, tert-Butyl-Gruppe, Alkyl-(Pentyl-)Gruppe, Hexyl-oder eine ähnliche auch alkylsubstituierte Alkyl-Gruppe mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, R1 bzw. R2 können auch eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl- oder eine Benzylgruppe sein, wobei der Benzylrest gegebenen- 1 falls durch einen oder mehrere Alkyl-, fluorierte Alkyl- 9 Alkoxy- oder Hydroxyreste am aromatischen Ring substituiert sein kann.
Konkrete Beispiele entsprechender optisch aktiver Amine sind: 2-Amino-l-phenylpropan, 2-Amino-l-(p-hydroxyphenyl)--propan, 2-Amino-1-(p-trifluormethylphenyl)-propan, 2-Amino-l-cyclohexylpropan, 2-Amino-6-methylheptan, 2-Aminoheptan und 2-Amino-4-methylbexan. Der Grad der optischen Reinheit der Ausgangsstoffe ist natürlich nicht kritisch; vielmehr können mit Vorteil Teilrazemate verwendet werden.
Zur Gewinnung von (+)-2-Amino-l-phenylpropan (Dexamphetamin) razemisiert man beispielsweise (-)-2-Amino-1-phenylpropan nach dem Verfahren der Erfindung, wobei D/L-2-Ami- -no-l-phenylpropan gebildet wird. Dieses läßt man in bekannter Weise z.B. mit rechtsdrehender Weinsäure diastereomere Salze bilden und kann nach Ausfällen von diesen das rechtsdrehende (+ )-2-Amino-1-phenylpropan zurückgewinnen. Das (-)-2-Amino-1-phenylpropan wird in entsprechender enge zurückgewonnen. Dieses kann man razemisieren, mit frischem Razemat versetzen und nach Abtrennung der rechtsdrehenden Verbindung von vorne beginnen.
Beispiel 1 In einem 300 ml-Autoklaven mit Magnetrührstab wird eine Lösung von 10 g optisch aktivem 2-Amino-l-phenylpropan (Reinheitsgrad: 99,7 %; optischer Drehwinkel αD20 = -5,42°) in 60 g Tetrahydrofuran mit 1 g Raney-Kobalt als Katalysator vorgelegt und nach Aufpressen von Wasserstoff bei einem Druck von 50 bar und einer Temperatur von 1600C 12 Stunden gerührt.
danach filtriert man ab und destilliert Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab. Der ölige Rückstand destilliert in einem Siedebereich von 45 bis 53°C bei 0,3 bis 0,8 mbar. Man erhält 9,54 g razemisches 2-Amino-1-phenylpropan (Reinheitsgrad: 96,9 %, gaschromatographisch durch Standardisierung mit Dekanol bestimmt; optischer Drehwinkel αD20 = -0,10°).
Der Rückgewinnungsgrad Frück ergibt sich aus dem Quotienten: Rohprodukt x Destillat x RG Reaktionsprod.
# zu 93,0 %, RG Einsatzprod. x 100 wobei RG den jeweiligen Reinheitsgrad bedeutet.
Der Razemisierungsgrad ergibt sich aus α(Produkt) (1 - ) x 100 zu 98,0 % (αDkorr.20 = -5,27°).
α (Rohrstoff) Dabei bedeutet α(Produkt) bzw. α(Rohrstoff) den (korrigierten) Drehwinkel des Razemats bzw. optisch aktiven Ausgangsmaterials.

Die erreichte Razematausbeute liegt bei 91,1 % des rechnerisch möglichen. Sie berechnet sich nach Rückgewinnungsgrad - x Razemisierungsgrad (%) 100 Weitere Beispiele (2 bis 6) für die Razemisierung von 2-Amino-l-phenylpropan sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die Versuchsdauer entsprach Beispiel 1, ebenso die Temperatur und die Katalysatormenge.

Bsp. 2-Amino-1-phenylpropan Lösungs- Destill.

mittel (g)

(g) (4) αD20 (g)

2 30 99,7 -4,52° - 28,86

3 10 98,6 -4,73° 60 9,77

NH3

4 30 99,7 -4,52° - 29,58

5 10 99,7 -5,42° 30 8,89

NH3

6 10 99,7 -5,42° 60 8,35

THF

20

Bsp. Rein- αD20 Drebwert Frück Raz.- Raze-

gehalt korr n,Rückg. ruck grad mat-

(%) (%) ausb.

(%)

2 98,5 -4,46° -0,32° 95,0 92,9 88,3

3 99,4 -4,71° -0,98° 98,5 79,2 78,0

4 98,9 -4,48° -1,19° 97,8 73,5 71,9

5 96,5 -5,250 -1,59° 86,1 69,7 60,0

6 | 95,7 | -5,21° | -1,44° | 80,2 | 72,4 | 58,0

Beispiel 7 Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird eine Lösung von 9,5 g optisch aktivem 2-Amino-l-cyclohexylpropan (Reinheitsgrad: 99,6 %; optischer Drehwinkel αD20 = 0,686°) in 60 g Tetrahydrofuran mit 1 g Raney-Kobalt als Katalysator in Anwesenheit von Wasserstoff bei einem Druck von 50 bar und einer Temperatur von 1600C 12 Stunden gerührt. Der ölige Rückstand wird danach wie beschrieben aufgearbeitet und destilliert (73 bis 77°C, 12 mbar). Man erhält 8,35 g razemisches 2-Amino-l-cyclohexylpropan (Reinheitsgrad: 99,2 %; optischer Drehwinkel αD20 = 0,027°). Der Rückgewinnungsgrad beträgt 83,1 % und der Razemisierungsgrad 96,1 % (αD20 = korr.

0,6830). Die Razematausbeute berechnet sich zu 79,9 %.
Beispiel 8 Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird eine Lösung von 10 g optisch aktivem 2-Amino-6-methylheptan (Reinheitsgrad: 98,6 %; optischer Drehwinkel αD20 = 0,145°) in 60 g Tetrahydrofuran mit 1 g Raney-Kobalt als Katalysator in Anwesenheit von Wasserstoff bei einem Druck von 50 bar und einer Temperatur von 1600C 12 Stunden gerührt. Der ölige Rückstand wird danach wie beschrieben aufgearbeitet und destilliert (5500; 15 mbar). Man erhält 9,26 g razemisches 2-Amino-6-methylheptan (Reinheitsgrad: 97,0 %, gaschromatographisch durch Standardisierung mit Dekanol bestimmt; optischer Drehwinkel αD20 = 0,011°). Der Rückgewinnungsgrad betägt 91,1 %und der Razemisierungsgrad 92,3 % (αD20 = korr.
0,143°). Die Razematausbeute berechnet sich zu 84,1 %.

Claims

Patentanspruch 1 ) Verfahren zur Herstellung razemiseher Gemische aus optisch aktiven Aminen der allgemeinen formel (I) in der R1 und R2 jeweils verschiedene Alkyl- oder Aralkylreste bedeuten, wobei der Aralkylrest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl-, fluorierte Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyreste am aromatischen Ring substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man die optisch aktiven Amine mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators bei erhöhter Temperatur behandelt.