DE29723391U1 - Vorrichtungen zum Bestimmen eines Analyten in Körperfluid - Google Patents

Description

Gebrauchsmusterabzweigung aus VOSSIUS & PARTNER

PCT/US97/05689 . 1 ni W98 PATENTANWÄLTE

MERCURY DIAGNOSTICS, INC. 1 &Zgr;» JUlIl KJW SIEBERTSTR.

U.Z.: C 1723 GM-DE/D 81675 MÜNCHEN

Vorrichtungen zum Bestimmen eines Analyten in Körperfluid BEREICH DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Prüfvorrichtung zur kolorimetrischen (farbmetrischen) Bestimmung einer chemischen oder biochemischen Komponente (Analyt) in einem wässerigen Körperfluid, wie beispielsweise vollständiges Blut oder Vollblut. Die Erfindung betrifft insbesondere einen Trockenreagens-Teststreifen, durch den durch optisches Auswerten oder durch Verwendung eines Meßgeräts- oder -instruments das Vorhandensein und/oder die Konzentration eines Analyten bestimmt wird. Solche Teststreifen werden häufig zum Bestimmen des Glucosepegels im Blut von Diabetikern verwendet .

HZNTERGROMD DER ERFIHDON6

Es wurden zahlreiche Vorrichtungen zum Prüfen des Vorhandenseins und der Menge von Analyten in wässerigen Proben, z.B. Vollblut oder Urin, entwickelt. In der Patent- und technischen Literatur der letzten dreißig Jahre sind zahlreiche Erfindungen veröffentlicht, in denen ein Reagensstreifen mit einem Reagenssystem mit trockenchemischen Eigenschaften bzw. mit einem Trockenreagenssystem verwendet wird, d.h. mit einem System, in dem Substanzen mit naßchemisehen Eigenschaften in ein absorbierendes oder saugfähiges Medium aufgenommen, getrocknet und später durch Fluid aus der Testprobe wiederhergestellt oder aufgelöst werden. Die Reagensstreifen weisen einen Indikator auf, dessen Farbe sich in Abhängigkeit vom Vorhandensein oder von der Konzentration eines bestimmten Analyten in einem auf den Streifen aufgebrachten biologischen Fluid ändert. Diese Streifen können unter Bezug auf einen Farbstandard oder kolorimetrisch durch ein Instrument optisch abgelesen werden, das kalibriert oder programmiert ist, um eine bestimmte Farbe zu erfassen. Obwohl bei einigen dieser Streifen chemische Reduktionsprozesse ausgenutzt werden, weisen sie häufiger ein oxidierbares Farbmittel oder ein Farbmittelpaar auf. Einige der Streifen enthalten ein Enzym, z.B. Glucoseoxidase, die Glucose zu Gluconsäure und Wasserstoffperoxid oxidieren kann. Sie enthalten außerdem ein oxidierbares Farbmittel und eine peroxidativ aktive Substanz, durch die die Oxidation des oxidierbaren Farbmittels bei Vorhandensein von Wasserstoffperoxid selektiv katalysiert werden kann (vergl. z.B. ÜS-A-5306623). Von Vorrichtungen zum Testen des Blutklucosepegels verschiedene Beispiele solcher Vorrichtungen sind Vorrichtungen zum Testen von Cholesterin, Triglyceriden, Calcium oder Albumin in Vollblut, und zum Testen von Protein, Ketonen, Albumin oder Glucose in Urin.

Trockenreagensstreifen, die enzym-basierte Zusammensetzungen enthalten, werden täglich von Millionen Diabetikern zum Bestimmen von Blutglucosekonzentrationen vberwendet. Eine durch das NIH untertützte Studie "Diabetes Complications and Control Trial" zeigte beweiskräftig, daß durch eine sorgfältige Steuerung von Blutglucosepegeln das Auftreten ernsthafter Komplikationen bei Diabetikern, wie beispielsweise Sehkraftverlust und Nierenfehlfunktion, erheblich reduziert werden kann. Die meisten Diabetiker müssen sich selbst periodisch testen, um ihre Diät oder Medikation geeignet abzustimmen. Daher ist es besonders wichtig, Diabetikern schnell ansprechende, kostengünstige und exakte Reagensstreifen zur Glucosebestimmung zur Verfügung zu stellen. Durch die Ausführungsform von Trockenreagenssystemen in Teststreifen werden einfache und dennoch effektive analytische Protokolle ermöglicht.

Die bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt entwickelten, in den Produkten umgesetzten Technologien unterliegen aus der Sicht des Endverbrauchers und/oder des Herstellers bestimmten Beschränkungen. Daher besteht Bedarf, einige der Beschränkungen gegenwärtig verfügbarer kolorimetrischer Testsysteme zu beseitigen. In der US-A-3092465, in der US-A-3298789 und in der US-A-3630957 wird ein Basisreagenssystem beschrieben, das als Standard zur kolorimetrischen Bestimmung von Glucose in biologischen Proben verwendet wird. In diesen Patenten wird die Ausbildung einer Filmschicht oder einer halbdurchlässigen Beschichtung auf einer saugfähigen Matrix beschrieben, um größere korpuskulare Substanzen, z.B. rote Blutzellen, zurückzuhalten und zu ermöglichen, daß Fluid in die saugfähige Matrix eindringen kann. Bei diesem Verfahren müssen die roten Blutzellen durch Abwaschen oder Abwischen entfernt werden, um die Anzeige des in der Matrix

gebildeten Farbmittels optisch oder durch ein Instrument auszuwerten oder abzulesen.

In der US-A-3607093 wird eine Membran zum Testen von Blut beschrieben, wobei die Membran eine für Lösungen durchlässige, für feste Substanzen oder Partikel, z.B. rote Blutzellen, und Makromoleküle, z.B. Proteine, undurchlässige Haut aufweist. Gemäß der Beschreibung wird diese Membran so verwendet, daß eine Blutprobe aufgebracht wird und dann die roten Blutzellen von der Membranhaut abgewischt werden, um die Testanzeige durch die Haut zu erfassen.

In der US-A-3552928 wird die Verwendung bestimmter wasserlöslicher Salze und Aminosäuren in Reagensmischungen als Trennungsmittel zur Bluttrennung beschrieben. Wenn feste Partikel, z.B. rote Blutzellen, im wesentlichen aus dem biologischen Fluid entfernt sind, ist im Testabschnitt weniger Hintergrundfarbe vorhanden, die sich der durch ein Testreagens erzeugte Färbungsänderung überlagert.

In der US-A-4 93534 6 wird ein System beschrieben, bei dem einer Vorrichtung eine Vollblutprobe zugeführt wird und bei Anwesenheit der gefärbten Komponenten der Probe eine Indikatorentwicklug stattfindet. Messungen der Farbänderung des Indikators werden bei zwei unterschiedlichen Wellenlängen vorgenommen, um durch die Anwesenheit gefärbter Blutkomponenten induzierte Interferenzen zu eliminieren.

In der US-A-5306623 und in der US-A-5418142 wird ein optisches Meßgerät beschrieben, in dem verschiedene Beschichtungen auf einem Matrixmaterial vorgesehen sind, um rote Blutzellen aus Fluida herauszufiltern. Ähnliche Geräte für eine optische Anzeige sind in der US-A-3964871 und in der US-A-4059407 beschrieben.

In der US-A-4774192 wird ein System beschrieben, in dem die Matrix aus einem asymmetrischen Material gebildet wird, um rote Blutzellen in der Probe herauszufiltern. Das asymme-

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trische Material weist einen Dichtegradienten von einer zur anderen Seite auf, um rote Blutzellen nach und nach von den Fluida zu trennen.

In der US-A-4994238 wird eine Testvorrichtung mit einer asymmetrischen Reagensschicht beschrieben, deren Filterwirkung mit zunehmendem Abstand von einer Oberfläche zur anderen Oberfläche hin zunehmend feiner wird.

In der US-A-5456835 wird die Verwendung von Filtern beschrieben, die aus einem ligandmodifizierten Polymerfilm gebildet sind, wie beispielsweise aus Polypropylenfasern oder Polyethersulfonfasern.

In der US-A-4477575 wird die Verwendung von Glasfasermaterial beschrieben, um eine Bluttrennung über die Dicke des Materials zu erhalten. Auf eine Seite des Glasfasermaterials wird Blut aufgebracht, und aus der gegenüberliegenden Seite tritt ein relativ klares Fluid aus. Das Fluid wird einer weiteren Schicht zugeführt, wo Analyten erfaßt werden können.

In der US-A-5451350 wird die Verwendung von absorbierenden Kanälen beschrieben, um Probenfluid in Mehrbereich-Testvorrichtungen zu verteilen.

In der US-A-5208163 wird außerdem die Verwendung von Kapillarkanälen beschrieben, um Blut verschiedenen Kammern in der Vorrichtung zuzuführen.

Durch die vorstehend erwähnten herkömmlichen Vorrichtungen und Verfahren werden bei verschiedenen Komplexitätsgraden und verschiedenen Kosten verschiedene Wirkungsgrade für die Blutanalyse erhalten.

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verbesserte Vorrichtungen bereitzustellen, um im Vergleich zu herkömmlichen Vorrichtungen die Leistungsfähigkeit zu erhöhen und die Kosten und die Komplexität zu minimieren.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein vollständig wegwerfbares, diskretes Ablesesystem zum Erfassen des Vorhandenseins oder der Konzentration eines Analyten bereitzustellen.

Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Trockenreagenssystem bereitzustellen, durch das Vollblut hinsichtlich eines oder mehrerer Analyten analysiert werden kann, ohne daß zuvor rote Blutzellen vom Serum getrennt werden müssen.

Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Einrichtung zum Ausführen einer Mikrotitration für die Analyse von Vollblut in einem System bereitzustellen, durch das das Vorhandensein oder die Konzentration eines Analyten schnell optisch bestimmt werden kann, Es ist eine noch andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Bluttrennungssystem bereitzustellen, das mit einem Trockenreagens verwendet werden kann, um Vollblut hinsichtlich eines oder mehrerer Analyten zu analysieren.

Es ist eine noch andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Trockenreagens und einen Teststreifen bereitzustellen, die in einem elektronischen Meßgerät verwendet werden können, um Vollblut hinsichtlich eines oder mehrerer Analyten zu analysieren.

Die vorstehenden Aufgaben und andere Aufgaben werden durch die nachstehend beschriebenen erfxndungsgemäßen Vorrichtungen und Systeme gelöst.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zum Testen von Blut hinsichtlich des Vorhandenseins oder der Konzentration eines Analyten unter Verwendung einer porösen Matrix mit einer Hautseite und einer Testseite bereitgestellt, wobei die Hautseite eine poröse Haut auf-

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weist, die den Durchgang roter Blutzellen blockiert und Blutfluida, die einen Analyten enthalten, zur Testseite der Matrix durchläßt, und wobei die Testseite der Matrix isotrop ist, um von der Hautseite aufgenommenes Fluid darin gleichmäßig zu verteilen, und einen" Indikator aufweist, der das Vorhandensein oder die Konzentration des Analyten anzeigt. Die Vorrichtung ist ausgebildet, um ein Aufbringen einer Blutprobe auf die Hautseite der Matrix und ein Durchdringen des Fluids durch die Haut zu ermöglichen, wobei das Fluid in die isotrope Matrix eindringt. Ein Ablesen oder Messen der durch den Indikator erzeugten Anzeige hinsichtlich des Vorhandenseins oder der Konzentration des Analyten an der Testseite ist möglich, ohne daß die roten Blutzellen von der Hautseite der Matrix entfernt werden. Die Hautseite wird wahlweise mit Präparaten behandelt, die dazu beitragen, den Durchgang roter Blutzellen zu blockieren und die für im wesentlichen klares Fluid durchlässig sind. Solche Präparate oder Trennungsmittel können die Absorption des klaren Fluids in die Testseite der Matrix unterstützen. Es ist jedoch bevorzugt, daß die Hautseite der Matrix von Natur aus hydrophil ist, wodurch der Durchgang von Fluid durch die Haut zur Testseite der Matrix ermöglicht wird, während der Durchgang roter Blutzellen blockiert wird. Durch diese Trennung des Blutes an der Hautseite und das Ablesen oder Messen der erhaltenen Anzeige an der Testseite der Matrix wird die Bestimmung des Vorhandenseins und/oder der Konzentration des Analyten aufgrund der relativen Abwesenheit roter Blutzellen im Testabschnitt des Systems, und weil die roten Blutzellen nicht entfernt werden müssen, bevor die gewünschte Ablesung oder Messung vorgenommen wird, einfacher.

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zum Testen von Blut hinsichtlich des Vorhandenseins oder der Konzentration eines Analyten bereit-

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gestellt, mit: einem Halter mit einer Öffnung zum Aufnehmen einer Blutprobe und einer porösen Matrix mit einer Haut- und einer Testseite, wobei die Haut den Durchgang roter Blutzellen blockiert und Blutfluida, die einen Analyten enthalten, zur Testseite der Matrix durchläßt, und wobei die Testseite der Matrix isotrop ist, um eine gleichmäßige Verteilung des von der Hautseite empfangenen Fluids zu erhalten. Die Testseite der Matrix weist einen Indikator zum Anzeigen des Vorhandenseins oder der Konzentration eines Analyten im Fluid auf. Die Matrix ist am Halter so befestigt, daß die Hautseite zur Öffnung im Halter hin ausgerichtet ist, um die Blutprobe so aufzunehmen, daß, wenn eine Blutprobe in die Öffnung eingebracht wird, das Blut mit der Hautseite der Matrix in Kontakt kommt und die Blutfluida die Matrix durchdringen und zur Testseite gelangen, während rote Blutzellen auf der Hautseite der Matrix zurückgehalten werden. Die Vorrichtung kann wahlweise ein auf der Testseite der Matrix aufgebrachtes Halterungselement aufweisen, wobei das Halterungselement eine Sichtöffnung aufweist, durch die die Indikatoranzeige abgelesen oder ausgewertet bzw. gemessen wird.

Alternativ kann das Halterungselement eine feste Schicht sein, und der Halter kann eine zweite Öffnung aufweisen, durch die die Indikatoranzeige abgelesen oder gemessen werden kann, nachdem das Fluid die Haut durchdrungen hat und in die sich unter der zweiten Öffnung im Halter erstrekkende Matrix eingedrungen ist. Bei dieser alternativen Ausführungsform können die Hautseite und die Testseite an der gleichen Seite des Matrixelements angeordnet sein, wobei die Haut, die eine Barriere für rote Blutzellen bildet, in einem vom Testbereich der Matrix verschiedenen Abschnitt angeordnet ist. Bei einer solchen alternativen Ausführungsform wird eine geeignete Dichtung bereitgestellt, um zu verhindern, daß Vollblut vom Hautbereich zum Testbereich fließt, und nur

den Durchgang von Blutfluida durch die Haut zur Testseite oder zum Testbereich der Matrix zu ermöglichen.

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen einer Vorrichtung zum Testen von Blut hinsichtlich des Vorhandenseins eines Analyten bereitgestellt, mit den Schritten: Bereitstellen eines Halters mit einer öffnung zum Aufnehmen einer Blutprobe und Auflaminieren einer porösen Matrix mit einer Hautseite und einer Testseite auf den Halter, wobei die Haut den Durchgang roter Blutzellen blockiert und den Durchgang von Blutfluida, die einen Analyten enthalten, zur Testseite der Matrix ermöglicht, und wobei die Testseite der Matrix isotrop ist, um eine gleichmäßige Verteilung von von der Hautseite empfangenem Fluid zu erhalten. Bei dieser Ausführungsform steht die Hautseite der Matrix in Kontakt mit dem Halter, und die öffnung im Halter kommuniziert mit der Haut an der Hautseite der Matrix.

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zum Testen der Konzentration eines Analyten in einer Fluidprobe bereitgestellt, mit: einem ersten Element mit einer Öffnung mit einer vorgegebenen Volumengröße und einem in der Öffnung im ersten Element angeordneten porösen Matrixelement zum Aufnehmen einer Fluidmenge, um die Volumenöffnung zu füllen. Das Matrixelement weist einen Indikator zum Anzeigen des Vorhandenseins des Analyten auf, und das Matrixelement weist eine Hautseite und eine Testseite auf, wobei die Hautseite den Durchgang von im Fluid vorhandenen festen Partikeln blockiert und den Durchgang von Fluid, das einen Analyten enthält, zur TestSeite der in der Volumenöffnung angeordneten Matrix ermöglicht. Vorzugsweise besteht die Hautseite des Matrixelements aus einem Material, das hydrophil ist und den Durchgang des Fluids durch die Hautseite zur Testseite des Elements ermög-

licht. Die Vorrichtung kann wahlweise ein Halterungselement mit einer Sichtöffnung aufweisen, die mindestens teilweise mit der Öffnung im ersten Element ausgerichtet ist, so daß die Fluidprobe in einer Öffnung eingebracht werden kann, die Haut den Durchgang fester Partikel blockieren und den Durchgang von Fluid zur Testseite der Matrix ermöglichen und der Analyt an der Testseite der Matrix durch die andere Öffnung erfaßt werden kann. Anschließend oder gleichzeitig wird durch die vorgegebene Volumengröße der öffnung im ersten Element eine quantitative Messung der Konzentration des Analyten im Fluid durch Ermöglichen einer Titration einer bekannten Menge eines Indikatorreagens und einer vorgegebenen Volumenmenge des den Analyt enthaltenden Fluids ermöglicht, und der Farbindikator ermöglicht eine qualitative Anzeige.

Durch die vorliegende Erfindung werden außerdem Verfahren zum Verwenden dieser Vorrichtungen zum quantitativen Messen eines Analyten in einem Fluid bereitgestellt.

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein System zum Herstellen einer Vorrichtung zum Messen der Konzentration eines Analyten in einem Fluid bereitgestellt. Das System ist zum Bereitstellen eines ersten Elements, das im wesentlichen nicht-komprimierbar oder nichtzusammendrückbar ist und in dem eine Öffnung mit einer vorgegebenen Volumengröße ausgebildet ist, und zum Bereitstellen eines porösen Matrixelements, das fluiddurchlässig und im Vergleich zum ersten Element komprimierbar oder zusammendrückbar ist, ausgebildet. Das System hat ferner eine Einrichtung zum Pressen des Matrixelements gegen das erste Element, so daß ein Teil des Matrixelements sich in die Öffnung erstreckt und ein Teil des Matrixelements angrenzend an die Öffnung gegen die Oberfläche des ersten Elements zusammengedrückt wird. Wahlweise kann ein Halterungselement mit einer mit der Öffnung im ersten Element ausgerichteten Öffnung auf

das erste Element auflaminiert werden, um den komprimierten Abschnitt der Matrix zwischen dem ersten Element und dem Halterungselement anzuordnen. Außerdem kann wahlweise der komprimierte Abschnitt des Matrixelements entfernt werden, so daß der in der öffnung angeordnete Abschnitt des Matrixelements übrigbleibt. Das bei diesem System zum Herstellen solcher Vorrichtungen verwendete Matrixelement kann wahlweise eine Hautseite aufweisen, wobei ein solches Matrixelement, wie vorstehend beschrieben, in den Vorrichtungen so angeordnet wird, daß die Hautseite sich in die Öffnung erstreckt oder die Hautseite dem Halterungselement zugewandt ist.

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zum Testen des Vorhandenseins oder der Konzentration eines Analyten in einer Fluidprobe bereitgestellt, mit: einem ersten Element mit einer Öffnung zum Aufnehmen einer Fluidprobe, einem porösen Matrixelement, das mit der öffnung im ersten Element kommuniziert und sich bezüglich der öffnung im ersten Element lateral erstreckt, wobei das Matrixelement einen Anfangsbereich aufweist, der mit der Öffnung im ersten Element kommuniziert, und einen Testbereich, der vom Anfangsbereich lateral um einen vorgegebenen Abstand beabstandet ist. Das Matrixelement weist Poren auf, die den Durchgang fester Partikel in der Fluidprobe Iateral zwischen dem Anfangsbereich und dem Testbereich blokkieren und den Durchgang von Fluid lateral vom Anfangsbereich zum Testbereich der Matrix ermöglichen. Der Testbereich der Matrix weist einen Indikator zum Anzeigen des Vorhandenseins oder der Konzentration des Analyten auf. Diese Vorrichtung kann wahlweise ein Halterungselement mit einer darin ausgebildeten Öffnung aufweisen, wobei das erste Element und das Matrixelement so auf dem Halterungselement angeordnet sind, daß das Matrixelement zwischen dem ersten

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Element und dem Halterungselement angeordnet ist, und so, daß die öffnung im Halterungselement von der öffnung im ersten Element versetzt und über mindestens einem Teil des Testbereichs der Matrix angeordnet ist. Diese Vorrichtung kann ein Fluid durch eine Öffnung im Anfangsbereich der Matrix aufnehmen, wodurch ermöglicht wird, daß das Fluid vom Anfangsbereich der Matrix lateral zum Testbereich der Matrix fließt, während der Durchgang fester Partikel durch die Poren der Matrix blockiert wird. Die andere öffnung im Testbereich der Matrix ist eine Sichtöffnung zum Erfassen der Indikatoranzeige. Alternativ kann die zweite öffnung im Testbereich des Matrixelements im ersten Element in einem vorgegebenen lateralen Abstand von der öffnung im Anfangsbereich der Matrix ausgebildet sein. Das wahlweise verwendete Halterungselement kann kompakt oder massiv bzw. als Vollmaterial ohne Öffnungen ausgebildet sein. Bei dieser alternativen Vorrichtung wird die Fluidprobe in der ersten Öffnung im Anfangsbereich aufgenommen, und die Indikatoranzeige wird in der zweiten Öffnung im Testbereich abgelesen, wobei beide Öffnungen an der gleichen Seite der Vorrichtung angeordnet sind.

Bei den vorstehend beschriebenen Ausführungsformen, in denen ein lateraler Fluidfluß vorgesehen ist, kann eine anisotrope oder asymmetrische poröse Matrix verwendet werden.

Beispielsweise können in einer solchen Matrix feste Komponenten basierend auf einer Abnahme oder Änderung der Porengröße in der Matrix getrennt werden. Bei diesen Ausführungsformen kann jedoch auch eine isotrope poröse Matrix verwendet werden, bei der der Durchgang fester Partikel durch Poren gleicher Größe blockiert wird. Die in den Anfangsbereich der Matrix eingebrachten festen Partikel, z.B. rote Blutzellen, können in beiden Fällen vom Testbereich der Matrix zurückgehalten werden. Wenn die festen Partikel nicht geeignet

blockiert werden und in die Nähe des Testbereichs gelangen können, können die festen Partikel einen Schattenwurf oder einen Farbunterschied im Testbereich der Matrix verursachen. In solchen Fällen muß gegebenenfalls eine Korrektur beim Ablesen der Indikatoranzeige vorgenommen werden.

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zum Testen des Vorhandenseins oder der Konzentration eines Analyten in einer Fluidprobe bereitgestellt, mit: einem Element mit einer ersten öffnung zum Aufnehmen einer Fluidprobe und mit einer zweiten Öffnung zum Aufnehmen von Fluid von der ersten Öffnung, wobei die erste öffnung und die zweite Öffnung durch einen begrenzten Strömungs- oder Zufuhrkanal verbunden sind, der mit der ersten Öffnung und der zweiten Öffnung kommuniziert, so daß die Fluidprobe von der ersten Öffnung durch den begrenzten Strömungskanal zur zweiten Öffnung fließen kann. Diese Vorrichtung weist ferner einen Detektor zum Erfassen und Messen der Anfangsströmungsgeschwindigkeit des von der ersten Öffnung durch den begrenzten Strömungskanal zur zweiten öffnung fließenden Fluids auf. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird außerdem ein Verfahren zum Verwenden einer solchen Vorrichtung bereitgestellt, wobei die Anfangsströmungsgeschwindigkeit des durch den begrenzten Kanal fließenden Fluids gemessen und mit einer bestimmten Konzentration fester Partikel (z.B. mit dem Hämatokritwert) in der Fluidprobe in Beziehung oder Korrelation gebracht wird. Es hat sich gezeigt, daß die Anfangsströmungsgeschwindigkeit des durch den begrenzten Strömungskanal fließenden Fluids direkt mit der Konzentration eines Analyten im Fluid in Korrelation gebracht werden kann. Wahlweise kann gemäß diesem Aspekt der Erfindung in der zweiten öffnung eine poröse Matrix angeordnet sein, die einen Indikator zum Anzeigen des Vorhandenseins oder der Konzentration eines Analyten in der in die

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Matrix eindringenden Fluidprobe aufweist. Außerdem kann die in der zweiten Öffnung angeordnete poröse Matrix eine Haut- und eine Testseite aufweisen, wie vorstehend in Verbindung mit anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben wurde. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung kann die Messung der Anfangsströmungsgeschwindigkeit des durch den begrenzten Strömungskanal fließenden Fluids auch mit der durch den Indikator in der in der zweiten Öffnung angeordneten Matrix korreliert sein, wodurch vollständigere Informationen bezüglich des Hämatokritwertes des Fluids erhalten werden. Außerdem kann ein Matrixmaterial im begrenzten Strömungs- oder Zufuhrkanal angeordnet sein, und die Anfangsströmungsgeschwindigkeit des durch den Kanal fließenden Fluids kann mit einem Hämatokritwert des Blutes korreliert sein, wie vorstehend beschrieben.

Die vorstehend beschriebenen Ausführungsformen erfindungsgemäßer Vorrichtungen mit einem geeigneten Trockenreagenssystem im Matrixelement können in Teststreifen verwendet werden, die visuell oder optisch abgelesen oder durch ein elektronisches Meßgerät ausgewertet werden können. Elektronische Lesevorrichtungen oder elektronisch ablesbare Streifen weisen geeignete Kalibrierungsdaten und Testaktivierungsfolgen auf, die in Form von Strichcodes, digitalen Prägungen, magnetischen Signalen oder ähnlichen Codes oder Signalen auf den Streifen aufgebracht sein können. Durch diese Codes oder Signale auf den Teststreifen werden geeignete Daten für das Meßgerät bereitgestellt und muß der Benutzer keine Eingaben vornehmen. Durch diese Aspekte wird das Testprotokoll vereinfacht und die Wahrscheinlichkeit für einen durch den Benutzer erzeugten Fehler vermindert.

Vorstehend wurden allgemeine Aspekte verschiedenartiger erfindungsgemäßer Vorrichtungen und Systeme beschrieben. Die Vorrichtungen und Systeme werden anhand der nachstehenden

Beschreibung unter Bezug auf die Zeichnungen ausführlicher beschrieben.

KURZBESCHBEIBONG DER ZEICHNUNGEN

Figur 1 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht eines Matrixelements und eines Elements mit einer öffnung zum Aufnehmen eines Fluids;

Figur 2 zeigt eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung von Figur 1 im zusammengesetzten Zustand; .

Figur 3A zeigt ein elektronisches Meßgerät zum Aufnehmen einer Vorrichtung von Figur 2 und einen in die Vorrichtung von Figur 2 eingebrachten Fluidtropfen;

Figur 3B zeigt ein Beispiel eines maschinenlesbaren Codes auf der Vorrichtung von Figur 2;

Figur 4 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht eines zwischen einem ersten Element und einem Halterungselement angeordneten Matrixelement, wobei die Vorrichtung mehrere Testabschnitte zum Testen eines oder mehrerer Analyten aufweist;

Figur 5 zeigt eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung von Figur 4 im zusammengesetzten Zustand;

Figur 6 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht

einer Vorrichtung mit mehreren Testabschnitten für einen oder mehrere Analyten und mit einem Zufuhrkanal zum Zuführen eines Fluids von einer zentralen Probeneinführpositxon zu mehreren Testabschnitten;

Figur 7 zeigt eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung von Figur 6 im zusammengesetzten Zustand;

Figur 8A zeigt eine perspektivische Explosionsansicht eines Matrixelements, das teilweise komprimiert ist und sich teilweise in eine öffnung eines nicht-komprimierbaren Elements erstreckt;

Figur 8&Bgr; zeigt eine perspektivische Explosionsansicht eines Matrixelements, das teilweise zwischen einem ersten Element und einem Halterungselement komprimiert ist und sich teilweise in eine Öffnung im ersten Element erstreckt;
Figur 9 zeigt eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung von Figur 8B im zusammengesetzten Zustand;

Figur 1OA zeigt eine perspektivische Explosionsansicht der Vorrichtung von Figur 8B mit mehreren Test-Mikrotitrationsabschnitten zum Testen eines oder mehrerer Analyten;

Figur 1OB zeigt eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung von Figur 1OA im zusammengesetzten Zustand;

Figur 11 zeigt eine perspektivische Ansicht einer teilweise komprimierten Matrix mit runden Vorsprüngen, die sich in Öffnungen erstrecken können;

Figur 12 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht einer Vorrichtung von Figur 1OA mit mehreren Mikrotitrationstestabschnitten zum Testen eines oder mehrerer Analyten und mit einem Zufuhrkanal zum Zuführen eines Fluids von einer zentralen Probeneinführposition zu mehreren Testabschnitten;

Figur 13 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht der Vorrichtung von Figur 12 im zusammengesetzten Zustand;

Figur 14 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht der Vorrichtung von Figur 12, wobei die Testabschnitte so angeordnet sind, daß ein schwerkraftunterstützter Fluß der Fluidprobe zu den Testabschnitten erhalten wird;

Figur 15 zeigt ein schematisches Diagramm der Kapillaren und der Testabschnitte der Vorrichtung von Figur 14;
Figur 16 zeigt ein schematisches Diagramm der Öffnungen in der Vorrichtung von Figur 14;

Figur 17 zeigt eine perspektivische Ansicht eines nicht-komprimierbaren Elements mit einer Öffnung, das gegen

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ein komprimierbares Matrixelement gedrückt werden kann, um das komprimierbare Matrixelement teilweise zusammenzudrücken oder zu komprimieren und zu veranlassen, daß sich der Vorsprung eines Teils des Matrixelements in die Öffnung des nicht-komprimierbaren Elements erstreckt;

Figur 18 zeigt eine perspektivische Ansicht eines teilweise komprimierten Matrixelements, nachdem es vom nichtkomprimierbaren Element entfernt wurde;

Figur 19 zeigt eine perspektivische Ansicht eines durch Entfernen des komprimierten Abschnitts des Gegenstandes von Figur 18 gebildeten geformten Matrixeinsatzes;

Figur 20 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht einer Vorrichtung mit mehreren einzelnen Matrixeinsätzen von Figur 19, die in öffnungen in einem ersten Element angeordnet sind, das einen Zufuhrkanal zum Zuführen eines Fluids von einer zentralen Probeneinführposition zu jeder der Öffnungen aufweist;

Figur 21 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht eines zwischen einem ersten Element mit einer öffnung und einem zweiten Element mit einer bezüglich der Öffnung des ersten Elements versetzten Öffnung angeordneten Matrixelements;

Figur 22 zeigt eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung von Figur 21 im zusammengesetzten Zustand; Figur 23 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht eines Matrixelements, das teilweise komprimiert ist und sich teilweise in eine öffnung eines nicht-komprimierbaren Elements erstreckt, das zwischen einem ersten Element mit einer öffnung und einem zweiten Element mit einer bezüglich der Öffnung im ersten Element versetzten Öffnung angeordnet ist; Figur 24 zeigt eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung von Figur 23 im zusammengesetzten Zustand;

Figur 25 zeigt eine Vorrichtung gemäß Figur 21 mit mehreren Testabschnitten zum Testen eines oder mehrerer Analyten;

Figur 26 zeigt eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung von Figur 25 im zusammengesetzten Zustand;

Figur 27 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht der Vorrichtung von Figur 23 mit mehreren Testabschnitten zum Testen eines oder mehrerer Analyten;

Figur 30 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht der Vorrichtung von Figur 27 mit einem Zufuhrkanal zum Zuführen eines Fluids von einer zentralen Probeneinführposition zu mehreren Testabschnitten;

Figur 31 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht mit einem von einer Probeneinführöffnung zu einer Öffnung, in der wahlweise ein Matrixelement angeordnet ist, verlaufenden Zufuhrkanal zum Bestimmen einer Strömungsgeschwindigkeit;

Figur 32 zeigt eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung von Figur 31 im zusammengesetzten Zustand und von optischen Detektoren zum Messen der Strömungsgeschwindigkeit des sich durch den Zufuhrkanal bewegenden Fluids;

Figur 33 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht der Vorrichtung von Figur 31, wobei im Zufuhrkanal ein Matrixelement angeordnet ist;

Figur 34 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht einer ähnlichen Vorrichtung wie in Figur 20 dargestellt, wobei der Zufuhrkanal an der Rückseite des Elements angeordnet ist, in dem die Probenzufuhröffnung ausgebildet ist;

Figur 35 zeigt eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung von Figur 34 im zusammengesetzten Zustand;

Figur 36 zeigt eine Unteransicht oder Ansicht der Rückseite des Elements, in dem die Probenzufuhröffnung ausgebil-

det ist, zum Darstellen des Zufuhrkanals der Vorrichtung von Figur 34;

Figur 37 zeigt eine perspektivische Ansicht eines Teststreifens von Figur 14 zum Darstellen von auf der Rückseite des Streifens an der Blutzufuhrposition dargestellten Anweisungen für den Benutzer;

Figur 38 zeigt eine Vorderansicht des in Figur 37 dargestellten Teststreifens zum Darstellen von Angaben für die Indikatormeßwerte für den Benutzer;

Figur 39 zeigt eine perspektivische Explosionsansicht der Vorrichtung von Figur 4 mit einem einzelnen oder diskreten Matrixelement für jede Fluidaufnahmeöf fnung und für jeden Testabschnitt; und

Figur 40 zeigt eine perspektivische Darstellung der Vorrichtung von Figur 39 im zusammengesetzten Zustand.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen sind einfacher verwendbar und einfacher und kostengünstiger herstellbar als die meisten gegenwärtig verfügbaren Vorrichtungen. Dies ist insbesondere wichtig für Diabetiker, die mehrmals pro Tag Blutglucosetests durchführen müssen, um ihre Krankheit unter Kontrolle zu halten. Für viele Diabetiker, insbesondere für ältere Diabetiker mit festem Einkommen, sind die mit der Überwachung der Blutglucose verbundenen Kosten wesentlich. Diabetespatienten können basierend auf den erfindungsgemäßen Ausführungsformen Vorrichtungen mit verschiedenen Konstruktionsmerkmalen und mit verschiedenen Anwendungsmerkmalen auf kosteneffizientere Weise zur Verfügung gestellt werden.

Durch die Einfachheit der Verwendung und die Tragbarkeit der Vorrichtungen, verbunden mit attraktiveren Preisen, wird erreicht, daß Patienten in erhöhtem Maße empfohlene Testvor-

Schriften befolgen, und wird erreicht, daß der Gesamtgesundheitszustand von Diabetespatienten verbessert wird.

Gemäß einem oder mehreren Aspekten der vorliegenden Erfindung wird eine intrinsisch hydrophile Membran verwendet und wird das Bluttrennungsvermögen einer solchen Membran vorteilhaft ausgenutzt und erhöht. Bei der Erfindung wird das Vollblut getrennt und wird ein Mikrotitrationssystem verwendet, so daß das getrennte klare Fluid unabhängig von den roten Blutzellen analysiert werden kann. Diese Segregation oder Trennung von roten Blutzellen von dem zu analysierenden klaren Fluid ist erforderlich, um Überlagerungen von hochgradig gefärbten Zellen zu eliminieren und eine reproduzierbarere flüssige Probe für die Titration des Analyten durch Eliminieren des Hauptanteils fester Blutpartikel aus dem Testbereich bereitzustellen. Die roten Blutzellen können die Farbanzeige des Indikatorreagens überdecken, so daß es schwierig oder unmöglich ist, die Anzeige abzulesen oder auszuwerten. Wenn Vollblut in den Testbereichen absorbiert oder aufgesaugt wird, wird die Titrationsprobengröße durch sich aufgrund verschiedener Anteile fester Partikel im Blut ergebender Volumenunterschiede beeinflußt, wodurch die Messung eines Analyten ungenau werden kann. Durch erfindungsgemäßes Trennen des Vollbluts in rote Blutzellen und im wesentlichen klares Fluid kann sowohl auf einer gualitativen als auch auf einer quantitativen Basis eine genaue Analyse erhalten werden. Hierin wird primär auf Blut Bezug genommen. Es können jedoch auch andere Fluida, z.B. Urin, Speichel usw., unter Verwendung verschiedener Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung analysiert werden.

Bei der vorliegenden Erfindung werden zwei Membrantypen verwendet. Der erste Typ weist mikroporöse Membrane auf, die feste Blutpartikel von Blutfluida trennen. Die bevorzugtesten mikroporösen Membrane sind Polyethersulfon-Polymermem-

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brane mit einer Hautseite, die als Barriere für rote Blutzellen dient, und einer Matrixseite mit einer gleichmäßigen Porengröße zum Aufnehmen von Indikatorreagenzien. Der zweite Typ weist Celluloseglasfaserverbundstoffe oder eine polymerbasierte Membran oder Matrixprodukte auf, in denen eine laterale Docht- oder Saugwirkung für Fluid möglich ist und feste Blutpartikel von Blutfluida getrennt werden. Eine vertikale Trennung findet senkrecht zur Zufuhrseite über die Tiefe des Materials statt. Die laterale Trennung findet innerhalb der Membran, parallel zur Oberfläche der Zufuhrseite statt. Für jeden Typ werden durch die vorliegende Erfindung Vorrichtungen bereitgestellt, bei denen keine Meßgerätablesung oder -auswertung erforderlich ist. Aufgrund der Trennung roter Blutzellen wird durch diese Vorrichtungen eine zuverlässige visuelle oder optische Ablesung der Indikatoranzeige durch den Benutzer ermöglicht. Die verbesserte Trennung und visuelle oder optische Ablesung wird teilweise durch die erfindungsgemäßen Vorrichtungen erhalten, wobei die festen Blutpartikel und rote Blutzellen an der Hautseite oder in einigen Fällen in der lateralen Matrix in einem Fließzustand gehalten werden, was dazu beiträgt, zu vermeiden, daß die Testbereiche, wo eine visuelle oder optische Ablesung der Indikatoranzeige erwünscht ist, durch die Farbe der festen Partikel und Zellen überlagert wird.

Der erste Membrantyp kann mit Trennungsmitteln und Testreagenzien behandelt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Membran von Natur aus hydrophil und weist eine glatte Hautseite und eine rauhe Matrixseite auf, die eine isotrope poröse Matrix ist. Das Vollblut wird auf die Hautseite aufgebracht, und durch die Kombination aus den Hauteigenschaften, der hydrophilen Matrix und den Trennungsmitteln werden die roten Blutzellen auf der Oberfläche der Hautseite gehalten, während klares Fluid und Analyten in die

Matrix fließen. Das Wesentliche ist, daß das Vollblut von der Hautseite zugeführt werden muß, um eine geeignete Trennung zu erhalten. Durch diesen Mechanismus wird ein Titrationsbereich im Matrixbereich gebildet, in dem keine roten Blutzellen vorhanden sind und der ein reproduzierbares Volumen eines relativ klaren Fluids enthält. Der in Trockenchemietests normalerweise auftretende Hämatokriteffekt wird minimiert, so lange geeignetes klares Fluid bereitgestellt wird (durch den höchsten Bluthämatokritwert festgelegt), um die Indikatorreagenzien zu rehydrieren, während die roten Blutzellen durch die Haut blockiert werden, so daß sie nicht in die Matrix eindringen. Für die Probe ist vorzugsweise ein Reservoir vorgesehen, so daß nach einer Trennung von Vollblut und relativ klarem Fluid ein ausreichend großes Fluidvolumen für die festen Partikel in der Matrix bereitgestellt wird, so daß diese auch bei einem hohen Bluthämatokritwert vollständig hydriert werden, wenn übermäßiges Fluid auf der Hautoberfläche der Membran oder im Reservoir zurückbleibt.

Der erste Membrantyp besteht vorzugsweise aus einem Polyethersulfon-Polymer, das so ausgebildet ist, daß es eine mikroporöse Haut an einer Seite und eine poröse Haut an der anderen Seite aufweist, wie beispielsweise eine Gelman-Membran. Es kann auch eine Matrixschicht mit einer gleichmäßigen Porosität verwendet werden, bei der auf keiner Seite eine als Barriere dienende Haut angeordnet ist, indem ein mikroporöser Barriere- oder Sperrfilm auf eine Seite einer solchen Matrix auflaminiert wird, um die gewünschte, als Barriere dienende Haut auf einer Seite der Matrix zu bilden.

Membrane des zweiten Typs werden außerdem vorzugsweise mit Trennungs- und Testreagenzien behandelt. Das Vollblut wird einem Anfangsbereich der Matrix zugeführt, und die Matrix saugt das Fluid lateral zu einem Testbereich der Matrix. Wenn die Trennungsreagenzien das Vollblut heraussau-

gen, verstärken sie die Trennungswirkung für das Vollblut in rote Blutzellen und relativ klares Fluid. Die Matrix besteht vorzugsweise aus einem natürlichen hydrophilen Material. Wenn das Blut getrennt wird, bewegt sich klares Fluid vom Anfangsbereich in den Testbereich und reagiert mit den Indikatorreagenzien, um das Vorhandensein und die Konzentration eines Analyten anzuzeigen. Die Testbereiche müssen so angeordnet sein, daß klares Fluid ohne rote Blutzellen in die Bereiche eindringt. D.h., für den höchsten festgelegten Bluthämatokritwert muß eine ausreichende Menge klaren Fluids vorhanden sein, das in den Testbereich eindringt, um das Indikatorreagenssystem zu aktivieren und damit zu reagieren. Durch die Erfindung wird der in einigen Testvorrichtungen beobachtete Hämatokriteffekt minimiert. Durch Bereitstellen eines gleichmäßigen und geeigneten Probenvolumens wird ein gleichmäßiger Wassersäulendruck in jedem Testbereich gewährleistet. Die Menge relativ klaren Fluids ist derart, daß, obwohl das Reservoir sowohl rote Blutzellen als auch klare Flüssigkeit enthält, das zugeführte Testvolumen für jeden Test das geeignete Probenvolumen ist.

Durch die Erfindung werden verschiedene Mechanismen zum Verwenden des Trockenreagenssysteme mit und ohne Mikrotitrationsvomlumensteuerung bereitgestellt. Die Trockenkomponenten und die Mikrotitrationsprinzipien werden nachstehend unabhängig von den später beschriebenen Ausführungsformen beschrieben.

Das in einigen Aspekten der vorliegenden Erfindung verwendete Mikrotitrationskonzept kann als System zum Steuern des Probenvolumens und der Reagensmenge beschrieben werden, um eine reproduzierbare Titration und damit reproduzierbare und zuverlässige Ergebnisse zu erhalten. Der erste Schritt besteht darin, einen begrenzten Testbereich zu erzeugen. Bei der herkömmlichen Analyse unter Verwendung naßchemischer

Substanzen wird ein vorgegebenes (abgemessenes) Probenvolumen verwendet und eine Menge eines Testreagens gegen diese Probe titriert. Die Testreagensmenge muß in Trockenform in einem dem Hohlraumvolumen der Matrix proportionalen Verhältnis in die Matrix imprägniert" werden. Dies kann auf viele verschiedene Weisen erreicht werden. Das Probenvolumen (SV) ist das Hohlraumvolumen (WM) der Matrix abzüglich des vom Testreagens nach der Naßaufbringung und dem Trocknen in der Matrix verbleibenden Feststoffvolumens oder des Testreagensvolumens (TRV). Dieses Verhältnis SV/TRV muß konstant sein, um eine geeignete Titration zu erhalten.

Um eine Mikrotitration zu erhalten, müssen das Materialhohlraumvolumen und die Reagensaufbringung gesteuert werden. Durch die erfindungsgemäße Vorrichtung wird eine vorgegebene Steuerungsgeometrie erhalten, durch die keine Kopplung zwischen Testbereichen und dem Probenzufuhrkanal ermöglicht wird. Die mikroporöse Membran hat tendentiell eine laterale Docht- oder Saugwirkung, die durch die gemäß diesem Aspekt der Erfindung gebildete Vorrichtung verhindert wird. Das Vollblut wird so zugeführt, daß es von der Hautseite des mikroporösen Materials in die Testbereichmatrix eintritt. Die Probe kann in jeder Ausrichtung in die alternativ verwendbaren, lateral saugfähigen Materialien eingebracht werden. Glasfasermaterial wird im vollständig befeuchteten Zustand stark brüchig. Daher ist es geeignet, Reagenzien nur in den Testbereichen zu imprägnieren. Dies kann unter Verwendung einer Spritze oder Nadel erreicht werden, um die Reagenzien im Testbereich diskret aufzubringen. Die effektivste Weise, um dies zu erreichen, besteht darin, die Vorrichtung vorzumontieren und die Reagensschichten aufzubringen, während das Cellulose- und Glasfasermaterial durch die Vorderwand der Teststreifenvorrichtung gehalten wird. Die anderen Materialien können entweder lokal oder

durch allgemeine Aufbringung, jedoch auf kontrollierte Weise, in die Matrix imprägniert werden.

Bei der vorliegenden Erfindung besteht das bevorzugte System zum Steuern der Testbereichgeometrie darin, die Membran im Dichtungs- oder Formteil zu prägen, einen Teil der Membran in Öffnungen im Dichtungs- oder Formteil zu verformen und die Testbereiche im nicht-komprimierten Zustand zu belassen und einen Teil der Membran zu komprimieren oder zusammenzudrücken. Die komprimierten Bereiche werden durch einen Klebstoff, wie beispielsweise 3-M Klasse 415 druckempfindlicher Acrylklebstoff, am Dichtungsteil befestigt, wodurch Testbereiche gebildet werden, die an den Seiten vollständig begrenzt sind, um jegliche Strömungen dazwischen zu verhindern. Der einzige Weg zum Einbringen einer Probe in jede Öffnung ist eine Zufuhr über die Oberseite, d.h. die Hautseite (vergl. z.B. Figur 10A). Die Membran wird in dem Dichtungsteil geprägt, indem beide Teile zwischen zwei Platten einer Hydraulikpresse zusammengebracht werden, die einen Teil der Membran in die Dichtungsöffnungen drückt und das Material außerhalb der Öffnungen verformt, indem es so komprimiert wird, daß die Dicke im komprimierten Bereich um 80 bis 95% reduziert wird (vergl. Figur 8B).

Das geprägte Material kann gestanzt und der komprimierte Bereich kann entfernt werden (in einem ähnlichen Verfahren wie zum Herstellen eines Etiketts in einer Druckerpresse, vergl. Figuren 17-19), um jegliche Gefahr einer Kopplung zwischen Testbereichen zu eliminieren. Bei dieser Ausführungsform werden die Testbereiche lediglich durch einen schmalen Klebstoffring an der Vorrichtung gehalten, wobei der Hauptteil des geprägten oder verdichteten Materials entfernt wurde. Der Klebstoff dichtet gegen das Dichtungselement, in das die gestanzten Matrixeinsätze eingesetzt wer-

den, so daß jeglicher Fluidverlust zwischen Testbereichen verhindert wird.

Zum Herstellen der Mikrotitrationsbereiche kann ein zweites System verwendet werden. Dieses in Figur 8A und 8B dargestellte System ist ebenfalls einem Verfahren zum Herstellen von Etiketten ähnlich. Ein einzelner Mikrotitrationsbereich ist an einem Sichtfenster befestigt oder in einer Dichtung unverliegbar befestigt. Klebstoff wird auf ein nichtporöses Element in dem Bereich aufgebracht, wo der Testbereich erwünscht ist. Ein Sichtfenster wird im nichtporösen Element ausgestanzt, wodurch ein Klebstoffring übrigbleibt. Eine Membranlage wird auf den Teil aufgebracht und an den Klebstoffringen auf das nichtporöse Element auflaminiert. Daraufhin wird die Membran um die Sichtöffnung und mit einem Durchmesser, der etwas größer ist als derjenige des Klebstoffrings, durch eine Stanze ausgestanzt. Der nichtbefestigte Membranabschnitt wird abgezogen, wodurch die am nichtporösen Element befestigten Testbereiche an den Sichtfenstern übrigbleiben (vergl. Fig. 20) .

Die Probe kann über Öffnungen in einer Dichtungsschicht zugeführt werden, die durch einen in einer separaten Schicht ausgebildeten Kapillarkanal gefüllt werden. Alternativ können die Dichtung und die Kapillare als Einzelteil aus einem Material gebildet werden. Ein Befeuchtungsmittel kann auf den Boden des Kapillarkanals aufgebracht werden, um die Blutströmung zu untertützen, ohne daß ein absorbierendes Material vorhanden ist, durch das die Probe möglicherweise durchfließt. Polymeröle mit hohem Molekulargewicht sind als Befeuchtungsmittel gut geeignet. Ein bevorzugtes Material ist Dimethylsiloxanethylenoxid, Artikelnummer PS073 von United Chemical Technologies. Die gleiche Wirkung kann durch Verwendung geformter hydrophiler Drucktinten oder -farben, BSI Corporation Photolink™, hydrophile Oberflächenbehandlung

• · t

oder unter Verwendung von spritzgegossenen Teilen mit der Bezeichnung CYREX erreicht werden. Dünnschichtmaterialien, die als vordere und hintere Schicht des Streifens verwendet werden, werden auf jede Seite der Dichtungs-Kapillarstruktur auflaminiert. Das Befeuchtungsmittel kann durch eine Airbrush- oder eine Nylonbürsten-Aufbringvorrichtung in den Kanal eingebracht und dann unter einer Heizlampe getrocknet werden. Beide Verfahren sind gleichermaßen geeignet.

Trennungsmittel werden vor, während oder nach dem Imprägnieren der Testreagenzien in die Matrix imprägniert. Die besonderen Mischungen werden so gewählt, daß die Fähigkeit der Matrix, Vollblut in rote Blutzellen und klares Fluid zu trennen, erhöht wird. Wie vorstehend erläutert, weisen die bevorzugten Matrixmaterialien ein mikroporöses Polyethersulfön von Gelman, Pail Hemadyne oder Ahlstrom-Cellulose- und Glasmaterialien auf.

Die Trennungsmittel, die in die Matrix imprägniert werden können, können aus den folgenden Materialien ausgewählt werden: Polyvinylsulfosäure (PVSA), Polyethylenglycol (PEG), Polystyrolsulfosäure (PSSA), Hydroxypropylcellulose (kommer-

TM

ziell erhältlich als Klucel ) , Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyacrylsäure (PAA), wasserlösliche Salze, Citrate, Formiate und Sulfate, Aminosäuren, Chitosan (Aminozucker) , Zitronensäure, Phytinsäure und Apfelsäure. Diese Materialien können durch Kombinieren mit Silika oder Ton angereichert werden. Die chemischen Komponenten können gleichwertige oder äquivalente Materialien aufweisen, durch die die Trennung von Vollblut in rote Blutzellen und relativ klares Fluid unterstützt wird.

Innerhalb eines engen Bereichs existieren viele Analyten in Blut. Der größte Normalbereich für jede Komponente von Vollblut ist der Anteil roter Blutzellen im Vollblut oder der Hämatokritwert. Das Hämatokritverhältnxs einer ge-

sunden Person kann zwischen 35 und 55 liegen. Personen, die sich in großer Höhe aufhalten, und Neugeborene weisen häufig erhöhte Hämatokritwerte, z.B. 60 oder darüber, auf. Kranke Personen können Hämatokritwerte von 30 oder weniger aufweisen. Eine Person mit einem Hämätokritwert von 60 weist einen wasserlöslichen Analyten auf, z.B. Glucose, das in nur 40 Vol-% des eingebrachten Vollblutes verteilt ist. Eine Blutprobe mit einem Hämatokritwert von 30 hat einen Flüssigkeitsanteil von 70%. Fachleute erkennen die starke Wirkung, die diese Zusammensetzung auf die Ergebnisse von Vollbluttests haben kann. (Viele Krankenhäuser und klinische Labors nehmen Bezug auf Serumanalytwerte, um diese Überlagerung zu eliminieren.) Durch die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Bluttrennungsvorrichtungen und -verfahren kann durch Entfernen der roten Blutzellen vom Reaktionsbereich ein virtuelles Serumsystem erzeugt werden. So lange den aktiven Bereichen der Vorrichtung geeignetes Fluid zugeführt wird, was durch die Geometrien der Vorrichtung gewährleistet ist, wird die Reaktion durch zusätzliches klares Fluid und rote Blutzellen, die von den aktiven Bereichen der Vorrichtung abgehalten werden, nicht beeinflußt. Der Hämatokriteffekt, der das Gesamtleistungsvermögen der meisten Vorrichtung stark beeinflußt, wird durch die vorliegende Erfindung im wesentlichen eliminiert.

Durch das eine Anzeige erzeugende Reagensgemisch muß das Vorhandensein des Analyten erfaßt werden können. Im allgemeinen reagiert der Analyt mit einem bestimmten Oxidaseenzym und erzeugt Wasserstoffperoxid. Diese stark oxidative Substanz reagiert mit dem (den) vorhandenen Inikator(en), um ein gefärbtes Endprodukt zu erzeugen. Das Oxidaseenzym kann eines der folgenden Enzyme sein: Glucoseoxidase, Cholesterinoxidase, Uricase, Alkoholoxidase, Aldehydoxidase oder Glyzerophosphatoxidase. Obwohl bei den hierin beschriebenen

Beispielen und bevorzugten Ausführungsformen in den Mischungen Glucoseoxidase verwendet wird, sind für Fachleute Mischungsänderungen offensichtlich, die für andere Oxidaseenzyme vorgenommen werden müssen. Die chemischen Indikatoren, durch die eine geeignete Farberzeugung erhalten wird, wenn sie als Schicht auf der mikroporösen Membran (Polyethersulfon) von Gelman, Pail Hemadyne oder Ahlstrom Filtration Glasfasermatrix aufgebracht sind, können ausgewählt werden aus: 3-Methyl-2-benzothiazolinonhydrazonhydrachlorid (MBTH) kombiniert mit 3,3-Dimethylaminobenzoesäure (DMAB), MBTH kombiniert mit 3,5-Dichlor-2-Hydroxybenzolsulfosäre (DCHBS); 4-Aminoantipyren (4-AAP) (4 mg/ml) und 5-Oxo-l-(p-sulfophenyl)-2-pyrazolin-3-carboxylsäure (OPSP); 4-AAP (4mg/ml) und n-(m-Tolyl)-diethanolamin (NDA); 2,2'-Azino-di (3—ethylbenzthiazolin)sulfosäure (ABTS); 4AAP (4 mg/ml) und 4-Methoxynaphthol; Pyrogallolrot (PGR); Brompyrogallolrot (BPR); Säuregrün 25 (AG); MBTH und 8-Anilin-l-naphthalensulfonat (ANS); oder N-(3-Sulfopropyl)anilin und MBTH; oder anderen bekannten und herkömmlichen Farbmittelsystemen für verschiedene Analyten. Im US-Patent Nr. 5306623 von Kiser et al. werden wirksame Konzentrationen mehrerer geeigneter Farbmittelsysteme beschrieben.

Ein bevorzugtes Farbmittelsystem basiert auf der Sulfonierten Form von MBTH, 3-Methyl-6-(M-sulfonat)-benzoethiazolinon-(2)-Hydrazon (MBTH-S), wobei M Natrium, Kalium, Ammonium oder ein anderes äquivalentes Ion ist, wobei jedoch Natrium bevorzugt ist. Die Sulfonierung von MBTH zum Herstellen von MBTH-S ist im US-Patent Nr. 4101381 von Klose beschrieben. Durch als Farbpaar mit DMAB, ANS oder N-(3-sulfopropyl)anilin gebildetes MBTH-S wird ein Indikatorsystem bereitgestellt, durch das in kurzer Zeit ein stabiler Farbendpunkt erhalten wird. Durch dieses Farbsystem wird oh-

ne Verwendung von Meßgeräten oder komplizierten Zeitfolgen eine zuverlässige optische Ablesung ermöglicht.

Bestimmte Indikatoren, z.B. MBTH-DMAB ändern die Farbe mit der Zeit weiter, d.h., die Reaktion erreicht innerhalb einer geeigneten Zeitdauer keinen stabilen Endpunkt. Wenn die Verwendung eines solchen Indikatorfarbmittelsystems erwünscht ist, ist es wichtig, daß die gewünschten Ablesungen zu einem bestimmten Zeitpunkt nach dem Befeuchten des Teststreifens und dem Beginn der Reaktion vorgenommen werden. Im US-Patent Nr. 5049487 von Phillips et al., auf das hierin durch Verweis bezug genommen wird, wird die Verwendung einer Änderung des Reflexionsvermögens der Matrix als Signal beschrieben, das anzeigt, daß die Matrix durch die Probe befeuchtet wurde. Bei der vorliegenden Erfindung kann die Meßgerätstruktur zwei Kontakte aufweisen, die mit dem durch das Reagens imprägnierten Testpolster in Kontakt kommen. Wenn das Testpolster durch Zuführen von Blut oder einer Testprobe befeuchtet wurde, wird eine Schaltung geschlossen und die Zeitzählung gestartet. Das Meßgerät kann dann zu geeigneten Zeitpunkten gemäß einem im Meßgerät festgelegten Algorithmus Ablesungen vornehmen. Alternativ können Sensoren im Meßgerät ein Objekt, z.B. einen Finger oder eine Pipette, über der Testmatrix in dem Bereich erfassen, in dem die Probe zugeführt wird. Die Zeitzählung kann zu dem Zeitpunkt aktiviert werden, an dem das Objekt erfaßt wird, oder kurz danach. Durch jedes dieser Verfahren wird eine vereinfachte, kostengünstigere Meßgerätstruktur bereitgestellt, die geeignet verwendbar ist, wenn die Anzeige des Farbmittelsystems in Abhängigkeit von der Zeit gemessen werden muß.

In den erfindungsgemäßen Vorrichtungen kann das von Yu im US-Patent Nr. 5453360 beschriebene MBTH-ANS-System verwendet werden. Für beide Komponenten ist jedoch ein SäurepH-Wert von etwa 4.0 erforderlich, wodurch die Enzymaktivi-

tat erhöht wird und die Verwendung höherer Anteile von Oxidase- oder Peroxidaseenzymen erforderlich ist als im chemischen System erwünscht ist. Ein System mit nahezu neutralem pH-Wert ist bevorzugter. Das vorstehend erwähnte MBTH-S-Farbmittelsystem kann bei einem pH-Wert von etwa 6 existieren und hat den Vorteil, daß es einfacher zusammengemischt werden kann und eine höhere Enzymaktivität aufweist. Durch Verwendung von MBTH-S und ANS kann ein Farbmittelpaar verwendet werden, das bei einem pH-Wert von 6 existiert, so daß das Farbmittelpaar-Trockenchemiesystem bei diesem höheren pH-Wert verwendet werden kann. Es hat sich gezeigt, daß das MBTH-S- und N-(3-sulfopropyl)anilin-Gemisch bei den erfindungsgemäßen Vorrichtungen und Verfahren eine andere bevorzugte Ausführungsform für das Farbmittelindikatorsystem ist.

Es werden chemische Reaktionen mit stabilem Endpunkt erzeugt, wobei die an der chemischen Reaktion teilnehmenden Substanzen wasserlöslich sind und mit der Zeit nicht sublimieren, wenn sie zugeführt und in der Membran getrocknet werden. Durch MBTH-S in Verbindung mit ANS, wird eine flache spektrale Absorption im Bereich von etwa 580 bis 650 nm erhalten. Durch MBTH-S in Verbindung mit ANS wird eine gute spektrale Absorption erhalten, und MBTH-S in Verbindung mit ANS ist wasserlöslich und sublimiert nicht unter trockenchemischen Aufbewahrungsbedingungen. Ein bevorzugtes Farbmittelsystem des MBTH-S- und ANS-Farbmittelpaars kann in der erfindungsgemäßen Vorrichtung aufgrund der durch die erfindungsgemäßen Vorrichtungen und Verfahren erhaltenen Trennung der roten Blutzellen vom Reaktionsabschnitt verwendet werden. Eine effektive Bluttrennung wird unter Verwendung der mikroporösen Gelman-Membran oder der in lateraler Richtung saugfähigen Ahlstrom- oder Pall-Materialien erhalten, wodurch eine spektrale Absorption im Bereich von 580-650 nm akzeptierbar ist (vergl. Figur 27). In diesem Bereich werden

purpurfarbige bis blaue Farben erzeugt. Das untere Ende des Wellenlängenbereichs wäre für einen durch ein Meßgerät ablesbaren Streifen ungeeignet, wenn im Testbereich der Vorrichtung die Farbe des Vollblutes vorhanden wäre. Die Ver-Wendung von in diesen Systemen verwendbaren Spannungsmodifizierern, hämatokritwertregulierenden Verbindungen, Puffern und Chelatbildnern ist bekannt. Fachleute können eine geeignete chemische Zusammensetzung basierend auf den hierin beschriebenen und herkömmlich verwendeten Komponenten zusammenstellen.

Die vorstehend beschriebenen Reagenzien erzeugen chemische Reaktionen und Eigenschaften, die durch ein Meßgerät oder durch optischen Farbvergleich ausgewertet oder abgelesen werden können. Um einen optisch ablesbaren Streifen herzustellen, der auf binäre Weise gelesen werden kann, wie im US-Patent Nr. 3964871 von Hochstrasser beschrieben, müssen mehrere Testbereiche in der Testvorrichtung ausgebildet sein. Um zu ermöglichen, daß die chemischen Reaktionen auf Schwellenwerte des Analyten ansprechen, wird ein Oxydationsinhibitor verwendet, um die Reaktion in optisch ablesbaren Bereichen zu verhindern oder zu unterbrechen, durch die nur die Farbe geändert wird, wenn der Analyt in einer unter Bezug auf die Hemmungschemie bzw. die hemmenden chemischen Substanzen größeren Menge in diesem Bereich vorhanden ist.

Sie nehmen an einer nichtkonkurrierenden Reaktion teil und werden zuerst durch das Wasserstoffperoxid verbraucht. Wenn der Oxydationsinhibitor durch die Reaktion vollständig verbraucht ist, wird der bzw. werden die Farbmittelindikator (en) oxidiert, und in der Testmatrix entwickelt sich eine Farbe. Im US-Patent Nr. 3964891 von Hochstrasser wird der Hintergrund dieser Struktur und die Ausführungsform eines Urin-Hemmungsteststreifens beschrieben. Im US-Patent Nr. 5306623 von Kiser et al. wird dies für Bluttests erweitert.

Geeignete Oxydationsinhibitoren sind z.B. 2,3,4-Trihydroxybenzoesäure, Propylgallat, Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, 3,4-Dihydroxyzimtsäure, 3,4-Dihydroxybenzaldehyd, Gallussäure und 5,6-Diaminouracil. Ascorbinsäure ist bei dieser Ausführungsform der bevorzugte Oxydationsinhibitor.

Für Mehrbereich-Testsysteme können verschiedenartige

Indikationstesttechnologien verwendet werden:

Indikatorfarbmittel und ein Oxydationsinhibitorsystem zum Bereitstellen von Schwellenwertanzeigen, die in nichtdosierten Mehrbereich-Testformaten verwendet werden können, wie vorstehend beschrieben;

Indikatorfarbmittel, die durch die Reaktion verbraucht werden, d.h. ein Testbereich mit mehr Farbmittel wird bei höheren Konzentrationen eines Analyten deaktiviert als ein Testbereich mit weniger Farbmittel; und

Indikatorfarbmittel, die proportional zur Konzentration eines Analyten erzeugt werden, die in einem Farbübereinstimmungssystem oder in Verbindung mit einem Meßgerät verwendet werden können.

Erfindungsgemäß kann basierend auf den nachstehend beschriebenen chemischen Systemen eine Probenvorrichtung für drei Pegel verwendet werden.

• 3^ « t · ·

• » ♦ ·

Testbereich	Indikatorfarbmittel	Indikatorfarbmittel +	Indikatorfarbmittel + zuneh
	Gleiche Menge in jedem Test-	Oxydationsinhibitor	mende Konzentration in je
	Bereich		dem Testbereich
Niedrig	Farbübereinstimmung	Farbmittel + minimaler Anteil	Farbmittel
		des Oxydationsinhibitors
Mitte!	Farbübereinstimmung	Farbmittel + höherer Anteil	Farbmittel + zusätzliches
		des Oxydationsinhibitors als	Farbmittel
		im niedrigen Testbereich
Hoch	Farbübereinstimmung	Farbmittel + höherer Anteil	Farbmittel + zusätzliches
		des Oxydationsinhibitors als	Farbmittel + zusätzliches
		im mittleren Testbereich	Farbmittel

Die Trennungsreagenzien, Indikatorreagenzien, Oxidaseenzyme, Peroxidaseenzyme, Hämatokritregulierer, Puffer, Oxydationsinhibitoren und Chelatoren werden zusammen mit dem Farbmittelsystem in eine Membranmatrix imprägniert, die aus Polyethersulfon, Polysulfon, Polyamid, Celluluse- und Glasfaser oder Pail Hemadyne ausgewählt ist.

Der Einfluß des die Genauigkeit von Testergebnissen beeinflussenden Hämatokritwertes ist für eine Testvorrichtung wesentlich, bei der keine Bluttrennung und keine Mikrotitration vorgesehen ist. Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Membrane können in durch ein Meßgerät lesbaren Vorrichtungen verwendet werden und, ohne das Mikrotitrationsformat, einen größeren Hämatokriteffekt aufweisen als erwünscht. Die nachstehend beschriebene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann zum Kompensieren der Änderung des Hämatokritwertes von Vollblut verwendet werden. Das Gerät kann zusätzliche Lichtquellen und Lichtempfänger (Sensoren) aufweisen, die mit einer Analoganzeige/Zustandsschaltung verbunden sind. Diese zusätzlichen Sensoren können so aufgebaut sein, daß sie einen Kanal in der Testvorrichtung überwachen, wobei ein Sensor am Anfang des Kanals und ein

anderer am Ende des Kanals angeordnet ist. Vollblut wird entfernt von einem Reaktionsbereich zugeführt. Die Testvorrichtung weist einen durchsichtigen Kapillarkanal auf, und die Bewegung des Vollblutes erfolgt zwischen den Sensoren zeitlich gesteuert. Die Zeit, die das Blut benötigt, um sich in der Kapillare nach oben zu bewegen, zeigt den Hämatokritwert des Blutes an, und diese Information wird verwendet, um jeglichen durch den Hämatokritwert verursachten Abweichungen der Anzeigen des Reflexionsvermögens im Gerät zu korrigieren. Die Kapillare kann zwei Strukturen aufweisen: einen durchsichtigen Kanal mit einem aufgebrachten hydrophilen Befeuchtungsmittel oder einen in einem lateral saugfähigen porösen Material ausgebildeten Kanal. Die Schichten bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung werden durch einen Klebstoff, z.B. druckempfinmdlicher Acrylklebstoff 3M Klasse 415, befestigt. Das poröse inerte Material weist einen niedrigen Anteil freier Radikale auf und wird in medizinischen Vorrichtungen weit verbreitet verwendet.

Nachstehend werden die verschiedenen Aspekte der Erfindung unter Bezug auf die Zeichnungen beschrieben.

Figuren 1 und 2 zeigen eine erfindungsgemäße Vorrichtung mit einem porösen Matrixelement 1 zum Trennen von Vollblut in rote Blutzellen und relativ klares Fluid. Die Matrix 1 weist eine Hautseite 5 und eine Testseite 7 auf und ist an einem Halter 4 9 befestigt, der eine Öffnung 21 aufweist. Die Matrix besteht vorzugsweise aus einem intrinsisch hydrophilen Material und ist wahlweise mit Trennungsreagenzien imprägniert oder beschichtet, um die Bluttrennung zu vereinfachen und zu maximieren. Eine Vollblutprobe wird über die Öffnung 21 auf die Hautseite 5 der Matrix 1 aufgebracht. Durch die Kombination aus den Hauteigenschaften der Matrix, der hydrophilen Eigenschaft und den Trennungsmitteln werden rote Blutzellen auf der Oberfläche der Hautseite 5 zurückge-

halten oder blockiert, während klares Fluid, das einen Analyten enthält, durch die Haut in die Matrix 1 und zur Testseite 7 fließt. In der Matrix sind Indikatorreagenzien sowie Enzyme, hämatokritwertregulierende Mittel, Puffer, Oxydati-5 onsinhibitoren und Chelatoren vorhanden, die zum Bereitstellen einer Testvorrichtung geeignet sind, durch die der Anteil eines Analyten in Vollblut bestimmt werden kann. Die verschienenartigen Indikatorreagenzien werden auf bekannte Weise zu Reagensmischungen in Lösungsmitteln gemischt und auf die Matrix 1 aufgebracht. Die Mischungen für jeden zu erfassenden Analyten werden in Gruppen zusammengefaßt, die beim gleichen pH-Wert und bei gleichen Lösungsmittel-Lösungsbedingungen koexistieren können. Jede Indikator- oder Reagensmischung wird auf die Testseite 7 der Matrix 1 aufgebracht und getrocknet. Wenn das in der Matrix vorhandene Reagens durch die Blutprobe befeuchtet wird, ändert der Indikator an der Testseite der Matrix seine Farbe, um die gewünschte Anzeige des Analyten, z.B. Glucose, im Blut bereitzustellen.

Wie in Figur 3A dargestellt, kann der Vorrichtung von Figur 2 ein Bluttropfen oder ein Tropfen eines anderen Fluids 30 von einem Finger eines Benutzers oder von einer Aufbringvorrichtung durch die Öffnung 21 zugeführt werden, und die Farbänderung kann an der Testseite 7 durch ein Prüfgerät 72 oder durch optisches Auswerten oder Erfassen einer Farbübereinstimmung abgelesen werden. Figur 3A zeigt eine typische Kombination der in Verbindung mit einem Prüfgerät 72 verwendeten Vorrichtung von Figur 2. Wenn die Testvorrichtung von Figur 2 in das Prüfgerät 72 eingesetzt wird, können dem Prüfgerät 72 über einen maschinenlesbaren Bezugscode 61, wie in Figur 1 und 2 dargestellt, oder durch ein mechanisches Rillenmuster oder ein Magnetmuster, wie in Figur 3B durch das Bezugszeichen 101 dargestellt, zugeordne-

te und erforderliche Informationen zugeführt werden. Durch die im Code oder im Muster enthaltenen Informationen werden Kalibrierungsdaten, Zeitfolgen oder andere Informationen bereitgestellt, um die Genauigkeit der Ablesung des Teststreifens durch das Prüfgerät zu gewährleisten. Eine Schaltung im Prüfgerät 72 kann geschlossen werden, wenn die Matrix 1 durch das Blut oder das klare Fluid von der Aufbringung des Tropfens 30 befeuchtet wird, so daß Kontakte 70, 71 miteinander verbunden werden und die Testfolge des Prüfgeräts oder ein gemäß dem Bezugscode 61 oder dem Muster 101 gesteuerter Test eingeleitet wird.

Figuren 4 und 5 zeigen eine Vorrichtung, die der in den Figuren 1 und 2 dargestellten Vorrichtung im wesentlichen gleich ist, jedoch mehrere Reaktionsbereiche oder -abschnitte in der Matrix 1, mehrere Blutzufuhröffnungen 21 im Halter 449 und mehrere Sichtöffnungen 11 im Halterungselement 19 aufweist. Die Matrix 1 weist eine Hautseite 5 und eine Testseite 7 auf und ist mit geeigneten Indikatorreagenzien imprägniert. Die Matrix 1 kann durch einen Klebstoff am Halter 449 befestigt werden. Der Halter 449, die Matrix 1 und die Halterung 19 sind laminiert, um die in Figur 5 dargestellte Vorrichtung zu bilden. Blutproben werden über Öffnungen 21 im Halter 449 auf die Hautseite 5 aufgebracht, und die Farbänderung wird an der Testseite 7 der Matrix 1 durch öffnungen 11 im Halterungselement 19 beobachtet. Figuren 39 und 40 zeigen eine ähnliche Vorrichtung, jedoch mit einzelnen diskreten Matrixelementen für jeden Testbereich oder Öffnungssatz. Bei dieser Ausführungsform kann die Hautseite 5 die Ober- und die Unterseiten jedes diskreten Matrixelements aufweisen, um zu verhindern, daß rote Blutzellen in ein Matrixelement eindringen.

Bei allen Ausführungsformen der Erfindung, bezüglich denen erwähnt wird, daß ein Element Öffnungen zum optischen

Ablesen oder für eine Messung der Indikatoranzeige durch ein Prüfgerät aufweist, sollen diese Öffnungen Sichtöffnungen oder durchsichtige Öffnungen sein. Daher kann ein solches Element eine massive oder kompakte Platte sein, in der keine physischen Öffnungen oder Löcher ausgebildet sind, sondern durch die eine Sichtanzeige des Indikators oder ein Zugriff auf eine Indikatoranzeige durch ein Prüfgerät ermöglicht wird, indem das Element mindestens in den geeigneten Testbereichen transparent oder ausreichend durchscheinend ist, um die Indikatoranzeigen abzulesen, oder vollständig transparent ist. Ein solches Element kann auch ein Verbundlaminatmaterial aus einer lichtundurchlässigen Schicht sein, z.B. eine Aluminiumfolie, in der eine Öffnung ausgebildet ist, und ein transparenter Kunststoffilm, in dem eine Öffnung ausgebildet ist, und ein transparenter Kunststoffilm, der eine massive oder kompakte Schicht bildet, in der jedoch durch die Öffnungen in der lichtundurchlässigen Schicht ein optischer Zugriff bereitgestellt wird.

Figuren 6 und 7 zeigen eine Vorrichtung, die der Vorrichtung von Figur 4 und 5 im wesentlichen gleich ist, jedoch ein Blutzufuhrsystem zum internen Verteilen einer Blutprobe in der Vorrichtung aufweist. Das Blutzufuhrsystem besteht aus einer Dichtungsschicht 13 mit Öffnungen 621, die auf einer Kanalschicht 23 mit einem Kapillarkanal 25 auflaminiert ist, der mit Nuten 33 kommuniziert, die Reservoirs über den Öffnungen 621 bilden. Blut wird der Vorrichtung über eine Probenaufnahmeöffnung 29 in einem Abdeckelement 31 zugeführt. Das Blut fließt durch den Kapillarkanal 25, wobei dieser Fluß durch ein auf seinen Bodenabschnitt aufgebrachtes Befeuchtungsmittel unterstützt werden kann. Der Kapillarkanal 25 ist durch Ausschnitte 24 in der Kanalschicht 23 belüftet, die mit einer Lüftungsöffnung 22 in der Dichtungsschicht 13 kommunizieren. Das Blut füllt die die Reservoirs

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in der Kanalschicht 23 bildenden Nuten 33 und fließt durch die öffnungen 621 zur Hautseite 5 der Matrix 1. Die Kanalschicht 23 und die Dichtungsschicht 13 können mit einem Befeuchtungsmittel beschichtet sein, um die Blutströmung durch den Kanal zu unterstützen, oder können aus einem natürlich hydrophilen Kunststoff hergestellt sein, wie beispielsweise aus sulfoniertem Kunststoff. Das Blut wird in relativ klares Fluid, das durch die Hautseite 5 zur Testseite 7 der Matrix 1 fließt, und rote Blutzellen getrennt, die auf der Oberfläehe der Hautseite 5 zurückgehalten werden. Die im Indikator an der Testseite 7 der Matrix 1 erzeugte Farbe wird durch öffnungen 11 im Halterungselement 19 erfaßt. Die Vorrichtung von Figur 6 und 7 wird durch Laminieren des Abdeckelements 31, der Kanalschicht 23, der Dichtungsschicht 13, der Matrix 1 und der Halterung 19 hergestellt, um eine einstückige oder einheitliche Vorrichtung zu bilden. Zwischen den verschiedenen Schichten können geeignete Klebstoffe aufgebracht werden, um die Schichten bei der Herstellung der einstückigen Vorrichtung von Figur 7 zu verkleben und eine geeignete Dichtung zwischen den mehreren Testbereichen zu erhalten und einen begrenzten inneren Weg für die Blutprobe zu bilden, um einen Blutfluß von der Öffnung 29 durch den begrenzten Weg, der durch den Kapillarkanal 25, die Nuten 33 und die Öffnungen 621 definiert ist, zur Hautseite 5 der Matrix 1 zu gewährleisten und jeglichen Fluidfluß von einem zu einem anderen Testbereich zu verhindern. Auf diese Weise kann jeder durch die Öffnungen 11 und das Halterungselement 19 definierte einzelne Testbereich gemäß einem im entsprechenden Bereich der Testseite 7 der Matrix 1 vorhandenen Indikator beobachtet werden. Es kann auch wünschenswert sein, in jedem Testbereich ein anderes Indikatprreagens bereitzustellen. Alternativ kann es wünschenswert sein, eine abgestufte Indikatorreagenskonzentration verschiedener Indikatorreagenzien

entlang der Länge der Matrix 1 bereitzustellen, wodurch für eine vorgegebene Blutprobe abgestufte Farbänderungen in den Öffnungen 11 erhalten werden, um die gewünschte Ablesung oder Messung für den/die vorhandenen Indikator(en) zu erhalten.

Figuren 8A, 8B und 9 zeigen eine gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung aufgebaute Vorrichtung. Gemäß diesem Aspekt weist ein im wesentlichen nichtkomprimierbares Element 93 eine Öffnung 91 mit einer vorgegebenen Volumengröße auf. Ein Matrixelement 1 mit einer Hautseite 5 und einer Testseite 1, wie in Figur 1 dargestellt, wird so gegen das Element 93 gedrückt, daß ein Teil der Matrix 1 sich in die Öffnung 91 erstreckt und der übrige Teil der Matrix 1 zu einer dünnen Schicht komprimiert wird, wie in Figur 8B dargestellt. Für Erläuterungszwecke zeigt Figur 8B das teilweise komprimierte Matrixelement 1 getrennt vom Element 93. Wenn das Matrixelement 1 einmal gegen das Element 93 und in die Öffnung 91 gedrückt wurde, muß es nicht vom Element 93 getrennt werden, sondern kann direkt am Halter 9 angeordnet werden, wodurch die in Figur 9 dargestellte einstückige Vorrichtung erhalten wird. In dieser Vorrichtung bleibt die sich in die Öffnung 91 des Elements 93 erstreckende Hautseite der Matrix 1 freiliegend, so daß eine Blutprobe in die öffnung 91 eingebracht werden kann, wobei die Testseite der Matrix 1 für eine Ablesung oder Auswertung bzw. Messung durch die Öffnung 96 und den Halter 9 sichtbar bleibt. Die Ausrichtung der Matrix 1 kann bei dieser Vorrichtung umgekehrt sein, so daß die Testseite 7 der Matrix gegen das Element 93 gedrückt wird und sich in die Öffnung 91 erstreckt, wobei die Hautseite der Matrix 1 mit dem Halter 9 in Kontakt bleibt. Bei einer solchen umgekehrten Konfiguration kann die Blutprobe durch die öffnung 96 der Hautseite 5 der Matrix 1 zugeführt werden, woraufhin die

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Ablesung oder Auswertung bzw. Messung an der Testseite 7 der Matrix 1 durch die Öffnung 91 vorgenommen werden kann. Wie in den Figuren 1, 2 und 3 dargestellt, kann die in den Figuren 8A, 8B und 9 dargestellte Vorrichtung einen maschinenlesbaren Code 62 zur Kalibrierung oder Steuerung eines Prüfgeräts aufweisen, wie vorstehend erwähnt.

Figur 8A zeigt eine andere Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung. Nachdem das Matrixelement 1 gegen das Element 93 gedrückt wurde, um den sich in die Öffnung 91 erstreckenden Vorsprung des Matrixelements 1 zu bilden, kann die teilweise komprimierte Matrix 1 vom Element 93 entfernt und auf dem Halter 9 angeordnet werden, wie in Figur 8A dargestellt. Bei dieser Ausführungsform wird der hervorstehende, nicht-komprimierte Abschnitt der teilweise komprimierten Matrix 1 in die Öffnung 96 eingesetzt, um eine einfache Vorrichtung bereitzustellen, bei der eine Blutprobe in die Öffnung 96 ein- und auf die Hautseite 5 der Matrix 1 aufgebracht werden kann und der Indikator an der Testseite 7 der Matrix 1 abgelesen oder ausgewertet bzw. gemessen werden kann. Bei der Herstellung der Vorrichtung von Figur 9 kann die Matrix 1 durch einen geeigneten Laminierungsprozeß mit geeigneten Klebstoffen zwischen dem Element 93 und dem Halter 9 komprimiert werden. Bei einem solchen Prozeß wird die Öffnung 96 vorübergehend durch ein Werkzeug blockiert, um zu verhindern, daß die Matrix 1 sich während des Laminierungsprozesses und des Komprimierens in die Öffnung 96 erstreckt.

Ein wichtiger Aspekt der in Figur 8B und 9 dargestellten Vorrichtung ist, daß die Öffnung 91 eine vorgegebene Volumengröße aufweist. Diese Volumenöffnung ist im wesentlichen durch den hervorstehenden Abschnitt der Matrix 1 ausgefüllt, der ein Indikatorreagens aufweist. Durch diese Konfiguration wird ein vorgegebenes bekanntes Volumen in der Öffnung 91 bereitgestellt, wodurch eine Mikrotitrationskammer

mit einem vorgegebenen Volumen für eine vorgegebene Indikatormenge im in der Volumenöffnung 91 angeordneten, hervorstehenden Abschnitt der Matrix 1 bereitgestellt wird. Daher kann durch diese Vorrichtung, zusätzlich zu einer gewöhnlichen Farbanzeige durch einen Indikator, eine Konzentrationsanzeige auf einer Titrationsbasis für ein bekanntes Volumen eines in die Volumenöffnung 91 eingefüllten Fluids und eine vorgegebene Menge oder Konzentration des Indikators oder eines anderen in der Volumenöffnung 91 vorhandenen Reagens erhalten werden.

Wie vorstehend beschrieben, wird eine der Vorrichtung von Figur 9 oder der Vorrichtung von Figur 8A zugeführte Blutprobe auf die Hautseite des in der Volumenöffnung 91 oder in der Volumenöffnung 96 angeordneten Abschnitts der Matrix 1 aufgebracht, wobei der Durchgang roter Blutzellen oder anderer fester Partikel durch die Hautseite 5 blockiert wird und andere Fluida durch die Hautseite 5 zur Testseite 7 der Matrix 1 hindurchgelassen werden.

Figuren 1OA und 1OB zeigen eine Vorrichtung, die der Vorrichtung von Figur 8B und 9 im wesentlichen gleich ist, jedoch mehrere Volumenöffnungen 91 mit mehreren darin hervorstehenden Abschnitten der Matrix 1 aufweist. Der Aufbau und die Verwendung der Vorrichtung von Figur 1OA und 1OB sind die gleichen wie für die Vorrichtung von Figur 8B und 9, außer daß mehrere Testbereiche vorgesehen sind. Figur 11 zeigt eine alternative Konstruktion, bei der die in die Volumenöffnungen 91 hervorstehenden Abschnitte der Matrix 1 abgerunded sind und daher nicht mit dem vollen Volumen der Volumenöffnung 91 übereinstimmen. Der in die Volumenöffnung 91 hervorstehende Abschnitt der Matrix 1 muß das verfügbare Volumen der Volumenöffnung 91 nicht vollständig ausfüllen. Es ist lediglich notwendig, daß die Größe des in die Volumenöffnung 91 hervorstehenden Abschnitts der Matrix 1, wenn

die Matrix gegen das Element 93 gedrückt ist, bekannt und kalibriert ist, um zu gewährleisten, daß exakte volumenbezogene Titrationstests für ein vorgegebenes Volumen der Volumenöffnung 91 und eine vorgegebene Menge eines in dem sich in die Volumenöffnung 91 erstreckenden Matrixabschnitt vorhandenen Indikators oder Reagens durchgeführt werden können. Während des Gebrauchs kann die Volumenöffnung 91, unabhängig davon, ob die Volumenöffnung 91 vollständig durch den hervorstehenden Abschnitt der Matrix 1 gefüllt ist oder nicht, mit einem vorgegebenen bekannten Volumen einer Fluidprobe gefüllt werden.

Die Vorrichtung von Figur 12 und 13 ist im wesentlichen die gleiche wie die Vorrichtung von Figur 1OA und 1OB, weist jedoch als zusätzliches Merkmal einen inneren Kapillarkanal zum internen Verteilen einer Blutprobe auf verschiedene Testbereiche auf, wie vorstehend in Verbindung mit der in Figur 6 und 7 dargestellten Vorrichtung beschrieben wurde. Im Gebrauch wird die Probe in die öffnung 29 eingebracht und fließt durch den Kapillarkanal 25 zu Nuten 33 und Öffnungen 621 zur Hautseite 5 der Matrix 1. Der Fluidanteil fließt durch die Hautseite 5 zur Testseite 7 zum Indikator, der durch die Öffnungen 11 abgelesen oder ausgewertet bzw. gemessen wird.

Die Figuren 14, 15 und 16 zeigen eine Modifikation der Vorrichtung von Figur 12 und 13, wobei die Testabschnitte so konfiguriert sind, daß der Blutfluß durch die Kapillare 25 durch die Schwerkraft unterstützt werden kann. Bei dieser Vorrichtung wird die Blutprobe durch die Öffnung 29 im Abdeckelement 31 zugeführt. Das Blut kann durch den Kapillarkanal 25 und die Öffnungen 33 fließen und mit der Hautseite 5 der in die Öffnung im Element 35 hervorstehenden Abschnitte der Matrix 1 in Kontakt kommen. Wenn die zusammengesetzte Vorrichtung von Figur 14 auf ihrem Rand angeordnet ist, wo-

bei die Öffnung 29 am oberen Rand angeordnet ist, wird der Blutfluß entlang des Kapillarkanals 25 und durch die Nuten 33 und Lüftungsöffnungen 36 durch die Schwerkraft unterstützt. Figur 16 zeigt ein Halterungselement 19 mit einer entsprechenden Anordnung von öffnungen 11, die der Anordnung von Vorsprüngen des Matrixelements 1 entspricht. Die Figuren 37 und 38 zeigen die gleiche Vorrichtung mit Benutzeranweisungen auf einer Seite, d.h., Anweisungen darüber, wo die Blutprobe zufgeführt werden soll, und Zeichen auf der anderen Seite für eine optische Anzeige der Testergebnisse, d.h. eine Anzeige über die Glucosekonzentration.

Figuren 17, 18, 19 und 20 zeigen eine Modifikation der Vorrichtung von Figur 12 und 13. Bei dieser Konfiguration wird die Matrix 1 gegen das Element 34 gedrückt, wie in Figur 17 dargestellt, wodurch nach dem Entfernen der komprimierten Matrix 1 vom Element 34 eine teilweise komprimierte Matrix 1 mit einem Vorsprung eines nicht-komprimierten Abschnitts der Matrix 1 erhalten wird, wie in Figur 18 dargestellt. Figur 19 zeigt den verbleibenden nicht-komprimierten Abschnitt der Matrix 1, nachdem der größte Teil des komprimierten Abschnitts der Matrix 1 um den nicht-komprimierten Abschnitt entfernt wurde, wodurch das Element 17 übrigbleibt, das aus einem nicht-komprimierten Abschnitt der Matrix 1 mit einem engen Grenzbereich aus dem komprimierten Abschnitt der Matrix 1 gebildet wird. Diese Elemente können dann in geeigneten Öffnungen angeordnet werden, wie beispielsweise in die in Figur 1OA dargestellten Volumenöffnungen. Wie in Figur 20 dargestellt, können die Matrixelemente 17 so zusammengesetzt werden, daß sie in die Öffnungen im Element 35 passen, und durch einen Klebstoff um den Grenzabschnitt an der Basis jedes Matrixelements gedichtet werden. Dieser Typ einer Vorrichtung kann wie vorstehend unter Bezug

auf die Vorrichtungen von Figur 12, 13 und 14 beschrieben zusammengesetzt und verwendet werden.

Figur 21 und 22 zeigen einen anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung, wobei die poröse Matrix in einer Vorrichtung mit einer versetzten Konfiguration verwendet wird. Durch die Vorrichtung wird ein lateraler Fluß der Fluidprobe durch das Matrixelement erhalten, um bestimmte Vorteile hinsichtlich der Ablesung oder Messung der Indikatoren zu erhalten. Wie in Figur 21 dargestellt, weist der Halter 49 eine Öffnung 21 auf, ist die Matrix zwischen dem Halter 49 und der Halterung 19 angeordnet und weist die Halterung 19 eine öffnung 11 auf, die in einem vorgegebenen Abstand von der Öffnung 21 im Halter 49 lateral versetzt ist. Bei dieser Vorrichtung weist die Matrix 40 einen der Öffnung 21 entsprechenden Anfangsbereich 47 und einen der Öffnung 11 entsprechenden Testbereich 45 auf. Eine Fluidprobe wird über die Öffnung 21 in den Anfangsbereich 47 der Matrix 40 eingebracht, fließt lateral durch die Matrix 40 in den Testbereich 45 und reagiert mit dem Indikator, der durch die Öffnung 11 abgelesen oder ausgewertet bzw. gemessen werden kann. Die Matrix 40 ist eine poröse Matrix mit Poren, durch die der Durchgang fester Partikel über die laterale Strecke zwischen dem Anfangsbereich 47 der Matrix 40 und dem Testbereich 45 blockiert und der Durchgang von Fluid vom Anfangsbereich 47 zum Testbereich 45 ermöglicht wird. Bei dieser Vorrichtung werden durch das Matrixmaterial 4 0 feste Partikel, z.B. rote Blutzellen, über die laterale Strecke vom Anfangsbereich 47 zum Testbereich 45 blockiert, so daß der durch die Öffnung 11 beobachtete, im Testbereich 45 vorhandene Indikator im wesentlichen keine festen Partikel oder roten Blutzellen aufweist, die die durch die Indikatorreagenzien im Testbereich 45 der Matrix 40 erhaltene Anzeige stören oder beeinflussen könnten.

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Figur 23 und 24 zeigen eine der Vorrichtung von Figur 21 und 22 ähnliche Vorrichtung, wobei das Matrixelement 40 gegen ein Element 93 gedrückt wird, wodurch ein Teil des Matrixelements 40 gegen die Oberfläche 93 gedrückt wird und ein Teil des Matrixelements 40 sich in die Öffnung 91 des Elements 93 erstreckt. Diese Konfiguration ist der vorstehend unter Bezug auf Figur 8B und 9 beschriebenen Konfiguration ähnlich, außer daß bei dieser Konfiguration die Öffnung 91 länglich ist, wodurch ein länglicher Vorsprung des nichtkomprimierten Teils der Matrix 40 erhalten wird, um einen sich von der öffnung 21 in den Halter 4 9 zur versetzten Position der Öffnung 11 im Halterungselement 19 erstreckenden nicht-komprimierten Teil der Matrix 40 bereitzustellen. Figur 24 zeigt die zusammengesetzte Vorrichtung, wobei das Element 93 und die Matrix 40 zwischen dem Halter 4 9 und dem Halterungselement 19 angeordnet sind. Bei dieser Vorrichtung wird eine Fluidprobe in die öffnung 21 eingebracht, wo sie durch den Anfangsbereich 47 der Matrix 40 und lateral durch die Matrix 40 zum Testbereich 45 fließt, der übereinstimmend mit der öffnung 11 angeordnet ist. Wie vorstehend beschrieben, wird in der lateralen Strecke zwischen dem Anfangsbereich 47 und dem Testbereich 45 aufgrund der Porosität der Matrix 40 der Durchgang fester Partikel, z.B. roter Blutzellen, blockiert und der Durchgang von Fluid zum Testbereich 45 ermöglicht, so daß es dort mit einem im Testbereich 45 vorhandenen Indikator reagieren kann, woraufhin die Indikatoranzeige durch die öffnung 11 beobachtet werden kann.

Die Vorrichtung von Figur 25 und 26 ist im wesentlichen die gleiche wie die in Figur 21 und 22 dargestellte und beschriebene Vorrichtung, weist jedoch mehrere Reaktionsbereiche auf. Ansonsten ist sie darin ähnlich, daß Öffnungen 21 dem Anfangsbereich 47 und Öffnungen 11 dem Testbereich 45 der Matrix entsprechen. Die Funktion der Vorrichtung von Fi-

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gur 25 und 26 ist die gleiche wie diejenige der Vorrichtung von Figur 21 und 22, jedoch unter Bezug auf mehrere Bereiche.

Die Vorrichtung von Figur 27 ist im wesentlichen die gleiche wie die in Figur 23 und 24 dargestellte und beschriebene Vorrichtung, außer daß sie mehrere Testbereiche aufweist. Ähnlicherweise entspricht die Vorrichtung von Figur 28 und 29 der Vorrichtung von Figur 25 und 26, weist jedoch zusätzlich das interne Kapillarkanalverteilungssystem für das Fluid auf, wie vorstehend in Verbindung mit Figur 6 und 7 beschrieben wurde. Ähnlicherweise zeigt Figur 30 eine der Vorrichtung von Figur 27 ähnliche Vorrichtung, jedoch mit einem internen Kapillarkanalverteilungssystem für das Fluid.

Figur 31 und 32 zeigen einen anderen Aspekt der erfindungsgemäßen Vorrichtungen, durch die ein Analyt in einem Fluid durch Messen der Anfangsströmungsgeschwindigkeit durch einen begrenzten Strömungskanal analysiert werden kann. Bei dieser Vorrichtung weist das Element 323 eine erste öffnung 322 und eine zweite Öffnung 366 auf, wobei die erste öffnung und die zweite Öffnung über einen begrenzten Strömungskanal 325 miteinander kommunizieren, wodurch die in die erste Öffnung 322 eingebrachte Fluidprobe durch Kapillarwirkung über den Kanal 325 zur Öffnung 366 fließt. Die Vorrichtung weist ferner eine Abdeckschicht 331 mit einer der öffnung 321 entsprechenden Öffnung 322 auf. Die Vorrichtung weist ferner ein transparentes Halterungselement 319 mit einer der Öffnung 311 entsprechenden Öffnung 366 auf, wobei wahlweise ein Matrixelement 1 in die Öffnung 366 gedrückt sein kann oder so vorgeformt sein kann, daß es in die Öffnung 366 paßt. Bei dieser Vorrichtung ist das Halterungselement 319 transparent, so daß der Fluidfluß von der Öffnung 322 durch den Kanal 325 zur Öffnung 366 beobachtet und durch einen Detektor

64 erfaßt werden kann. Der Detektor 64 ist dazu geeignet, die Anfangsströmungsgeschwindigkeit des von der öffnung 322 durch den Kanal 325 fließenden Fluids zu erfassen. Die Strömungsgeschwindigkeit kann mit bekannten Konzentrationen eines Analyten im Fluid korreliert sein, so daß durch Messen der Anfangsströmungsgeschwindigkeit eines bekannten Fluids für einen bekannten Analyten die Konzentration des Analyten im getesteten Fluid erhalten wird. Wenn das Fluid die öffnung 366 erreicht und in die geeignete Indikatorreagenzien enthaltende Matrix 1 fließt, findet eine typische Reaktion statt, und die Indikatoranzeige kann durch die öffnung 311 des Halterungselements 319 beobachtet oder gemessen werden. Diese Konfiguration bietet mehrere verschiedene Vorteile. Die Probe kann dem Teststreifen entfernt vom Ablesebereich zugeführt werden, wodurch eine biologisch gefährliche Freisetzung begrenzt wird, wenn das Meßgerät für mehrere Patienten verwendet wird. Die Strömungsgeschwindigkeit durch die Kapillare entspricht dem Hämatokritwert der Blutprobe. Durch Berechnen der Verzögerung in der Bewegung des Blutes von einem Punkt im Kanal zu einem anderen, kann der Hämatokritwert bestimmt werden. Gegebenenfalls kann das Testergebnis durch einen Hämatokritkorrekturfaktor korrigiert werden, wodurch das Leistungsvermögen des Gesamtsystems verbessert wird.

Figur 33 zeigt eine Modifikation der in Figur 31 und 32 dargestellten und beschriebenen Vorrichtung. Bei dieser Vorrichtung ist im Kanal 325 ein Teil 67 der Matrix 1 angeordnet, wobei dieser Teil 67 der Form des Kanals 325 entspricht. Bei dieser Konfiguration der Vorrichtung wird die Strömungsgeschwindigkeit des Fluids von der Öffnung 322 zur Öffnung 366 durch das transparente Element 319 beobachtet und gemessen, während das Fluid durch die Matrix 67 zur öffnung 366 fließt. Ähnlich wie bei der in Figur 31 und 32 dargestellten Vorrichtung kann die Anfangsströmungsgeschwindig-

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keit eines durch den Kanal 325, in dem der Matrixabschnitt 67 angeordnet ist, fließenden bestimmten Fluids für eine bekannte Konzentration des betrachteten oder zu messenden Analyten mit dem Fluidfluß durch eine identische Vorrichtung korreliert werden.

Figuren 34, 35 und 36 zeigen eine ähnliche Vorrichtung wie die in Figur 1OA und 20 dargestellten und beschriebenen Vorrichtungen, wobei der Kanal zum internen Verteilen des Fluids an der Unterseite des Abdeckelements 31 angeordnet ist, und wobei der Kanal 340 mit der Öffnung 29 und mit den öffnungen 91 im Element 93 kommuniziert. Bei dieser Vorrichtung wird die Fluidprobe in die Öffnung 29 im Abdeckelement 31 eingebracht und fließt lateral durch den Kanal 340 (in Figur 36 in einer Unteransicht des Abdeckelements 31 dargestellt) zu jeder Öffnung 91 im Element 93, wo das Fluid mit jedem der Matrixelemente 37 in Kontakt kommt. Das Fluid fließt durch die Hautseite 5 in die das Indikatorreagens enthaltenden Matrixelemente 37. Daher kann die Indikatoranzeige durch die öffnungen 11 im Halterungselement 19 beobachtet und gemessen werden.

Das Material der beispielsweise in Figur 1 und 2 dargestellten Matrix 1 weist allgemein eine Dicke im Bereich von 0,0762 mm bis 0,1778 mm (3 Milli-Inch bis 7 Milli-Inch; 1 Milli-Inch = 0,001 Inch = 0,0254 mm) auf. In den meisten Testvorrichtungen ist eine Dicke von 0,1016 mm bis 0,127 mm (4 bis 5 Milli-Inch) bevorzugt. An der Hautseite 5 der Matrix 1 beträgt die Hautdicke, durch die der Durchgang roter Blutzellen geeignet blockiert wird, etwa 0,0127 mm (0,5 Milli-Inch) oder weniger. Das Halterelement, z.B. das Element 4 9 in den Figuren 1 und 2, ist für die meisten Anwendungen allgemein ein Polymerstreifen mit einer Dicke von etwa 0,127 mm (5 Milli-Inch) bis etwa 0,3048 mm (12 Milli-Inch), und in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Polymerstreifens

ist für das Halterelement eine Dicke von etwa 0,1778 mm bis 0,2032 mm (7 bis 8 Milli-Inch) bevorzugt. Das Halterungselement, z.B. das Element 19 in Figur 4, kann ebenfalls eine Dicke von etwa 0,127 mm (5 Milli-Inch) bis etwa 0,3048 mm (12 Milli-Inch) und vorzugsweise eine Dicke von etwa 0,1778 mm bis 0,2032 mm (7 bis 8 Milli-Inch) aufweisen, wenn das Halterungselement aus einem Polymermaterial besteht. Das Halterungselement kann auch aus einer Metallfolie, z.B. aus einer Aluminiumfolie, bestehen, wobei das Halterungselement in diesem Fall eine Dicke von etwa 0,0254 bis 0,0762 mm (1 bis 3 Milli-Inch) aufweisen kann. Wenn das Halterungselement eine Metallfolie ist, kann darauf ein transparenter Kunststoffilm auflaminiert werden, wobei die Öffnungen in der Metallfolie geeignet positioniert sind und der transparente Film zwischen der Folie und dem Matrixelement angeordnet ist, so daß das das Indikatorreagens enthaltende Matrixelement durch den transparenten Polymerfilm vor Verunreinigungen oder Kontamination geschützt wird. Ein Halterungselement kann außerdem ein transparenter Polymerstreifen sein, wobei lediglich die Öffnungen optisch transparente Bereiche sind, durch die die Anzeige des Indikatorelements auf dem Matrixelement abgelesen oder ausgewertet bzw. gemessen werden kann.

Bestimmte Elemente der erfindungsgemäßen Vorrichtungen, z.B. 93, 13 und 35, durch das Öffnungen mit einem fester Volumengröße bereitgestellt werden, in die das Matrixmaterial gedrückt wird, haben allgemein eine Dicke im Bereich von 0,1016 bis 0,3048 mm (4 bis 12 Milli-Inch) und vorzugsweise von etwa 0,1016 bis 0,1270 mm (4 bis 5 Milli-Inch). Diese Elemente, durch die die Öffnungen mit vorgegebener Volumengröße bereitgestellt werden, bestehen vorzugsweise aus spritzgegossenen Materialien, können jedoch in nichtkomprimierbaren Polymerstreifen, aus denen die gewünschte

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Volumenöffnung ausgeschlagen oder ausgetanzt wurde, ausreichend starr sein.

Für Fachleute ist ersichtlich, daß die Gesamtdicke der erfindungsgemäßen zusammengesetzten Teststreifenvorrichtungen gemäß dem gewünschten Verwendungszweck variieren kann. Die Gesamtdicke der zusammengesetzten Vorrichtungen kann etwa 0,2032 mm bis etwa 1,016 mm (8 bis 40 Milli-Inch) betragen. Aufgrund der durch Laminieren der verschiedenen Schichten erhaltenen Stabilität oder Festigkeit können dünnere Schichtmaterialien verwendet werden, um eine ausreichende Stabilität oder Festigkeit zu erhalten. Die Gesamtdicke einer erfindungsgemäßen TestStreifenvorrichtung ist jedoch auch durch die notwendige und gewünschte Dicke des Matrixelements bestimmt, um eine Farbtrennung und eine ausreichende Volumenabsorption zu erhalten. Außerdem ist durch die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, bei denen die Öffnungen mit vorgegebener Volumengröße bereitgestellt werden, die Dicke der Schichten, in denen die Volumenöffnungen mit der gewünschten Volumengröße für die durch die erfindungsgemäßen Vorrichtungen ermöglichten Titrationstests ausgebildet sind, festgelegt.

Wenn das Matrixelement in das benachbarte Element gedrückt wird, wie in Figur 8A, 8B und 9 dargestellt, wird ein typisches Matrixmaterial mit einer Dicke von etwa 0,127 bis etwa 0,3048 mm (5 bis 12 Milli-Inch) im komprimierten Bereich auf eine Dicke von etwa 0,0254 mm (1 Milli-Inch) oder weniger, und typischerweise weniger als etwa 0,0127 mm (0,5 Milli-Inch), komprimiert. Gleichzeitig wird der sich in die Volumenöffnung erstreckende Abschnitt des Matrixelements seine ursprüngliche Dicke etwa oder vollständig beibehalten. Bei den in Figur 31 und 33 dargestellten Ausführungsformen beträgt die Länge des begrenzten Kapillarströmungskanals typischerweise etwa 0,127 bis 0,635 mm (5 bis 25 Milli-

Inch). Die Länge des Kanals ist durch die optischen Detektoren festgelegt, die zum Erfassen und Messen der Anfangsströmungsgeschwindigkeit des durch den Kanal fließenden Fluids verwendet werden, und ist durch die Natur der Strömungsgeschwindigkeit und des Strömungsmusters des im Kanal erfaßten Fluids bestimmt. Typischerweise ist eine Kanallänge von 0,127 bis 0,254 mm (5 bis 10 Milli-Inch) zum Messen der Anfangsströmungsgeschwindigkeit des durch den Kanal strömenden Fluids ausreichend. Es hat sich gezeigt, daß für einen mit einem Dimethylsiloxanethylenoxid-Befeuchtungsmittel behandelten Kunststoffkanal der Querschnitt etwa 0,127 mm (5 Milli-Inch) bis etwa 1,016 mm (40 Milli-Inch) betragen sollte, wobei er jedoch auch etwa 0,127 mm (5 Milli-Inch) bis etwa 0,635 mm (25 Milli-Inch) betragen kann. Ein Kanal mit ähnlieher Größe ist in einem Kunst stoff element geeignet, wenn kein Befeuchtungsmittel vorgesehen ist, sondern ein natürlich hydrophiler Kunststoff verwendet wird. Ein bevorzugtes Material für den Kapillarkanal ist spritzgegossener Kunststoff mit der Handelsbezeichnung CYREX von Cyro Industries, Rockaway, New Jersey, USA. Weitere Befeuchtungsmittel sind z.B. hydrophile Druckfarbe und hydrophile Oberflächenbehandlungsmittel mit der Handelsbezeichnung BSI Photolink.

Für Fachleute sind die Systeme zum Zusammensetzen der erfindungsgemäßen Vorrichtung gemäß der hierin dargestellten Beschreibung in Verbindung mit herkömmlichen Laminierungstechniken zum Aufbringen eines Klebstoffs auf die verschiedenen Schichten, zum Verbinden verschiedener Schichten durch Heißsiegeln und ähnliche Systeme zum Zusammensetzen der hierin dargestellten Vorrichtungen ersichtlich.

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen werden geeignet als Teststreifen mit geeigneter Größe und mit geeigneter Struktur insbesondere zur individuellen Verwendung durch Sichtprüfung oder optische bzw. visuelle Auswertung oder zur Ver-

wendung in Instrumenten oder Meßgeräten hergestellt, die dazu geeignet sind, die Farbe oder eine andere durch die Teststreifen erzeugte Anzeige zu messen. Es ist außerdem geeignet, die erfindungsgemäßen Teststreifenvorrichtungen als zusammengestellte Ausstattung zur Verwendung durch einen Benutzer bereitzustellen, wobei die Ausstattung einen erfindungsgemäßen Teststreifen, eine antiseptische Aufbringvorrichtung, eine anästhetische Aufbringvorrichtung, einen scharfen Gegenstand zum Einstechen der Haut des Benutzers, um eine Blutprobe zu erhalten, und einen Verband zum Verbinden der eingestochenen Hautstelle aufweist. Durch Bereitstellen dieser bequemen Ausstattung wird eine geeignete und zuverlässige bzw. reproduzierbare Verwendung durch den Benutzer unterstützt und erleichtert.

Es ist wünschenswert, ein System oder eine Ausstattung zur Verfügung zu haben, das/die alle notwendigen Hilfsmittel und Teile zum Ausführen eines Tests enthält. Dies ist insbesondere vorteilhaft für Diabetiker, von denen viele hochgradig mobil sind. Durch die vorliegende Erfindung wird ein optisch oder visuell auswertbarer bzw. ablesbarer Teststreifen bereitgestellt, der geeignet in einer Ausstattung angeordnet werden kann. Ein durch eine Folie verpackter einzelner Streifen in Verbindung mit einer kommerziell erhältlichen Stechvorrichtung bilden die minimalen Hilfsmittel zum Ausführen eines Blutglucosetests. Die Ausstattung kann wahlweise ein vorgepacktes Tuch zum Reinigen und/oder Betäuben des Testbereichs und einen Klebeverband zum Bedecken der Einstichstelle aufweisen. Die Bereitstellung einer kompletten Testausstattung ist sehr geeignet für einzelne Benutzer sowie für Kliniken oder Pflegepersonengruppen, wenn eine vollständige Trennung aller Testhilfsmittel von Patient zu Patient vorteilhaft ist.

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Ein Beispiel eines für einen lateralen Transport von Fluid, das einen Analyten enthält, und zum Blockieren des lateralen Transports fester Partikel geeigneten Materials ist eine Cellulose- und Glasfaser-Verbundmatrix, wie beispielsweise das von Ahlstrom" Filtration Inc., Mt. Holly Springs, Pennsylvania, USA als Teilenummer 1661 oder 1662 insbesondere zum Trennen von Vollblut in rote Blutzellen und im wesentlichen klares Fluid erhältliche Material. Ein anderes Beispiel ist eine Pail Hemadyne-Membran von Pall Gelman Sciences, Port Washington, New York, New York, USA. Das Vollblut wird auf die Matrix aufgebracht und lateral in das Matrixmaterial eingesaugt. Wenn die Probe eingesaugt wird, haften die roten Blutzellen an den Glasfasern oder an anderen Matrixfasern an, und das klare Fluid bewegt sich lateral in den Testbereich, in dem die Trockenreagenzien vorhanden sind. Die Reagenzien im Testbereich der Matrix werden durch die klare Fluidkomponente des Vollblutes rehydriert und können dann das Vorhandensein und die Konzentration eines oder mehrerer betrachteter oder zu messender Analyten anzeigen.

In die Matrix imprägnierte Trennungsmittel können die Trennung roter Blutzellen unterstützen und die Absorption des im wesentlichen klaren Fluids im Testbereich erleichtern. Durch diese Konfiguration in Verbindung mit den vorstehend beschriebenen Mikrotitrationsvorrichtungen und -verfahren wird eine präzise Testvorrichtung bereitgestellt.

Nachstehend ist ein Beispiel zum Herstellen und zur Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtungen dargestellt.

BEISPIELE - Glucosetest
Beispiel A: Testreagenzien
Reagens la 40 mg MBTH-S

80 mg DMAB

5 ml Acetonitril und 5 ml Wasser

Reagens 2a

10 15 20

Reagens 3a

Verrühren, bis alle festen Substanzen aufgelöst sind
6 ml Wasser

10 mg EDTA, Dinatriumsalz
200 mg PblyPep, niedrige Viskosität (Sigma)

0,668 g Natriumeitrat

0,523 g Zitronensäure als hämatokritregulierendes Mittel
0,2 M Akonitsäurepuffer

3% Polyethylenglykol (PEG) als Trennungsmittel

0,5% Polyquart als Bindemittel
2,0 ml 6 Gew.-% Gantrez AN-139, gelöst in Wasser (GAF)

30 mg Meerrettichperoxidase, 100 Einheiten/mg, und 3,0 Glucoseoxidase, 2000 Einheiten/ml

Verrühren, bis alle Substanzen gelöst sind.

Oxydationsinhibitorlösung aus 50:50 Ethanol und Ascorbinsäure bei einem pH-Wert von 4,0 in verschiedenen Mengen.

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Beispiel B: Testreagenzien
Reagens Ib 20 ml Wasser

420 mg Zitronensäure (als Puffermittel).

Stelle pH-Wert der Zitronensäurelösung

durch NaOH auf einen Wert von 4,25 ein.

16,7 mg EDTA

90 mg Gantrez S95, erhältlich von GAF

250 mg Crotein SPA

20500 Einheiten Glucoseoxidase

16200 Einheiten Peroxidase

Reagens 2b 10 ml eines Gemischs aus 3 Volumenteilen Wasser und 7 Volumenteilen Isopropylalkohol
13 mg MBTH-S

40 mg ANS

Reagens 3b Oxydationsinhibitorlösung aus Ethanol und Ascorbinsäure in verschiedenen Mengen.
10

Test A

Polyethersulfonmatrix

Ein Stück einer Polyethersulfonmembran wird gleichmäßig mit dem Reagens la beschichtet, der Überschuß wird weggewischt oder abgestreift, und das Material wird getrocknet. Die Membran wird anschließend auf die gleiche Weise mit dem Reagens 2a beschichtet und getrocknet. Das Oxydationsinhibitorlösungsreagens 3a wird unter Verwendung einer Spritze in verschiedenen Konzentrationen direkt auf die Testbereiche aufgebracht. Daraufhin wird die Membran zu einer in Figur 2 dargestellten Testvorrichtung zusammengesetzt. In die Probenöffnung wird Vollblut eingebracht, und der Glucosewert wird von der Vorderseite basierend auf der Indikatorreaktion in jedem der Testbereiche abgelesen.
25

Cellulose- und Glasfaser

Ein Stück einer Cellulose- und Glasfasermatrix wird diskret mit dem Reagens la beschichtet und getrocknet. Daraufhin wird das Stück diskret mit dem Reagens 2a beschichtet und getrocknet. Anschließend wird das Oxydationsinhibitorlösungsreagens 3a unter Verwendung einer Spritze in verschiedenen Konzentrationen auf jeden Testbereich aufgebracht. Daraufhin wird die Membran zu einer in Figur 21 dargestell-

•^D &iacgr;· ·; ; &idigr; &igr; * *°s 5 ·

ten Testvorrichtung zusammengesetzt. In die Probenöffnung wird Vollblut eingebracht, und der Glucosewert wird von der Öffnung an der gegenüberliegenden Seite abgelesen.

Pail Hemadyne-Membran

Ein Stück einer Pail Hemadyne-Membran wird gleichmäßig mit dem Reagens la beschichtet, der Überschuß wird weggewischt oder abgestreift, und das Material wird getrocknet. Daraufhin wird das Stück auf ähnliche Weise gleichmäßig mit dem Reagens 2a beschichtet und getrocknet. Anschließend wird das Oxydationsinhibitorlösungsreagens 3a unter Verwendung einer Spritze diskret in verschiedenen Konzentrationen auf jeden Testbereich aufgebracht. In die Probenöffnung wird Vollblut eingebracht, und der Glucosewert wird von der Vorderseite abgelesen.

Test B

Polyethersulfonmatrix

Ein Stück einer Polyethersulfonmembran wird gleichmäßig mit dem Reagens Ib beschichtet, der Überschuß wird weggewischt oder abgestreift, und das Material wird getrocknet. Daraufhin wird das Stück auf ähnliche Weise gleichmäßig mit dem Reagens 2b beschichtet und getrocknet. Anschließend wird das Oxydationsinhibitorlösungsreagens 3b unter Verwendung einer Spritze in verschiedenen Konzentrationen auf die Testbereiche aufgebracht. Die Membran wird dann zu einer in Figur 2 dargestellten Vorrichtung zusammengesetzt. In die Probenöffnung wird Vollblut eingebracht, und der Glucosewert wird basierend auf der Indikatorreaktion von der Vorderseite abgelesen.

Cellulose- und Glasfaser

Ein Stück einer Cellulose- und Glasfasermatrix wird diskret mit dem Reagens Ib beschichtet und getrocknet. Daraufhin wird das Stück diskret mit dem Reagens 2b beschichtet und getrocknet. Anschließend wird das Oxydationsinhibitorlösungsreagens 3b unter Verwendung einer Spritze in verschiedenen Konzentrationen auf jeden Testbereich aufgebracht. Daraufhin wird die Membran zu einer in Figur 21 dargestellten Testvorrichtung zusammengesetzt. In die Probenöffnung wird Vollblut eingebracht, und der Glucosewert wird von der Vorderseite abgelesen.

Pall Hemadyne-Membran

Ein Stück einer Pail Hemadyne-Membran wird gleichmäßig mit dem Reagens Ib beschichtet, der Überschuß wird weggewischt oder abgestreift, und das Material wird getrocknet. Daraufhin wird das Stück auf ähnliche Weise gleichmäßig mit dem Reagens 2b beschichtet und getrocknet. Anschließend wird das Oxydationsinhibitorlösungsreagens 3b unter Verwendung einer Spritze diskret in verschiedenen Konzentrationen auf jeden Testbereich aufgebracht. In die Probenöffnung wird Vollblut eingebracht, und der Glucosewert wird von der Vorderseite abgelesen.

Das trockenchemische oder Trockenreagenssystem kann auf viele verschiedene Weisen mit den beschriebenen Membranen verwendet werden. Das System kann verwendet werden, um einen optisch oder visuell auswertbaren bzw. ablesbaren Streifen für verschiedene Analyten oder für verschiedene Konzentrationen des gleichen Analyten zu entwickeln. Das System kann für einen durch ein Meßgerät auswertbaren bzw. ablesbaren Test oder für Farbübereinstimmungstests verwendet werden. Es können Zusatzeinrichtungen entwickelt werden, indem die Streifen mit einem Meßgerät gekoppelt und neuartige Schnitt-

Stellensysteme für die Testvorrichtung und das Meßgerät bereitgestellt werden. Die folgenden Systeme könnten in Verbindung mit einer Testvorrichtung verwendet werden, um Kalibrierungsinformationen bereitzustellen und den Start von Test- oder PrüfSignalen zu veranlassen.

o ein auf dem Streifen angeordneter Strichcode

&ogr; ein Magnetstreifen

&ogr; Rillen oder magnetisch bedruckte Bereiche im Halter des Streifens, die mit Kontakten oder Zungenschaltern (Reed-Schalter) im Meßgerät in Kontakt kommen, um einen Binärwert zu erzeugen, beispielsweise könnte der Wert 1 das Vorhandensein und der Wert 0 das Nichtvorhandensein eines Analyten bezeichnen. Daher können 16 verschiedene Setzwerte auf dem Streifen codiert sein, wie nachstehend dargestellt.

Wert	Rille A	Rille B	Rille C	Rille D
0	0	0	0	0
1	1	0	0	0
2	0	1	0	0
3	1	1	0	0
4	0	0	1	0
5	1	0	1	0
6	0	1	1	0
7	1	1	1	0
8	0	0	0	1
9	1	0	0	1
10	0	1	0	1
11	1	1	0	1
12	0	0	1	1
13	1	0	1	1
14	0	1	1	1
15	1	1	1	1

Claims (39)

Gebrauchsmusterabzweigung aus PCT/US97/05689 MERCURY DIAGNOSTICS, INC. U.Z.: C 1723 GM-DE/D 5 Schutzansprüche

1. System zum Testen von Blut hinsichtlich des Vorhandenseins oder der Konzentration eines Analyten mit:

einem Matrixelement mit einer Hautseite und einer Testseite, wobei die Hautseite eine poröse Haut aufweist, die eine wasserunlösliche Polymerschicht ist, die den Durchgang roter Blutzellen blockiert und den Durchgang von Blutfluida, die einen Analyten enthalten, zur Testseite der Matrix ermöglicht, und wobei die Testseite der Matrix die der Hautseite entgegengesetzte Seite und isotrop ist, um das von der Hautseite empfangene Fluid darin gleichmäßig zu verteilen, und einen Indikator aufweist, der das Vorhandensein oder die Konzentration des Analyten anzeigt;

einer Einrichtung zum Aufbringen einer Blutprobe auf die Hautseite der Matrix; und

Mitteln zum Ablesen oder Messen der durch den Indikator erhaltenen Anzeige bezüglich des Vorhandenseins oder der Konzentration des Analyten an der Testseite, ohne daß die roten Blutzellen von der Hautseite der Matrix entfernt werden.

2. System nach Anspruch 1, wobei die Ablesung oder Messung durch ein Instrument erfolgt.

3. System nach Anspruch 1 wobei die Ablesung oder Messung optisch oder visuell erfolgt.

4. Vorrichtung zum Testen von Blut hinsichtlich des Vorhandenseins oder der Konzentration eines Analyten, mit:

einem Halter mit einer Öffnung zum Aufnehmen einer Blutprobe; und

einem Matrixelement mit einer Hautseite und einer Testseite, wobei die Haut eine wasserunlösliche Polymerschicht ist, die den Durchgang roter Blutzellen blockiert und den Durchgang von Blutfluida, die einen Analyten enthalten, zur Testseite der Matrix ermöglicht, und wobei die Testseite der Matrix die der Hautseite entgegengesetzte Seite und isotrop ist, um das von der Hautseite empfangene Fluid darin gleichmäßig zu verteilen;

wobei das Matrixelement so am Halter befestigt ist, daß die Hautseite zur im Halter ausgebildeten Öffnung zum Aufnehmen der Blutprobe hin ausgerichtet ist, so daß, wenn eine Blutprobe in die Öffnung eingebracht wird, das Blut mit der Hautseite der Matrix in Kontakt kommt und die Blutfluida zur Testseite der Matrix durchfließen können und rote Blutzellen auf der Hautseite der Matrix zurückgehalten werden.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei die Testseite der Matrix einen Indikator aufweist.

6. Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei das Matrixelement ein Polyethersulfonpolymer aufweist.

7. System zum Herstellen einer Vorrichtung zum Testen von Blut hinsichtlich des Vorhandenseins eines Analyten mit:

einer Einrichtung zum Bereitstellen eines Halters mit.einer Öffnung zum Aufnehmen einer Blutprobe;

einer Einrichtung zum Bereitstellen eines Matrixelements mit einer Hautseite und einer Testseite, wobei die Haut eine wasserunlösliche Polymerschicht ist, die den Durchgang roter Blutzellen blockiert und den Durchgang von Blutfluida, die einen Analyten enthalten, zur Testseite der Matrix ermöglicht, und wobei die Testseite der Matrix isotrop ist, um das von der Hautseite empfangene Fluid darin gleichmäßig zu verteilen; und

einer Einrichtung zum Laminieren der Hautseite des Matrixelements auf den Halter, wobei die Öffnung mit der Haut an der Hautseite der Matrix kommuniziert.

8. System nach Anspruch 7, mit Mitteln zum Aufbringen eines Indikators zum Anzeigen des Vorhandenseins oder der Konzentration eines Analyten auf die Testseite der Matrix.

9. Vorrichtung zum Messen der Konzentration eines Analyten in einer Fluidprobe, mit:

einem ersten Element mit einer Öffnung mit einer vorgegebenen Volumengröße; und

einem in der Öffnung im ersten Element angeordneten porösen Matrixelement, wobei das Matrixelement einen Indikator aufweist, der das Vorhandensein des Analyten anzeigen kann, und -wobei das Matrixelement eine Hautseite und eine Testseite aufweist, wobei die Hautseite den Durchgang von im Fluid vorhandenen festen Partikeln blockiert und den Durchgang von Fluid, das einen Analyten enthält, zur Testseite der in der Öffnung angeordneten Matrix ermöglicht, um eine volumenbezogene Anzeige des Analyten zu erhalten.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, mit einem Halterungselement mit einer darin ausgebildeten Öffnung, wobei das das Matrixelement enthaltende erste Element auf dem Halterungselement so angeordnet ist, daß die Öffnung im ersten Element mindestens" teilweise mit der Öffnung im Halterungselment ausgerichtet ist, so daß die Vorrichtung ein Fluid über eine Öffnung aufnehmen kann und die Indikatoranzeige durch die andere Öffnung erfaßt werden kann.
10

11. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei das erste Element im Vergleich zum Matrixelement starr ist und das in der Öffnung angeordnete Matrixelement eine bestimmte Form und eine bestimmte Größe aufweist, die im wesentlichen der Volumengröße der Öffnung im ersten Element entspricht.

12. Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das erste Element im Vergleich zum Matrixelement starr ist und das Matrixelement komprimierbar und größer ist als die Öffnung im ersten Element, so daß ein Teil des Matrixelements in der ersten Öffnung angeordnet ist und ein Teil des Matrixelements zwischen dem ersten Element und dem Halterungselement komprimiert wird.

13. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei das Matrixelement ein Polyethersulfonpolymer aufweist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 9, ferner mit mehreren öffnungen im ersten Element, wobei in jeder dieser Öffnungen ein Matrixelement angeordnet ist, und mehreren Öffnungen im Halterungselement, die entsprechend den Öffnungen im ersten Element angeordnet sind.

15. Vorrichtung nach Anspruch 12, ferner mit mehreren Öffnungen im ersten Element, wobei in jeder dieser Öffnungen ein Matrixelement angeordnet ist, und mehreren Öffnungen im Halterungselement, die entsprechend den Öffnungen im ersten Element angeordnet sind, und mit auf dem ersten Element oder dem Halterungselement angeordneten maschinenlesbaren Bezugscodes.

16. Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei die mehreren Öffnungen im ersten Element durch einen Kapillarkanal miteinander verbunden sind und das erste Element durch ein Abdeckelement mit einer Öffnung zum Aufnehmen der Fluidprobe abgedeckt ist, wobei die Öffnung im Abdeckelement mit dem Kapillarkanal kommuniziert, so daß das Fluid von der Öffnung in der Abdeckung durch den Kapillarkanal in die miteinander verbundenen Öffnungen im ersten Element fließen kann.

17. System zum Herstellen einer Vorrichtung zum Messen der Konzentration eines Analyten in einem Fluid mit:

einer Einrichtung zum Bereitstellen eines im wesentlichen nicht-komprimierbaren ersten Elements mit einer darin ausgebildeten Öffnung mit einer vorgegebenen Volumengröße zum Aufnehmen eines einen Analyten enthaltenden Fluids;

einer Einrichtung zum Bereitstellen eines porösen Matrixelements, das fluiddurchlässig und komprimierbar ist; und

einer Einrichtung zum Drücken des Matrixelements gegen das erste Element, so daß ein Teil des Matrixelements sich in die Öffnung erstreckt und ein Teil des

3S5.·

Matrixelements angrenzend an die Öffnung gegen die Oberfläche des ersten Elements gedrückt wird.

18. System nach Anspruch 17, ferner mit:

einer Einrichtung zum Bereitstellen eines Halterungselements mit einer darin ausgebildeten öffnung; und

einer Einrichtung zum Laminieren des Halterungselements auf das erste Element, bevor oder nachdem das Matrixelement gegen das erste Element gedruckt wird, so daß ein Teil des Matrixelements komprimiert wird oder der komprimierte Teil des Matrixelements zwischen dem Halterungselement und dem ersten Element angeordnet ist, und so, daß die Öffnung im Halterungselement und die Öffnung im ersten Element mindestens teilweise miteinander ausgerichtet sind.

19. System nach Anpruch 18, mit Mitteln zum Bereitstellen eines Matrixelements mit einer Hautseite auf einer Oberfläche, durch die der Durchgang von im Fluid vorhandenen festen Partikeln blockiert und der Durchgang von Fluid, das einen Analyten enthält, in die Matrix ermöglicht wird.

20. System nach Anspruch 19, wobei die Hautseite des Matrixelements gegen das erste Element gedrückt ist und ein Teil der Haut sich in die Öffnung im ersten Element erstreckt.

21. System nach Anspruch 19, wobei die Hautseite der Matrix vom ersten Element weggerichtet angeordnet ist.

22. System nach Anspruch 17, mit:

einer Einrichtung zum Bereitstellen eines Hautfilms, durch den der Durchgang von im Fluid vorhandenen festen Partikeln blockiert und der Durchgang eines einen Analyten enthaltenden Fluids ermöglicht wird; und
einer Einrichtung zum Laminieren des Hautfilms auf eine Oberfläche des Matrixelements, bevor oder nachdem das Matrixelement gegen das erste Element gedrückt wird.

23. System nach Anspruch 18, mit:

einer Einrichtung zum Bereitstellen eines Hautfilms, durch den der Durchgang von im Fluid vorhandenen festen Partikeln blockiert und der Durchgang eines einen Analyten enthaltenden Fluids ermöglicht wird; und

einer Einrichtung zum Laminieren des Hautfilms auf eine Oberfläche des Matrixelements, bevor oder nachdem das Matrixelement gegen das erste Element gedrückt wird.

24. System nach Anspruch 18, wobei das erste Element mit mehreren Öffnungen versehen ist, das Matrixelement in jede öffnung gedrückt ist und das Halterungselement mit mehreren Öffnungen versehen ist, die mindestens teilweise mit den Öffnungen im ersten Element ausgerichtet sind.

25. System nach Anspruch 24, wobei die mehreren Öffnungen im ersten Element durch einen Kapillarkanal miteinander verbunden sind und das erste Element durch ein Abdeckelement mit einer Öffnung zum Aufnehmen der Fluidprobe abgedeckt ist, wobei die öffnung im Abdeckelement mit dem Kappilarkanal kommuniziert, so daß das Fluid von der Öffnung in der Abdeckung über den Kapillarkanal in

die miteinander verbundenen Öffnungen im ersten Element fließen kann.

26. System zum Testen eines Fluids hinsichtlich der Konzentration eines im Fluid vorhandenen Analyten mit:

einer Einrichtung zum Bereitstellen einer Vorrichtung nach Anspruch 9;

einer Einrichtung zum Aufbringen eines Fluids auf die Vorrichtung und Ermöglichen, daß das Fluid in das Matrixelement in der Öffnung des ersten Elements eindringen und das vorgegebene Volumen der Öffnung im ersten Element ausfüllen kann; und

einer Einrichtung zum Ablesen oder Messen der durch den Indikator erhaltenen Anzeige, um eine volumenbezogene Analytanzeige zu erhalten.

27. System zum Testen eines Fluids hinsichtlich der Konzentration eines in einem Fluid vorhandenen Analyten mit:

einer Einrichtung zum Bereitstellen einer Vorrichtung nach Anspruch 10;

einer Einrichtung zum Einbringen eines Fluids in eine Öffnung an einer Seite der Vorrichtung und Ermöglichen, daß das Fluid in das Matrixelement in der Öffnung im ersten Element eindringen und das vorgegebene Volumen der Öffnung im ersten Element ausfüllen kann; und

einer Einrichtung zum Ablesen oder Messen der durch den Indikator erhaltenen Anzeige durch die ausgerichtete Öffnung an der anderen Seite der Vorrichtung, um eine volumenbezogene Analytanzeige zu erhalten.

28. Vorrichtung zum Testen eines Fluids hinsichtlich der Konzentration eines im Fluid vorhandenen Analyten mit:

:68.·

einer Einrichtung zum Bereitstellen einer Vorrichtung nach Anspruch 14;

einer Einrichtung zum Einbringen eines Fluids in eine Öffnung an einer Seite der Vorrichtung und Ermögliehen, daß das Fluid in das Matrixelement in der Öffnung im ersten Element eindringen und das vorgegebene Volumen der Öffnung im ersten Element ausfüllen kann; und

einer Einrichtung zum Ablesen oder Messen der durch den Indikator erzeugten Anzeige durch die ausgerichtete Öffnung an der anderen Seite der Vorrichtung, um eine volumenbezogene Analytanzeige zu erhalten.

29. Vorrichtung zum Testen des Vorhandenseins oder der Konzentration eines Analyten in einer Fluidprobe, mit:

einem ersten Element mit einer Öffnung zum Aufnehmen einer Fluidprobe;

einem porösen Matrixelement, das mit der öffnung im ersten Element kommuniziert und sich lateral davon erstreckt, wobei das Matrixelement einen mit der Öffnung kommunizierenden Anfangsbereich und einen Testbereich aufweist, der in einem vorgegebenen Abstand lateral vom Anfangsbereich beabstandet ist, wobei das Matrixelement Poren aufweist, durch die der Durchgang fester Partikel in der Fluidprobe über die laterale Strecke zwischen dem Anfangsbereich und dem Testbereich blockiert und der Durchgang von Fluid über die laterale Strecke vom Anfangsbereich zum Testbereich ermöglicht wird, und wobei der Testbereich der Matrix einen Indikator aufweist, der das Vorhandensein oder die Konzentration des Analyten anzeigen kann.

6a·

30. Vorrichtung nach Anspruch 29, ferner mit einem Halterungselement mit einer darin ausgebildeten Öffnung, wobei das erste Element und das Matrixelement so auf dem Halterungselement so angeordnet sind, daß das Matrixelement zwischen dem ersten Element und dem Halterungselement angeordnet ist, und so, daß die Öffnung im Halterungselement bezüglich der Öffnung im ersten Element versetzt und über mindestens einem Teil des Testbereichs der Matrix angeordnet ist, so daß die Vorrichtung ein Fluid durch eine Öffnung im Anfangsbereich der Matrix aufnehmen kann und das Fluid vom Anfangsbereich durch die Matrix zum Testbereich der Matrix fließen kann, die Poren in der Matrix den Durchgang fester Partikel vom Anfangsbereich der Matrix zum Testbereich der Matrix blockieren und die Anzeige des Indikators durch eine Öffnung im Halterungselement im Testbereich der Matrix erfaßt werden kann.

31. Vorrichtung nach Anspruch 29, wobei das erste Element eine zweite Öffnung aufweist, die vom Anfangsbereich

der Matrix lateral beabstandet ist, so daß sie mit dem Testbereich des Matrixelements übereinstimmt, und die Indikatoranzeige durch die zweite Öffnung erfaßt werden kann.
25

32. Vorrichtung nach Anspruch 31, ferner mit einem Halterungselement, auf dem das erste Element und das Matrixelement so angeordnet sind, daß das Matrixelement zwischen dem ersten Element und dem Halterungselement angeordnet ist, so daß die Vorrichtung ein Fluid durch eine Öffnung im Anfangsbereich der Matrix aufnehmen kann, und so, daß ermöglicht wird, daß das Fluid vom Anfangsbereich durch die Matrix zum Testbereich der Ma-

trix fließt, der Durchgang fester Partikel vom Anfangsbereich der Matrix zum Testbereich der Matrix blockiert wird und die Indikatoranzeige durch die zweite Öffnung im ersten Element erfaßt werden kann.
5

33. System zum Testen eines Fluids hinsichtlich der Konzentration eines im Fluid vorhandenen Analyten mit:

einer Einrichtung zum Bereitstellen einer Vorrichtung nach Anspruch 29;

einer Einrichtung zum Einbringen eines Fluids in die Öffnung zum Aufnehmen einer Fluidprobe und Ermöglichen eines Fluidflusses durch das poröse Matrixelement zum Testbereich;

einer Einrichtung zum Ablesen oder Messen der durch den Indikator erhaltenen Anzeige.

34. Vorrichtung zum Testen des Vorhandenseins oder der Konzentration eines Analyten in einer Fluidprobe, mit:

einem Element mit einer ersten Öffnung zum Aufnehmen einer Fluidprobe und einer zweiten Öffnung zum Aufnehmen von Fluid von der ersten Öffnung;

einem begrenzten Kanal, der mit der ersten Öffnung und mit der zweiten Öffnung kommuniziert, so daß die Fluidprobe von der ersten Öffnung zur zweiten Öffnung fließen kann; und

einem Detektor zum Erfassen und Messen der Strömungsgeschwindigkeit der durch den begrenzten Kanal fließenden Fluidprobe.

35. Vorrichtung nach Anspruch 34, mit einer porösen Matrix, die in der zweiten Öffnung angeordnet ist und einen Indikator zum Anzeigen des Vorhandenseins oder der Konzentration eines Analyten in der Fluidprobe aufweist.

Vi.^m ':

36. Vorrichtung nach Anspruch 35, wobei die poröse Matrix eine Hautseite aufweist, die so angeordnet ist, daß sie das durch den Kanal fließende Fluid aufnimmt und den Durchgang fester Partikel im Fluid blockiert und den Durchgang von Fluida, die"einen Analyten enthalten, ermöglicht, so daß sie in die Matrix eindringen und mit einem Indikator in der porösen Matrix reagieren können.

37. System zum Testen eines Fluids hinsichtlich der Konzentration eines im Fluid vorhandenen Analyten, mit:

einer Einrichtung zum Bereitstellen einer Vorrichtung nach Anspruch 34;

einer Einrichtung zum Einbringen eines Fluids in die erste Öffnung;

einer Einrichtung zum Erfassen und Messen der Anfangsfluidströmungsgeschwindigkeit im Kanal; und

einer Einrichtung zum Korrelieren der Strömungsegschwindigkeit mit bekannten Analytkonzentrationswerten, um die Analytkonzentration im Fluid anzuzeigen.
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38. Ausstattung mit:

einer Teststreifenvorrichtung nach Anspruch 4;
einer antiseptischen Aufbringvorrichtung;
einer anästhetischen Aufbringvorrichtung;

einem scharfen Gegenstand zum Einstechen der Haut des Benutzers, um eine Blutprobe zu erhalten; und

einem Verband für die eingestochene Hautstelle

39. System zum Einleiten der Ablese- und Zeitsteuerungsfolge eines Meßgeräts zum Auswerten eines Teststreifens, der ein Indikatorfarbmittelsystem enthält, mit einer Einrichtung zum Erfassen der Zufuhr einer Flüssigkeitsprobe in den im Meßgerät angeordneten Teststreifen.