DE29622239U1 - Spezifische Adsorptionsmatrix - Google Patents
Spezifische AdsorptionsmatrixInfo
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-
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Description
Spezifische Adsorptionsmatrix
Die Neuerung betrifft eine spezifische Adsorptionsmatrix zur Entfernung von unerwünschten Materialien aus biologischen
Flüssigkeiten ohne gleichzeitige Komplementaktivierung.
Die üblicherweise in apharetischen Verfahren eingesetzten Matrizes
zur Entfernung oder Gewinnung von Immunglobulinen aus Körperflüssigkeiten zu therapeutischen Zwecken bestehen aus
unterschiedlichen Trägermaterialen mit kovalent oder adsorptiv
fixierten bakteriellen Proteinen, &zgr;. B. Protein A oder Antikörpern, welche gegen die zu entfernenden Materialien gerichtet
sind, z.B. Immunglobuline, autoreaktive Antikörper oder Lipoproteine.
Diese Matrizes haben jedoch den Nachteil, daß das Komplementsystem,
es besteht aus einer Vielzahl von Proteinen die in den Körperflüssigkeiten enthalten sind, über die Bindung des
Komplementproteins Cl aktiviert wird und dadurch weitere aktivierte Komplementfaktoren freigesetzt werden. Die aktivierende
Bindung des Komplementproteins erfolgt im Falle der Verwendung der Matrizes des Standes der Technik mit gekoppelten
Antikörpern direkt über diese verwendeten Antikörper und gleichzeitig auch über die gebundenen Immunglobuline. Im Falle
der Verwendung von bakteriellen Proteinen erfolgt die aktivierende
Bindung über die gebundenen Immunglobuline.
Die bekannten Matrizes werden in speziellen Apparaturen mit einem geschlossenen Kreislauf eingesetzt, in denen die entnommene
Körperflüssigkeit, meistens Blut der Spender oder Patienten, behandelt und anschließend sofort in den Körper zurückgegeben
wird. Enstehen im Laufe einer solchen Behandlung aktivierte Komplementfaktoren, können diese im Körper des
Spenders oder Patienten Nebenwirkungen, z. B. inflammatorische Prozesse oder anaphylaktische Reaktionen auslösen.
(Ikonomov V, Samtleben W, Schmidt B, Blumenstein M and Gurland HJ, Adsorption profile of commercially available adsorbents:
an in vitro evaluation, Int.J.Artif.Organs 1992,
15(5): 312-9; Schröder JO, .Euler HH, Plasmapherese bei Au-
toimmunerkrankungen, Die gelben Hefte 1995, 35: 137-45; AIarabi
AA, Nilsson B, Nilsson U, Wikstrom B, Danielson BG, Complement
activation during tryptophan immunadsorption treatment
Artif.Organs. 1993, 17(9): 782-6; Langone JJ, Das C,
Bennett D, Terman DS, Generation of human C3a, C4a, and C5a anaphylatoxins by protein A of Staphylococcus aureus and immobilized
protein A reagents used in serotherapy of cancer, J.Immunol. 1984, 133(2): 1057-63; Owen HG, Brecher ME, Atypical
reactions associated with use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and apharesis, Transfusion 1994, 34(10):
891-4; Richter WO, Jacob BG, Ritter MM, Sühler K, Vierneisel K, Schwandt P, Three-year treatment of familial heterozygous
hypercholesterolemia by extracorporeal low-density lipoprotein
immunoadsorption with polyclonal Apolipoprotein B antibodies,
Metabolism 1993, 42(7): 882-94).
Es sind deshalb Adsorptionsmatrizes zur Entfernung von unerwünschten
Materialien, wie z.B. einem Toxin oder low-densitylipoprotein
(LDL), aus Körperflüssigkeiten notwendig, die diese Nebenwirkungen vermeiden und nur gering komplementaktivierend
sind.
Dieses Problem wird mit einer Adsorptionsmatrix mit den in den Schutzansprüchen aufgeführten Merkmalen gelöst.
Es wird eine neue Adsoptionsmatrix bereitgestellt, die aus
einem organischen oder synthetischen Trägermaterial mit daran kovalent oder adsorptiv gebundenen Antikörpern besteht. Diese
Antikörper aktivieren entweder durch chemische oder enzymatisehe
Vorbehandlung oder in der jeweils angewandten Spezies kein Komplement und besitzen gegebenenfalls gleichzeitig die
Eigenschaft, die zu bindenden Immunglobuline über den Fc-Molekülteil
zu binden, welcher die Bindungsstelle für das Komplement beinhaltet.
Die Trägermaterialien liegen z.B. als Folien, Membranen in unterschiedlicher Faltung, als Hohlfasern oder als Partikel
unterschiedlicher Größe und Porengröße vor. Vorzugsweise sind
sie aus organischen oder synthetischen Polymeren. Bevorzugt werden Silikate, Kohlenhydrate (Agarose, Sepharosen, Zellulosen),
Polyacrylat, Polymethacrylat, Polyamid, Polystyrol oder
Polystyrol-Co-Pfropf-Polymere (mit Polyethylenglykol als
Pfropf-Polymer) eingesetzt. Es kommen auch Derivate dieser
Matrizes mit Spacer-Molekülen, die reaktive Gruppen enthalten, zur Anwendung.
Gemäß der Neuerung eingesetzte Antikörper sind
10
10
a) Antikörper oder Antikörperfragmente, die in der Spezies in
der sie verwendet werden, kein Komplement aktivieren, so z.B. aus Vögeln, die kein Komplement von Mammaliern aktivieren,
vorzugsweise vom Huhn,
b) Fragmente von Antikörpern, die durch Digestion der Antikörper
mit Enzymen erhalten werden, so z.B. F(ab')2-Fragmente und F(ab')-Fragmente oder
c) Antikörper, welche durch eine chemische oder enzymatische
Vorbehandlung kein Komplement aktivieren. Solche Antikörper sind an sich bekannt (DE-Al-34 30 320).
Die Antikörper werden allein oder in Kombination mit anderen Antikörpern, wie z.'B. auch mit Antikörpern gegen LDL oder
anderen Lipoproteinen, Proteinen, Toxinen, Pathogenen sowie Fragmenten oder Derivaten derselben eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsvariante sind die Antikörper über Spacer und Linker, wie z.B, mit Bromcyan, Carbodiimidazol
oder Glutaraldehyd an das Trägermaterial gekoppelt,
Mit der Neuerung wird erreicht, daß bei der Entfernung von
Immunglobulinen die Koraplementaktivierung unterbleibt. Die
Komplikationen, welche bei der Verwendung der zur Zeit üblichen Matrizes auftreten können, werden vermieden. Bevorzugt
wird die neue Matrix für die therapeutische Apharese oder zur
• ·«
Gewinnung von therapeutisch nutzbaren Immunglobulinen mittels
apharetischer Methoden eingesetzt.
Die Neuerung wird anschließend an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert.
Ausführungsbeispiel
Antikörper F(ab')2-Fragmente von Ziegen-Antikörpern, die gegen
das ganze Immunglobulin gerichtet sind bzw. nur gegen den Molekülteil, der die Komplementbindungsstelle enthält, wurden
an Polystyrol als ein durchsichtiges Trägermaterial in Form einer Mikrotiterplatte zum photometrischen Nachweis des gebundenen
Immunglobuiins bzw. des gebundenen Komplementfaktors CIq gebunden.
Nach 3-maligem Spülen der Vertiefungen der Mikrotiterplatte
mit phospatgepufferter, isotoner Kochsalzlösung nach Dulbec1-co,
enthaltend 0.05 % Tween 20, wurden in jede Vertiefung 100 &mgr;1 einer Immunglobulinlösung mit unterschiedlichen Immunglobulxnkonzentrationen
gegeben, beispielhaft wurde das stark komplementbindende IgG3 des Menschen verwendet. Nach Inkubation
der Mikrotiterplatte für 60 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Platte 3 mal mit phosphatgepufferter, isotoner
. Kochsalzlösung nach Dulbecco, enthaltend 0*05 % Tween 20, gespült.
Der Nachweis des gebundenen Immunglobuiins erfolgte mittels eines gegen humanes Immunglobulin gerichteten Antiserums, welches mit dem Enzym alkalische Phosphatase konjugiert ist. Der Nachweis des gebundenen Komplementfaktor CIq, erfolgte nach vorheriger Inkubation mit CIq für 1 Stunde bei Raumtemperatur, mittels eines gegen CIq gerichteten Antiserums, welches mit dem Enzym alkalische Phosphatase konjugiert ist. Für die photometrische Messung wurden in jede Vertiefung 100&mgr;1 eines 1 molaren Diethanolaminpuffers pH 9.8, enthaltend 1 mg/ml p-Nitrophenylphosphat, gegeben, und die Substratreakti-
Der Nachweis des gebundenen Immunglobuiins erfolgte mittels eines gegen humanes Immunglobulin gerichteten Antiserums, welches mit dem Enzym alkalische Phosphatase konjugiert ist. Der Nachweis des gebundenen Komplementfaktor CIq, erfolgte nach vorheriger Inkubation mit CIq für 1 Stunde bei Raumtemperatur, mittels eines gegen CIq gerichteten Antiserums, welches mit dem Enzym alkalische Phosphatase konjugiert ist. Für die photometrische Messung wurden in jede Vertiefung 100&mgr;1 eines 1 molaren Diethanolaminpuffers pH 9.8, enthaltend 1 mg/ml p-Nitrophenylphosphat, gegeben, und die Substratreakti-
on wurde nach 20 Minuten durch Zugabe einer Stopplösung (IM
NaOH) beendet. Die Menge des umgesetzten Substrates korreliert mit -der Menge des detektierbaren Immunglobulins bzw.
des Komplementfaktors CIq. Die photometrische Messung erfolgte
bei 405 nm. Die Quantifizierung der gebundenen Menge Komplementfaktors
CIq erfolgte mittels einer mitgeführten Eichkurve .
Fig. 1 zeigt die Immunglobulin- bzw. der Komplementfaktor Clq-Bindung der neuen Adsorptionsmatrix.
Fig. la stellt ein System mit Antikörpern gegen das ganze Immunglobulin
mit einer handelsüblichen Adsorptionsmatrix dar.
Fig. Ib zeigt die neue Adsorptionsmatrix mit Antikörpern gegen
den Fc-Teil.
Es wäre zu erwarten gewesen, daß ein vergleichbarer Wert der
CIq- Bindung an das Immunglobulin G3, dieses ist etwas größer als Immunglobulin Gl, der bei 2500 jug/ml unter Verwendung von
gegen Gesamtmolekül gerichteten Antikörpern erreicht werden würde, dem des Wertes von 833,33 #g/ml im System mit gegen
den Fc-Teil gerichteten Antikörpern entspricht.
Überraschend war der beobachtete Effekt wesentlich stärker. Die Clq-Bindungsfähigkeit im System mit gegen den Fc-Teil gerichteten
Antikörpern bei 2500 Mg/ml entsprach der Bindung
von annähernd 50 &mgr;g/ml im System mit Gesamtmolekül gerichteten
Antikörpern.
Claims (4)
1. Ädsorptionsmatrix für apharetische verfahren zur Entfernung
von unerwünschten Materialien aus biologischen Fiüssigkeiten ohne gleichzeitige Komplementaktivierung
gekennzeichnet durch
gekennzeichnet durch
Trägermateriaiien aus organischen oder synthetischen Polymeren
mit kovalent oder adsorptiv gebundenen Antikörpern, die entweder durch chemische oder enzymatisch^ Vorbehandlung
oder in der verwendeten Spezies kein Komplement aktivieren und die gegebenenfalls gleichzeitig die
Eigenschaft besitzen s. die zu bindenden Immunglobuiine
über den Fc-Moleküiteil zu binden, weicher die Bindungsstelle
für das Komplement beinhaltet.
2. Adsorptionsmatrix gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
dadurch gekennzeichnet, daß
die Antikörper
a) aviäre Antikörper sind,, die kein Komplement von Mammaliern
aktivieren,
b) Fragmente von Antikörpern sind, die kein Komplement
aktivieren oder
c) Antikörper oder deren Fragmente, die durch eine chemische
oder enzymatische Behandlung kein Komplement aktivieren.
3. Adsorptionsmatrix gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet., daß
dadurch gekennzeichnet., daß
die Antikörper über Spacer oder Linker an das Trägermaterial
fixiert sind.
4. Adsorptionsmatrix gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß
dadurch gekennzeichnet, daß
die Antikörper mit anderen Antikörpern kombiniert sind.
35
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Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE29622239U DE29622239U1 (de) | 1996-12-13 | 1996-12-13 | Spezifische Adsorptionsmatrix |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE29622239U DE29622239U1 (de) | 1996-12-13 | 1996-12-13 | Spezifische Adsorptionsmatrix |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE29622239U1 true DE29622239U1 (de) | 1997-07-10 |
Family
ID=8033665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE29622239U Expired - Lifetime DE29622239U1 (de) | 1996-12-13 | 1996-12-13 | Spezifische Adsorptionsmatrix |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE29622239U1 (de) |
-
1996
- 1996-12-13 DE DE29622239U patent/DE29622239U1/de not_active Expired - Lifetime
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