DE2839850A1

DE2839850A1 - Prostaglandin-i tief 2 -analoge

Info

Publication number: DE2839850A1
Application number: DE19782839850
Authority: DE
Inventors: Yoshinobu Arai; Shinsuke Hashimoto; Masaki Hayashi; Yoshitaka Konishi; Hyogo Nishinomiya; Shuichi Ohuchida; Katsuichi Shimoji
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-09-22
Filing date: 1978-09-13
Publication date: 1979-04-05
Also published as: FR2404005B1; GB2006754A; JPS5446773A; US4207332A; FR2404005A1; IT7827956A0; IT1099122B; GB2006754B

Description

N/30278

-Jf.

KENEEL - KERN - PKlLKR · RANZEL

Dr.phil- Ι)φ1.;υ;{. Γ - -r η ιί. IipUng.

ANMELDUNGSTEXT

Bezeichnung: PROSTAGLANDIN-I ^ANALOGE

Anmelder:

ONO PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED, 14, Doshomachi 2-chome, Higashiku, Osaka 54l, Japan.

9098U/0737

Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-I₂-analoge (PGI₂-analoge), ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

PGIp ist ein physiologisch wirksamer Naturstoff der folgenden Formel I:

2 1

OOH

OH

mit dem chemischen Namen (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxyll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure [Nature, 265» 663 (1976), Prostaglandins, 12, 685 (1976), a.a.O., 12» 915 (1976), a.a.O., 13, 3 (1977), a.a.O., 13, 375 (1977) sowie Chemical and Engineering News, 20. Dezember, 17 (1976)]. Wohlbekannterweise kann PGIp durch Bebrütung von Prostaglandin-Gp (PGGp) oder Prostaglandin-^ (PGH₂) mit aus Brusthauptschlagader oder Mesenterialschlagader des Schweins, Kaninchenhauptschlagader oder Fundus uteri der Ratte hergestellten Mikrosomenfraktionen erzeugt werden. PGI₂ hat eine stark erschlaffende Wirkung auf die Arterie, die für die Arterie spezifisch ist und keinen Einfluss auf die übrige glatte Muskulatur hat. Weiterhin wird die durch Arachidonsäure induzierte Blutplättchenaggregation am Menschen durch PGI₂ stark gehemmt.

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Zieht man in Betracht, dass durch Bebrütung von PGGp oder PGHp mit Blutplättchenmikrosomen hergestelltes Thromboxan-Ap eine kontrahierende Wirkung auf die Arterie und eine aggregierende Wirkung auf Blutplättchen aufweist, so zeigen die oben erwähnten Eigenschaften des PGIp, dass dieses eine sehr wichtige physiologische Rolle im lebenden Körpe'r erfüllt. PGIp kann bei der Behandlung von Arteriosklerose, Herzmuskelschwäche oder Thrombose nützlich sein.

Natürliches PGI₂ ist so instabil (es wird in einer Pufferlösung bei pH 7,6 nach 20 Minuten bei 22°C bzw. 10 Minuten bei 37°C desaktiviert), dass eine Anwendung von PGI₂ für medizinische Zwecke Schwierigkeiten bereitet.

Weitreichende Untersuchungen wurden ausgeführt, um Verfahren zur chemischen Herstellung von stabileren Analogen von PGI₂ sowie ihre Produkte, die die pharmakologischen Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI₂ bzw. eine oder mehrere solcher Eigenschaften in erhöhtem Masse oder bisher unbekannte pharmakologisehe Eigenschaften besitzen, aufzufinden. Auf Grund ausgedehnter Forschungs- und Versuchsergebnisse wurde nun gefunden, dass in gewissen Esterderivaten von PGI₂ und dessen Analogen die Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI₂ im Hinblick auf einige seiner Wirkungen verbessert oder abgewandelt sind.

Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung neue Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:

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COOR

II

OH

[worin Y für Aethylen (d.h. -CHp-CHp-) oder vorzugsweise

^ -TT "I

trans-Vinylen (d.h. _H ^-C=C^ ), R für eine Gruppe

~^Cm^H2m^C00R

^oder ~

^eine

kettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R und

R , die gleich oder verschieden sein können, je eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, m eine ganze Zahl von 1 bis 12 sowie η eine ganze

Zahl von 2 bis 12 bedeuten), R für eine Methyl- oder Aethylgruppe oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom, R für eine einfache Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Ringkohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe steht, die von den Kohlenstoffatomen in 11- und 15-Stellung ausgehende Wellenlinie wv

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die α- bzw. die β-Konfiguration (d.h. S- bzw. R-Konfiguration) bzw. gemischte Konfiguration bedeutet und die Doppelbindung zwischen C₁- und Cg Z ist] und deren Cyclodextrin-clathrate

1 p7

sowie, falls R für eine Gruppe -C H₀JNf^ _a steht, in der

7 8

n, R' und R die oben angegebene Bedeutung haben, deren nichttoxische Säureadditionssalze zur Verfügung.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel II in der "natürlich vorkommenden" Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die aus äquimolaren Gemischen der "natürlich vorkommenden" und der dazu enantiomeren Form besteht.

Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel II dargestellten Verbindungen mindestens fünf Chiralitätszentren, welche sich an den C-8-, C-9-, C-Il-, C-12- und C-15-Kohlenstoffatomen befinden. Noch

4 5 weitere Chiralitätszentren können auftreten, wenn R , R , R , R oder R eine verzweigte Alkylgruppe oder R·⁵ bzw. ein -Cj-Hpj-- oder -C_nHp_n-ReSt eine verzweigte Alkylengruppe darstellen. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II haben jedoch alle eine solche Konfiguration, dass sich die an die alicyclischen Ringkohlenstoffatome in den als 8 und 9 bezeichneten Stellungen gebundenen Substituentengruppen in cis-Stellung zueinander und die an die Kohlenstoffatome in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen gebundenen Substituentengruppen in trans-Stellung zueinander befinden.

Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen

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Formel II und deren Gemische, in denen die an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 9-Stellung gebundenen Substituentengruppen die cis-Konfiguration und die in 8- und 12-Stellung gebundenen die trans-Konfiguration besitzen sowie in 11- und 15-Stellung wie gezeigt Hydroxylgruppen tragen, als in den Rahmen der allgemeinen Formel II fallend zu betrachten. Vorzugsweise besitzen die an die C-Il- und C-15-Kohlenstoffatome gebundenen Hydroxylgruppen die α-Konfiguration.

Die. Gruppierung -R-R steht zum Beispiel vorzugsweise für n-Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1_}4-Dimethylpentyl, 1-Aethylpentyl, 2-Aethylpentyl, 1-Propylpentyl, 2-Propylpentyl, n-Hexyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 1,1-Dimethylhexyl, 1-Aethylhexyl, 2-Aethylhexyl, n-Heptyl, 2-Aethylheptyl, n-Nonyl, n-Uhdecyl, Cyclobutyl, (l-Propyl)-cyclobutyl, (l-Butyl)-cyclobutyl, (l-Pentyl)-cyclobutyl, (2-Propyl)-cyclobutyl, (3-Aethyl)-cyclobutyl, (3-Propyl)-cyclobutyl, Cyclopentyl, 1-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentylpropyl, (3-Aethyl)-cyclopentyl, (3-Propyl)-cyclopentyl, (3-Butyl)-cyclopentyl, (1-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, Cyclohexyl, (3-Aethyl)-cyclohexyl, (4-Methyl)-cyclohexyl, (4-Aethyl)-cyclohexyl, (4-Propyl)-cyclohexyl, (2,6-Dimethyl)-cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, (l-Methyl )-cyclohexylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexyläthyl, (l-Methyll-cyclohexyl)-äthyl, 1-Cycloheptyläthyl, Phenyl, Benzyl, α-Phenyläthyl, ß-Phenyläthyl, Phenoxymethyl, (3-Chlorphenoxy) methyl, (4-Chlorphenoxy)-methyl und (3-Trif luorme thylphenoxy )

3 methyl. Besonders bevorzugt steht die Gruppierung -R-R

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für n-Pentyl. * ^ö

Die durch R , R , R' oder R dargestellten Alkylgruppen können Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl sein.

Die durch -C H„ - und -^_nHp- dargestellte gerad-. kettige oder verzweigte Alkylengruppe kann Methylen (falls m im -C Hp-Teil 1 ist), Aethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen, Dodecamethylen sowie deren Isomere sein, wobei geradkettige Alkylengruppen vorzuziehen sind.

Steht R für eine Gruppe -C^H^COOR , so bedeutet m

5 vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 9 und R vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Aethyl. Steht R für eine Gruppe -C Hp OR , so bedeutet n vorzugsweise eine ganze Zahl von 2 bis 8 und R vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Propyl.. Steht R für eine

R 7

Gruppe -^c _n ^H2n^NC 8' ^{so tiedeu}"^te'^{t n} vorzugsweise 2 sowie R

8
und R je eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Aethyl.

Gemäss einem Merkmal vorliegender Erfindung werden die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel II, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, durch Dehydrobromierung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

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III

worin die absoluten Konfigurationen an C₁- und Cg (5S, 6S) oder (5R, 6R) oder eine Kombination davon sind sowie die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt.

Die Dehydrobromierung lässt sich mit einem bekannten Dehydrobromierungsmittel, beispielsweise einem Bicycloamin wie l,5-Diazabicyclo[5-4.0]undecen-5 (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN) oder l_s4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) oder einem Alkali- z.B. Natrium- oder Kaliumalkoholat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durchführen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 4O°C bis 110⁰C₅ vorzugsweise, 4O⁰C bis 80°C sowie, wenn das Reagenz ein Bicycloamin ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels , vorzugsweise in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels oder in Gegenwart von Toluol, bzw. wenn das Reagenz ein Alkoholat ist, in Gegenwart des entsprechenden Alkanols erfolgen.

Verbindungen der allgemeinen Formel III kann man

dadurch herstellen, dass man die Gruppen OR in einer Verbindung der allgemeinen Formel:

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.COOR

IV

worin R für eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte Tetrahydropyran-2-ylgruppe oder eine Tetrahydrofuran-2-yl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe steht, die absoluten Konfigurationen an Cc und Cg (5S, 6S) oder (5R, 6R) oder eine Kombination davon sind und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.

Die Gruppen OR in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich durch milde saure Hydrolyse (l) mit der wässrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder der wässrigen Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines Niederalkanols wie Methanol oder Aethanol, vorzugsweise Methanol, oder eines Aethers wie 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran (vorzugsweise Tetrahydrofuran) im Bereich von Raumtemperatur bis 75⁰C oder (2) mit der wasserfreien Lösung einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem Niederalkanol wie Methanol oder Aethanol bei einer Temperatur im Bereich von· 10 bis 45⁰C in Hydroxylgruppen tiberführen.

Zweck-

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massig kann die milde saure Hydrolyse mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus p-Toluol-sulfonsäure und absolutem Methanol erfolgen.

Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV" können durch Bromierung mit"gleichzeitigem Ringschluss einer Verbindung der allgemeinen Formel:

[worin R für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte Tetrahydropyran-2-ylgruppe oder eine Tetrahydrofuran-2-yl— oder 1-Aethoxyäthylgruppe steht, die Doppelbindung zwischen C₁- und Cg eis (d.h. Z) ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben] mit N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon bei einer Temperatur von -30⁰C bis 70⁰C hergestellt werden. Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel III oder IV stellt ein Isomerengemisch dar, in dem die absoluten Konfigurationen an Cj- und Cg (5S, 6S) und (5R, 6R) sind. Da jedoch beide Isomeren der allgemeinen Formel III nach der Dehydrobromierung ein Produkt der

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allgemeinen Formel II liefern, in dem die Doppelbindung zwischen C,- und Cg Z ist, ist eine Trennung der Isomeren nicht erforderlich, ausser wenn dies besonders gewünscht wird.

Die Esterverbindungen der allgemeinen Formel V sind nach an sich bekannten Methoden durch Veresterung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel:

VI COOH

(worin die Doppelbindung zwischen C₁- und Cg eis ist und die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) unter Verwendung eines Alkohols der allgemeinen Formel R OH, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, erhältlich. Unter dem Begriff "an sich bekannte Methoden", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Methoden, die bisher benutzt oder in der chemischen Literatur beschrieben wurden.

Die Ester der allgemeinen Formel V kann man aus den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel VI herstellen, beispielsweise durch Umsetzung mit (i) dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (ii) dem entsprechenden Alkohol nach Bildung eines gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und eines Pivaloylhalogenids oder eines Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenids (vgl. britische

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Patente Nr. 1 362 956 und 1 364 125 der Anmelderin).

Die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel V unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt durch umsetzung der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel VI mit einem Alkohol R OH, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem" halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Picolin, vorzugsweise Pyridin, im Bereich von 0 C bis Raumtemperatur .

Die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel V unter Verwendung eines Pivaloylhalogenids (z.B. Pivaloylchlorid), eines Arylsulfonylhalogenids (z.B. p-Toluolsulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid) oder eines Alkylsulfonylhalogenids (z.B. Metharisulfonylchlorid oder Aethansulfonylchlorid) erfolgt durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel VI mit einem tertiären Amin, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, und einem Pivaloylhalogenid, Arylsulfonylhalogenid bzw. Alkylsulfonylhalogenid in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs (z.B. Chloroform oder Methylenchlorid) oder Diäthyläther, um ein gemischtes Anhydrid der Säure der allgemeinen Formel VI herzustellen, und Zusatz eines Alkohols R OH, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, im Bereich von 0⁰C bis Raumtemperatur, wobei man den Ester der allgemeinen Formel V erhält.

Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel:

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COOH

VII

[worin die absoluten Konfigurationen an CV und Cg (5S, 6S)
oder (5R, 6R) oder eine Kombination davon sind und die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben] auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI in solche der allgemeinen Formel V erwähnte Weise herstellbar.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII kann man
aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
in solche der allgemeinen Formeln III und IV erwähnte ¥eise herstellen.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI lassen sich nach den in den nachfolgenden Patentschriften und -anmeldungen bzw. deren naheliegenden Abwandlungen herstellen:

(l) ist R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-

^5 4
oder Aethylgruppe sowie die Gruppierung -R-R eine gerad-

kettige oder verzweigte Alkylgruppe, wie in japanischen
Patentoffenlegungen Nr. 49-124 048, 49^134 656, 50-13 362,
50-25 549, 50-101 340 und 51-68 547, britischen Patentschriften Nr. 1 398 291, 1 450 691, 1 464 916 und 1 483 240 sowie U.S. Patentschriften Nr. 3 962 312, 3 966 792 und

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•SSL·

4 024 174 beschrieben;

(2) ist R ein Wasserstoffatom oder eine· Methyloder Aethylgruppe, R eine einfache Bindung oder eine

4 geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe sowie R eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, wie in japanischen Patentoffenlegungen Nr. 50-13 364, 50-25 549, 50-Γ48 339 und 51-68 547, britischen Patentschriften Nr. 1 450 691, 1 464 916, 1 488 l4l, 1 483 240 und 1 484 210, britischen Patentanmeldungen Nr. 30 072/75 und 18 651/76, U.S. Patentschriften Nr. 3 962 312, 3 966 792, 4 034 003, 4 024 174, 4 045 468 und 4 087 620 sowie dem belgischen Patent Nr. 844 256 beschrieben;

(3) ist R ein "Wasserstoffatom oder eine Methyloder Aethylgruppe, R eine einfache Bindung oder eine

4 geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe sowie R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, wie in japanischen Patentoffenlegungen Nr. 50-13 364, 50-25 549 und 51-68 547, britischen Patentschriften Nr. 1 450 691 und 1 483 240 sowie U.S. Patentschriften Nr. 3 962 312 und 4 024 174 beschrieben;

(4) ist R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-

•3
oder Aethylgruppe, R eine einfache Bindung oder eine

4 geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe sowie R eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe, wie in japanischen Patentoffenlegungen Nr. 51-59 841 oder 52-25 745, der britischen Patentschrift Nr. 1 521 747, der U.S. Patentschrift Nr. 4 065 632 und dem belgischen Patent Nr. 845 348 beschrieben;

p ■?

(5) ist R ein Wasserstoffatom, R eine einfache

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4
Bindung sowie R ein Wasserstoffatom, aus Verbindungen der weiter unten abgebildeten allgemeinen Formel VIII nach der unten in Tafel A, worin R für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch dargestellten Reaktionsfolge.

TAFEL A

VIA

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII lassen sich durch Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Aethylvinyläther in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure, in Verbindungen der allgemeinen Formel IX überführen.

Verbindungen der allgemeinen Formel IX lassen

9098U/O737 ■

sich durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, welche mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Alkanol mit höchstens vier Kohlenstoffatomen, vorzugsweise absolutem Methanol, erfolgen kann, in Verbindungen der allgemeinen Formel X überführen.

Verbindungen der allgemeinen Formel X können auf die zuvor für die umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI in solche der allgemeinen Formel V erwähnte Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel VIA überführt werden»

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind gemäss der britischen Patentschrift Nr. 1 482 928 herstellbar.

Cyclodextrin-clathrate der Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel II kann man dadurch herstellen, dass man das Cyclodextrin in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Triethylamin auflöst und die Lösung mit dem Prostaglandin-analog in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt- Anschliessend erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise darf die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 70⁰C nicht übersteigen. Bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate kann man α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Gemische verwenden= ■ Die umwandlung in ihre Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglan-

I098U/073?

. as·

dxn-analogen zu erhöhen.

Die Prostaglandin-I«-analogen der allgemeinen Formel

7 η π»

II, worin R für eine Gruppe -^c _n ^H2n^NC 8 ^⁶*¹*» ^{in der n}>

7 R
R' und R die oben angegebene Bedeutung haben, kann man gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in vorzugsweise nicht-toxische Säureadditionssalze überführen. Unter dem begriff "nicht-toxische Säureadditionssalze", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Salze, deren Anionen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so dass die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel II nicht durch jenen Anionen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Als nicht-toxische Säureadditionssalze eignen sich solche, die mit anorganischen Säuren (wie die Hydrochloride und Sulfate) und organischen Säuren (wie die Acetate, Propionate, Succinate und Benzoate) gebildet werden.

Die Prostaglandin-Ig-analogen der allgemeinen Formel

II und ihre Cyclodextrin-clathrate sowie, falls R in der

R⁷

allgemeinen Formel II für eine Gruppe -^c _n ^H2_n ^NC 8 ^3ΐθηΐ>

7 8
in der n, R' und R die oben angegebene Bedeutung haben, deren nicht-toxische Säureadditionssalze besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine erschlaffende Wirkung auf die Arterie und eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, und sind daher zur Behandlung von hohem Blutdruck und Störungen des peripheren Kreislaufs und zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt und Arteriosklerose wertvoll.

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- 28398-

Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) bei intravenöser Verabreichung am mit Allobarbital betäubten Hund mit (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5 ₉13-diensäure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester in einer Dosis von 1 bzw. 4 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 6 bzw» 12 Minuten andauernden Blutdruckabiall um 26 bzw. 60 Torr, mit (5Z,13E)-(9a,1Ia,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-propoxy äthylester in einer Dosis von 0,2 bzw. 0,5 Wo/kg Körpergewicht des Tieres einen 7 bzw» 8 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 8 bzw. 42 Torr, mit (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6 j 9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-Mthoxycarbonylmethylester in einer Dosis von 1 bzw. 2 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 8 bzw. 16 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 26 bzw. 64 Torr, mit (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll .^-dihydroxyprosta^, 13-diensäure-5-hydroxypentylester in einer Dosis von 0,3 bzw. 1,0 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 23 bzw_o 23 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 36 bzw. 62 Torr₅ mit (5Z₉13E)-^a₉IIa₅,15S)-6₉9-Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-hydroxyäthylester in einer Dosis von 0,1 bzw- 0,2 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 3 bzw. 6 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 20 bzw. 46 Torr, mit (5Z_s13E)-(9a,lla_s15S)-6,9-Epoxy~ 11₉15-dihydroxyprosta-5 i,13--diensäure-8-hydroxyoctylester in einer Dosis von 1 bzw.. 2 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 9 bzw« 15 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 20 bzw. 32 Torr und mit (5Z^3E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5s13-diensäure-2~(N,N-dimethylamino)-äthylester in einer Dosis von 2 bzw. 4 μg/kg Körpergewicht des

Tieres einen 8 bzw. 12 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 20 bzw. 35 Torr sowie (ii) mit (5Z,13E)-(9a,Hoc,15S)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-(N, N-diäthylamino )-äthylester, (5Z ,13E)-(9a, Ha,15S)-6,9-Epoxy-ll,15- dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-propoxyäthyl-ester, (5Z, 13E)-(9a^.la,15S)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-äthoxycarbonylmethylester, (5Z,13E)-(9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensaure-5-hydroxypentylester, (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-hydroxyäthylester, (5Z,13E)-(9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-dia>säure-8-hydroxyoctylester bzw. (5Z, 13E)-(9a, 11a, 15S)-6,9-Epoxyll ,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester eine gegenüber Kontrollen 50^ige Hemmung der adenosindiphosphat-induzierten Blutplättche naggregation in plättchenreichem Rattenplasma bei Konzentrationen von 1,85 . 10~³, 1,75 . 10"³, 1,60-. 10~², 1,9 . 10~³, 2,55 . 10~³, 3,4 . 10"³ bzw. 4,2 . 10~³ μg/ml.

Beispiele für erfindungsgemässe PGI₂-verbindungen der allgemeinen Formel II sind Ester der folgenden, wobei als Esterteil eine Gruppe R der oben angegebenen Bedeutung vorliegt: PGI₂, 15-Methyl-PGI₂, 16-Methyl-PGI₂, 17-Methyl-PGI₂, 18-Methyl-PGI₂, 19-Methyl-PGI₂, 20-Methyl-PGI₂, 15,l6-Dimethyl-PGI₂, I6,l6-Dimethyl-PGI₂, 16,17-Dimethyl-PGI₂, I6,19-Dimethyl-PGI₂, 16-Aethyl-PGI₂, 17-Aethyl-PGI₂, 20-Aethyl-PGI₂, 16-Propyl-PGI₂, 17-Propyl-PGI₂, 16,20-Dimethyl-PGI₂, 17,20-Dimethyl-PGI₂, l6,l6,20-Trimethyl-PGI₂, 17-Methyl-20-äthyl-PGI₂, l6-Aethyl-20-methyl-PGI₂, 17-Aethyl-20-methyl-PGI₂, 17,2Ö-Diäthyl-PGI₂, 20-Butyl-PGI₂, 20~Hexyl-PGI₂, 15-Cyclobutyl-l6,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-( 1-Propyl) -c.yclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂,

»098U/0737

15-(1-Butyl)-cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-(1-Pentyl)-cyclotmtyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-(2-Propyl)-cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-( 3-Aethyl )-cyclobiityl-l6₅17₉ B ,19,20-pent anor-PGI₂, 15- (3-Eropyl)= cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-Cyclopentyl-

.6,17,18 ,19,20=pentanor-PGI₂, 16-Cyclopentyl-18,19,20-trinor= PGI₂ ; 17=-Cyclopentyl-18,19,20-trinor-PGI₂, 17-Cyclopentyl-19,20-dinor-PGI₂, 15-(3-Aethyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-(3-Propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-(3-Butyl)-cyclpentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-(l-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18, 19 j 20-pentanor-PGI₂, 15-(2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, ^-Cyclohexyl-lo,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-(3-Aethyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-(4-Methyl)-cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-(4-Aethyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-(4-Propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, 15-(2,6-Dimethyl)-cyclohexyl-16,17 _s18,19,20-pentanor-PGI₂, 16-Cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-PGI₂, 16-(1-Methyl)-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-PGI₂, 16-Cyclohexyl-18,19,20-trinor-PGI₂, 17-Cyclohexyl-18,19,20-trinor-PGI₂, lö-Methyl-lö-cyclohexyl-ie,19,20-trinor-PGI₂, 16-Cycloheptyl-lS,19,20-trinor-PGI₂, 15-Phenyl-l6,17,18,19,20-pentanor-PGI₂, l6-Phenyl-17_s18_s19₉20-tetranor-PGI_2s 16-Phenyl-18,19,20-trinor=PGI₂, 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGI₂, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGI₂, 16-(3-Chlorphenoxy)-

.7,18,19 ρ20-tetranor-PGI₂, 16-(4-Chlcrphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGI₂ und 16-(3-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGI₀.

.29-

Die 2-(N,N-Diäthylamino)-äthyl-, 5-Hydroxypentyl-, 2-Propoxyäthyl-, Aethoxycarbonylmethyl-, Aethoxycarbonylnonyl-, 8-Hydroxyoctyl-, 2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl- und 2-Hydroxyäthylester des PGI2 werden als erfindungsgemässe PGIp-verbindungen der allgemeinen Formel II bevorzugt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV. sind neue Verbindungen und stellen als solche ein Merkmal der vorliegenden Erfindung dar.

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Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-analogen, ohne diese jedoch einzuschränken-Dabei stehen ¹¹DSC", "IR" bzw. "NMR" für "Dünnschichtchromatographie¹¹, "Infrarotabsorptionsspektrum" bzw. "Kernmagnetisches Resonanzspektrum"ο Bei Angabe von Lösungsmittel-Verhältnissen in chromatographischen Trennungen sind dies Volumenverhältnisse. Das in den Bezugsbeispielen und Beispielen erwähnte PGF_2q, ist (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-9,ll_f15-Trihydroxyprosta-5,13-diensäure«
BEZUGSBEISPIEL 1
PGF_2Q ,-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester

Man gibt 0,202 ml Triäthylamin und 0,175 ml Pivaloylchlorid zur Lösung von 540 mg PGFp in 12 ml Methylenchlorid und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Die erhaltene Lösung wird mit 2,4 ml 2-(N,N-Diäthylamino)-äthanol und 1,17 ml Pyridin versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die erhaltene Lösung mit Essigester s wischt mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2;3) als Eluiermittel, wobei man 388 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält«

DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10s2;l)i Rf = 0₉20;

IR (flüssiger Film)? ν = 34θθ, 1735, l460, 1160 und 970 cm""¹; HMR (CDCl^-Lösung); δ = 5,65-5,20 (4H, m), 4₉l4 (2H_S t),

!Q98U/073?

4,30-3,80 (3H, m), 2,70 (2H, t), 2,58 (4H, q), 1,03 (6H, t) und 1,00-0,78 (3H, m).
BEISPIEL 1

(13E)-(5R5,6RS,9α,11α,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxvprost-13-ensäure-2-(N,N-diäthvlamino)-äthvlester

Unter Stickstoff tropft man die Lösung von 340 mg gemäss Bezugsbeispiel 1 hergestelltem PGF₂ -2-(N,N-diäthylamino)-äthylester in 3,6 ml Methylenchlorid/N,N-Dimethylformamid (5:1) bei -20⁰C bis -10⁰C zu einer Suspension von l60 mg N-Bromsuccinimid in 5 ml Methylenchlorid und rührt die so erhaltene Lösung 30 Minuten bei derselben Temperatur. Dann giesst man in kaltes Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aceton/Essigester (1:5) als Eluiermittel, wobei man 321 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält. DSC (Lauf mittel Diäthyläther/Aceton =3:1, enthaltend 0,1% Triäthylamin; mit 5 YoI.-% Triäthylamin enthaltendem Diäthyläther vorbehandelte Silikagelplatte): Rf = 0,28; IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740, 1450, 1180 und 975 cm"¹; NMR (CDCl₃-LOsung): δ =5,70-5,42 (2H, m), 4,65-4,40 (lH, m), 4,15 (2H-, t), 4,30-3,60 (4H, m), 3,10 (2H, s breit), 2,70 (2H, t), 2,58 (4H, q), 1,03 (6H, t) und 1,00-0,78 (3H, m).

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BEISPIEL 2 . 3ft·

(5Z,13E)-(9α.11α,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensaure-2-(N,N-diäthvlamino)-äthylester fPGI₂-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester1

Man rührt 123 mg gemäss Beispiel 1 hergestellten (13E ) - ( 5RS, 6RS, 9a, llcc, 15S) -5-Brom-6,9-epoxy-ll, 15-dihydroxyprost-13-ensäure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester und 0,4 ml DBU (l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5) 3 Stunden unter Stickstoff bei 5O°-6O°C. Die erhaltene Lösung wird auf 0°-5°C abgekühlt, mit 2,5 ml ln-Salzsäure und 2 ml Phosphatpuffer von pH 6,86, auf 0°-5°C gekühlt, versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Diäthyläther/Aceton (6:1), enthaltend 0,1 Vol.-% Triäthylamin, als Eluiermittel, wobei man 30 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält.

DSC (Laufmittel Diäthyläther/Aceton =3:1, enthaltend 0,1 Vol.-% Triäthylamin; mit 5 Vol.-96 Triäthylamin enthaltendem Methylenchlorid vorbehandelte Silikagelplatte): Rf = 0,34; IR (flüssiger Film): ν = 3450, 1740, 1695, 1165 und 970 cm"¹; NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,6θ-5,4θ (2H, m), 4,67-4,45 (IH, m), 4,14 (2H, t), 4,25-3,65 (3H, m), 3,33 (2H, s breit), 2,70 (2H, t), 2,58 (4H, q), 1,03 (6H, t) und 1,00-0,78 (3H, m).

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BEZUGSBEISPIEL 2 . 33*

PGFq -5-hvdroxypentvlester

Man gibt 0,5 ml Triäthylamin und 0,44 ml Pivaloyl-

chlorid zur Lösung von 1,051 g ^PGF2a ^{in 20 ml Μθΐ1ι}Υ^1θηοηί^ο~ rid und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Die erhaltene Lösung wird mit 4,7 ml Pentan-l,5-diol und 2,9 ml Pyridin versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die erhaltene Lösung mit Wasser, wässriger NatriumbicarbonatlÖsung, Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von 1 Vol.-% Methanol enthaltendem Essigester als Eluiermittel, wobei man 725 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält.

DSC (Laufmittel Essigester/Ameisensäure = 400:5): Rf = 0,26; IR (flüssiger Film): ν _s 3380, 1730, 1250, 1060 und 980 cm"¹; NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,7-5,1 (4H, m), 4,3-3,0 (HH, m) und 1,05-0,70 (3H, t).
BEISPIEL 3

(13E)-(5RS, 6RS-, 9a ,1Ia ,15S)-5-Brom-6,9-epoxv-ll ,15-dihydroxyprost-13-ensäure-5-hvdroxvpentvlester

Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 683 mg gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestelltem PGFp -5-hydroxypentylester in einem Gemisch aus 12 ml Chloroform und 3 ml Tetrahydrofuran mit 303 mg N-Bromsuccinimid und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man giesst die erhaltene Lösung in Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über

8098U/Ö737

Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester/Cyclohexan (5:1) als Eluiermittel, wobei man 652 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält.

DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,15;

IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1730 und 970 cm"¹; NMR (CDC1₃-Lösung): δ = 5,6-5,3 (2H, m), 4,7-3,2 (9H, m)

und 1,0-0,7 (3H, t).

BEISPIEL 4

(5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxv-ll,15-dihydroxvprosta-5a3- diensäure-5-hvdroxypentylester [PGIo-5-hydroxypentvlesteri

Man rührt 197 mg gemäss Beispiel 3 hergestellten (13E)-(5RS,6RS,9a,11a,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-5-hydroxypentylester und 0,66 ml DBU 3 Stunden unter Stickstoff bei 5O-6O°C. Die erhaltene Lösung wird auf 0°-5°C abgekühlt, mit 3,3 ml ln-Salzsäure und 3,3 ml Phosphatpuffer von pH 6,86, auf 0°-5°C gekühlt, versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Man trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über "Florisil" (aktiviertes Magnesiumsilikat: "Florisil" ist ein eingetragenes Warenzeichen der Firma Florin Co.) unter Verwendung von 0,1 Vol.-% Triäthylamin enthaltendem Essigester als Eluiermittel, wobei man 108 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält. DSC (Laufmittel Diäthyläther/Aceton = 3:1, enthaltend 0,1 Vol.'-% Triäthylamin; mit 5 .VoI.--96 Triäthylamin enthaltendem

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. 3S-

-27- 2939850

Diäthyläther vorbehandelte Silikagelplatte): Rf = 0,25; IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1735, 1700 und 970 cm"¹; NMR (CDC1₃-Lösung): δ = 5,65-5,40 (2H, m), 4,75-3,30 (8H, m) und 1,05-0,70 (3H, m).
BEZUGSBEISPIEL 3

-2-propoxyäthylester

Man gibt 0,43 ml Triäthylamin und 0,38 ml Pivaloylchlorid zur Lösung von 914 mg PGF₂ in 15 ml Methylenchlorid und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Die erhaltene Lösung wird mit 4 ml 2-Propoxyäthanol und 2,5 ml Pyridin versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die erhaltene Lösung mit Essigester, wäscht mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:2) als Eluiermittel, wobei man 619 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält.

DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,17;

IR (flüssiger Film): ν = 3370, 1730, 1125 und 970 cm"¹; NMR (CDC1₃-Lösung): δ = 5,7-5,1 (4H, m), 4,4-3,2 (9H, m) und 1,07-0,55 (6H, m).
BEISPIEL 5

(13E)-(5RS,6RS,9a,1Ia,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihvdroxvprost-13-ensäure-2-propoxyäthylester

Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 552 mg gemäss Bezugsbeispiel 3 hergestelltem PGF₂ -2-propoxyäthyl-

9098U/0737

. 36.

ester in einem Gemisch aus 10 ml Chloroform und 2,5 ml Tetrahydrofuran mit 249 mg N-Bromsuccinimid und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man giesst die erhaltene Lösung in Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester/Cyclohexan (1:1) als Eluiermittel, wobei man 506 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält. DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,35;

IR (flüssiger Film): ν = 3350, 1735 und 970 cm"¹; NMR (CDC1₃-Lösung): δ = 5,65-5,40 (2H, m), 4,75-3,20 (11H, m) und 1,1-0,5 (6H, m).
BEISPIEL 6

(5Z, 13E) - ( 9<x , llq, 15S) -6,9-Epoxy-ll, 15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-propoxyäthylester [PGIo-2-propoxyäthvlester] Man rührt 235 mg gemäss Beispiel 5 hergestellten (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-2-propoxyäthylester und 0,8 ml DBU 3 Stunden unter Stickstoff bei 50°-60°C. Die so erhaltene Lösung wird auf 0°-5°C abgekühlt, mit 4 ml ln-Salzsäure und 4 ml Phosphatpuffer von pH 6,86, auf 0°-5°C gekühlt, versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Man trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Florisil unter Verwendung von Essigester/n-Hexan (1:4), enthaltend 0,1 Vol.-56 Triäthylamin, als

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Eluiermittel, wobei man 136 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält. DSC (Lauf mittel Diäthyläther/Aceton = 3:1, enthaltend 0,1 Vol.-^ Triäthylamin; mit 5 Vol.-% Triäthylamin enthaltendem Diäthyläther vorbehandelte Silikagelplatte): Rf = 0,45; IR (flüssiger Film): ν = 3350, 1730, 1700 und 970 cm"¹; NMR <CDC1₃-Lösung): δ = 5,6θ-5,4θ (2H, m), 4,70-3,25 (lOH, m) und 1,05-0,60 (6H, m).
BEZUGSBEISPIEL 4 PGFq -äthoxycarbonvlmethvlester

Man gibt 0,6 ml Triäthylamin und 0,5 ml Pivaloylchlorid zur Lösung von 1,213 g PGF₂ in 15 ml Methylenchlorid und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Die erhaltene Lösung wird mit 5,3 ml Glykolsäureäthylester und 3,3 ml Pyridin versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die erhaltene Lösung mit Essigester, wäscht mit 0,5n-Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:2) als Eluiermittel, wobei man 797 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält.

DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,20;

IR (flüssiger Film): ν = 3350, 1740, 114O und 970 cm"¹; NMR (CDC1₃-Lösung): δ = 5,80-5,20 (4H, m), 4,58 (2H, s), 4,50-3,75 (5H, m), 1,29 (3H, t) und 1,05-0,75 (3H, m).

9098U/0737

BEISPIEL 7 ' 3£*

(15E) -(5RS , 6RS, 9α, Ha, 15S )-5-Brom-6,9-epoxy-ll, 15-dihydroxy prost-13-ensäureäthoxvcarbonylinethvlester

Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 716 mg gemäss Bezugsbeispiel 4 hergestelltem PGF₂ -äthoxycarbonylmethylester in einem Gemisch aus 12 ml Chloroform und 3 ml Tetrahydrofuran mit 313 mg N-Bromsuccinimid und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann giesst man die erhaltene Lösung in Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester/Cyclohexan (l:l) als Eluiermittel, wobei man 6l4 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält. DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,40;

IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740 und 970 cm"¹; NMR (CDC1₃-Lösung): δ = 5,65-5,40 (2H, m), 4,75-3,30 (7H, m), 4,58 (2H, s), 1,29 (3H, t) und 1,05-0,75 (3H, m). BEISPIEL 8

(5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll_<15-dihvdroxvprosta-5a5-diensäureäthoxycarbonylmethvlester fPGI.-)-äthoxvcarbonvlmethylester]

Man rührt ein Gemisch aus 287 mg gemäss Beispiel 7 hergestelltem (13E)-(5RS, 6RS, 9a ,Ha, 15S)-5-Brom-6,9-epoxyll, 15-dihydroxyprost-13-ensäureäthoxycarbonylmethylester und 1 ml DBU 2,5 Stunden unter Stickstoff bei 5O°-6O°C. Die erhaltene Lösung -ird a*--. 0°C-5^OC abgekühlt, mit 5 ml

9098U/0?:?

ln-Salzsäure und 5 ml Phosphatpuffer von pH 6,86, auf O°-5°C gekühlt, versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Man trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Florisil unter Verwendung von Essigester/n-Hexan (1:1), enthaltend 0,1 Vol.-% Triäthylamin", als Eluiermittel, wobei man 181 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält. DSC (Laufmittel Diäthyläther/Aceton = 3:1, enthaltend 0,1 Vol.-% Triäthylamin; mit 5 Vol.-% Triäthylamin enthaltendem Diäthyläther vorbehandelte Silikagelplatte): Rf = 0,50;

IR (flüssiger Film): ν = 3350, 1735, 1695 und 970 cm"¹; NMR (CDCl₃-Lo¹ sung): δ = 5,6θ-5,4θ (2H, m), 4,60 (2H, s), 4,80-3,20 (6H, m), 1,30 (3H, t) und 1,05-0,60 (3H, m).

Verfährt man wie in Beispielen 7 und 8 beschrieben, jedoch unter Ersatz des als Ausgangsstoff verwendeten PGF2 -äthoxycarbonylmethylesters durch gemäss Beispiel 5 der britischen Patentschrift Nr. 1 362 956 hergestellten PGF^ 9-äthoxycarbonylnonylester, so erhält man (5Z,13E)-(9a, 11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-9-äthoxycarbonylnonylester (PGIp-9-äthoxycarbonylnonylester) mit folgenden physikalischen Kennwerten. DSC (Laufmittel Diäthyläther/Aceton =3:1, enthaltend 0,1 Vol.-56 Triäthylamin; mit 5 Vol.-% Triäthylamin enthaltendem Diäthyläther vorbehandelte Silikagelplatte): Rf = 0,66; IR (flüssiger Film): ν = 3450, 1740, 1695, 1160 und 975 cm"¹; NMR (CDCl₃-Lösung): δ = 5,75-5,40 (2H, m), 4,75-3,50 (8H, m), 1,27 (3H, t) und 1,00-0,65 (3H, m).

Θ098Η/0737

BEZUGSBEISPIEL 5 ' W"

Verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch tinter Ersatz des als Ausgangsstoff verwendeten PGF₂ -2-(N,N-diäthylamino)-äthylesters durch PGF_£a bzw. PGF_2a-U,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther [d.h, (5Z,13E)-(9a,lla, 15s)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5,13-diensäure], so erhält man:

(a) (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure mit folgenden physikalischen Kennwerten:

DSC (Laufmittel Essigester/Ameisensäure = 400:5): Rf = 0,31; IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1710, l440 und 970 cm"¹; NMR (CDOU-Lösung): δ = 5,65-5,38 (2H, m), 4,96 (3H, s breit), 4,70-4,38 (IH, m), 4,30-3,70 (4H, m) und 1,01-0,70 (3H, m);

(b) (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure mit folgenden physikalischen Kennwerten.

DSC (Laufmittel Essigester/Ameisensäure = 400:5): Rf = 0,55; IR (flüssiger Film): ν = 1710, l440, 1020 und 980 cm"¹; NMR (CDC1₃-Lösung): δ = 8,70 (IH, s breit), 5,70-5,25 (2H, m), 4,80-4,45 (3H, m), 4,23-3,25 (8H, m) und 1,02-0,70 (3H, m).
BEISPIEL 9

Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben, jedoch unter Ersatz des als Ausgangsstoff verwendeten PGF₂ durch gemäss Bezugsbeispiel 5 hergestellte (13E)-(5RS,6RS, 9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure sowie unter Ersatz des 2-(N,N-Diäthylamino)-äthanols

909814/0737

durch 0ctan-l,8-diol "bzw. 2-(N,N-DImethylamino)-äthanol, so erhält man:

(a) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-8-hydroxyoctylester mit folgenden phys ikalis chen Kennwerten.

DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,31; IR (flüssiger Film): ν = 2970, 2950, 2870, 1940 und l460 cm"¹: MR (CDC1₃-Lösung): δ = 5,62-5,43 (2H, m), 4,65-4,35 (IH, m), 4,06 (2H, t), 3,6l (2H, t) und 4,40-3,70 (4H, m); bzw.

(b) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester mit folgenden physikalischen Kennwerten:

DSC (Laufmittel Aceton): Rf = 0.08; IR (flüssiger Film): ν = 2970, 2950, 2875, 1740, 1580, l460 und 1180 cm"¹;

NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,60-5,44 (2H, m), 4,21 (2H, t),

2,67 (2H, t), 4,65-4,40 (IH, m), 4,40-3_;60 (6H, m) und 2,34 (6H, s).

Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben, jedoch unter Ersatz des PGFp durch gemäss Bezugsbeispiel 5(b) hergestellte (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure sowie unter Ersatz des 2-(N,N-Diäthylamino)-äthanols durch Aethylenglykol, so erhält man:

(c) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure-2-hydroxyäthylester mit folgenden physikalischen Kennwerten:

DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,35; IR (flüssiger Fi]jn): v. = 3450, 1735, 1165, 1080, 1040, 1030

9098U/0737

und 980 cm"¹; *

MR (CDCl^-Lösung): δ = 5,65-5,30 (2Η, m), 4,75-4,58 (ZR, m), 4,58-4,43 (IH, m), 4,28-4,12 (2Η, m), 3,85-3,73 (2Η, m) und 0,88 (3Η, t).

BEISPIEL 10

(13E)-(5RS,6R5,9α,11α,15S)-5-Brom-ll,15-dihydroxyprost-l3- ensäure-2-hydroxyäthylester

Man rührt die Lösung von 1,15 g gemäss Beispiel 9(c) hergestelltem (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-li,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure-2-hydroxyäthylester in 20 ml Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (3:1:1) 4 Stunden bei 40°C. Die erhaltene Lösung wird in durch Auflösen von 20 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser bereitete, wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Diäthyläther/Tetrahydrofuran (1:1:1) als Eluiermittel, wobei man 6θ4 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält.

DSC (Laufmittel Benzol/Diäthyläther/Tetrahydrofuran = 1:1:1): Rf = 0,35 und Ο,4θ;

IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1735, ΐ4βθ, 1080 und 975 cm"¹; NMR (CDC1₃-Lösung): δ = 5,58-5,40 (2H, m), 4,60-4,40 (IH, m), 4,30-4,12 (2H, m) _s 4,12-3,86 (2H, m), 3,86-3,70 (2H, m), 3,35-2,90 (3H, m) und 0,88 (3H, t).
BEISPIEL 11

Verfährt man vn« in Beispiel 2 beschrieben, jedoch

9O98H/0737

unter Ersatz des als Ausgangsstoff verwendeten (13E)-(5RS, 6RS,9a,11a,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprοst-13-ensäure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylesters durch gemäss Beispiel 9(a) hergestellten (13E)-^RS₅ORS,9a,11a,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-8-hydroxyoctylester, gemäss Beispiel 9(t>) hergestellten (13E)-(5RS',6RS ,9α,11α ,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester bzw. gemäss Beispiel 10 hergestellten (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-ll", 15-dihydr oxypr ost-13-ensäure-2-hydr oxyäthylester, so erhält man: -

(a) (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-8-hydroxyoctylester [PGIp-S-hydroxyoctylester] mit folgenden physikalischen Kennwerten:

DSC (Laufmittel Aceton/Diäthyläther = 4:1; mit 5"vol.-.%iger Triäthylaminlösung in Diäthyläther vorbehandelte Silikagelplatte); Rf = 0,55;

IR (flüssiger Film): ν = 2950, 2875, 1740, 1720, 1700, 1650, 1460 und 1050 cm"¹;

NMR (Benzol-d₆-lösung): δ = 5,83-5,23 (2H, qq), 4,09 (2H, t), 3,52 (2H, t) und 4,40-3,40 (6H, m).

(b) (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester [PGI₂~2~ (N,N-dimethylamino)-äthylester] mit folgenden physikalischen Kennwerten:

DSC (Laufmittel Aceton; mit 5 vol.-^iger Triäthylaminlösung in Diäthyläther vorbehandelte Silikagelplatte): Rf = 0,77; IR (flüssiger Film): ν = 2970, 2950, 2875, 1740, 1700, 1660, 1460, 1170 und 1050 cm"¹;

9098U/0737

NMR (Benzol-d₆-Lösung): δ = 5,82-5,26 (2Η, qq), 4,11 (2Η, t 4,40-3,10 (6Η, m) und 2,04 (6H, s); bzw.

(c) (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-hydroxyäthylester [PGIp-2-hydroxyäthylester] mit folgenden physikalischen Kennwerten:- DSC (Laufmittel Diäthyläther/Aceton = 3:1; mit 5 vol.-%iger Triäthylaminlösung in Diäthyläther vorbehandelte Silikagelplatte): Rf = 0,58;

IR (flüssiger Film): ν = 3350, 1740, 1695, 1090, 1050 und 975 cm"¹;

NMR (CDC1₃-Lösung): δ = 5,57-5,40 (2H₅ m), 4,10-3,60 (3H, m), 4,67-4,45 (IH, m), 4,25-4,10 (2H, m), 3,85-3,70 (2H, m) und 3,50-3,13 (3H₅ m).

9098U/0737

j I- ίν«ϊ

. us -

In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine neue therapeutisch nützliche Verbindung der allgemeinen Formel II, oder ein Cyclodextrin-clathrat oder, falls R in der allgemeinen Formel II für eine Gruppe -^c _n ^H2_n ^NC8 ^s^^eh:t' ^{in der}

7 8

n, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, nichttoxische Säureadditionssalze davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen üblicherweise parenteral, vaginal oder rektal verabreicht.

Erfindungsgemässe Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche OeIe wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat. Diese Zusammensetzungen können ausserdem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungsmittel enthalten'. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.

Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Tiirkstoffe enthalten.

Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.

Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt dass sich ein als Dosis für die gewünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.

Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen je 0,05 und 500 μg bei parenteraler Verabreichung zur Behandlung von hohem Blutdruck, zwischen 0,05 und 500 μg bei parenteraler Verabreichung zur Behandlung von peripheren Kreislaufstörungen sowie zwischen 0,05 und 500 μg bei parenteraler Verabreichung zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt und Arteriosklerose.

Das nachfolgende Beispiel erläutert erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzungen. BEISPIEL 12

(5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester (500 jig) wird in Aethanol (5 -ml) gelöst. Dann .sterilisiert man

909814/073?

die Lösung, indem man sie durch ein Keimfilter laufen lässt, und füllt 0,1 ml-Portionen in 1 ml-Ampullen, was 10 μg
(5Z ,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester pro Ampulle ergibt. Die Ampullen werden zugeschmolzen. Verdünnung des Inhalts einer Ampulle auf ein geeignetes Volumen, beispielsweise mit 1 ml Tris-HCl-pufferlösung (pH 8,6), ergibt eine zur Verabreichung durch Injektion gebrauchsfertige
Lösung.

8098U/0737

Claims

1. ' Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:

Ii 2

[worin Y für Aethylen oder trans-Vinylen, R¹ für eine Gruppe

^{5 6} oder -^c _n ^H _2n ^N^^R8 (^{worin r5 ein}e gerad-

kettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R und R , die gleich oder verschieden sein können, je eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, m eine ganze Zahl von 1 bis 12 sowie η eine ganze Zahl von 2 bis 12 bedeuten), R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe, R für eine einfache Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Ringkohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit-1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe steht,, die von den Kohlen-

S098H/0737

ORIGINAL INSPECTED

• a·

-Al-

stoffatomen in 11- und 15-Stellung ausgehende Wellenlinie die α- bzw. die ß-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration bedeutet und die Doppelbindung zwischen C₅ und Cg Z ist] und deren Cyclodextrin-clathrate sowie, falls R für eine

R 7 8

Gruppe -C H₀ N"^ _D steht, in der n, R und R die oben an-

^rc η dxi \ρθ

gegebene Bedeutung haben, deren nicht-toxische Säureadditionssalze.
2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für eine Gruppe -C^H^COOR^ steht,

5 in der m eine ganze Zahl von 1 bis 9 bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

3· Prostaglandin-analoge nach Anspruch 2, dadurch

5
gekennzeichnet, dass R für Aethyl steht.

4. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für eine Gruppe -C_nH_2nOR steht, in der η eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

5· Prostaglandin-analoge nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R für ein Wasserstoffatom oder n-Propyl steht.

6. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch

1 R⁷

gekennzeichnet, dass R für eine Gruppe -C H₉ N<" □ steht,

7 8
in der η 2 bedeutet und R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

7· Prostaglandin-analoge nach Anspruch 6, dadurch

7 ο

gekennzeichnet, dass R und R je für Methyl oder Aethyl stehen.

8. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Y für trans-Vinylen

909814/0737

steht. · ο*

9· Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden

Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R für ein Wasserstoff atom steht.

10. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung -R^-R^ für n-Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl,1,1-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1-Aethylpentyl, 2-Aethylpentyl, 1-Propylpentyl, 2-Propylpentyl, n-Hexyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 1,1-Dimethylhexyl, 1-Aethylhexyl, 2-Aethylhexyl, n-Heptyl, 2-Aethylheptyl, n-Nonyl, n-Undecyl, Cyclobutyl, (l-Propyl)-cyclobutyl, (l-Butyl)-cyclobutyl, (l-Pentyl)-cyclobutyl,.(2-Propyl)-cyclobutyl, (3-Aethyl)-cyclobutyl, (3-Propyl)-cyclobutyl, Cyclopentyl, 1-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentylpropyl, (3-Aethyl)-cyclopentyl, (3-Propyl)-cyclopentyl, (3-Butyl)-cyclopentyl, (l-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, Cyclohexyl, (3-Aethyl)-cyclohexyl, (4-Methyl)-cyclohexyl, (4-Aethyl)-cyclohexyl, (4-Propyl)-cyclohexyl, (2.6-Dimethyl)-cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, (l-Methyl )-cyclohexylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexyläthyl, (l-Methyll-cyclohexyl)-äthyl, 1-Cycloheptyläthyl, Phenyl, Benzyl, α-Phenyläthyl, ß-Phenyläthyl, Phenoxymethyl, (3-Chlorphenoxy)-methyl, (4-Chlorphenoxy)-methyl oder (3-Trifluormethylphenoxy)-methyl steht.

11. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung -R^-R^ für n-Pentyl steht.

808814/0737

• >>■

12. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die an die C-Il- und C-15-Kohlenstoffatome in der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II gebundenen Hydroxylgruppen die a-Konfiguration besitzen.

13. (5Z,l3E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester.

14. (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-5-hydroxypentylester.

15. (5Z,13E)-(9a,llcc,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-propoxyäthylester.

16. (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäureäthoxycarbonylmethylester.

17- (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-9-äthoxycarbonylnonylester.

18. (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-8-hydroxyoctylester.

19. (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester. 20.

prosta-5,13-diensäure-2-hydroxyäthylester.

21. Cyclodextrin-clathrate eines Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 1 bis 20.

22. Nicht-toxische Säureadditionssalze eines Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 1 und 6 bis 12, worin R¹ für eine Gruppe -C H₉ N-"¹* steht, in der n, R⁷ und R⁸ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder nach Anspruch 13 oder 19.

23. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen

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der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel, worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

Br

worin die absoluten Konfigurationen an C,- und Cg (5S, 6S) oder (5R, 6R) oder eine Kombination davon sind sowie die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dehydrobromiert.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrobromierung unter Verwendung eines Bicycloamins oder eines Alkalialkoholats mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen erfolgt.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man als Bicycloamin l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 oder 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan bzw. als Alkalialkoholat ein Natrium- oder Kaliumalkoholat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einsetzt.

26. Verfahren nach Anspruch 23, 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 4O°C bis 11O°C erfolgt.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet,

909814/0737

•fr-

dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 40° bis 80⁰C erfolgt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung eines Bicycloamins die Umsetzung in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels oder in Gegenwart von Toluol bzw. bei Verwendung eines Alkoholats in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels erfolgt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein so erhaltenes Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin- clathrat überführt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein Prostaglandinanalog der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II,

1 R 7

worin R für eine Gruppe -^c _n ^H2n^NN 8 ^eht, ^{in der n}' ^{R und}

ο - R

R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.

31· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als wirksamen Bestandteil mindestens ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 20 oder ein Cyclodextrin-clathrat eines solchen Prostaglandin-

analogen oder, falls R¹ für eine Gruppe -C H₉ N-""^R _O

η <zn \ a

7 8
steht, in der n, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten.

. 9Ö98H/0737

32. Pharmazeutische Zusanunensetzungen nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass als aktiver Bestandteil ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 13 "bis 20 oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz eines Prostaglandin-analogen nach Anspruch 13 oder 19 vorliegt.
33· Verbindungen der allgemeinen Formel:

COOR¹

worin die absoluten Konfigurationen an Ct- und Cg (53, 6S) oder (5R, 6R) oder eine Kombination davon sind sowie die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
34. Verbindungen der allgemeinen Formel:

Br

!OOR¹ IV

q
worin R für eine gegebenenfalls durch mindestens eine

9098U/0737

Alkylgruppe substituierte Tetrahydropyran-2-ylgruppe oder eine Tetrahydrofuran-2-yl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe steht, die absoluten Konfigurationen an Ct- und Cg (5S, 6S) oder (5R, 6R) oder eine Kombination davon sind sowie die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

35. Der allgemeinen Formel in Anspruch 33 entsprechende, in Beispiel 1, 3, 5, 7, 9(a), 9(b) und 10 als Produkt erhaltene Verbindung.

36. Der allgemeinen Formel in Anspruch 34 entsprechende, in Beispiel 9(c) als Produkt erhaltene Verbindung.

8QI8U/0737