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DE2821199A1 - Verfahren zur herstellung von jodophor-verbindungen sowie zur stabilisierung jodophor enthaltender pharmazeutischer zusammensetzungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von jodophor-verbindungen sowie zur stabilisierung jodophor enthaltender pharmazeutischer zusammensetzungen

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DE2821199A1
DE2821199A1 DE19782821199 DE2821199A DE2821199A1 DE 2821199 A1 DE2821199 A1 DE 2821199A1 DE 19782821199 DE19782821199 DE 19782821199 DE 2821199 A DE2821199 A DE 2821199A DE 2821199 A1 DE2821199 A1 DE 2821199A1
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DE
Germany
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iodine
iodide
ions
iodophor
organic
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DE19782821199
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Bola Vithal Shetty
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Original Assignee
Mundipharma AG
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Description

Paschreibung
Jodophor-Verbindungen sind bekannte keimtötende Mittel·, die eine kombination aus Jod mit einem organischen Träger enthalten, der aus der Stoffgruppe gewählt ist, welche Povidon, kationische, anionische und nicht-ionische Reinigungsmittel umfaßt. Sämtliche bisher bekannte Jodo.phor'-Präparafze wurden durch die direkte Kombination von elementarem Jod mit dem Träger präpariert und die Grenzen dieses Verfahrens sind im Stand der Technik gut bekannt, ^s wird insoweit Bezug genommen auf die US-Patentschriften 2 706 701; 2 826 532; 3 039 916; 2 860 080; 2 840 510; und 2 759 869.
Sämtliche im Handel erhältlicheh pharmazeutischen jodophor-Präparate haben eine inhärente Beschränkung eines scharfen Abfalls in titrierbarem Jodgehalt mit dem anschließenden Verlust an Reinigungswirkung beim Stehenlassen. Während viele Verfahren sich auf die Gewinnung eines im wesentlichen sauberen, stabilien Jodophor-Produktes richteten, enthalten sämtliche bislang bekannte Produkte unterschiedliche Mengen von Jodiden, die unreagiertes elementares Jod lösen und als Katalysator für die weitere Selbstzersetzung der Jodophor-Verbindung wirken. Dieser Abbau der Jodophor-Verbindung und Verlust an titrierbarem Jodgehalt führt zu einer niedrigeren Wirksamkeit pharmazeutischer Dosismengen, die diese Verbindungen enthalten, und beschränken damit die Verwendung dieser Mittel zur Keimtötung.
Die Erfindung beschäftigt sich mit einem verbesserten Verfahren zur herstellung eines Additionsproduktes von
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Jod mit einem polymeren oder nicht polymeren organischen Halogenträger zur Bildung einer Jodophor-Verbindung, dia praktisch frei von einer Jod-Ionen-Verunreinigung ist; ein Verfahren, um die Bildung von Jodid-Verunreinigungen sowohl während, des J odophor-Herstellungsverfahrene wie auch während seiner Anwendung in wässriger und/oder wässrigen organischen Lösungsmitteln zu vermeiden und ein Verfahren für eine verbesserte Stabilisierung sowohl· einer Jodophor-Verbindung wie auch pharmazeutischer Zusammensetzungen zu schaffen, die die Jodophor-Verbindung enthalten. Insbesondere beschäftigt sich die Erfindung mit einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von Povidon-Jod, kationischen und anionischen und nichtionischen reinigenden Jodophor-Verbindungen und diese enthaltende Zusammensetzungen, die praktisch frei von Jodid-Verunreinigungen sind, und die eine verbesserte Stabilität und verminderte Toxizität besitzen.
Weiter wird ein Verfahren zur Reduzierung und/oder zum Vermeiden der Bildung von Jodid-Ionen als Folge einer Reduktion des aktiven titrierbaren Jodgehalts eines Jodophors entweder bei Alterung oder bei Auflösung in einem polaren Lösungsmittel, wie etwa Wasser oder wässrigen organischen Lösungsmittelmxschungen während der Herstellung von pharmazeutischen Dosen zu schaffen. Der Erfindung liegt weiter die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Verbesserung der Stabilität abgefüllter Jodophor-Präparate zu schaffen, so daß der Jodgehalt nicht abnimmt und die keimtötende Wirkung über eine ausgedehnte Zeitspanne hinweg gleichförmig erhalten bleibt, ohne daß überschüssige Mengen aktiver Ingredienzien zugegeben werden müßten.
Jod ist seit langem als ausgezeichnetes Keimtötungsmittel und Germizid bekannt, jedoch wegen seiner chemischen und
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physikalischen Eigenschaften in der Verwendung als antiseptisches Reinigungsmittel beschränkt. Elementares Jod hat einen hohen Dampfdruck, der einen großen Verlust an keimtötender Wirkung zur Folge hat, wenn das Jod aus einem antiseptischen Präparat, das Jod als antimikrobisches Mittel enthält, sich verflüchtigt. Wegen des hohen Dampfdruckes können keimtötende Jod-Präparate nicht mit einem Verband versehen werden, da eine ätzende Zerstörung der Haut eintritt.
Jod ist in Wasser praktisch unlöslich und besitzt eine Löslichkeit von 0,096 Teilen Jod auf 100 Teile Wasser bei 600C, und daher können keimtötende aktive wässrige Jodlösungen nicht zubereitet werden, und erfordern Alkohol oder andere störende Lösungsmittel. Es ist bekannt, daß wässrige Lösungen von Jod durch die Verwendung anorganischer Jodide als Löslichkeitshilfe präpariert werden können, aber diese tiefbraun gefärbten Lösungen sind außerordentlich ätzend sowohl für die beliebten wie auch die unbeliebten Substanzen. Weiter verfärben sämtliche elementaren Jod-Präparate Haut und natürliche Pasern.
Es hat daher vielfältige Bemühungen gegeben, die keimtötenden Eigenschaften von Jod zu erhalten und gleichzeitig seine giftigen ätzenden Eigenschaften und seinen hohen Dampfdruck zu reduzieren, so daß es sicher benutzt und wirksam für die Prophylaxe und die Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier verwendet werden kann.
Der erste Fortschritt in Richtung auf dieses Ziel gelang durch die Bildung einer neuen Komplexverbindung zwischen Polyvinylpyrrolidon und Jod, die eine neue Verbindungsklasse, genannt Jodophore, erstehen ließ. Diese Komplexverbindung von Polyvinylpyrrolidon und Jod, genannt auch Povidon—Jod, reduzierte dramatisch, d.h. außerordentlich
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die schädlichen giftigen Eigenschaften elementaren Jods und erhielt dennoch ein breites keimtötendes Spektrum von elementarem Jod, so daß seine Verwendung in der Therapie inzwischen bekannt ist.
Seit dem Aufkommen von Povidon-Jod wurden andere Jodophar-Zusammensetzungen, die komplexe additive Zusammensetzungen und Mischungen von Jod mit organischen Polymer-Verbindungen wie beispielsweise oberflächen-aktiven Mitteln der nichtionischen und anionischen Klasse enthalten, geschaffen» wobei jede Verbindung oder jedes Mittel behauptet, zu einer Reduzierung der zerstörenden und ätzenden Eigenschaften elementaren Jods zu führen, die seine Verwendung beim Kampf gegen Infektionen bei Mensch und Tier beschränkt haben. Trotz der markanten Fortschritte in der Reduzierung der schädlichen unangenehmen und giftigen Eigenschaften elementaren Jods durch die Klasse der Jodophor-Verbindungen sind in der Literatur gelegentlich Berichte von Nebenreaktionen mitgeteilt, die dem Vorliegen freien elementaren Jods in Lösung zugeschrieben werden könnten.
Es ist wichtig zu bemerken, daß eine gemeinsame Verunreinigung der gesamten Klasse der Jodophor-Präparate das Jodid-Ion ist, und sich die bekannte Eigenschaft des Jodid-Ions ins Gedächtnis zurückzurufen, das Auflösen von elementarem Jod in Wasser zu erleichtern. Es kann somit gezeigt werden, daß Jodide, die während der Herstellung einer Jodophor-Verbindung oder bei Auflösen einer Jodophor-Verbindung in Wasser gebildet worden sind, aus einer Reduzierung des in der Verbindung vorhandenen freien Jods oder des in der Lösung zur Ausübung der keimtötenden Wirkung freigesetzten Jods entspringt. Das Jodid-Ion seinerseits wirkt als Löslxchkeitshilfe entweder für das kaum reagierte oder unreagierte in dem Produkt vorhandene Jod und führt daher zu einem freien ätzenden
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elementaren Jod, das zu den berichteten Verletzungen Ursache gegeben haben mag.
Das grundsätzliche Verfahren zur Herstellung einer Jodophor-Verbindung besteht im wesentlichen darin, daß elementares Jod mit einem ausgewählten Polymerträger in engen Kontakt gebracht wird, beispielsweise mit Polyvinylpyrrolidon, einem anionischen oberflächenaktiven Mittel oder einem nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel. Die oberflächenaktiven Mittel, die üblicherweise zur Bildung der Jodophqr-Verbindungen verwendet werden, enthalten PolymerverbindUngen unterschiedlicher Molekulargewichte. Die Klasse der organischen Jodophor-Verbindungen besteht aus zwei unterschiedlichen Gruppen; die erste, die von Polyvinylpyrrolidon-Jod, die eine nicht-keimtötende, nicht-oberflächenaktive Polymer-Jod-Verbindung ist, und die zweite Gruppe, die eine große Vielfalt von reinigenden, oberflächenaktiven Verbindungen und Jod aufweist.
Beim Präparieren der Jodophor-Verbindung wird elementares Jod und der Polymerträger entweder in trockener Form oder in der Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels vermischt. Wenn das Jodophor im trockenen Zustand bereitet wird, kann das enge Vermischen durch Mahlen des Jods und der Polymer-Verbindung in einem geeigneten mechanischen Mischer über eine angegebene Zeitspanne hinweg erreicht werden. Die Vollständigkeit der Reaktion hängt von der Dauer des Kontakts zwischen den reagierenden Substanzen ab, wobei hinreichend viel Feuchtigkeit sowohl in der Atmosphäre wie in dem polymeren Mittel vorhanden ist, um die notwendige chemische Reaktion zu ermöglichen.
Bei Abschluß der Reaktion wird eine Jodophor-Verbindung erhalten, die den polymeren Träger und Jod in reproduzierbaren Anteilen von einem zum anderen enthält. Das Jod ist
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in drei Formen vorhanden, als freies oder titrierbares Jod, Jodid-Jon und gebundenes Jod. Der Unterschied zwischen diesen drei Formen ist leicht auf analytischer Basis verifizierbar. Das freie oder titrierbare Jod wir4 durch Auflösen eines bekannten Gewichts des Produkts, in Wasser und Titrieren der Lösung mit 0,1 η Natrium.-Thiosulfatlösung bestimmt, wobei Stärke als Indikator verwendet wird.
Die als Jodid-Ion vorhandene Jodmenge wird durch Auflösen eines bekannten Gewichts der Polymerverbindung in Wasser und Zugabe von Natrium-bisulfit-Testlösung bestimmt, bis die braune Farbe verschwindet. Die Lösung wird dann mit Salpetersäure angesäuert und ein berechnetes Volumen von 0,1 η Silbernitrat-Testlösung wird zugegeben. Die überschüssige Silbernitrat-Testlösung wird dann mit 0,1 η Ammonium-Thiosulfat-Testlösung unter Verwendung von Ammoniumsulfat als Indikator titriert. Jeder Milliliter von 0,1 η Silbernitrat ist 12,69 Milligramm Jod äquivalent. Die Jodid-Ionen-Konzentration wird als der Unterschied zwischen dem Ergebnis aus der durch die Ammonium-Thiocyanat-Titration erhaltenen Jod-Konzentration und der durch die Natrium-Thiosulfat-Titration bestimmten Menge an titrierbarem Jod berechnet.
Um die Menge an gebundenem Jod zu bestimmen, wird die gesamte Jod-Konzentration durch Verbrennungsverfahren bestimmt, wie sie an sich bekannt sind und von Hallet in Scott's Standard Methods of Chemical Analysis beschrieben ist, und die Menge des gebundenen Jods wird durch Subtrahieren der Menge des titrierbaren Jods und der Menge des Jodid-Ions aus der ganzen durch Verbrennung bestimmten Jod-Konzentration ermittelt. Somit kann gezeigt werden, daß jedes der bekannten Jodophor-Produkte eine unterschiedliche Menge an Jodid-Ion enthält, die
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als Mit-Lösungsmittel für unreagiertes und/oder gehwach, gebundenes elementares Jod wirkt und zu möglichen giftigen Reaktionen führt, wenn ein Jodophor verwendet wird, um ein pharmazeutisches Präparat herzustellen.
Es ist bekannt, daß wenn eine Jodophor-Verbindung in einem wässrigen oder wässrig-organischen Lösungsmittel aufgelöst wird, die Menge an titrierbarem Jod mit der Zeit zunehmend abnimmt, und daß die Acidität der Jodophor-Lösung zunimmt, Dieses Absinken des Gehalts an titrier·» barem Jod ist eine Folge der wohl bekannten Reaktion, wodurch das titrierbare Jod in wässriger Lösung rn.it Wasserstaffionen zur Bildung von Jodwasserstoffsäμre reagiert, die eine Quelle für das Jodid-Ion bildet. Daher findet eine katalytische Umsetzung des freien keimtötenden Jods in Jodid-Ion mit der Zeit statt, was zu einem Verlust an keimtötender Wirkung wie auch zu einer Zunahme der Auflösung des elementaren Jods in seiner freien Form und damit einer Zunahme der Toxizität führt.
Während der Verlust der keimtötenden Wirkung mit der Zeit durch Umsetzen des titrierbaren Jods in das Jodid-Ion durch Zugabe eines Überschusses der Jodophor-Verbindung zur Zeit der Herstellung des pharmazeutischen Präparats kompensiert werden kann und somit ein konstanter hoher Pegel an titrierbarem aktivem keimtötendem Jod aufrechterhalten werden kann, ist dieses Verfahren und diese Praxis sehr teuer und führt außerdem zu einem weiteren Anstieg aufgelösten, unreagierten oder locker gebundenen elementaren Jods in der Lösung, was zurmöglicherweise schädlichen giftigen Wirkung beiträgt.
Es ist daher ein wichtiges Anliegen der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung einer Jodophor-Verbindung
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zu schaffen, die im wesentlichen frei vom Jodid-Ion ist und gleichzeitig das Auftreten von unreagiertem Jod und/oder locker gebundenem Jod als Nebenprodukt des Herstellungsverfahrens vermeidet. Weiter liegt der Erfindung das Ziel vor Augen, eine wässrige Lösung eines Jodophors zu schaffen, die keinen Verlust an freiem Jod durch sein Umsetzen in Jodid-Ion mit dem Altern zeigt und daher eine verbesserte Stabilität besitzt. Diese verbesserte Stabilität beseitigt die Notwendigkeit, eine überschußmenge an aktivem Jodophor-Zusatz bei der Herstellung pharmazeutischer produkte zu verwenden, wodurch nicht nur eine erhebliche Einsparung an Kosten erreicht wird, sondern auch die Zunahme der Löslichkeit zusätzlichen elementaren Jods vermieden wird, das bei überschüssig vorhandenem aktivem Zusatz vorhanden wäre und die zur Umsetzung von Jod in Jodid führendenReaktionen umkehren würde.
Polyvinylpyrrolidon-Jod (Povidon-Jod) ist eine Jodophor-Komplexverbindung und enthält in der handelsüblichen Form nicht weniger als 9 % und nicht mehr als 12 % titrierbares Jod, obgleich Povidon-Jod-Verbindungen mit 30 % titrierbarem Jod wie auch Povidon-Jod-Verbindungen mit 30 % titrierbarem Jod wie auch Povidon-Jod-Verbindungen mit weniger als 9 % titrierbarem Jod bekannt sind. Wenn ein anionischer oder nicht-ionischer Reinigungsmittel-Jodkomplex betrachtet wird, haben diese Jodophore gezeigt, daß sie einerseits 30% titrierbares Jod und andererseits nur 5% titrierbares Jod enthalten. Es ist wichtig festzuhalten, daß das spezielle Verhältnis des polymeren Trägers und Jod durch die festen Proportionen der in der Synthese verwendeten Reagenzien, das Molekulargewicht des gewählten Polymers und die Reaktionsbedingungen sowie die Reaktionszeit bestimmt ist.
Trotz der vorstehenden Synthese-Variablen ist das aus einem vorgegebenen Syntheseverfahren erhaltene Produkt *
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homogen und reproduzierbar und enthält das berechnete Verhältnis von Jod zum polymeren Träger, wie im Synthese-Protokoll festgehalten, das entsprechend den obigen Variablen gewählt wurde. Die einzige Variable, die allen diesen Syntheseverfahren gemeinsam ist, ist die Konzentration des Jodid-Ions, das in dem Endprodukt enthalten ist; die Menge unreagierten elementaren Jods im Produkt und das Verhalten der gebildeten Jodophor-Verbindung in Lösung bezüglich der Umsetzungsrate von freiem Jod in Jodid mit einhergehendem Abfall an Wirksamkeit.
Es wurde festgestellt, daß nach Zugabe von 0,005 Gew.% bis 1,0 Gew.% an Jodat-Ion zu einer gewählten Menge von Povidon-Jod bei der Herstellung eine Polymer-Jodophor-Verbindung erhalten wird, die in charakteristischer Weise frei von Jodid-Ion ist und eine vorzügliche Stabilität in wässriger Lösung zeigt, so da 3 der Abfall an titrierbarem Jod beim Altern wesentlich reduziert ist und kein Überschuß an Jodophor bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten unter Verwendung des Jodophor-Produkts erforderlich ist.Wenn es beispielsweise erwünscht ist, Povidon-Jod mit 10 % titrierbarem Jod herzustellen, das praktisch frei von Jodid-Ion sein soll, dann kann dies erreicht werden, indem 90 Gewichtsteile Povidon mit 10 Gewichtsteilen Jod bei Anwesenheit von 0,05 Gew.% Kalium-Jodat kombiniert werden. Die getrockneten Pulver werden innig in einer Kugelmühle über eine Zeitspanne von wenigstens vier Stunden vermischt und führen zu der gewünschten Verbindung, nämlich Polyvinylpyrrolidon-Jod, das 10 Gew.% titrierbares Jod und praktisch überhaupt kein Jodid-Ion enthält.
Wenn es erwünscht sein sollte, Povidon-Jod in Lösung zu präparieren, dann wird die geeignete Menge an Povidon in
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einer ausreichenden Menge an destilliertem Wasser gelöst und die geeignete Menge Jod zugegeben. Dazu wird Kalium-Jodat .mit einer Menge von 0,01 % bis 0,1 % je nach der verwendeten Jodmenge zugegeben, die von 8 bis 12 Gew. % schwanken kann. Die sich ergebende Lösung wird dann zur Gewinnung von Povidon-Jod eingedampft, das im wesentlichen frei von Jodid-Ion ist und eine ausgezeichnete Stabilität besitzt.
Es hat sich weiter ergeben, daß Jodophore im allgemeinen und Povidon-Jod im speziellen hergestellt werden kann durch Zugabe von 0,05 % bis 1,0 % eines wasserlöslichen Jodatsalzes zu einer sauren wässrigen Lösung des polymeren Jodträgers und einer ausreichenden Menge eines wasserlöslichen Jodidsalzes, wie beispielsweise Ammonium-, Natrium-, Kalium- oder Lithium-Jodide, wobei das Jodidsalz in ausreichender Menge vorhanden ist, um die gewünschte Konzentration von Jod im Verlauf der Reaktion zur Bildung der gewünschten Jodophor-Verbindung zu ergeben. Die Mischung wird umgerührt und kann erwärmt werden, obgleich dies nicht kritisch ist, bis der Jodidgehalt bei Analyse nicht mehr länger bestimmbar ist. Die sich ergebende braun gefärbte Lösung wird dann auf Trockenheit konzentriert und führt zu einer im wesentlichen sauberen und reinen Jodophor-Verbindung, die ein vorbestimmtes Verhältnis von Jod zu polymerem Träger enthält. Es kann im Verlauf der Reaktion notwendig sein, zusätzliches Jodat und weiter Säure hinzuzugeben, um den pH-Wert der Reaktion auf dem erforderlichen Pegel zu halten, jedenfalls damit er auf der sauren Seite während der Reaktionsperiode bleibt. Die als Ergebnis dieser Reaktion gebildeten Jodophore entsprechen in jeder Hinsicht den im Handel erhältlichen in der Literatur beschriebenen Produkten, zeichnen sich jedoch dadurch in eigentümlicher Weise aus, daß sie frei sind von Chloroform extrahierbarem unreagiertem Jod und praktisch ohne Jodidgehalt vorliegen.
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Die Lagerstabilität der nach dem vorstehend erläuterten Verfahren erhaltenen Jodophor-Verbindung übertrifft die Lagers'tabilität handelsüblicher Povidon-Jode und weiter wird kein Überschuß an aktivem Zusatz zur Bildung eines pharmazeutischen Gebindes mehr benötigt. Obgleich die Lagerstabilität für das hier beschriebene Povidon-Jod-Produkt ganz erheblich verbessert ist, so daß keine Überschußgabe mehr erforderlich ist, ist keinerlei Veränderung in der mikrobentötenden Fähigkeit der daraus gebildeten Präparate zu beobachten. Dosisgebinde, die mit dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Povidon-Jod zusammengestellt werden, behalten ihr breites Spektrum antimikrobischer Potenz über ihre gesamte Lagerfähigkeit, was durch Testversuche demonstriert werden kann, und sie sind den nach den älteren Verfahren hergestellten Jodophor-Präparaten weit überlegen.
Es wurde weiter gefunden, daß das Verfahren zur Bildung eines Jodophors auf die Herstellung anderer Jodophor-Komplexe enthaltend nicht-ionische, kationische und anionische Reinigungsträger angewandt werden kann. So zum Beispiel auf eine Jodophor-Verbindung, die mit einem handelsüblichen nichtionischen oberflächenaktiven Mittel hergestellt wurde, beispielsweise den flüssigen nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln vom Polyglykoläther-Typ, die durch Kondensieren von Alkylenoxiden mit wasserunlöslichen organischen Verbindungen erhalten werden, die wenigstens sechs Kohlenstoffatome enthalten und einen aktiven Wasserstoff aufweisen/ wie etwa organische Hydroxyverbindungen, d.h. Alkohole, Phenole, Thiophene, primäre und sekundäre Amine, Carboxyl- und Sulfonsäuren und ihre Amide. Nicht-ionische oberflächenaktive Mittel vom PoIyglykoläther-Typ dieser Klasse sind an sich bekannt und sind zusammen mit ihren Herstellungsverfahren etwa in den US-Patentschriften 1 970 578 und 2 213 477 beschrieben.
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Diese Mittel können durch die allgemeine Formel dargestellt werden?
wobei R den Rest einer organischen Verbindung enthaltend, einen aktiven Wasserstoff und R1 Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl und 'n' eine ganze Zahl von 3 bis 1OQ oder höher, gewöhnlich jedoch von 6 bis 50, bedeuten, piese Verbindungen werden leicht durch die in den US-Patentschriften 1 970 578 und 2 213 477 beschriebenen Verfahren erhalten, indem Polyglykoläther, der die erforderliche Anzahl von Alkylenoxy-Gruppen enthält, oder ein A^kyl-enoxid, gewöhnlich Äthylenoxid, Propylenoxid oder Butalenaxid, mit einer wasserunlöslichen organischen Verbindung enthaltend wenigstens 6 Kohlenstoffatome und einen aktiven Wasserstoff, beispielsweise ein Alkylphenol, kondensiert wird.
Andere Teile der Gruppe nicht-ionischer oberflächenaktiver Mittel können ebenfalls in diesem neuen Verfahren zur Herstellung von Jodophoren verwendet werden, beispielsweise die Klasse von nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln (surfactants), die sich durch die Kondensation von PoIyoxypropylenglykol mit Äthylenoxid enthaltend verschiedene Kettenlängen charakterisiert. Solche nicht-ionischen Mittel sind in der US-Patentschrift 2 674 619 beschrieben und sind von der allgemeinen Formel:
HO-(C2H4O)z(C3H6)y(C2H4O)z- H
wobei Y wenigstens gleich 15, und (C3H4) z+z' gleich 20 - 90 Prozent des Gesamtgewichts der Verbindung betragen. Diese nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel sind im Handel unter dem Namen Pluronics bekannt, das ein Produkt der Wyandotte Chemical Corporation, Wyandotte, Michigan, ist, und auf diese nicht-ionischen Verbindungen wird hiernach der Einfachheit halber unter der Bezeichnung Pluronics Bezug genommen.
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Ein geeigneter nicht-ionischer oberflächenaktiver Jodophor-Komplex kann durch Auflösen einer hinreichenden Menge beispielsweise zwischen 90 und 99 % des gewählten nichtionischen oberflächenaktiven Mittels beispielsweise Octylphenoxypoly-(Äthylenoxy)-Äthanol mit R einer Octylphenoxy-Gruppe und R1 einem Wasserstoff und η = 9 in angesäuertem Wasser hergestellt werden, wobei von 1 bis 12 Gramm Jodid-Ion zugegeben wird, das aus einem löslichen Jodidsalz enthaltend Jodwasserstoffsäure gewonnen ist, und von 0,1 bis 1,0 Gew.% Jodat-Ion hinzugegeben wird, während der pH-Wert der Lösung auf einem Wert unter 3 gehalten wird. Eine starke Braunfärbung entwickelt sich sofort, wenn die exothermische Reaktion fortschreitet und die Mischung gerührt wird, während der pH-Wert überwacht und kleine Zugaben von Jodat-Ion hinzugegeben werden, bis nicht mehr länger frei analysierbares Jodid-Ion vorhanden ist. Das Rühren wird wenigstens eine Stunde lang fortgesetzt, wonach das Lösungsmittel verdampft wird.
Die gebildete nicht-ionische Jodophor-Verbindung enthält einen titrierbaren Jodgehalt zwischen 1 und 10 % je nach dem Verhältnis von Jod zu dem gewählten nicht-ionischen Mittel. Das Produkt zeichnet sich dadurch aus, daß der Jod-Dampfdruck praktisch nicht vorhanden ist, so daß keine positive Stärke-Joddampf-Reaktion erhalten wird und die Unlöslichkeits-Charakteristik des elementaren Jods hat sich so verändert, daß es wasserlöslich ist. Das Produkt zeigt jetzt sämtliche Eigenschaften der Jodophore; d.h. der Jodgehalt wird durch Chloroform nicht extrahiert und der Joddampfdruck ist im wesentlichen beseitigt. Auf der Haut aufgetragene pharmazeutische Produkte können bandagiert werden und die wässrige Löslichkeit des Jods hat sich vom unlöslichen Zustand in den löslichen Zustand verändert. Weiter ist die Toxizität des elementaren Jods
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drastisch reduziert, und die erhaltene Verbindung ist bisherigen Produkten ihrer Art weit überlegen trotz der Veränderungen in den physikalischen und chemischen Eigenschaften. Von besonderem Vorteil dieses neuen Produktes ist es im Vergleich zu den nach den älteren Verfahren hergestellten Produkten, daß es weniger reizt als jene Jodid und elementares Jod als Verunreinigungen enthaltende Verbindungen, und daß es eine weit bessere Lager-Lebensdauer beim Altern hat als bisher bekannt.
Anstelle von Octylphenoxypoly-(Äthylenoxy)-Äthanol können andere Glieder dieser Klasse von nicht-ionischen Reinigungsmitteln substituiert werden, wie beispielsweise Nonylphenoxypoly-(Äthylenoxy)-Äthanol.
Es hat sich ergeben, daß ein anionischer Jod-Komplex ebenfalls hergestellt werden kann, indem Stoffe der Gruppe der anionischen oberflächenaktiven Mittel verwendet werden, die durch die Formel
R-N-CH2-CHx-SO3 Y
R1
repräsentiert werden können, wobei R das radikal C H(2x + 1)C0; und χ eine ganze Zahl zwischen 5 und 17 ist, und wobei R aus der Stoffgruppe gewählt wird, die Wasserstoff, (C..-C.)-Alkyl und Cyclohexyl-Reste enthält, und Y aus der Stoffgruppe gewählt wird, die aus salzbildenden Kationen besteht. Bevorzugte anionische Reinigungsmittel sind die bekannten Gruppen der anionischen oberflächenaktiven Mittel, die als Alkynoyl-Taurat und Alkylaryl-Sulfonate wie etwa Alkylbenzol-Natriumsulfonat und Alkylnaphthyl-Natriumsulfonat bekannt sind.
Wenn es gewünscht ist, anionische Reinigungsmittel als Träger für das Jod bei der Zubereitung von Jodophoren zu verwenden, dann kann das oben beschriebene Produkt verwendet
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werden, in dem 90 bis 99 Gew.% der gewählten anionischen Jodträger mit 1 bis 10 Gew.% Jodid-Ion vermischt werden und das ganze in angesäuertem Wasser aufgelöst wird. Dann werden 0,1 bis 1,0% Jodat-Ion langsam hinzugegeben, bis kein weiteres Jodid-Ion in der Lösung durch Tests als vorhanden festgestellt werden kann. Das Lösungsmittel wird eingedampft, so daß sich ein Jodophor-Komplex in im wesentlichen reiner Form ergibt.
Wenn ein kationischer Reinigungsmittel-Jodophor gewünscht ist als Jod-Träger, dann können die bekannten kationischen oberflächenaktiven Verbindungen, wie beispielsweise quaternäre Ammoniumsalze, verwendet v/erden, wie etwa diejenigen, die durch Alkylierung der Fettamine erhalten werden, Fettaminsalze mit gerader Kette und 8 bis 18 Kettenkohlenstoffatomen, wie beispielsweise Octadecylamin, Aminoamid und Imidazolin können ebenfalls verwendet werden. Der oben erwähnte HerstellungsprozeiB führt zu einem überlegenen Jodophor gegenüber den Jodophoren gemäß den bisher bekannten Herstellungsverfahren.
Wenn ein kationischer Reinigungsmittel-Jodophor hergestellt werden soll, dann können die gleichen Verhältnisse der Reagenzien verwendet werden, d.h. von 90 bis 99 Gew.% des gewählten kationischen Reinigungsmittels werden in einer angesäuerten wässrigen Lösung aufgelöst und von 1 bis 10 Gew.% Jodid-Ion zugegeben und außerdem werden noch 0,01 bis 1,0 % Jodat-Ion hinzugefügt. Die Mischung wird so lange gerührt, bis kein Jodid-Ion mehr als vorhanden nachgewiesen werden kann.
Der gebildete kationische desinfizierende Jodophor wird in im wesentlichen reiner Form gewonnen und zeigt außerordentliche Stabilität.
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Es ist bekannt, daß Jodid-Ionen für die Löslichkeit des Jods erforderlich sind und daß Jodid-Ionen für die Bildung nicht-ionischer und anionischer Jodophor-Präparate wesentlich sind, obgleich behauptet worden ist, daß kationische Jodophor-Präparate nicht von der Menge des vorhandenen Jodid-Ions abhängen. Es ist nun genau diese Eigenschaft der Jodid-Ionen, die zu einigen der beobachteten Probleme mit Jodophor-Präparaten Anlaß geben, die ihre Toxizität und Stabilität beeinträchtigen. Weiter geben Jodophor-Verbindungen, wenn sie in Wasser aufgelöst sind, eine gewisse Konzentration an Jodid-Ionen, die als Autokatalysator zur weiteren Zersetzung und zum weiteren Abbau der Verbindung beim Altern wirken. Daher gibt die United States Pharmacopeia eine Grenze für die Jodid-Konzentration für ihren offiziellen Jodophor, die bei nicht mehr als 6,6 % liegt und selbst dies wird als hoch angesehen. Der Jodid-Gehalt einiger Jodpräparate bleibt so hoch wie 10 bis 15% und selbst höher wegen der Umsetzung des titrierbaren Jodgehalts in Jodwasserstoffsäure bei Wechselwirkung mit dem Lösungsmittel und dann Umsetzung in Jodid-Salze durch Reaktion mit den enthaltenen metallischen Komponenten.
Unabhängig vom Herstellungsverfahren der Jodophor-Verbindungen können somit selbst jene Verbindungen, die als Ausgangsstoff weniger oder mehr Jodid-Ionen haben, wenig oder mehr Jodid-Ionen als Verunreinigung enthalten. Wenn eine pharmazeutische Dosismenge präpariert wird, wird eine gewisse Menge an Jodid-Ionen gebildet und dies unterstützt den Abbau der Verbindung beim Altern.
Es hat sich ergeben, daß durch Zugabe von 0,1 bis 1,0 Gew.% von Jodat-Ionen bei der Herstellung der pharmazeutischen Gebinde, die Jodophor-Verbindungen enthalten, die durch das Jodid-Ion bewirkte Instabilität neutralisiert
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werden kann, so daß kein merkbarer Abfall an titrierbarem Jodgehalt nach. Zumessung dieser Gebinde mehr auftritt, Das Verfahren spart Kosten ein, weil die Zugabe überschüssiger Jodophormengen, um dadurch den Abfall freien Jods während des Selbstabbaus der Jodophor-Verbihdung zu kompensieren, jetzt nicht mehr nötig ist, und die sich, ergebenden Präparate besitzen einen gleichförmigeren wie auch reproduzierbaren konstanten Pegel an titrierh.arem Jod und einer anti-mikrobiellen Wirksamkeit als das bislang im Handel erhältliche Produkt.
Es hat sich unerwarteter Weise ergeben, daß diese Eigenschaft zur Verbesserung der Stabilität und Wirksamkeit der Jodophor-Verbindungen ohne die Notwendigkeit eines sauren pH-Wertes für das pharmazeutische Gebinde erhalten werden kann, so daß die für die Verwendung für offene Wunden vorgesehenen Präparate auf diese Weise geschützt werden können. Die richtige Menge an Jodat-Ion wird dem pharmazeutischen Jodophor-Präparat mit der Zugabe des Jodophor-aktiven Bestandteils zugegeben, so daß das Jodid-Ion, das in dem aktiven Bestandteil vorliegt, sofort neutralisiert und die Bildung weiterer Jodid-Ione vermieden wird. Die Zugabe des Jodat-Ions kann unmittelbar vorher, gleichzeitig oder unmittelbar nach der Zugabe der aktiven Jodophor-Verbindung beim Herstellungsverfahren ausgeführt werden.
Eine nützliche Anleitung für die zuzugebende Jodat-Ionen-Menge ist ein Gewichtsteil Jodat-Ion (1O3) auf je fünf Gewichtsteile Jodid-Ion. Während diese Richtschnur zur Berechnung der benötigten Reagenzien nütztlich ist, sind wie bei allen Herstellungsverfahren in großem Maßstab diese Verhältnisse sehr allgemein. Es wird vorgezogen, daß die zuzugebende Jodat-Ionenmenge eine ausreichende Ionenmenge ist, die durch Versuch bestimmt wird.
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Zum besseren Verständnis der Erfindung ist die Ausführungsform vorstehend anhand des Jodat-Ions erörtert worden. Es hat sich jedoch ergeben, daß auch andere Substanzen in der gleichen Weise wie oben beschrieben verwendet werden können, und zu dem gleichen Ergebnis führen. Die gemeinsame Eigenschaft, d>e für alle diese anderen Gruppen wesentlich ist, ist ihre Fähigkeit, als eine oxidierende Stabilisierverbindung, zu dienen. Somit sind nicht beschränkende Beispiele alternativer Stoffe, die als stabilisierende Verbindung im Rahmen der Erfindung eingesetzt werden Können, die folgenden: ·
a) Bromat-Ion (BrOZ), das zweckmäßig in einem Verhältnis von einer molaren Fraktion Bromat-Ion auf je1 sechs molare Fraktionen vorhandenem Jodid-Ion verwendet wird;
b) Chlorit-Ion (ClOl), das zweckmäßig in einem Verhältnis von einer molaren Fraktion Chlorit-Ion auf je vier molare Fraktionen vorhandenem Jodid-Ions verwendet wird;
c) Chromat-Ion (Cr^OZ) , das zweckmäßig in einem Verhältnis von einer molaren Fraktion Chromat-Ion auf je sechs molare Fraktionen vorhandenem Jodid-Ion verwendet wird;
d) Wasserstoff-Peroxid, das zweckmäßig in einer Menge von einem Gramm Mol Wasserstoff-Peroxid auf je zwei molare Fraktionen vorhandenem Jodid-Ion verwendet wird;
e) Hypochlorit-Ion (OCl ), das zweckmäßig in einem Verhältnis von einer molaren Fraktion Hypochlorit-Ion auf je zwei molare Fraktionen Jodid-Ion verwendet wird.
f) Nitrit-Ion (NO2), das zweckmäßig in einer Menge von einer Gramm Mol Franktion Nitrit-Ion für jede molekulare Fraktion vorhandenen Jodid-Ions verwendet wird.
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g) Permanganat-Ion (MnoT) , das zweckmäßig in einem Verhältnis von einer molaren Fraktion Permanganatlon auf je fünf molare Fraktionen vorhandenen Jodid-Ιοηε verwendet wird; und
h) Persulfat-Ion (S2Og), das in einem Verhältnis von einer molaren Fraktion Persulfat-Ion auf zwei Fraktionen vorhandenen Jodid-Ions verwendet
Bei Verwendung der vorstehend genannten alternativen j3ta<bilisierverbindungen entweder zur Herstellung einer Jadophor-Verbindung oder für die Stabilisierung einer Jodophar enthaltenden pharmazeutischen Dosisform, wird entsprechend den oben beschriebenen Verfahren und den angegebenen allgemeinen Proportionen das gewählte Stabilisiermittel zweckmäßigerweise langsam zugegeben, wobei der Jodid-gehalt festgestllt wird, bis kein weiteres Jodid-Ion ermittelt werden kamit
Die hier beschriebenen stabilisierenden Ionen werden aus einem Alkalisalz von der Art abgeleitet, die solche Ionen abgeben, beispielsweise Kalium-, Natrium-, Lithium-, Magnesium-, Kalzium-, Ammonium- und andere ähnliche Metall-Jodatsalze, die das jeweilige Ion während des Jodophor-Herstellungsverfahrens freisetzen. Während es nicht notwendig ist, für alle üblichen Verwendungsarten der Jodophor-Verbindungen den kleinen verbleibenden Rest an Metall-Ion zu beseitigen, kann dieser weitere Reinigungsschritt leicht durch einfache Dialyse mit destilliertem Wasser auf Wunsch ausgeführt werden, da die löslichen Metall-Ionen durch die üblichen halb-durchlässigen Membrane, die bei der Dialyse Reinigung verwendet werden, diffundieren, während jedoch die gebildete Jodophor-Verblndung wegen ihres großen Molekulargewichts nicht dialysiert und in Lösung bleibt.
Es wurden angesäuerte wässrige und/oder wässrig/organische Lösungsmittel für die Herstellung der aktiven Jodophor-
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Verbindung oder für die Stabilisierung der jeweiligen Dosisform genannt, die die Jodophor-Verbindung enthalten. Ein derartiges Lösungsmittel muß ein polares oder halbpolares Lösungsmittel sein, beispielsweise Wasser, flüssige Alkohole, wie etwa Methynol, Äthanol, Propanol, Isopropyl, Butanol, Isobutylalkohol und andere flüssige Alkohole bis zu den Alkoholen, die 10 Kohlenstoffatome in Kettenlänge haben, sowie Azeton. Glyzerin, Propylenglycol und die flüssigen Polyoxyäthylenglykole können ebenfalls als Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren dienen. Die verschiedenen organischen polaren Lösungsmittel sind an sich wohlbekannt und sind zum Erreichen spezieller Zwecke nützlich, obgleich sie nicht gerade billig sind. Die genaue Menge an Wasser, wässrigem polarem Lösungsmittel, das erfindungsgemäß notwendig ist, ist nur sehr klein. Allgemein sollte die Menge so sein, daß sie für das Auflösen des Jodid-Ions und für das das Reagens stabilisierende Ion ausreicht. Es hat sich ergeben, daß Mengen von Wasser und anderen polaren Lösungsmitteln von etwa 1 Gewichtsprozent des verwendeten Jodophors ausreichten, positive und vorteilhafte Ergebnisse zu erzielen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, beschränken sie jedoch nicht.
BEISPIEL 1
In einen mit einem Rührer und einem Einlaßrohr versehenen geeigneten Glasbehälter wird eine Lösung von 10 g Polyvinylpyrrolidon (Povidon) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 40.000 gegeben und in 50 ml angesäuertem destilliertem Wasser (pH-Wert unter 4) aufgelöst. Es wird mit dem Rühren begonnen und ein Gramm Kalium-Jodid wird zugegeben. Wenn das Kalium-Jodid aufgelöst ist, wird eine Lösung von 0,1 molarem Kalium-Jodat in kleinen Gaben zugegeben. Allgemein ist etwa 1 Gramm Kalium-Jodat erfor-
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derlich, das vorhandene Jodid-Ion vollständig zu eliminieren und Polyvinylpyrrolidon-Jod zu ergeben. Das Rühren wird fortgesetzt, bis kein positiver Test auf freies Jodid-Ion mehr erhalten wird.
Bei Zugabe des Jodat-Ions tritt sofort eine tiefbraune Färbung auf, die sich mit weiteren Jodat-Ion-Gaben und fortschreitendem Prozeß vertieft. Nach etwa einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur hat sich die Reaktion stabilisiert, so daß das Rühren beendet werden kann und das ganze über Nacht beiseitegestellt werden kann. Das Lösungsmittel wird dann durch Eindampfen unter Vakuum wiedergewonnen, und es ergibt sich Povidon-Jod. Das gebildete Povidon-Jod ist ein rötlich-braunes, frei fließendes Pulver, das 9,95 % freien Jods enthält, gemäß Bestimmung durch Thiosulfat-Titrierung und seine Kjeldahl-Stickstoffanalyse ergibt 10,1 %. Der Aschegehalt ist 0,01 % und der Jodid-Gehalt ist Null.
Das auf diese Weise gebildete Povidon-Jod ist in Wasser, Äthylalkohol und Azeton vollständig löslich. Es ist in Tetrahydrofuran, Äthylazetat, Hexan und Kohlenstofftetrachlorid unlöslich. Wenn es mit Dioxan behandelt wird, quillt das Polyvinylpyrrolidon, löst sich jedoch nicht auf. Der Dampfdruck des gebildeten Polyvinylpyrrolidon-Jods ist kleiner als 0,01 bei 500C und es stellt sich kein positiver Jod-Stärke-Test für Joddampf ein.
Das wie erläutert erhaltene Polyvinylpyrrolidon-Jod kann über sehr lange Zeiten in trockener Form in abgeschlossenen Behältern ohne Verlust an Jod selbst bei erhöhten Temperaturen gelagert werden.
Das gebildete Polyvinylpyrrolidon-Jod ist praktisch nicht giftig und nicht ätzend für menschliche und tierische
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Haut und tötet im Kontakt Bakterien, Viren, Pilze, Protozoen und Hefe. Es ist sporentötend und sein antimikrob'ielles Aktivitätsspektrum ist parallel dem 4-m Handel erhältlichen Povidon-Jod.
BEISPIEL 2
Statt dem im Beispiel 1 benutzten Povidon, dessen mittleres Molekulargewicht 40.000 beträgt, können andere Polyvinylpyrrolidon-Polymere verwendet werden, deren Molekulargewicht von 10.000 bis 700.000 reichen kann. Die übrigen Verfahrensschritte sind die gleichen. Der Unterschied in den Eigenschaften des gebildeten Povidon-Jod-Isophors liegt in seinen Löslichkeitseigenschaften in einem wässrigen Lösungsmittel und nicht im antimikrobiellen Spektrum. Je unlöslicher die Verbindung ist, desto länger dauerte es, um eine äquivalente antimikrobielle Wirkung zu erzielen.
BEISPIEL 3
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Polyvinylpyrrolidon, das praktisch frei von Jodid-Ionen ist, sieht vor, 90 Gewichtsteile Povidon mit Molekulargewicht zwischen 10.000 und 700.000, wie etwa in dem Ü.S.P. XIX, Seite 395, beschrieben, mit 10 g elementarem Jod und 0,4 g Kalium-Jodat zu kombinieren. Die Mischung wird in einer Kugelmühle etwa 4 Stunden lang innig gemahlen oder in einem konventionellen Mischer 12 Stunden lang umgewälzt. Das sich ergebende Pulver ergibt nach Auslösung in Wasser im wesentlichen 10 Gewichtsprozen titrierbares Jod mit weniger als 1 % Jodidgehalt. Es benimmt sich in allen übrigen Aspekten wie bekanntes Povidon-Jod mit der Ausnahme, daß es keinen anfänglichen Abfall an titrierbarem Jod bei Auslösung in wässrigen Lösungsmitteln zeigt, wie das von den bekannten Produkten her bekannt ist.
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Das vorstehende Verfahren zur Herstellung von Povidon-Jod kann auch in Lösung ausgeführt werden, wobei QO Gewichtsteile Povidon in 50 ml destilliertem Wasser aufgelöst werden und 10g elementaren Jods unter Rühren zugegeben werden. Kalium-Jodat in 0,1 g Zugaben wird sofort nach Zugabe von elementarem Jod zugegeben.
Die Lösung wird periodisch untersucht, um die Abwesenheit des Jodid-Ions zu bestimmen. Wenn die Reaktion abgeschlossen ist, was sich am Fehlen von Jodid-Ionen zeigt, werden zusätzliche 0,1 g Kalium-Jodat zugegeben und das Ganze über Nacht beiseitegestellt. Die sich ergebende Lösung enthält Ppvidon-Jad, das sämtliche Anforderungen gemäß U.S.P. XIX, Seite '395, erfüllt. Das gebildete Povidon-Jod kann durch Vakuum-Destillation aus dem Lösungsmittel auf Wunsch isoliert werden.
BEISPIEL 4
Polyvinylpyrrolidon-Jod-Verbindungen, die von 1 bis 30 Gew.% freien titrierbaren Jods enthalten, können in der oben beschriebenen Weise dadurch erhalten werden, indem das Verhältnis der zu verwendenden reagierenden Stoffe geeignet eingestellt wird. Das bevorzugte Verhältnis von
Jodat-Ion zu Jodid-Ion beträgt 1 Gramm Mol Jodat-Ion-Fraktion für je 5 g Mole verwendeter Jodid-Ion-Fraktionen und 0,04 Gew. % Jodat-Ion für jedes Gewichtsprozent verwendeten elementaren Jods. Die übrigen Verfahrensschritte sind die gleichen.
BEISPIEL 5
Wenn eine nicht-ionische oberflächenaktive Jodophor-Verbindung hergestellt werden soll, dann wird 50 g einer nicht-ionischen reinigenden Verbindung, die vorstehend als
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Pluronics definiert und in der US-Patentschrift 2 674 beschrieben ist, in 250 ml Wasser, das auf pH = 3 sauer eingestellt ist, aufgelöst, und dazu werden 20 g Kalium-Jodid gegeben und der pH-Wert wird wieder auf weniger als 3 eingestellt. Die Mischung wird gerührt, bis vollständige Auflösung erreicht ist, und 2 g Kalium-Jadat: werden in kleinen Gaben zugegeben, bis kein Jodid-Ion. übrigbleibt. Die Mischung wird 4 Stunden lang gerüjirfc und über IJacht beiseitegestellt. Am nächsten Tag das Lösungsmittel entfernt und die nicht-ionische Jod-Verbindung erhalten, die chemisch der Verbindung Poly(oxyäthylen)-poly(oxypropylen)-poly(oxyäthylen)-Jod mit 23 % per Titration freiem Jod entspricht. Der gebildete nicht-ionische keimtötende Jodophor ist in Wasser löslich und besitzt das volle Spektrum der antimikrob.:j.-schen Eigenschaften, die für elementares Jod bekannt sind, hat jedoch dessen Dampfdruck nicht und es fehlen die auf Gewebe ätzend wirkenden Eigenschaften.
Jeder Stoff der Pluronic-Gruppe der nicht-ionischen keimtötenden Polyol-Verbindung kann in gleichen Mengen entsprechend ersetzt werden und ergibt die jeweilige Jodophor-Verbindung. Solche pluronischen Polyole sind von der BASF, der Wyandotte Corporation in Wyandotte, Michigan, erhältlich und in der US-Patentschrift 2 674 619 beschrieben.
BEISPIEL 6
Anstelle der vorstehend genannten Pluronics können äquimolare Mengen ersetzt werden durcheine nicht-ionische keimtötende Polyglykoläther-Verbindung von der allgemeinen Formel:
R (- CHRr -CHR' -0-^—H
wobei R den Rest einer organischen Verbindung mit aktivem Wasserstoff, R1 Wasserstoff oder ein niedrigeres Alkyl
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und η eine ganze Zahl von 3 bis 100 oder höher, gewöhnlich ,edoch von 6 bis 50 bedeuten. Diese Verbindungen werden leicht nach Verfahren erhalten, die in den US-Patentschriften 1 970 578 und 2 213 477 beschrieben sind, indem exn Polyglykoläther, der die erforderliche Anzahl von Alkylenoxy-Gruppen enthält, oder ein Alkylenoxid, gewöhn-I1Ch Athylenoxid, Propylenoxid oder Butylenoxid, mit einer wasserunlöslichen organischen Verbindung enthaltend wenigstens 6 Kohlenstoffatome und einen aktiven Wasserstoff beispielsweise einem Alkylphenol, kondensiert wird.
Ein geeignetes Beispiel eines Stoffes aus dieser Klasse der Verbindungen ist Octylphenoxypoly-(Xthylenoxy)-Xthynol wobei R eine Octylphenoxy-Gruppe und R- ein Wasserstoff ' ist und η neun beträgt.
in einem geeigneten Glasbehälter werden 9,9 g Octylphenoxypoly-(Äthylenoxy)-Äthanol eingegeben und in 50 ml Wasser aufgelöst, wozu 0,1 g Kalium-^did gegeben werden. Die Mischung wird dann auf einen ph-Wert von unter 3 angesäuert und 0,02 g Jodat-Ion werden unter Rühren zugegeben Nach dem Stehenlassen für 24 Sturden wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und es wird das Octylphenoxypoly- (Äthylenoxy) -Äthanol-Jod in in wesentlichen reiner Form ohne Jodid-Ionen erhalten.
Andere Stoffe dieser'Klasse der nicht-ionischen Reinigungsmittel können in äguimolaren Proportionen verwendet werden wenn eine andere Jodophor-Verbindung erhalten werden soll '
BEISPIEL 7
Wenn ein anionisches Reinigungsmittel zur Herstellung einer Jodophor-Verbinäung verweiüet werden soll, dann
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werden 10 Teile des Oleinsäure-Esters von Natrium-Isothionat in 50 ecm Wasser und 1 Teil Jodwasserstoffsäure 'in 10 ecm Wasser aufgelöst und zugegeben. Die Mischung wird umgerührt und 0,1 Teil Kalium-Jodat werden hinzugegeben, woraufhin die Lösung dunkelbraun wird. Die Mischung wird über Nacht beiseitegestellt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.
Die gebildete Jodophor-Verbindung ist keimtötend und kann zur Herstellung pharmazeutischer Gebinde verwendet werden. Sie ist in Lösung wie auch im isolierten Zustand stabil.
Anstelle des Oleinsäure-Esters von Natrium-Isothionat kann eine äquimolare Menge von Kokusnußsäure-Ester von Natrium-Isothionat, Natrium-N-methyl-N-oleoyl-Taurat, Natrium N-methyl-N-"Kokosnuß-ölsäure-Taurat, Natrium N-methyl-N-"Großölsäure"-Taurat, Natrium N-cyclohexyl-N-Palmitoyl-Taurat, Natrium N-methyl-N-palmitoyl-Taurat, Natrium N-methyl-N-"Talgsäure"-Taurat zur Bildung der entsprechenden Jodophor-Verbindung ersetzt werden.
BEISPIEL 8
Wenn ein kationisches keimtötendes Jodophor-Produkt gewünscht wird, dann werden 90 Gewichtsteile Octadecylamin in 500 ml Wasser aufgelöst, das auf den pH-Wert = 2 angesäuert wird. 12 Gewichtsteile von Jodid-Ion, geliefert von Kalium-Jodid, werden zusammen mit 0,5 % Kalium-Jodat-Ion zugegeben. Der pH-Wert wird sorgfältig überwacht, damit er über den Wert 3 nicjyt ansteigt. Die Mischung wird umgerührt und auf das Vorhandensein von Jodid geprüft, und wenn der Test auf Jodid-Ion nicht länger positiv ausfällt, kann die gebildete Octadecylamin-Jod-Jodophor-Verbindung daraus isoliert werden. Das Produkt ist keimtötend und kann unbelebte Oberflächen gegenüber mikrobischer Verschmutzung sterilisieren.
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BEISPIEL 9
Anstelle des vorstehend beschriebenen Kalium-Jodids können auch äquimolare Mengen eines in dem gewählten Reaktionslösungsmittel löslichen Jodidsalzes verwendet werden, wie beispielsweise Natriumiodid, Lithium-Jodid, KaIzium-Jodid und Magnesium-Jodid wie auch Jodwasserstoffsäure.
BEISPIEL 10
Anstelle von Kalium-Jodat oder des oben beschriebenen Jodat-Ions können äquimolare Gewichtsteile anderer Stabilisierverbindungen verwendet werden, wie beispielsweise das Bromat-Ion, Chlorit-Ion, Chromat-Ion, Wasserstoffperoxid, Hypochlorit-Ion, Nitrat-Ion, Permanganat-Ion und Persulfat-Ion. Wenn diese Stoffe verwendet werden, empfehlen sich die folgenden Mengen:
a) Bromat-Ion (BrO .,) , zweckmäßig im Verhältnis von einer molaren Fraktion Bromat-Ion auf je sechs molare Fraktionen Jodid-Ion;
b) Chlorit-Ion (C1O~2), zweckmäßig im Verhältnis von einer molaren Fraktion Chlorit-Ion auf je vier molare Fraktionen Jodid-Ion;
c) Chromat-Ion (Cr2O7); zweckmäßig in einem Verhältnis von einer molaren Fraktion Chromat-Ion auf je sechs molare Fraktionen Jodid-Ion;
d) Wasserstoff-Peroxid zweckmäßig in einer Menge von einem Gramm Mol Wasserstoff-Peroxid auf je zwei molare Fraktionen an Jodid-Ion;
e) Hypochlorit-Ion (C10~), zweckmäßig in einem Verhältnis von einer molaren Fraktion Hypochlorit-Ion auf je zwei molare Fraktionen Jodid-Ion;
f) Nitrat-Ion (NO2") zweckmäßig in einer Menge von einer Gramm molaren Fraktion Nitrat-Ion auf jede Gramm molekulare Jodid-Ion Fraktion;
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g) Permanganat-Ion (MnO.), zweckmäßig in einem Verhältnis von einer molaren Fraktion Permanganat-Ion 'auf je fünf molare Fraktionen Jodid-Ion; und
h) Persulfat-Ion (S2Og), zweckmäßig im Verhältnis einer molaren Fraktion Persulfat-Ion auf je zwei molare Fraktionen Jodid-Ion.
Die übrigen Verfahrensschritte sind die gleichen.
BEISPIEL 11
Wenn die verunreinigenden Jodid-Ionen beseitigt werden sollen und die Bildung von Jodid-Ion während der Herstellung eines pharmazeutischen Gebildes unterdrückt und/oder vermieden werden soll, dann kann von 0,001 bis 1,0 Gew.% Jodat beispielsweise in der Form von Kalium-Jodat der Zusammensetzung bei Zugabe der Jodophor-Verbindung zugefügt werden. Wenn daher eine Povidon-Jod-Lösung entsprechend den Vorschriften der United States Pharmacopeia XIX hergestellt werden soll, dann wird 0,005 bis 0,15 % Kalium-Jodat zu je 10 g Povidon-Jod zugegeben, je nach der Konzentration der vorhandenen Jodide. Man bemerke, daß der Grenzwert gemäß U.S.P. XIX einen Jodidgehalt nicht mehr als 6,6 % beträgt. Das V-rhältnis von Jodid-Konzentration in der aktiven Jodophor-Verbindung erstreckt sich auf jede pharmazeutische Dosisform, die Povidon-Jod enthält als das Jodat, sei es in der Form von Povidon-Jodsalbe, Povidon-Jod-Shampoo, Povidon-Jod-Spülmittel, sei es Povidon-Jod-Waschmittel, Povidon-Jod-Mundwasser, oder andere Povidon-Jod enthaltende pharmazeutische Gebinde.
Insgesamt wurde ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Jodophor-Verbindungen beschrieben, bei dem ein Ion aus der Gruppe der Jodate, Bromate, chlorite, Chromate, Hypochlorite, Permanganate und Persulfate sowie Wasserstoffperoxid, dem Jodträger zugegeben wird, der Povidon, '
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kationische, anionische und nicht-ionische keimtötende Verbindungen, und ein Jodid-Salz ist, was zu einer im wesentlichen sauberen Jodophor-Verbindung führt, cjiß praktisch frei von selbstzersetzter Jodid-Ionen-Verunreinigung und unreagiertem elementarem Jod ist, wobei diese Jodophor-Verbindung eine wesentlich verbesserte Stabilität zeigt. Das Verfahren ist auch zur Beseitigung vorhandener elementarer Jod-Verunreinigungen f Jodid-Verunreinigungen und zur Beseitigung titrierbaren Jods während der Herstellung pharmazeutischer Gebinde anwendbar, die jodophor-aktive Substanzen enthalten, wodurch die Stabilität und die Wirksamkeit des jeweiligen Produkts wesentlich verbessert werden.
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Claims (14)

EISENFÜHR & SPEISER Patentanwälte ChPL-Ing GÜNTHER EISENFÜHR DiPL-lNG DIETER K. SPEISER BREMEN Drrer.nat HORST ZIN.NGREBE UNS.ZE.CHEN: M 484 , ** Q * ' Anmelder/iNH: Mundipharjna AQ Aktenzeichen : Neuanme}.d.ung DATUM: 12. Mai 1978 MUNDIPHARMA AG, Alban-VorStadt 94, 4006 Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von Jodophor-Verbindungen sowie zur Stabilisierung Jodophor enthaltender pharmazeutischer Zusammensetzungen Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer organischen keimtötenden Jodophor-Verbindung, die im wesentlichen frei von Jodid-Verunreinigungen ist und daher nicht ätzend wirkt, bei dem eine organische Jodophor bildende Verbindung mit einem Jod zufügenden Mittel zur Reaktion gebracht wird, welches aus der Gruppe enthaltend elementares Jod, metallische Jodidsalze, die Jodid-Ion abgeben können, und Jodwasserstoffsäure gewählt ist, und zwar bei Anwesenheit von 0,005 - 1 Gew.% eines oxidierenden Stabilisators, der aus der Gruppe enthaltend Jodat-Ionen, Bromat-Ionen, Chlorit-Ionen, Chromat-Ionen, Hypochlorit-Ionen, Nitrat-Ionen, Permanganat-Ionen, Persulfat-Ionen und Wasserstoff-Peroxid gewählt ist, wodurch das Jod sich zur organischen Jodophor bildenden Verbindung addiert und den organischen Jodophor bildet, der frei von Jodid-Ionen ist und daher nicht ätzend wirkt.
TT7 / iT
ORIGINAL INSPECTED 809847/0930
D 2800 BREMEN 1 · EDUARD-GRUNOW-STRASSE 27 ■ TELEFON {O421 ) * 7 20 48 TELEGRAMMEFERROPAT ■ TELEX 02 44 020 FEPAT · BREMER BANK 100 9072 · POSTSCHECK HAMBURG ^25 57
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Jodophor bildende Verbindung Povidon gewählt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Jodophor bildende Verbindung ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel gewählt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Jodophor bildende Verbindung Octylphenoxypoly-(Äthylenoxy)-Äthanol gewählt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Jodophor bildende Verbindung Nonylphenoxypoly-(Äthylenoxy)-Äthanol gewählt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Jodophor bildende Verbindung das Kondensationsprodukt von Polyoxypropylen-Glykol mit Äthylenoxid gewählt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Jodophor bildende Verbindung ein anionisches oberflächenaktxves Mittel gewählt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Jodophor bildende Verbindung ein Alkylaryl-(Sulfonat)-Sulfonat gewählt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Jodophor bildende Verbindung ein kationisches Reinigungsmittel gewählt wird, das zur Gruppe bestehend aus quaternären Ammoniumsalzen, Fettaminsalze mit gerader Kette von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen in der Kette, Aminoamiden und Imidazolinen enthält-
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10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das das Jod zufügende Mittel ein metallisches Jodidsalz ist, das aus der Gruppe enthaltend Kalium-Jodid, Natrium-Jodid, Lithium-Jodid, KaIzium-Jodid, Magnesium-Jodid und Ammonium-Jodid gewählt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als oxidierender Stabilisator Kalium-Jodat gewählt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als oxidierender Stabilisator Ammonium-Persulfat gewählt wird.
13. Pharmazeutische keimtötende Jodophor-Zusammensetzung gemäß Anspruch 1.
14. Verfahren zur Beseitigung unreagierten Jods sowie Jodid-Verunreinigungen aus einer keimtötenden Jodophor-Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß von 0,001 Gew.% bis 1,0 Gew.% eines Ions zugegeben wird, das aus der Gruppe enthaltend Jodat-Ionen, Bromat-Ionen, Chloritlonen, Chromat-Ionen, Hypochlorit-Ionen, Nitrat-Ionen, P.ermanganat-Ionen, Persulfat-Ionen und Wasserstoff-Peroxid gewählt wird.
Γι 0984 7/093 fr
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PT (1) PT67861B (de)
SE (1) SE443700B (de)
ZA (1) ZA782026B (de)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3034290A1 (de) * 1979-09-21 1981-04-02 West Agro-Chemical, Inc., Westwood, Kan. Germizide, jodhaltige zusammensetzungen
DE3313655A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Euro-Celtique S.A., Luxembourg Pharmazeutisches jodophor-praeparat
DE4013118A1 (de) * 1989-04-28 1990-10-31 Harbor Ucla Med Ct Res Educat Povidon-iod-mittel zur ophthalmischen antimikrobiellen prophylaxe bei neugeborenen
EP0448288A1 (de) * 1990-03-21 1991-09-25 Euroceltique S.A. Jod enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
EP0496546A1 (de) * 1991-01-22 1992-07-29 Becton, Dickinson and Company Jodophor-Zusammensetzung mit erhöhter Stabilität
WO2000057703A1 (en) * 1999-03-26 2000-10-05 Ecolab Inc. Antimicrobial and antiviral compositions containing an oxidizing species
WO2000078150A1 (en) * 1999-06-21 2000-12-28 Symbollon Corporation Iodine germicides that continuously generate free molecular iodine
US6534075B1 (en) 1999-03-26 2003-03-18 Ecolab Inc. Antimicrobial and antiviral compositions and treatments for food surfaces
US6855328B2 (en) 2002-03-28 2005-02-15 Ecolab Inc. Antimicrobial and antiviral compositions containing an oxidizing species

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7902893L (sv) * 1979-04-02 1980-10-03 Astra Chem Prod Ab Desinfektionsmedel
US4310509A (en) * 1979-07-31 1982-01-12 Minnesota Mining And Manufacturing Company Pressure-sensitive adhesive having a broad spectrum antimicrobial therein
US4323557A (en) * 1979-07-31 1982-04-06 Minnesota Mining & Manufacturing Company Pressure-sensitive adhesive containing iodine
US4481167A (en) * 1980-04-11 1984-11-06 The Dow Chemical Company Sanitizing complexes of polyoxazolines or polyoxazines and polyhalide anions
EP0094219A1 (de) * 1982-05-07 1983-11-16 Diversey Corporation Germizide jodhaltige Zusammensetzungen
ATE23094T1 (de) * 1982-05-25 1986-11-15 Edward Sturdy Wilson Iodophore.
US4521403A (en) * 1983-01-20 1985-06-04 Simon Gilbert I Chemotherapeutic method for treating periodontal disease
IL70972A (en) * 1983-03-02 1987-10-30 Euro Celtique Sa Method of producing standardized iodophor preparations and iodophor preparations produced thereby
US4792445A (en) * 1983-11-04 1988-12-20 Mario Flores Rivera Highly stable free iodine iodophor compositions, process for preparing same and process for using same
US4567036A (en) * 1983-12-30 1986-01-28 Simon Gilbert I Chemotherapeutic method for treating periodontal disease, and composition therefore
US4946673A (en) * 1984-05-31 1990-08-07 Euroceltique, S.A. Iodine-containing germicidal preparations and method of controlling germicidal activity
US4575491A (en) * 1984-05-31 1986-03-11 Euroceltique, S.A. Method of controlling and determining germicidal activity
US4997625A (en) * 1985-08-07 1991-03-05 Simon Gilbert I Chemical sterilization
US4923677A (en) * 1985-08-07 1990-05-08 Roy T. Witkin Chemical sterilization
US4684519A (en) * 1986-04-09 1987-08-04 Gaf Corporation Method of preparing a polyvinylpyrrolidone-halogen complex of improved stability
US4842858A (en) * 1987-03-03 1989-06-27 Gaf Corporation Polymeric halophors
US4830851A (en) * 1987-03-03 1989-05-16 Gaf Corporation Polymeric halophors
ATE198400T1 (de) * 1987-07-01 2001-01-15 Novapharm Res Pty Ltd Biozide zusammensetzung
US5409697A (en) * 1987-07-01 1995-04-25 Novapharm Research Pty. Ltd. Biocidal composition
US5066497A (en) * 1988-07-28 1991-11-19 Albert L. Jacobs, Jr. Antimicrobial veterinary compositions and methods
US4935248A (en) * 1988-07-28 1990-06-19 Albert L. Jacobs Antimicrobial veterinary compositions and methods
US4904480A (en) * 1988-09-19 1990-02-27 Becton, Dickinson And Company Radiation compatible iodine formulation
US4996048A (en) * 1988-11-30 1991-02-26 Euroceltique, S.A. Stabilizing packaged iodophor and minimizing leaching of iodine through packaging
US4865752A (en) * 1988-12-05 1989-09-12 Jacobs Albert L Separation and filtration membranes and their regeneration
US4978527A (en) * 1989-04-10 1990-12-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Film-forming emulsion containing iodine and methods of use
IE63315B1 (en) * 1989-04-24 1995-04-05 Becton Dickinson Co Radiation sterilizable antimicrobial ointment and process to manufacture
US5019380A (en) * 1990-04-27 1991-05-28 Bausch & Lomb Incorporated Novel antimicrobial compositions and process for preparing the same
US5261353A (en) * 1990-11-05 1993-11-16 Stevenson Dale V Udder care plus indicator
US5229027A (en) * 1991-03-20 1993-07-20 Colgate-Palmolive Company Aqueous liquid automatic dishwashing detergent composition comprising hypochlorite bleach and an iodate or iodide hypochlorite bleach stabilizer
US5130124A (en) * 1991-05-01 1992-07-14 Isp Investments Inc. Stabilized, aqueous, film-forming antimicrobial compositions of hydrogen peroxide
US5180061A (en) * 1991-09-09 1993-01-19 Becton, Dickinson And Company Stable iodophor in polyurethane foam
AU2511392A (en) * 1991-10-08 1993-05-03 Isp Investments Inc. Process for preparing pvp-iodine product
US5152987A (en) * 1991-10-08 1992-10-06 Isp Investments Inc. Process for preparing water-insoluble PVP-iodine product
ES2155066T3 (es) * 1992-03-27 2001-05-01 Unilever Nv Produccion de yodoforos.
US5616348A (en) * 1992-09-18 1997-04-01 West Agro, Inc. Germicidal detergent-iodine compositions including polyvinyl pyrrolidone and compatible nonionic surfactant complexors
GB9306296D0 (en) * 1993-03-26 1993-05-19 Diversey Corp Improved iodophors,production and use thereof
US5863556A (en) * 1993-08-20 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Preparations for the external application of antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds
JP3005484U (ja) * 1994-06-21 1994-12-20 昌弘 米田 紙製包装用箱
WO1997034476A1 (en) * 1996-03-22 1997-09-25 Viatro, Corp. Medical waste solidifier and microbicidal composition
US6203484B1 (en) 1997-03-24 2001-03-20 Basf Corporation Methods for disinfecting wastes
PT1079807E (pt) * 1998-05-27 2007-01-31 Euro Celtique Sa Preparações para aplicação de agentes anti inflamatórios, em especial de agentes antissépticos e/ou agentes que promovam a cicatrização de feridas, na parte inferior do aparelho respiratório
US6231830B1 (en) * 1999-03-04 2001-05-15 George Madray Method of making molecular chlorine dioxide
DE60031016T2 (de) 1999-05-27 2007-05-16 Euro-Celtique S.A. Verwendung von Antiseptika zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Behandlung von Entzündungen im Korperinneren des Menschen
US7297344B1 (en) 1999-05-27 2007-11-20 Euro-Celtique, S.A. Preparations for the promotion of wound healing in the upper respiratory tract and/or ear
US7300667B1 (en) 1999-05-27 2007-11-27 Euro-Celtique, S.A. Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the lower respiratory tract
JP2007516224A (ja) * 2003-05-12 2007-06-21 ジョンソンディバーシー・インコーポレーテッド 二酸化塩素を生成及び分配する方法（ｓｙｓｔｅｍ）
DK1479379T3 (da) * 2003-05-19 2008-01-02 Euro Celtique Sa Törre, liposomale PVP-iod-sammensætninger
JP2006206480A (ja) * 2005-01-27 2006-08-10 Nippo Kagaku Kk 水性組成物
US20090003931A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-01 Off The Wall Products, Llc Control barrier with light assembly
JPWO2012153741A1 (ja) * 2011-05-10 2014-07-31 株式会社ネオス ヨウ素−β−シクロデキストリン包接化合物溶液
TW202126313A (zh) 2011-09-16 2021-07-16 美商遠景生物製藥股份有限公司 安定之普維酮—碘組成物
US10034899B2 (en) 2013-11-27 2018-07-31 BioPharmX, Inc. Solid oral dosage form for breast symptoms
CN104069070A (zh) * 2014-06-27 2014-10-01 深圳市格易通消毒药械科技有限公司 一种具有高效杀菌消毒作用的聚维酮碘粉剂及其制备方法
EP3341029A1 (de) * 2015-04-27 2018-07-04 Aydin Kimya Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Verfahren zur herstellung von auf iodophor basierenden antimikrobiellem hydrogel
US20210206636A1 (en) * 2018-04-03 2021-07-08 Honbusankei Co., Ltd. Manufacturing method for obtaining novel chlorine oxide composition from degraded hypochlorite
IL275909B (en) * 2020-03-23 2021-05-31 Iocure Inc An iodine preparation for the treatment of pathogens in the respiratory system
CN111632192B (zh) * 2020-06-19 2021-09-24 浙江大学 兼具抗菌、促成骨分化及矿化的载碘钛合金植入物及其制备方法
CN114208820B (zh) * 2021-11-24 2022-10-21 佛山市正典生物技术有限公司 一种含有砜和/或亚砜的含碘消毒剂及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2438594A1 (de) * 1974-08-10 1976-02-26 Basf Ag Desinfektionsmittel
US3966090A (en) * 1969-02-17 1976-06-29 Dart Industries Inc. Package for dispensing an antiseptic composition
DE2537303A1 (de) * 1975-06-02 1976-12-23 Flow Pharma Inc Waessrige loesung fuer die verteilung von jod in einem jodophor und deren verwendung
DE2540170A1 (de) * 1975-09-10 1977-03-17 Basf Ag Verfahren zur herstellung von waessrigen polyvinylpyrrolidon-jod- loesungen
DE2718395A1 (de) * 1976-04-28 1977-11-17 Landstingens Inkopscentral Vorrichtung zur zeitweiligen befestigung eines kuenstlichen gliedmasses, insbesondere unterschenkelprothese

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3028300A (en) * 1960-09-13 1962-04-03 West Laboratories Inc Germicidal compositions and methods for preparing the same
US3039916A (en) * 1961-03-27 1962-06-19 West Laboratories Inc Anionic iodine complexes
US3367877A (en) * 1965-02-03 1968-02-06 West Laboratories Inc Detergent-hydriodic acid compositions
US3644650A (en) * 1969-06-26 1972-02-22 Chemed Corp Solutions of germicidal iodine complexes

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966090A (en) * 1969-02-17 1976-06-29 Dart Industries Inc. Package for dispensing an antiseptic composition
DE2438594A1 (de) * 1974-08-10 1976-02-26 Basf Ag Desinfektionsmittel
DE2537303A1 (de) * 1975-06-02 1976-12-23 Flow Pharma Inc Waessrige loesung fuer die verteilung von jod in einem jodophor und deren verwendung
DE2540170A1 (de) * 1975-09-10 1977-03-17 Basf Ag Verfahren zur herstellung von waessrigen polyvinylpyrrolidon-jod- loesungen
DE2718395A1 (de) * 1976-04-28 1977-11-17 Landstingens Inkopscentral Vorrichtung zur zeitweiligen befestigung eines kuenstlichen gliedmasses, insbesondere unterschenkelprothese

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DE-B.: Gmelin, Handbuch der anorg. Chemie, S. J556-562 *
SCHÖNFELDT N.: Grenzflächenaktive Äthylenoxidaddukte, Wiss. Verlagsges. mbH, Stuttgart 1976, S.708-712 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3034290A1 (de) * 1979-09-21 1981-04-02 West Agro-Chemical, Inc., Westwood, Kan. Germizide, jodhaltige zusammensetzungen
DE3313655A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Euro-Celtique S.A., Luxembourg Pharmazeutisches jodophor-praeparat
DE4013118A1 (de) * 1989-04-28 1990-10-31 Harbor Ucla Med Ct Res Educat Povidon-iod-mittel zur ophthalmischen antimikrobiellen prophylaxe bei neugeborenen
DE4013118C2 (de) * 1989-04-28 1998-04-09 Res & Education Inst Inc Verwendung von Povidon-Iod zur ophthalmischen antimikrobiellen Prophylaxe bei Neugeborenen
EP0448288A1 (de) * 1990-03-21 1991-09-25 Euroceltique S.A. Jod enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
EP0496546A1 (de) * 1991-01-22 1992-07-29 Becton, Dickinson and Company Jodophor-Zusammensetzung mit erhöhter Stabilität
WO2000057703A1 (en) * 1999-03-26 2000-10-05 Ecolab Inc. Antimicrobial and antiviral compositions containing an oxidizing species
US6436445B1 (en) 1999-03-26 2002-08-20 Ecolab Inc. Antimicrobial and antiviral compositions containing an oxidizing species
US6534075B1 (en) 1999-03-26 2003-03-18 Ecolab Inc. Antimicrobial and antiviral compositions and treatments for food surfaces
WO2000078150A1 (en) * 1999-06-21 2000-12-28 Symbollon Corporation Iodine germicides that continuously generate free molecular iodine
US6855328B2 (en) 2002-03-28 2005-02-15 Ecolab Inc. Antimicrobial and antiviral compositions containing an oxidizing species

Also Published As

Publication number Publication date
DK140778A (da) 1978-11-17
SE443700B (sv) 1986-03-10
IN148864B (de) 1981-07-04
DK156983B (da) 1989-10-30
DE2821199C2 (de) 1989-08-24
CH639278A5 (de) 1983-11-15
NO153833C (no) 1986-06-04
GB1580596A (en) 1980-12-03
JPS6339571B2 (de) 1988-08-05
AU519505B2 (en) 1981-12-10
NO153833B (no) 1986-02-24
AU3491878A (en) 1979-10-18
JPS53148540A (en) 1978-12-25
AT362082B (de) 1981-04-27
ZA782026B (en) 1979-03-28
DK156983C (da) 1990-03-26
PT67861A (en) 1978-05-01
FR2390963B1 (de) 1980-07-04
IL54419A (en) 1981-05-20
FI61609C (fi) 1982-09-10
FI61609B (fi) 1982-05-31
NL7803770A (nl) 1978-11-20
US4113857A (en) 1978-09-12
CA1099728A (en) 1981-04-21
ES469385A1 (es) 1979-10-01
NL185705B (nl) 1990-02-01
SE7803912L (sv) 1978-11-17
FR2390963A1 (fr) 1978-12-15
BE866395A (fr) 1978-08-14
FI780963A7 (fi) 1978-11-17
PT67861B (en) 1987-05-06
NL185705C (nl) 1990-07-02
NO781082L (no) 1978-11-17
NZ187097A (en) 1980-11-14
ATA347678A (de) 1980-09-15
IL54419A0 (en) 1978-07-31

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