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DE2810262A1 - Verfahren zur herstellung von thiophenderivaten sowie alpha-substituierte 2-thiophenessigsaeure-verbindungen und 2-(2,2-dihalogenvinyl)-thiophene - Google Patents

Verfahren zur herstellung von thiophenderivaten sowie alpha-substituierte 2-thiophenessigsaeure-verbindungen und 2-(2,2-dihalogenvinyl)-thiophene

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Publication number
DE2810262A1
DE2810262A1 DE19782810262 DE2810262A DE2810262A1 DE 2810262 A1 DE2810262 A1 DE 2810262A1 DE 19782810262 DE19782810262 DE 19782810262 DE 2810262 A DE2810262 A DE 2810262A DE 2810262 A1 DE2810262 A1 DE 2810262A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
thiophene
acid
alkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19782810262
Other languages
English (en)
Inventor
Tamotsu Fujisawa
Kumiko Kishi
Kiyoshi Kondo
Kunikazu Sakai
Daiei Tsunemoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Sagami Chemical Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2604977A external-priority patent/JPS53112867A/ja
Priority claimed from JP2605077A external-priority patent/JPS53112868A/ja
Priority claimed from JP2917577A external-priority patent/JPS53116366A/ja
Priority claimed from JP2917677A external-priority patent/JPS53116367A/ja
Priority claimed from JP5642777A external-priority patent/JPS53144567A/ja
Priority claimed from JP5642677A external-priority patent/JPS53149967A/ja
Priority claimed from JP6105977A external-priority patent/JPS53147063A/ja
Priority claimed from JP14610577A external-priority patent/JPS603309B2/ja
Priority claimed from JP14610677A external-priority patent/JPS5479266A/ja
Application filed by Sagami Chemical Research Institute filed Critical Sagami Chemical Research Institute
Publication of DE2810262A1 publication Critical patent/DE2810262A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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Description

u.Z.: M 625
Case: FS/1-14
SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CEHTER
Tokyo, Japan
" Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten sowie Cl -substituierte 2-'-Qiiophenessigsäure-Verbindungen und 2-(2,2-Dihalogenvinyl)-thiophene "
■Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten sowie οί-substituierte 2-Thiophenessigsäure-Verbindungen und 2-(2,2-Dihalogenvinyl)-thiophene. Die Erfindung betrifft speziell Verfahren zur Herstellung einer Reihe von 2hiophenderivaten,aus denen sich leicht 2-Thiophenessigsäure-Derivate in hoher Ausbeute und Selektivität aus substituierten oder unsubstituierten Thiophenen oder 2-Acetylthiophenen herstellen lassen, die ihrerseits leicht aus den vorgenannten Thiophenen hergestellt werden können.
Es ist beispielsweise auch durch H. D. Hartough, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Thiophene and its Derivatives, Interscience Publishers, Inc., Few York, 1952, S. 189 bekannt, Verbindungen der allgemeinen Pormel I
„1
R*
CHCX,
(I)
OH
35
1 2
in der R und R V/ass erst off- oder Halogenatome oder niedere
809839/075$
Alkylreste darstellen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, beispielsweise durch Kondensation mit anderen aromatischen Verbindungen zu wertvollen Insektiziden umzusetzen, die DDT analog sind. Auch die Carbonsäureester, die sich von den Verbindungen der allgemeinen Formel I ableiten, zeigen insektizide Aktivität; vgl. R.C. Blinn u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc, Bd. 76 (1954), S. 37.
Das bekannte Verfahren zur Herstellung von (y-'Irihalogenraethyl-2-thiophenmethanolen besteht in der Herstellung der Grignard-Verbindung aus einem 2-Bromthiophen und Magnesium und der anschließenden Umsetzung dieser Verbindung mit einem Trihalogenaeetaldehyd; vgl. J. Am. Chem, Soc, Bd. 71 (1949), S. 2859. Das Verfahren ist jedoch für technische Zwecke ungeeignet, weil es schwierig ist, selektiv das 2-Bromthiophen herzustellen, und weil das Verfahren zur Herstellung der Grignard-Verbindung umständlich ist, da es unter wasserfreien Bedingungen und unter Verwendung von feuergefährlichen Ethern durchgeführt werden muß.
20
Es sind ferner Verfahren zur Herstellung von tf-substituierten 2-Thiophenessigsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel II
CHCOOH
l·
(II)
1 2
bekannt, in der R und R Wasserstoff- oder Halogenatome oder
' niedere Alkylreste darstellen und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Alkoxyrest bedeutet. Ein Verfahren besteht in der Kondensation eines 2-Thiophenaldehyds mit Bromoform in Gegenwart einer Base (vgl. J. Am. Chem. Soc., Bd. 83 (1961), S. 2755), ein weiteres Verfahren besteht in der 0xi~ dation eines 2-Acety1thiophene mit Selendioxid und anschließender Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einer Base
809839/0756
(Arkiv Kemi, Bd. 11 (1957), 3. 519), nocA ein weiteres Verfahren besteht in der Hydrolyse von 2-2hiophenaldehydcyanhydrin (JA-AS 8775/73) und ein viertes Verfahren besteht in der Kondensation von Glyoxylsäure mit i'hiophen (vgl. JA-AS 49 954/74).
Das erstgenannte Verfahren erfordert den Einsatz von teurem Bronioform und 2 -Ihi ophen al de hy d, und die Ausbeute ist niedrig. Das zweite Verfahren erfordert den Einsatz yon teurem Selendioxid, und es ist schwierig durchführbar in technischem Maßstab. Das drixte Verfahren erfordert den Einsatz des technisch schwer zugänglichen 2-Thiophenaldehyds und von Blausäure. Das vierte Verfahren zeichnet sich zwar durch weniger Seak— tionsstufen aus, doch ist die Ausbeute niedrig und das Verfahren ist schwierig in technischem Maßstab durchführbar.
Es ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von 2~^hiophenglykolsäure durch Reduktion von 2-Thiophenglyoxylsäure in einem Alkohol mit Natriumamalgam bekannt; vgl. S1. Ernst, Berichte der deutschen chemiscnen Gesellschaft, Bd. 19 (1886), S. 3278. Das Verfahren ist jedoch in technischem Maßstab schwierig durchführbar, da die verfahrensgemäß eingesetzte 2—Thiophenglyoxylsäure nach keinem bekannten Verfahren in hoher Ausbeu-.te hergestellt werden kann.
Es ist bekannt, daß o^-substituierte 2-Ihiophenessigsäure-Verbindungen zur Herstellung von Penicillinen mit antibiotic scher Wirkung eingesetzt werden können; vgl. z.B, NL-OS 65.06584. 2-Thiophenessigsäuren sind wertvolle chemische Modifizierrnittel für Penicilline und Cephalosporine; vgl. J.Am.
Chea. S0C., Bd. 84 (1962), 3. 3401. Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von 2-thiophenessigsäuren bekannt; vgl. Senda Yuki Gosei Kagaku Kyokai-shi (J- Synth. Org.^hem« Japan), Bd. 34 (1976), S. 779. Das bekannte Verfahren zur Herstellung von 2-2hiophenessigsäure durch Reduktion einer 2-Thiophenglykolsäure besteht im Erhitzen von 2-i;L>hiophenglykolsäure mit Jodwasserstoff und Phosphor (vgl. S1. Ernst, Ber.
809833/0756 ..,^, ^j
der deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 19 (1886),
S. 3278. In dieser Veröffentlichung ist jedoch keine Ausbeute angegeben. Experimentell wurde "bei der Wiederholung des Versuches festgestellt, daß praktisch keine 2-Thiophenessigsäure entsteht. Das Verfahren ist daher für technische Zwekke unbrauchbar.
Die wesentlichen bekannten Verfahren zur Herstellung von 2-Ihiophenessigsäure können in 3 Gruppen unterteilt werden, je nach den eingesetzten Ausgangsverbindungen:
1) Die Umsetzung von 2-Chlormethylthiophen mit einem Alkalimetall cyanid zum 2-Cyanomethylthiophen und anschließende
Hydrolyse; vgl. GB-PS 1 122 658; 15
2) Umsetzung von 2-Acetylthiophen mit Ammoniumpolysulfid in einer V/illgerodt-Reaktion zum 2-Thiophenacetamid und anschließende Hydrolyse; vgl. DE-PS 832 755;
3) (a) Umsetzung von Kaliumcyanid und einem öhlorameisensaureester mit 2-'-Ehiophenaldehyd zum tf-Alkoxycarbonyloxy-2-thiophenacetonitril, anschließende katalytisch^ Hydrierung zum 2-Cyanomethylthiophen und dessen Hydrolyse; vgl«
GB-PS 1 122 658; 25
(b) Umsetzung des Kondensationsprodukts von 2-'£hiophenaldehyd und Methylthiomethylsulfoxid mit Chlorwasserstoff in Alkohol unter Bildung eines Esters der 2-'l1hiophenessigsäu re und anschließende Hydrolyse; vgl. JA-AS 46 063/77. Das Verfahren (1) hat den Machteil, daß 2-Chlormethylthiophen wegen seiner Instabilität, Explosivität und tränenreizenden Eigenschaften schwierig zu handhaben ist und bei der Herstellung dieser Verbindung als Nebenprodukt der giftige Bis-(chlormethyl)-ether anfällt. Das Verfahren (2) hat den
Nachteil, daß es hohe Temperaturen und hohe Drücke bei der Durchführung der V/illgerodt—^eaktion sowie energische Bedin-
ra
gurten bei der Hydrolyse erfordert. Das Verfahren (3) (a) hat den Ifach'ceil, daß mit giftigen Gyanidverbindungen gearbeitet werden muß, und daß es zahlreiche .Reaktionsstufen erfordert. Das Verfahren (3) (b) hat den liachteil, daß Schwefelverbindungen mit aufdringlich unangenehmem Geruch gehandhabt und produ ·- ziert werden müssen.
O/-Acyloxy~2-thiophenessigsäure-Verbindungen sind ebenfalls als chemische Modifiziermittel für Penicilline und Cephalosporine bekannt; vgl. JA-AS 10 095/73. Zur Herstellung der Acyloxyderivate der Glykolsäuren wurden im allgemeinen mit Vorteil Acylhalogenide eingesetzt, doch erfolgte bei der Umsetzung der Acylhalogenide mit 2-Thiophenglykolsäuren eine Spaltung des Thiophenringes. Deshalb kam dieses Verfahren zur Herstellung von c(-Acyloxy-2-thiophenessigsäuren nicht in Betracht.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung einer Reihe von Thiophenderivaten zu schaffen, aus denen sich 2-Thiophenessigsäure-Derivate leicht und in hoher Ausbeute unter Verwendung substituierter oder uns ubstituierter Thiophene oder 2-Acetylthiophene herstellen lassen, die leicht aus den vorgenannten Thiophensn erhältlich sind. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, neue Thiophenderivate zur Verfügung zu stellen.
Die erfindungsgemäßen Verfahren und die Verfahrensprodukte sind durch das folgende ßeaktionsschema erläutert.
809839/075$
co ο
ro
cn
Q CO OO 8a>
(A)
R ^
Trihalogenacetaldehyd + Säure
R R
R-R
Acetylierung
I— CCH,
I! J
Halogenierung
(E)
(B)
r:
Reduktion
OH
-CCHXp
Il
+ Alkali- oder
Erdalkalihydroxid
R R
f—\
Alkali- oder
Erdalkalihydroxid Reduktion
CH-COOR
R3
Acylierung
(G)
(H)
R5
I—CH=CX,
+ Base
R-
CH2COOR
Reduktion
OCOR-CHCOOR^
30
In diesem ^eaktionsschema bedeuten R und R Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Aroyl-, oder Acylreste. R^ bedeu tet eine Hydroxyl- oder Aminogruppe, einen Alkoxy-, Alkylthio- oder Arylthiorest. R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylx'est, R einen Älkyl- oder Arylrest und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom·
Verbindungen der allgemeinen formel (C) sind neu, wenn R einen Arylthiorest darstellt. Die "Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der -Endprodukte der allgemeinen Formel (F), d.h. der 2-'Ihiophenessigsäure-Derivate. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (H) sind ebenfalls neu. Sie lassen sich nach den erfindun^sgeniäßen Verfahren leicht in die Endprodukte der allgemeinen Formel (F) überführen, ^ie Verbindungen der allgemeinen Formel (E) sind nicht nur wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Endprodukte der allgemeinen Formel (F), sondern auch Zwischenprodukte zur Herstellung von l'hioprofensäure, einem bekannten Antiphlogistikum.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (C)
CHCOOR4 (C)
können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (A)
über die Zwiscnenprodukte der allgemeinen formel (B) 35
(B)
809839/0756
-j in guter Ausbeute und Selektivität dadurch hergestellt werden, daß man in der ersten Stufe ein gegebenenfalls substituiertes Thiophen mit einem Trihalogenacetaldehyd in Gegenwart einer Säure zur Umsetzung bringt. Die Ausgangsverbindungen sind bekannte technische Produkte. Als Säure wird vorzugsweise eine Lewis-Säure eingesetzt. Sodann wird das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (B) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RH in Gegenwart eines Alkali- oder Srdalkalimetallhydroxids weiter umgesetzt. Gegebenenfalls wird das erhaltene Reaktionsprodukt in üblicher Weise verestert, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R OH. Nach
ren als Verfahren (I) bezeichnet.
der allgemeinen Formel R OH. Nachstehend wird dieses VerfahErfindungsgemäß können die 2-Thiophenglykolsäure-Derivate der allgemeinen Formel (C)
R^
-CHCOOR4
°H (C)
tG;
in guter Ausbeute und selektiv durch Umsetzung der 2-Acetylthiophen-Derivate der allgemeinen Formel (D)
R·
R?-
J CCH,
Il ·*
mit einem Halogenierungsmittel zu den 2-Dihalogenacetylthiophen—Derivaten der allgemeinen Formel (E)
s ^-CCHX2 (E)
0
und anschließende Umsetzung dieser Verbindungen mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid hergestellt werden. Gegebenenfalls wird das Reaktionsprodukt in üblicher Weise ver-L
S09839/07SS
Γ -y - 28102S2
estert, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Form
(II) bezeichnet.
allgemeinen Formel H OH. Dieses Verfahren wird als Verfahren
Die nach dem Verfahren (I) oder (II) erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (C) lassen sich durch Reduktion leicht in die Endprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens, nämlich die 2-Thiophenessigsäuren der allgemeinen Formel (F) überführen. Ferner können die Verbindungen der allgemeinen ^ormel (C) acyliert werden. Die acylierten Verbindungen der allgemeinen Formel (G-) können ebenfalls in hoher Ausbeute und Selektivität zu den Verbindungen der allgemeinen Formel
(F) reduziert werden. Ferner können sie als chemische Modifiziermittel für Cephalosporine eingesetzt werden.
Die Erfindung bezweckt also als dritte Aufgabe ein Verfahren zur Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (C) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (F) sowie ein Verfahren zur Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel
(G) und schließlich ein Verfahren zur Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (G-) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (F).
Eine vierte Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (F) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (A) über Verbindungen der allgemeinen Formel (B) und neue Verbindungen der allgemeinen Formel (H) zu schaffen.
Bei diesem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (F)
R R'
CH0COOR
wird ein gegebenenfalls substituiertes Thiophen der allge-
L~ 309839/0755
meinen Formel (A)
Λ- Λ Ii r
(A)
mit einem Trihalogenacetaldehyd der allgemeinen Formel
GX5CHO
in Gegenwart einer Säure zu einem #~£rihalogenmethyl-2-thio phenmethanol der allgemeinen Formel (B)
(B)
OH
umgesetzt. Sodann wird diese Verbindung mit einem Reduktionsmittel zu einem 2-(2,2-Dihalogenvinyl)-thiophen der allgemeinen Formel (H)
on R.
2 (H)
umgesetzt. Sodann wird diese Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R OH in &egenv/art einer Base der Hydrolyse oder Alkoholyse unterworfen. Gegebenenfalls wird sodann 1 ? /L
das Reaktionsgemisch angesäuert. R , R , R und X haben die vorstehende Bedeutung. Dieses Verfahren wird als Verfahren (III) bezeichnet. Es unterscheidet sich von den Verfahren (I) und (II), da hier die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (C) nicht erforderlich ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen der allgemeinen formel (C), in der R auf Arylthioreste beschränkt ist, sowie neue Verbindungen der allgemeinen Formel (H) zu schaffen.
809839/075S
Nachstehend wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert. Beispiele für die im Verfahren (I) eingesetzten Thiophene der allgemeinen Formel (A)
rL
1 2
in der R und R die vorstehende Bedeutung haften, sind Thiophen, 2-Chlorthiophen, 2-Bromthiophen, 2,3—^ichlorthiophen, 2-Methylthiophen, 2-Ethylthiophen, 2-Methyl-3-ehlorthiophen und 2-Chlor-3-meth.ylthioph.en. Spezielle Beispiele für die Verfahrensgemäßen Trihalogenacetaldehyde sind Trichloracetaldehyd und Tribromacetaldehyd.
Im Verfahren (I) wird die Umsetzung in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele für verwendbare Säuren sind anorganische Säuren, wie Schwefelsäure und Phosphorsäure, Kationenharzaustauscher in der Säureform oder Lewis-Säuren,
wie Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Bortrifluorid,
Eisen(IH)-chlorid und Aluminiumtrichlorid. Gewöhnlich wird
der saure Katalysator in äquimolarer Menge verwendet. In einigen Fällen bilden sich als Nebenprodukte 1,1-Dithienylethane. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart
von Titantetrachlorid und/oder einem Titanalkoxid durchge-
führt, um die Bildung dieser Nebenprodukte auf ein Mindestmaß zu beschränken. Die Umsetzung wird vorzugsweise auch in einem üblichen Lösungsmittel für Friedel-Crafts-Seaktionen durchgeführt, beispielsweise einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Heptan, einem halogenierten
Kohlenwasserstoff, v/ie Methylenchlorid oder Trichlorethan,
oder Schwefelkohlenstoff. Gegebenenfalls können auch Ether als Lösungsmittel verwendet werden. Gewöhnlich wird die Um-" setzung bei Raumtemperatur durchgeführt, doch kann die Reaktionsgeschwindigkeit durch Erwärmen erhöht werden. 35
809839/075
Wie bereits erwähnt, bilden sich, in einigen Fällen als Neben produkte 1,1-Dithienylethane. Zur Vermeidung der Bildung der artiger Nebenprodukte kann die Umsetzung in einen Lösungsmittel durchgeführt werden, oder das Verfahren wird so durchgeführt, daß nur die Ausgangsverbindungen im Kreislauf geführt und mit dem Katalysator in Berührung gebracht werden, indem man den unterschiedlichen Siedepunkt der Ausgangs verbindungen und der Endprodukte ausnutzt.
Unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen können die o(-Trihalogenmethyl-2-thiophenmethanole der allgemeinen Formel (B) in hoher Ausbeute hergestellt werden. Diese Verbindungen können gegebenenfalls ohne Isolierung in die nächste Stufe eingesetzt werden.
Die zweite Stufe besteht in der Umsetzung der cy-Trihalogenmethyl-2-thiophenmethanole der allgemeinen Formel (B) mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel RH. Spezielle Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel IrH sind
Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und Butanol, Mercaptane, wie Methylmercaptan, Ethylmercaptan, Isopropylmercaptan, Thiophenol und Tolylmercaptan, sowie Amine, wie Ammoniak, Methylamin, Sthylamin, Isopropylamin,
Dimethylamin und Diethylamin. 25
In der zweiten Stufe wird als Kondensationsmittel ein Alkalioder Erdalkalimetallhydroxid verwendet. Bevorzugt ist Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Vorzugsweise v/erden mindestens drei Moläquivalente des Hydroxids bezogen auf die
Verbindung der allgemeinen Formel (B) eingesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Forrael (C) können im allgemeinen selektiv bei Verwendung von 3 bis 4 Koläquivalenten der Base hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Sofern die Verbindung der allgemeinen Formel SH ein Alkohol ist, kann als Lösungsmittel überschüssiger Alkohol verwendet werden.
809839/0^56 J
/S 28 Ί 0262
■5
Sofern als Verbindung der allgemeinen Formel RH ein Mercaptan oder ein Amin verwendet wird, kann als Lösungsmittel ein Alkohol verwendet werden. In diesem Pail reagiert das Mercaptan oder Amin bevorzugt aufgrund der unterschiedlichen Reaktionsgeschwindigkeiten. Auch die zweite Stufe verläuft bei Raumtemperatur, doch wird sie vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen.
10 Im Verfahren (II) werden als Ausgangsverbindungen die
2-Acetylthiophene der allgemeinen Formel (D) eingesetzt, die sich leicht aus den Thiophenverbindungen der allgemeinen Formel (A) herstellen lassen. Lm Verfahren (II) können die Verbindungen der allgemeinen Formel (E) hergestellt werden.
Diese Verbindungen sind nicht nur wertvolle Zwischenprodukte zur -Herstellung von 2-Thiophenessigsäuren, sondern auch Zwischenprodukte zur Herstellung von Thioprofensäure.
Im Verfahren (II) wird ein 2-Acetylthiophen der allgemeinen Formel (D) mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (E) umgesetzt.
Spezielle Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte 2-Acetylthiophene der allgemeinen Formel (D) sind 2-Acetylthiophen und durch niedere Alkylreste substituierte 2-Acetylthiophene. Spezielle Beispiele für die Alkylreste sind die Methyl-, Ethyl-, h-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppe. Diese Reste können in der 3-, 4- oder 5-Stellung stehen. V/eitere Beispiele sind 2-Acetylthiophene, die durch Chlor-, Brom- oder Jodatome in der 4- oder 5-Stellung substituiert sind, 2-Acetylthiophene, die durch ein Halogenatom und einen niederen Alkylrest *" in der 3r4-, 3,5- oder 4, 5-Stellung substituiert sind, sowie 5-Aroyl-2-acetylthiophene, wie S-Benzoyl^-acetylthiophen. Diese 2-Acetylthiophene lassen sich leicht und in hoher Ausbeute aus den entsprechenden Thiophenen durch Aeety-
809839/07SS
lierung In der 2-Stellung mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Lewis-^äure oder einer Protonensäure herstellen. Gegebenenfalls können sie durch Einführung von Alkylresten, Halogenatomen oder Aroylresten in 2-Acetylthiophen hergestellt werden. Beispiele für verwendbare Haloge nierungsmittel sind Chlor; Brom, Sulfurylchlorid, SuIfurylbrOEiid, tert.-Butylhypochlorit, SelenoxyChlorid, N-Chlorsuccinimid und N-Bromsuccinimid. Bevorzugt werden Chlor und Brom.
10
forzugsweise wird die Umsetzung auch in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid und Chloroform, oder polare Lösungsraittel, wie aliphatisch^ Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure, Die Verwendung einer aliphatischen Carbonsäure ist besonders bevorzugt, um die Bildung von Nebenprodukten, beispielsweise die Bildung von im Thiophenring halogenierten Verbindungen, monohalogenacetylierten Verbindungen und trihalogenacetylierten Verbindungen auf ein Mindestmaß zu beschränken.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 0 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Temperaturen von O bis 50 C sind bevorzugt, um die Bildung von Nebenprodukten der vorstehend beschriebenen Art auf ein Mindestmaß zu beschränken. Im erfindungsgemäßen Verfahren entstehen die 2-(Dihalogenacetyl)-thiophene in hoher Ausbeute.
Sodann werden die 2-(Dihalogenacetyl)-thiophene der allgemeinen Formel (E) mit einem Alkali- oder Srdalkalimetallhydroxid umgesetzt. Vorzugsweise wird Natrium- oder Kaliumhydroxid eingesetzt. Vorzugs\veise werden 4- Moläquivalente Hydroxid, bezogen auf die Verbindung (E) verwendet. Im allgemeinen können die Verbindungen der allgemeinen Formel (C) se-
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r Il -ι
lektiv bei Verwendung von 3 bis 6 Holäquivalenten Hydroxid hergestellt werden. Zweckmäßig wird die Umsetzung unter Erwärmen durchgeführt, um die Reaktion in Gang zu bringen, Ein Erwärmen auf etwa 50 C ist ausreichend. Die Reaktion verläuft sodann unter Wärmeentwicklung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (C) fallen in hoher Ausbeute und in praktisch reiner Form an.
Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren (i) oder (II) hergestellten Ot'-substituierten 2-Thiophenessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel (C) können durch Reduktion glatt in die 2-Thiophenessigsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel (F) überführt v/erden.
Die Art der Reduktion hängt von der Art des Restes R in den Verbindungen der allgemeinen Formel (C) ab. Wenn der Rest R einen Alkoxyrest darstellt, kann ein Mckelkatalysator, beispielsweise Raney-lTickel, ein Palladiumkatalysator, beispielsweise Palladium-auf-Kohlenstoff, oder ein Platinkatalysator verwendet werden. Diese Katalysatoren werden in der Regel für katalytische Hydrierungen von Benzylethern verwendet. Die Hydrierung kann in einem lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind V/asser, Aceton, Kohlenwasserstoffe oder Ether. Die Hydrierung kann
25 bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck durchgeführt
werden. Zur Verbesserung der Selektivität der Reaktion kann eine Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder eine anorganische oder organische Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumacetat, Triethylamin
30 oder Pyridin, zugesetzt werden. Außer der katalytischen
Hydrierung kann die Reduktion auch mit einem Halogenwasserstoff, insbesondere Jodwasserstoff, rotem Phosphor und Jodwasserstoff (oder Jod) oder rotem Phosphor und Chlorwasserstoff, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in einem Gemisch von V/asser und Essigsäure durchgeführt, doch können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, wie Aceton, Kohlenwasser-
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Stoffe und Ether·, die die Umsetzung nicht nachträglich beeinflussen» Die Umsetzung wird im allgemeinen durch Rückflußkochen durchgeführt.
■"•o1-
Wenn der Rest R eine Hydroxylgruppe darstellt, kann die Reduktion im allgemeinen mit dem System Zinn(II)-Chlorid und Salzsäure oder durch katalytisch^ Hydrierung mit einem Kupfer-öhromoxid- oder Molybdänsulfid-Katalysator durchgeführt werden. Ferner können die vorstehend im Zusammenhang
3
mit dem Rest R = Alkoxyrest erläuterte] Hydrierungsverfahren angewendet werden.
mit dem Rest R = Alkoxyrest erläuterten Reduktions- "bzw.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Metallkatalysatoren der Platingruppe oder das System roter Phosphor und Jod. Dies wird nachstehend näher erläutert.
Wenn der Rest R einen Alkylthio- oder Arylthiorest darstellt, kann die reduktive Entschwefelung angewendet v/erden, wie sie bei ^-Thiocarbonsäuren üblich ist. Zu diesem Zweck kann die Kombination von Zink mit einer Säure, wie Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, oder Aluminiumamalgam oder Zinkamalgam oder ein Nickelkatalysator, wie Raney-Hickel verwendet werden.
Wenn der Rest R eine Aminogruppe darstellt, wird die Reduktion "beispielsweise mit einem Nickel-Katalysator, wie Raney-lTickel, oder einem Palladiumkatalysator, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, durchgeführt.
Nachstehend werden einige der typischen Reduktionsverfahren näher erläutert.
Eines der "bevorzugten Reduktionsverfahren ist die katalytische Hydrierung von oi -substituierten 2-Thiophenessigsäuren der allgemeinen Formel
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28V0262 '
OR^
CHCOOR4
12 4 V
in der R , S und R die vorstehende Bedeutung haben und Br ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aroyl- oder Acylrest darstellt. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Metalls der Platingruppe oder eines auf einem Träger aufgebrachten Metalls der Platingruppe als Katalysator durchgeführt.
Es ist bekannt, daß die Doppelbindung und die Kohlenstoff-Schwefel-Bindung des Thiophen-Rings empfindlich gegen Reduktion ist. Bei der Reduktion entstehen verschiedene Produkte und Thiophene vergiften den Katalysator. Es wurde festgestellt, daß Ketallkatalysatoren, die ein Metall der Platingruppe enthalten, oder Katalysatoren, die ein Metall der Platingruppe auf einem Träger enthalten, gute Ergebnisse liefern. Palladiummohr und auf einem Träger aufgebrachtes Palladium sind besonders aktiv und deshalb bevorzugt. Beispiele für verwendbare Träger sind Kohlenstoff, Calciumcarbonat, Bariumsulfat, Bariunicarbonat und Asbest.
Vorzugsweise wird die Hydrierung in Wasserstoffatmosphäre durchgeführt. Der Katalysator wird zur (^-substituierten 2-^hiophenessigsäure oder ihrer Lösung gegeben. Beispiele für verwendbare lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol und Ethanol. Die Hydrierung kann bei Temperaturen τοη Raumtemperatur bis 150 C durchgeführt werden. Im Hinblick auf die Reaktionsgeschwindigkeit und Selektivität sind Temperaturen im Bereich von 50 bis 80 C bevorzugt. Die Reaktion kann unter höherem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie jedoch bei Atmosphärendruck durchgeführt. Gewöhnlieh genügt die Verwendung von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent eines Palladiumkatalysators, bezogen auf die zu hydrierende
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28Ί0262
Säure. Vorzugsweise werden 1 "bis 3 Gewichtsprozent Katalysator eingesetzt.
Die selektive Spaltung der Sauerstοff-Kohlenstoff-Bindung in der Oi-Stellung der o?~substituierten 2~Thiophenessigsäuren der allgemeinen Formel (C) ohne Spaltung des ihiophenringes kann überraschenderweise auch bei Verwendung von rotem. Phosphor und Jod erreicht werden. Zu diesem Zweck wird die ctf-substituierte 2-Thiophenessigsäure in einair. Lösungsmittel gelöst und mit einem Gemisch von rotem Phosphor und Jod versetzt, das vorher in einem Lösungsmittel gemischt worden ist. Als Lösungsmittel.können Aceton, Methanol und organische Säuren verwendet werden, die die eingesetzte «^-substituierte 2-^'hiophenessigsäure lösen und die Reduktion nicht stören. Die Verwendung organischer Säuren ist im Hinblick auf die Löslichkeit, Reaktionsgeschwindigkeit und Ausbeute bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Essigsäure alB Lösungsmittel. Die Umsetzung kann durch Zusatz einer starken Säure, wie Phosphorsäure oder Schwefelsäure zum Reaktionssystem durchgeführt werden. Bei dieser Umsetzung wird Phosphor in einer Menge von 0,1 Moläquivalent bis zu einem geringen Überschuß, bezogen auf die Oi-substituierte 2-'i1hiophenessigsäure eingesetzt. Jod wird nur in katalytischen Mengen verwendet. Das Verfahren kann bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150 C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter Erwärmen durchgeführt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen.
Die nach den Verfahren (I) oder (II) erhaltenen 2-Thiophenglykolsäuren können zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (G) mit einem Carbonsäureanhydrid acyliert werden. Zu diesem Zweck werden die Reaktionspartner miteinander vermischt. Bei Verwendung eines flüssigen Carbonsäureanhydrids ist ein gesondertes Lösungsmittel nicht erforderlich. In diesem Fall wird das Carbonsäureanhydrid im Überschuß verwendet und dient gleichzeitig als Lösungsmittel.
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Γ "" . 2810252
Bei Verwendung 70η festem Carbonsäureanhydrid wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet- Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Pentan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und Methylenchlorid, sowie cyclische oder acyclische Ether, wie '!Tetrahydrofuran und Diethylether, sowie andere aprotische Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören. Das Verfahren kann bei iOemperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 150 C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Erwärmen durchgeführt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen.
Die acylierten Verbindungen lassen sich durch Reduktion auf die vorstehend beschriebene Weise leicht in die Verbindungen der allgemeinen Formel (F) überführen. Die acylierten Verbindungen sind ferner wertvolle chemische Modifiziermittel für Cephalosporine.
Las Verfahren (III) geht von den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (B) aus, d.h. den c^-Trihalogenmethyl-2-thiophenmethanol-Derivaten. Bei diesem Verfahren entstehen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (H). Bei diesem
Verfahren wird ein tf—■Irihalogenmethyl-2-thiophenmethanol-25
Derivat der allgemeinen Formel
OR
30 1 2
in der R , R und X die vorstehende Bedeutung haben und R
ein V/asserstoffatom, einen Alkyl-, Acyl-, Arylsulfonyl- oder Alkansulfonylrest darstellt, mit einem Reduktionsmittel behandelt. Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (B1) .lassen sich durch Kondensation eines Srihalogenacetaldehyds, wie Chloral, mit Shiophen und gegebe-
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r j£ 2810282
nenfalls anschließende Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, einem Alkylierungsmittel oder einem SuIfonylierdungsmittel herstellen.
Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren !Reduktionsmittel sind Zink oder eine Zink-Kupferlegierung und Essigsäure, Salzsäure oder Essigsäure-Salzsäure, ein Metall, wie Natrium, Magnesium oder Aluminium oder dessen Amalgam, ein Metallsalz in seiner niedrigeren Oxidationsstufe, wie ein Ohr om( H)-SaIz, das System Zink(ll)-chlorid, Phosphoroxychlorid und Pyridin, ein Alkalimetallsalz, wie Natriumiodid oder Kaliumiodid, sowie eine metallorganische Verbindung,wie Butyllithium oder Phenyllithium, die übliche Reduktionsmittel zur Herstellung von Olefinen aus Halogenhydrinen darstellen. Bevorzugt ist das System Zink und Essigsäure.
In der Praxis kann das Verfahren in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch ein Lösungsmittel verwendet, beispielsweise ein Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Hexan, ein Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, oder Essigsäure. Die Reaktion verläuft glatt bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur
25 des verwendeten Lösungsmittels.
Zur Herstellung der 2-Thiophenessigsäuren der allgemeinen Formel (F) ist es erforderlich, die Hydrolyse oder Alkoholyse der 2-(2,2-Dihalogenvinyl)-thiophene der allgemeinen Formel (H) in Gegenwart einer Base durchzuführen. Beispiele für verwendbare Basen sind basische Alkalimetallsalze, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkaliraetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kaliummethoxid, in V/asser oder einem Alkohol. Die Reaktion verläuft glatt bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des V/assers oder Alkohols* Auf
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r Zs π
-*- 281Ü2Ö2
1 dieser Stufe bildet sich eine Verbindung der allgemeinen Formel
„v η^τ und/oder 2JL J
K S-A-CB=C ^ 0R
in der R1 ein Wasserstoffatoni oder den liest eines Alkohols
1 2
darstellt, und R , R und X die vorstehende Bedeutung haben.
Mindestens eines der Halogenatome der Dihalogenvinylgruppe unterliegt der Hydrolyse oder Alkoholyse. Vorzugsweise wird sodann das Reaktionsgemisch angesäuert. Diese Stufe kann durch unmittelbare Zugabe einer sauer reagierenden Verbindung zum Reaktionssystem beschleunigt werden. Beispiele für verwendbare Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Ammoniumchiorid, und organische Säuren, wie Essigsäure, Benzoesäure und p-Toluolsulfonsäure. Diese Stufe verläuft ebenfalls glatt bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt. Es werden die Verbindungen der 20
allgemeinen Formel (F) in hoher Ausbeute erhalten.
Me nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Abkürzungen "sh" und "br" bedeuten "Schulter" und "breit". Als interner Standard wird bei den MR-Spektren Tetramethylsilan verwendet. Die <f -Werte sind in ppm angegeben.
Beispiel 1 Eine Lösung von 4,2 g (50 mHol) Thiophen und 7,35 g (50 mMol)
Chloral in 25 ml n-Heptan wird 3 1/2 Stunden unter Rückfluß 30
erhitzt, wobei das Kondensat in einen Soxhlet gelangt, der mit 4,2 g eines Kationenharzaustauschers in der Säurefora (Amberlyst 15) gefüllt ist. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand durch Destillation gereinigt. Es werden 2,32 g oi-Trichlormethyl-2-thiophenmethanol vom Kp. 98 bis 100 C/1 Torr erhalten.
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1 Beispiel 2
30 ml einer 1 molaren Lösung von Titantetrachlorid in Methylenchlorid werden unter Argon als Schutzgas unter Rühren und unter Wasserkühlung mit 4,26 g (15 mMol) Titantetraisopropylat versetzt. Nach 10 Minuten werden 2,52 g (30 mMol) Thiophen und hierauf innerhalb 10 Miauten unter Rühren und unter Kühlung mit Siswasser 8,82 g (60 mMol) Chloral eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch v/eitere 10 Minuten gerührt. Hierauf v/ird das Reaktionsgemisch mit Wasser und so— dann mit Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird die Lösung filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Als Vorlauf geht Chloralisopropylalkoholat über. Sodann werden 5,0 g (72 $ d. Th., bezogen auf Thiophen) 0i-'irichlormethyl-2-thiophenmethanol vom Kp. 95 M-s 97°C/O,7 Torr erhalten.
IR (cm"1): 3425, 1065, 1044, 822 und 7t0. HMR (CDCl5): 3,48 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 5 Hz, 1H)
20 und 6,88 - 7,50 (m, 3H).
Beispiel3
Eine Lösung von 2,13 g (7,5 mMol) Titantetraisopropylat in 10 ml Methylenchlorid wird mit 30 ml einer 1 molaren Lösung von Titantetrachlorid in Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird auf -70 C abgekühlt und sodann zunächst mit 8,8 g (59,7 mMol) Chloral und hierauf mit einer Lösung von 3,56 g (30 mMol) 2-°hlorthiophen in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 1 stunde gerührt. Sodann wird die Temperatur langsam auf -10 C erhöht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit wäßriger" Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 3S52 g (44 5Sd. Th.) 2,2,2-Trichlor-1-(5-chlorthiophen-2)-ethanol vom Kp. 94 bis 100°C/0,15 ^orr erhaltene
L- J
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Γ 30 28102S2 n
BIiR (CCl4): 3,20 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4 Hz, 1H),
6,72 (d, J = 4 Hz, 1H) und 6,97 (d, J = 4 Hz, 1H).
5 Beispiel4
Unter Argon als Schutzgas werden 1,12 g (20 ml-lol) Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol gelöst. Sodann wird unter Rühren und unter Kühlung mit wasser eine Lösung von 1,16 g (5 mMol) tf-Trichiormethy 1-2-thiophenmethanol in 3 ml Methanol zugegehen. Nach 10 Minuten wird das Gemisch allmählich erwärmt und schließlich 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dabei kräftig gerührt, !fach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der größte '!eil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zusatz von Diethylether wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Die Etherlösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Sthylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Piltrat unter vermin-
20 dertem Druck eingedampft. Es werden 620 mg (73 i> d. 5?h.) of-Methoxy-2-thiophenessigsäure erhalten,
IR (cm~1): 3loo, 2925, 1730, 1180, 1100, 880, 845 und 707. NMR (CDCl5): 3,38 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 6,81 - 7,40
(m, 3H) und 10,58 (s, 1H). 25
Beispiel 5
1,12 g (20 mKol) Kaliumliydroxid v/erden unter Argon als Schutzgas in 10 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und unter Kühlung mit Wasser mit 0,6 g (5,45 mMol) Thiophenol
30 versetzt. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 1,16 g
(5 mKol) tf,-Trichlormethyl-2-thiophenmethanol in 3 ml Methanol eingetragen. Nach 10 Minuten wird das Gemisch allmählich erwärmt und schließlich 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der größte Seil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diethylether versetzt
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und das Gemisch mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Die Etherlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan (1 : 4) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 940 mg (76 ^ d. Th.) o^-Phenylthio-2-thiophenessigsäure als viskoses Öl erhalten. IR (cnT1): 3060, 1715, 1587, 1485, 1440, 1416, 1253, 750, 705 und 694.
UHR (CDCl5): 5,03 (a, 1H), 6,62 - 7,60 (m, 8H) und 11,47 (s, 1H).
Beispiel 6
Eine Lösung von 2,32 g (10 mMol) c/-Trichlormethyl-2-thiophenmethanol in 20 ml Ethanol wird mit 10 g (29 mMol) latriummethylmercaptid in Form einer 20prozentigen wäßrigen Lösung versetzt. Sodann wird die Lösung .tropfenweise mit einer Lösung von 2,4 g (36 mMol) Kaiiumhydroxid in 20 ml Ethanol versetzt. &ach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Temperatur auf 50 C erhöht und das Gemisch weitere 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Methylenchlorid gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert, lach dem Trocknen des Methylenchloridextrakts über Magnesiumsulfat wird der Extrakt eingedampft. Es werden 1,75 g (93 ί* d. Th3) rohe ot-Methylthio-2-thiophenessigsäure erhalten» lach chromatographischer Reinigung an Kieselgel werden 1,66 g (88 fo d« Th.) reine Verbindung erhalten.
HMR (CCl4): 1,98 (s, 3H), 4,67 (s, 1H), 6?75 - 6,97 (m, 1H), 7,00 - 7,28 (m, 2H) und 11,95 (s, 1H).
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1 Beispiel 7
Eine Lösung τοπ 0,67 g (12 mMol) Kaiiumhydroxid und 0,254 g (6 mMol) Lithiumchlorid in 2,4 ml Wasser wird mit einer Lösung τοη 0,693 g (3 mMol) oi-Trichlormethyl-2-thiophenmethanol in 2,4 ml Dioxan versetzt und 12 Stunden bei .Raumtemperatur sowie weitere 3 Stunden bei 80 C gerührt. Danach wird das Gemisch mit 20 ml Wasser sowie Diethylether versetzt. Die Etherlösung wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Sodann wird das illtrat eingedampft. Es werden 0,246 g (52 # d. Th.) rohe kristalline 2-Thiophenglykolsäure erhalten. NMR (CDCl3): 5,47 (s, 1H), 6,80 - 7,35 (m, 3H) und 8,52
15 (br. s, 2H).
Beispiel 8
In eine Lösung von 6,31 g (50,0 mMol) 2-Acetylthiophen in 25 ml Eisessig wird unter Kühlung mit Wasser Chlorgas eingeleitet. Die Kühlwassermenge wird so eingestellt, daß die Temperatur des Reaktionssystems unterhalb 28 C bleibt. Nach etwa 2stündigem Einleiten von Chlorgas ist die Umsetzung beendet und die Reaktionslösung ist hellgelb gefärbt. Zu diesem Zeitpunkt wird die Einleitung von Qhlorgas abgebrochen und das Reaktionsgemisch in 150 ml zerkleinertes Eis gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit kaltem V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Mach dem Abdestillieren des Ethers unter vermindertem Druck hinterbleiben 9,8 g (100 fo d. Th.) 2-(Dichloracetyl)-thiophen als Öl. Die Verbindung siedet bei 79 bis 82°C/0,15 Torr. NMR (CCl4): 6,24 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 5,2 Hz,
J = 3,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 5,2 Hz, J= 1,0 Hz, 1H) und 7,97 (dd, J = 3,9 Hz, J = 1,0 Hz, 1H).
35 IR (flüssiger PiIm, KBr-Platte): 3090, 1692, 1682 (sh),
1675 (sh), 1515, 1413, 805, 727 und 716 (cm~1).
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MS (70 eV) (m/e): 196 (<1 $), 194 (<1 #) 111 (100 §δ)
und 83 (10 $).
Beispiel9
Beispiel 8 wird wiederholt, jedoch wird die Umsetzung bei ■rtauurbemperatur und mit Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel durchgeführt. Es werden 3,7 g (39 % d. %.) 2-(Dichloracetyl)-thiophen erhalten.
10 Beispiel 10
Beispiel 8 v/ird wiederholt, jedoch wird die Umsetzung bei 4-7 G in Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel durchgeführt. Es werden 4,0 g (41 cß> d. 'i'h.) 2-(Dichloracetyl)-thiophen erhalten«
Beispiel 11
Sine 50 C warme wäßrige Lösung von 10,0 g (2§0 niMol) Hatriurahydroxid v/ird tropfenweise und unter kräftigem Rühren mit 9,8 g (50 mMol) 2-(Dichloracetyl)-thiophen versetzt. Infolge der exothermen Reaktion steigt die Temperatur des Reaktionsgemische s auf 55 C an. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daß die Temperatur nicht über diesen Wert ansteigt. ^ie Zugabe des 2-(-Liichloracetyl)-thiophens erfordert etwa 2 Stunden. Nach beendeter Zugabe wird das G-emisch eine v/eitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt.
Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether von Ueutralstoffen befreit und sodann mit 12 η Salzsäure unter Eiskühlung auf einen pH-V/ert von 1 eingestellt. Die wäßrig-saure Lösung wird dreimal mit jeweils 100 ml Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird der Ether unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 7,9 g (100 c/o d. Th.) 2-Thiophenglykolsäure, die nach dem Um-
35 kristallisieren aus Benzol bei 75 C schmilzt.
■— _ . . »ti%i-«t-OTISn —1
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r 3<t "i
1 MMR (CDCl5): 5,42 (s, 1H), 6,7 - 7,4 (πι, 3H) und 8,17
(br. s, 2H).
IR (KBr-Scheibe): 33BO, 3500 - 2500 (breit), 1725, 152ö,
1430, 127ö, 1Q5Q und 703 (cm"1).
MS (7OeT) (m/e): 158 (4,1 #) (M+), 156 (4,6 $S), 113 (37,3 ?O,
111 (100 fo) und 97 (77,9 #).
Beispiel 12
Beispiel 11 wird wiederholt, Jedoch wird eine Lösung von 8,0 g (200 mMol) Natriumhydroxid in 90 ml Wasser verwendet. Ferner werden 14,2 g (50 mMol) 2-(Dibromacetyl)-thiophen eingesetzt. JWs werden 5,6 g (77 i> d. Tn.) 2-Thiophenglylcolsäu— re erhalten.
15 Beispiel13
In eine lösung von 6,31 g (50 mMol) 2-Acetylthiophen in 25 ml Eisessig wird Chlorgas eingeleitet. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, und das Gemisch v/ird mit V/asser derart gekühlt, daß die Temperatur unterhalb 28 C bleibt. Sobald die
Keaktionslösung durch überschüssiges Chlor schwach gelb gefärbt ist, wird die Umsetzung abgebrochen. Sodann wird die Essigsäure bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Ss hinterbleibt rohes 2-(Dichloracetyl)-thiophen. Das Rohprodukt wird unter kräftigem Rühren in eine 50 C warme lösung von 10,0 g (250 mMol) Natriumhydroxid in 90 ml V/asser eingetropft. Die temperatur der Reaktionslösung steigt auf etwa 55 C an. Die Zugabe ist nach etwa 2 Stunden beendet. Sodann wird das Gemisch eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Räumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether gewaschen und sodann mit 12 η Salzsäure unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Hierauf wird die wäßrig-saure Lösung mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 7,9 g (100 fo d. Th.) 2-Thiophenglykölsäure erhalten.
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1 Beispiel 14
Eine Lösung von 6,30 g (50 mMol) 2-Acetylthiophen in 4-0 ml Schwefelkohlenstoff wird unter -iSiskühlung tropfenweise mit 16,0 g (100 mMol) Brom versetzt. Sodann wird der Schwefelkohlenstoff unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur abdestilliert. Es hinterbleibt rohes 2-(Dibromacetyl)-thio~ plien. Das Rohprodukt wird gemäß Beispiel 13 mit Natronlauge umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten werden 5,0 g (63 ί° d„ ^h.) 2-Thiophenglykolsäure erhalt en.
Beispiel. 15
Ein Gemisch von 421 mg 2-Thiophenglykolsäure und 40 mg eines 30prozentigen Palladium-auf-Asbest-Katalysators in 2,7 ml Methanol wird in Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Wach 15 Stunden wird der. Katalysator abfiltriert und das Methanol unter verminder tem Druck ebdestilliert. Es werden 127 mg 2-i'hiophenessigsäure sowie 283 mg nicht umgesetzte 2-Thiophenylglycolsäure erhalten. Die Umwandlung der 2-Thiophenglykolsäure beträgt 33 io und die Selektivität der Bildung von 2-Thiophenessigsäure beträgt 100 $.
IMR (CDCl3): 3,91 (s, 2H), 7,30 (d, J = 3 Hz, 2H),
7,31 (t, J = 3 Hz, 1H), und 11,12 (s, 1H).
25 Beispiel 16
Eine Lösung von 2,06 g (13 mMol) 2-Thiophenglykolsäure in 2,65 g (26 mMol) Essigsäureanhydrid wird 15 Stunden auf 500C erwärmt. Danach werden Essigsäureanhydrid und Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 2,27 g (87 $ d. Th.) c^-Acetoxy-2-thiophenessigsäure.
MKR (CDCl5): 2,17 (s, 3H), 6,22 (s, 1H), 7,03 (t,
J = 4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 4 Hz, 1H) und 11,68 (s, 1H).
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r 30? ι
1 Beispiel 17
Sin Gemisch, von 1,51 g cy-Acetoxy-2-thiophenessigsäure und 0,40 g eines 30prozentigen Palladium-auf-Asbest-Katalysators in ü,0 ml Methanol wird in V/ass er st off atmosphäre bei Hormaldruck unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Mach 75 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 1,165 g 2-Thiophenessigsäure erhalten. Der Umsatz beträgt 66 γ>, die Selektivität 83 #.
10
Beispiel 1b
5,0 ml Essigsäure werden mit 372 mg rotem Phosphor und 141 mg Jod versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch mit einer Lösung von 1565 mg 2-Thiophenglykolsäure in 1,0 ml Essigsäure versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach, dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die unlösliche Fällung abfiltriert und die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen. ^ie Etherlösung wird mit gesättigter wäßriget Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird der Ether abdestilliert. Es werden 1258-mg (89 # d. lh. ) 2-Thiophenessigsäure erhalten.
25 Beispiel19
2,85 ml Essigsäure werden mit 180 mg rotem Phosphor und 60 mg Jod versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Gemisch mit einer Lösung von 60 mg V/asser und 860 mg (5 mMol) o(-Methoxy-2-thiophenessigsäure in 1,5 ml Essigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit V/asser und Ethylacetat versetzt. Die Fällung wird mit Kieselgur abfiltriert und die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird die Lösung unter vermindertem Druck einge—
809839/G75S
dampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von -^thylacetat und η-Hexan umkristallisiert. Es werden 610 mg (86 io d. Th.) 2-Thiophen ess ig säure vom F. 62°C erhalten.
5
Beispiel 20
1,5 ml Essigsäure werden mit 100 mg rotem Phosphor und 40 mg Jod versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit einer Lösung von 564 mg o^-Acetoxy-2-thiophenessigsäure in 1,5 ml Essigsäure versetzt.
Hierauf wird das erhaltene Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, lach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die unlösliche Fällung abfiltriert und die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen. Die Etherlösung wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 400 mg (100 ^d. '%.) 2- '-Thiophene s s ig säure erhalten.
20 Vergleichsbeispiel A .
4,0 ml Jodwasserstoffsäure (Dichte 1,7) werden mit 186 mg rotem Phosphor und 632 mg 2-ühiophenglykolsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden unlösliche Substanzen abfiltriert. Die unlöslichen Substanzen werden mit Diethylether gewaschen. Die Etherlösungen werden zum wäßrigen Filtrat gegeben, und das Gemisch wird durch weiteren Zusatz von Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, die eine geringe Menge llatriumthiosulfat enthält. Sodann wird die Stherlösung mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen., über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 283 mg eines Öls. Das NMR-Spektrum des Produkts zeigt starke Absorption zwischen 1 bis 3 ppm und praktisch keine Absorption, die einem ihiophenring zugeordnet werden kann.
809839/075$ Λ
1 Beispiel 21
Sine Lösung von 890 mg (3,5o mMol) o(-I>henylthio-2-thiophenessigsäure in 6 ml Essigsäure wird mit 350 mg (5,4 mMol) Zinkstaub versetzt und unter Rückfluß erhitzt und kräftig gerührt. Nach 30 Minuten werden nochmals 350 mg Zinkstaub eingetragen, und das Gemisch wird weitere 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der größte Teil des Lösungsmittels abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser
10 und Ethylacetat versetzt und die entstandene Fällung mit
Kieselgur abfiltriert. Die Schichten des Filtrats werden getrennt. Die organische Phase wird mit einer wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, !fach dem Filtrieren wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand v/ird aus einem Gemisch von Ethylacetat und n—Hexan umkristallisiert. Es werden 430 mg (85 '/0 d. Th.) 2-Thiophenessigsäure vom F. 62°C erhalten.
20 . Beispiel 22
Ein Gemisch von 15,5 g (67,1 mMol) oi-'J-'riehlormethyl-2-thiophenmethanol und 15,5 ml Acetylehlorid wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt; vgl. V.W. Floutz, J. Am. Qhem. Soc, Bd. 71 (1949)'3. 2859. danach wird das Acetylehlorid unter vermindertem üruck abdestilliert und der Rückstand mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 18,0 g (97,8 ft d. Th.) weißes kristallines 2,2, 2-Trichlor-
30 1-(2-thiophen)-ethylacetat erhalten.
Beispiel 23
Eine Lösung von 18 g 2,2,2-Trichlor-1-(2-thiophen)-ethylacetat in 108 ml Essigsäure wird mit 3 g Zinkstaub versetzt und unter Rückfluß erhitzt und kräftig gerührt. Im Abstand von jeweils 1 Stunde werden zweimal jeweils 3 g Zinkstaub einge-
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tragen. Nach 5 Stunden wird das Re akt ions gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Sssigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit gesättigter Kochsalz-5" lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Hach Behandlung mit Aktivkohle wird die Lösung eingedampft. Es
hinterbleiben 10,8 g (91,5 $ d. Th.) rohes 2-(2,2-Dichlorvinyl)-thiophen. Das Rohprodukt wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausheute 9,23 g reine Verbindung vom Kp. 103
bis 108°C/20 Torr. Das Produkt kristallisiert beim Stehen. Die Ausbeute beträgt 78,2 $ d. Th. F. 38 bis 39°C
IR (NUjOl): 1605, 1510, 1420, 1350, 1310, 1282, 1245,
1215, 1120, IO75, 1050 und 910 (cm"1).
NMR (CDCl5): 6,88 - 7,30 (m, 3H, Ring H) und 6,93 (s, 1H,
15 CH= CCl2).
Beispiel 24
Eine Lösung von 300 mg (1,3 mMol) or-Tri chlorine thyl-2-thio~ phenmethanol in 3 ml Essigsäure wird mit 170 mg (2,6 mMol) Zinkstaub versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase abgetrennt.. Bie organische Phase wird nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals Wasser gewasehen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung filtriert und eingedampft. Es werden 200 mg eines Öls erhalten. Die gaschromatographische Analyse (2 i<> EGA, 1 m, 1200C) zeigt die Bildung von 2-(2,2-Dichlorvinyl)-thiophen in
77prozentiger Ausbeute. 30
Beispiel 25
Eine Lösung von 300 mg (1,3 mMol) o(-'frichlormethyl-2-thiophenmethanol in 3 ml Sssigsäure wird mit 170 mg (2,6 mMol) Zinkstaub sowie 11 mg (0,13 mMol) Natriumacetat versetzt
und unter Rückfluß erhitzt und kräftig gerührt. Nach 4 Stunden werden nochmals 100 mg (1,5 mMol) Zinkstaub eingetragen,
8 0 9 8 3 9 / 0 7 5 %
und das Gemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach, dem Abkühlen wird das Reaktionsgenisch gemäß Beispiel 24 aufgearbeitet und gasehrοmatοgraphisch analysiert. Es wird 2-(2,2~Dichlorvinyl)-thiophen in 68prozentiger Aus-
5 beute erhalten.
Beispiel 26
Eine Lösung von 300 mg (1,3 mMol) 0;'-£riehlormethyl-2-thiophenmethanol in 500 mg Pyridin wird unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser mit 400 mg Essigsäureanhydrid versetzt. Die Temperatur, des Gemisches wird allmählich auf Raumtemperatur erhöht. iTach 2 Stunden werden 3 ml Essigsäure sowie
170 mg (2,6 mMol) Zinkstaub zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt und kräftig gerührt. Each 2 Stunden werden weitere 80 mg Zinkstaub eingetragen und nach 30 Minuten werden nochmals 80 mg (1,2 mMol) Zieles taub eingetragen. Nach insgesamt 3stündigem Rückflußkochen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und gemäß Beispiel 24 aufgearbeitet. Die gaschromatographische Analyse zeigt die Bildung von 2-(2,2-Diehlor-
20 vinyl )-thiophen in einer Ge samt ausbeute von 74 i> der Theorie.
Beispiel 27 Eine Lösung von 1,53 g Natrium in 85 ml Methanol wird mit
3»0 g (16,8 mMol) 2-(2,2-Dichlorvinyl)-thiophen versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 1ö stunden unter Rückfluß erhitzt. Sobald durch dünnschichtchromatographische Analyse festgestellt ist, daß das Ausgangsmaterial verschwunden ist, wird die Reaktionslösung durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas unter Kühlung mit Eiswasser angesäuert. Hierauf wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird1 das Methanol unter vermindertem Druck a,bdestilliert und der Rückstand mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destillierte Es werden 2,10 g (80,2 ?o d.
L _J
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ty -I
1 2-Thiophenessigsäuremethylester vom Kp. 1C9 bis 111 G/
23 I1Orr erhalten.
NKR (COl4): 3,65 (s, 3H), 3,70 (s, 2H) und 6,75 - 7,20
(m, 3H). 5
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Claims (1)

  1. VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL · TAUCHNER · HEUNEMANN
    PATENTANWÄLTE
    SIEBERTSTRASSE 4 · 8000 MÖNCHEN 86 . PHONE: (O89) 47 4O75 CABLE: B ENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29 453 VOPAT D
    5 u.Z.: M 625 (Vo/kä) Case; PS/1-14
    SJMSAMI CHEMICAI. RESEARCH CENTER Tokyo, Japan
    10
    11 Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten sowie CY-substituierte 2-Thiophenessigsäure-Verbindungen und 2-(2,2-Dihalogenvinyl)-thiophene » 15
    Patentansprüche
    1y' Verfahren zur Herstellung von o/-Trihalogenmethyl-2-""thiophenmethanolen der allgemeinen Formel
    π1
    25 OH
    1 2
    in der R und R Y/asser&toff- oder Halogenatonie, Alkyl-, Aroyl- oder Acylreste darstellen und X ein Chlor-, Bromoder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thiophenderivat der allgemeinen Formel
    Rl
    S'
    mit einem Trihalogenacetaldehyd der allgemeinen Formel
    CX3CHO
    809839/0758
    1 2
    in der X, R und R die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure zur Umsetzung bringt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure eine Lewis-^äure verwendet.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure Titantetrachlorid und/oder ein Titanalkoxid
    verwendet. 10
    4. Verfahren zur Herstellung von or-substituierten Thiophenessigsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel
    15 R^C 3— CHCO9R4
    1 2
    in der R und R Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-,
    3
    Aroyl- oder Acylreste darstellen, R eine Hydroxyl- oder Amino-
    gruppe, einen Alkoxy-, Alkylthio- oder Arylthiorest und R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein A'-Trihalogenmethyl-2-thiophenmethanol der allgemeinen Formel
    25 ΊΓ"
    OH
    1 2
    in der R und R die vorstehende Bedeutung haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RH umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einem aliphatischen Alkohol verestert.
    809839/0756
    5. Verfahren zur Herstellung von 2-Thiophenglykolsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel
    «1
    CH-CO9R OH
    1 2
    in der R und R Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Aroyl- oder Acylreste darstellen und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Acetylthiophen der allgemeinen Formel
    R'
    C-CH*
    -»' 8 5
    zunächst mit einem Halogenierungsmittel zu einem 2-(Dihalogenacetyl)-thiophen de:: allgemeinen Formel
    R1
    J— C-
    CHX9 it ^
    1 2
    in der R und R die vorstehende Bedeutung haben und X ein Chlor—, Brom- oder Jodatom darstellt, umsetzt und diese Verbindung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einem aliphatischen Alkohol verestert.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenierung in einer aliphatischen Carbonsäure als Lösungsmittel durchführt.
    7. Verfahren zur Herstellung von o(-Acyloxy-2-thiophenessigsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel
    809839/075S
    -■ S'
    OCOR^ ' CHCO0R4"
    1
    in der R und R Wasserstoff- oder Halogenatoine, Alkyl-, Aroyl- oder Acylreste darstellen, R ein ^asserstoffatom
    oder einen Alkylrest und R einen Alkyl- oder Arylrest "bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Thiophenglykol~ säure-Terbindung der allgemeinen Formel
    OH CHCO0R4
    in der R ,■ R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel
    in der R die vorstehende Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt.
    8. Verfahren zur Herstellung von 2-Thiophenessigsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel
    „1
    CH2CO2R^
    1
    in der R und R Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Aroyl- oder Acylreste darstellen und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine o^-substituierte 2-Thiophenessigsäure-Verbindung der allgemeinen Formel
    - CHCO2R4
    809839/075S
    ι 1 2 4 3'
    in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe, einen Alkoxy-, Acyloxy-, Aroyloxy-, Alkylthio- oder Arylthiorest darstellt, hydriert.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine of-substituierte 2-Thiophenessigsäure-Yerbindung
    3 ·
    einsetzt, in der R eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Aroyloxyrest darstellt, und die Hydrierung in Gegenwart eines gegebenenfalls auf einem Träger aufgebrachten Katalysators der Platingruppe durchführt.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator gegebenenfalls auf einem Träger aufgebrachten Palladiummohr verwendet.
    11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
    man eine öf-substituierte 2-Thiophenessigsäure-Verbindung
    31
    einsetzt, in der R eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Aroyloxyrest darstellt und die Hydrie-
    rung mit rotem Phosphor und Jod durchführt.
    12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
    man eine {^-substituierte 2-Thiophenessigsäure-Verbindung
    31
    einsetzt, in der R einen Alkylthio- oder Arylthiorest dar-
    stellt und die Hydrierung mit Zink und einer Säure durchführt.
    13. Verfahren zur Herstellung von 2-(2,2-i>Lhalogenvinyl)-
    thiophenen der allgemeinen lOrmel 30
    -GH=C
    1 2
    in der R und R Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Aroyl- oder Acylreste darstellen und X ein Qxior-, Brom-
    809839/075$
    2810252
    oder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein i-Trihalogenmethyl-2-thiophenmethanol der allgemeinen Formel
    «1
    CHCX
    OR
    1 2
    in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Acyl-, Arylsulfonyl- oder Alkansulfonylrest und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Reduktionsmittel behandelt.
    14-· Verfahren zur Herstellung von 2-Thiophenessigsäure-Ver bindungen der allgemeinen Formel
    1 2
    in. der R und R Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Aroyl- oder Acylreste darstellen und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-(2,2-Dihalogen vinyl )-thiophen der allgemeinen Formel
    -CH=CX.
    1 2
    in der R und R die vorstehende Bedeutung haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, in Gegenwart einer Base der Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft und gegebenenfalls das Reaktionsgemisch ansäuert.
    15· o<-substituierte-2-^hiophenessigsäure-Terbindungen der allgemeinen Formel
    809839/0758
    — 7 ~
    ■ Η1
    z\ sJL CHGO2R4
    1 2
    in der R und R Wasserstoff- oder Halogenatome, Alley l-,
    3 Aroyl- oder Acylreste darstellen, R einen Arylthiorest und
    A
    R. ein V/asserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet.
    16. 2-(2,2-^ihalogenvinyl)-thiophene der allgemeinen Formel
    R" 15
    J- CH=CX,
    1 2
    in der R und R Wasserstoff- oder Halogenatome, Al&yl-,
    Aroyl- oder Acylreste darstellen und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom "bedeutet.
    20
    L 8Q9839/Q7SS
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0011279A1 (de) * 1978-11-14 1980-05-28 Sagami Chemical Research Center Verfahren zur Herstellung aromatisch substituierter Essigsäuren
EP0020172A3 (de) * 1979-06-05 1981-04-01 FMC Corporation Nematizide Haloäthenylthiophene und ihre Verwendung
US4335137A (en) 1980-03-17 1982-06-15 Fmc Corporation Haloethenylthienylethanones for systemic nematode control
EP0275024A1 (de) * 1987-01-13 1988-07-20 Roche Diagnostics GmbH Neue Carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
US4782079A (en) * 1986-06-02 1988-11-01 Fmc Corporation 2-(2,2-dihaloethenyl)-5-arylthiophene pesticides

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1584120A (en) * 1977-07-21 1981-02-04 Sagami Chem Res Process for the preparation of thiophene derivatives and thiophene derivatives obtained therethrough
FR2470127A1 (fr) * 1979-11-19 1981-05-29 Hoechst France Thienyl-2-glycolate de sodium racemique cristallise, son procede de preparation et son application a la fabrication de l'acide thienyl-2 acetique
FR2545086B1 (fr) * 1983-04-29 1985-12-27 Hoechst France Procede de preparation d'acides alkanoiques
FR2588869B1 (fr) * 1985-10-21 1988-08-12 Hoechst France Procede pour la fabrication d'acides alkanoiques
FR2588870B1 (fr) * 1985-10-21 1989-01-20 Hoechst France Procede d'obtention d'acides alkanoiques

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0011279A1 (de) * 1978-11-14 1980-05-28 Sagami Chemical Research Center Verfahren zur Herstellung aromatisch substituierter Essigsäuren
US4268442A (en) 1978-11-14 1981-05-19 Sagami Chemical Research Center Process for preparing aromatic acetic acid
EP0020172A3 (de) * 1979-06-05 1981-04-01 FMC Corporation Nematizide Haloäthenylthiophene und ihre Verwendung
US4335137A (en) 1980-03-17 1982-06-15 Fmc Corporation Haloethenylthienylethanones for systemic nematode control
US4782079A (en) * 1986-06-02 1988-11-01 Fmc Corporation 2-(2,2-dihaloethenyl)-5-arylthiophene pesticides
EP0275024A1 (de) * 1987-01-13 1988-07-20 Roche Diagnostics GmbH Neue Carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

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