DE2810095A1

DE2810095A1 - Pharmazeutische zubereitung mit immunsuppressiver wirkung

Info

Publication number: DE2810095A1
Application number: DE19782810095
Authority: DE
Inventors: Tadashi Kurokawa; Takenori Mori; Haruhisa Shirahama
Original assignee: Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1977-03-09
Filing date: 1978-03-08
Publication date: 1978-09-14
Also published as: FR2382894A1; GB1570158A; US4256766A; JPS53113032A; FR2382894B1; US4180588A

Description

Mitsubishi Chemical

Case: FD-69 TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung mit immunsuppressiver Wirkung und insbesondere ein Immunsuppressivum, das N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Wirkstoff enthält, sowie die Verwendung dieses Wirkstoffs zur Unterdrückung von Immunreaktionen in vivo.

Von vielen Verbindungen, die potentiell wirksame Immunsuppressiva darstellen, haben nur wenige das Stadium der klinischen Anwendung erreicht, da sie stark toxisch sind und erhebliche Nebenwirkungen in lebenden Organismen verursachen. Daher besteht ein anhaltendes Bedürfnis für die Schaffung eines verbesserten Immunsuppressivums.

Dieses Bedürfnis wird erfindungsgemäß durch eine pharmazeutische Zubereitung befriedigt, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie als Wirkstoff N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthält.

N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin entspricht der folgenden Formel I

O O

Il It

"V-NH-C-CH₉-CH₀-CH-C-OH

¹ (I)

NH_n ^u;

N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin der obigen Formel I bildet mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze.

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Mitsubishi Chemical TER MEER · MÜLLER · STEINME-STER Case: FD-69

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindung der obigen Formel I kann man dadurch erhalten, daß man N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin (I) mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure oder dergleichen umsetzt.

N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin ist eine bekannte Verbindung, die synthetisch hergestellt oder aus Pilzextrakten isoliert werden kann.

Beispielsweise ist die Synthese von N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin von J. Jadot et al (Biochim. Biophys. Acta, Vol. 43, (1960), 322) und R.F. Weaver et al, (J. Biol. Chem. Vol. 246 (1971), 2010) beschrieben worden. R.F. Weaver et al (J. Biol. Chem. Vol. 246 (1971) 2010) haben auch über die Extraktion von N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin aus Pilzen berichtet.

Wenn man N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin als immunsuppressives Mittel verwendet, kann man es als solches oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen verabreichen, deren Mengen in Abhängigkeit von dem gewählten Verabreichungsweg und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt werden.

Die verabreichte Dosis hängt von dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Patienten, der Stärke des zu behandelnden Symptoms, der Art einer gegebenenfalls angewandten gegenläufigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art des angestrebten Effekts ab. Wenn die

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Mitsubishi Cehmical Case: FD-69

Zubereitung auf oralem Wege gegeben wird, ist eine größere Menge des Wirkstoffs erforderlich, um die gleiche Wirkung zu erreichen, die mit einer parenteral verabreichten geringeren Menge bewirkt wird. Im allgemeinen erstreckt sich die tägliche Dosis des Wirkstoffs von etwa 10 bis 100 mg pro kg des Körpergewichts bei parenteraler Verabreichung und von 50 bis 500 mg pro kg des Körpergewichts bei oraler Verabreichung.

N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin kann für die orale Verabreichung in Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulverpäckchen, Granulaten oder flüssigen Lösungen oder Elixieren und für die parenterale Anwendung in Form von sterilen flüssigen Formulierungen, wie Lösungen oder Suspensionen, verwendet werden. Neben dem erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält die Zubereitung einen festen oder flüssigen, nicht toxischen pharmazeutischen Träger für den Wirkstoff. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann man als festen Träger eine übliche Gelatinekapsel verwenden. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann man den Wirkstoff mit oder ohne Hilfsstoffe tablettieren oder zu Granulaten oder Pulverpäckchen verarbeiten. In diesem Fall kann man als Trägermaterialien, Bindemittel und/oder Hilfsstoffe Wasser; Gelatine; Kohlenhydrate, wie Lactose, Glucose oder dergleichen; Stärke, wie Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Pfexlwurzelstärke oder dergleichen; Stearate, wie Calciumstearat, Magnesiumstearat oder dergleichen; Talkum; pflanzliche öle; Alkohole, wie Stearylalkohol, Benzylalkohol oder dergleichen; Gummen; PoIyalkylenglykolß und dergleichen verwenden.

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Diese Kapseln, Tabletten und Pulver werden im allgemeinen in Mengen von etwa 5 bis etwa 100 Gew.-% und vorzugsweise von 25 bis 100 Gew.-% des Wirkstoffs eingesetzt.

Als pharmazeutisches Trägermaterial kann man auch eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser und öle, wie Mineralöle, tierische öle, pflanzliche öle, synthetische öle, wie Erdnußöl, Sojaöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen, verwenden.

Im allgemeinen sind wäßrige Salzlösungen, wäßrige Dextroselösungen und wäßrige Lösungen ähnlicher Zucker und Glykole, wie Äthylenglykol und Polyäthylenglykol, die bevorzugten flüssigen Trägermaterxalien.

N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin kann parenteral, d.h. intramuskulär, intravenös oder subkutan injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung kann man die Verbindungen in Form von sterilen Lösungen verwenden, die noch andere gelöste Materialien enthalten, beispielsweise Salze oder Glucose in solchen Mengen, daß man eine isotonische Lösung erhält.

Geeignete Lösungsmittel für die parenterale Verabreichung sind steriles Wasser, eine Lösung von Lidocain-hydrochlorid (für die intramuskuläre Injektion), Salzlösungen, Glucoselösungen, Flüssigkeiten für die intravenöse Injektion, Elektrolytlösungen (für die intravenöse Injektion) und dergleichen. Bei der parenteralen Verabreichung macht der Wirkstoff normalerweise 0,5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-% des Präparats aus.

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Mitsubishi Chemical Case: FD-69

Die orale Verabreichung des Wirkstoffs kann in einer geeigneten Suspension oder in einem Sirup erfolgen, die bzw. der den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.-% enthält. Als pharmazeutisches Trägermaterial solcher Zubereitungen kann man eine Reihe von wäßrigen Trägermaterialien, die Geschmacksstoffe enthalten, Sirupe oder pharmazeutische Schleime (gummi arabicum) etc. verwenden.

Das eine immunsuppressive Wirkung entfaltende N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin unterdrückt die Immunreaktion des Patienten und begünstigt Organ-und Haut-Transplantationen.

Der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff ist auch dazu geeignet, Autoimmun-Krankheiten zu behandeln, bei denen es sich um pathologische Zustände handelt, die sich dadurch ergeben, daß spezifisch auf Antikörper oder Antigene ansprechende Lymphocyten und ihre entsprechenden antigenen Partner, die normalerweise im Körper vorhanden sind, in dem Körper in Wechselwirkung treten. Weiterhin kann man den erfindungsgemäßen Wirkstoff auch dazu verwenden, Krankheitszustände, wie Arthritis, zu behandeln, bei der es sich um eine weitverbreitete immunentzündliche Erkrankung handelt.

Die Erfindung sei im folgenden weiter unter Bezugnahme auf die beigefügte Zeichnung erläutert. In den Zeichnungen zeigen

Fig. 1 die Änderung des mittleren Pfotenvolumens von durch die Verabreichung des Freundschen Adjuvans entzündeten rechten Hinterpfoten von Ratten, denen variierende Dosierungen von N-(p-Hydroxyphenyl)-L-

glutamin oder Prednisolon verabreicht wurden, in Abhängigkeit von der Zeit, wobei auf der X-Achse

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Fig. 2

die Änderung des mittleren Pfotenvolumens der rechten Hinterpfote in ml und auf der Y-Achse die Behandlungszeit in Tagen aufgetragen sind;

die Änderung des mittleren Volumens der rechten Hinterpfote der Ratte, in die keine Injektion vorgenommen wurde.

Das folgende Beispiel dient der Erläuterung der Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffs.

HERSTELLUNGSBEISPIEL
Herstellung von N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin.

Zu 70 ml einer wäßrigen Lösung von 13,7 g Kaliumbicarbonat und 10g ^~^L~C5]^^lt^:ami-^nsa^uremetnYl-^est-^er gibt man 12 ml Benzyloxycarbonylchlorid, rührt die Reaktionsmischung während 6 Stunden bei Raumtemperatur, wäscht mit 30ml Äthyläther zur Entfernung des überschüssigen Benzyloxycarbonylchlorids und säuert dann mit einer 3n-Chlorwasserstoffsäurelösung an, wodurch man eine trübe Lösung erhält. Diese Lösung extrahiert man dann mit 150ml Essigsäureäthylester. Man wäscht die organische Schicht mit einer 1 gew.-%igen Lösung von Kaliumbicarbonat und engt sie zu einem öligen Rückstand ein. Zu der Lösung des Rückstands in 25ml Methanol gibt man im Verlaufe von 5 bis 10 Minuten tropfenweise 10ml eines 90 gewichtsprozentigen Hydrazinhydrats und läßt die Mischung während 2 Tagen bei Raumtemperatur stehen. Nach der Entfernung des Methanols gibt man 60ml Wasser zu dem Rückstand, um ihn zu lösen, und bewirkt dann durch Einstellen des pH-Werts durch tropfenweise Zugabe einer 6n-Chlorwasserstoffsäurelösung die. Ausfällung. Dann gibt man zur Einstellung

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TER MEER . MÜLLER · STEINMEiST-ΞΡ Case: FD-69

eines pH-Wertes von 7 eine gesättigte Natriumacetatlösung zu, läßt die Mischung während einer Stunde bei O⁰C stehen und filtriert dann den Niederschlag ab. Das rohe Produkt wird aus Wasser umkristallisiert und ergibt 7g (Ausbeute = 33,5 %) reines N-Benzyloxycarbonyl-T-L-glutamohydrazid. F = 175 bis 176 ⁰C .

Zu der Lösung des Hydrazids in 50ml 2,4n Chlorwasserstoff Säurelösung und 100ml Essigsäureäthylester gibt man im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren und Kühlen auf O⁰C 12ml einer wäßrigen 10 gewichtsprozentigen Natriumnitratlösung. Nach 30 Minuten extrahiert man die Reaktionsmischung mehrfach mit Essigsäureäthylester. Zu den vereinigten organischen Phasen gibt man in einer Portion eine Lösung von 3,5g p-Hydroxyanilin in 100ml Äthanol zu und läßt die gebildete Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält einen öligen Rückstand, den man mehrfach mit Methanol extrahiert. Zu den vereinigten Methanollösungen (300 ml) gibt man 4ml 50 Vol.-prozentiger Essigsäure und unterwirft die Lösung einer Hydrogenolyse in Gegenwart von 500 mg 5 Gew.-% Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man Kristalle, die man zur Entfernung von löslichen Verunreinigungen mit Methanol wäscht. Man entfärbt das rohe Produkt mit Aktivkohle in Wasser und kristallisiert aus Wasser um, wobei man 1,02 g (Ausbeute = 16,5 %) N-(p-Hydroxy- phenyl) -L-glutamin erhält. F = 211 bis 212 ⁰C.

+33,0° (c =1,54 in 2n Chlorwasserstoffsäure lösung)

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Mitsubishi Chemical TER MEER · MÜLLER · STEINME'Sl LR Case: FD-69

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UV-Spektrum: X ^"^HC1 246nm, λ Jg 246nm, Λ ^^ηΜ 260m.

IR-Spektrum:VoH^J01 3 270, 1 645, 1 610 cm"¹

NMR-Spektrum: A „„ _{n n} 1,90 (m, 2H), 2,40 (m, ^c O NH_-D~Ü ι· ι

3,34 (t, 1H, J = 6Hz), 6,14 (d, 2H, J = 9Hz), 7,11 (d, 2H, J = 9Hz)

Massenspektrum: m/e 238 (M⁺), 201, 175, 109, 84

Beispiel 1

Inhibierung der durch Phytohämagglutinin (PHA) in menschlichen Lymphocyten verursachten Blastogenese.

Man inkubiert 1,5 χ 10 menschliche Lymphocyten in dem (von der Firma GIBCO produzierten) RPMI-1640-Medium, das mit 10 Gew,-% fötalen Kalbserums ergänzt worden ist, mit 0,1 μΐ Phytohämagglutinin (PHA) und in Gegenwart bzw. in Abwesenheit von N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin (Gesamtvolumen = 0,1ml) in einem CO--Inkubator während 72 Stunden bei 37⁰C. Vor Ernten der Zellen pulst man während 7 Stunden mit 0,1 μΰϊ H-Thymidin. Die Lymphocyten werden geerntet und die in die Zellen eingebrachte Radioaktivität wird ausgezählt. Die Tabelle I verdeutlicht die inhibierende Wirkung von N-(ρ-Hydroxyphenyl)-L-glutamin auf die H-Thymidin-Aufnahme der durch Phytohämagglutinin (PHA) stimulierten Lymphocyten.

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TER MEER . MÜLLER · STEINMEISTER Case: FD-69

- 11 TABELLE I

Konzentration des

zugesetzten Wirkstoffs	Inhibierung
^g/ml)	( % )
40	99
4	67
0,4	27
0,04	14

Wie aus der obigen Tabelle I zu ersehen ist, beobachtet man bei einer Wirkstoffkonzentration von 40 μg/ml eine vollständige Inhibierung. Wenn man 40 μg/ml N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin 0, 12, 24 bzw. 48 Stunden nach der Stimmulierung mit Phytohämagglutinin (PHA) zu der Zellkultur zusetzt, so wird ebenfalls in sämtlichen Fällen eine fast vollständige Inhibierung beobachtet.

BEISPIEL 2

Wachtstumsinhibierung von Gewebekulturzellen.

Man inkubiert 2,6 χ 10 /ml Gewebekulturzellen (Daudi Zellen), die von menschlichen Lymphocyten abgeleitet sind, in ein RPMI-1640-Medium, das mit 10% fötalem Kalbserum ergänzt worden ist, mit variierenden Konzentrationen von N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin während 72 Stunden bei 37⁰C. Man bestimmt die Zahl der lebenden

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TlZR MEER · MÜLLER · STElNMLlS : LR Case: FD-69

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Zellen mit Hilfe des Trypanblau-Farbstoff-Ausschlußtests, Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II angegeben.

TABELLE II

Wirkstoffkonzentration Inhibierung (μ9/πι1) ( % )

0 (nicht zugesetzt) 100

4 100

40 . 11

400 0

Aus der obigen Tabelle II ist zu ersehen, daß der erfindungsgemäße Wirkstoff in einer Konzentration von 40 μg/ml das Wachstum der Gewebekulturzellen um annähernd 90% inhibiert.

Die inhibierende Wirkung nimmt graduell in dem Maße ab, in dem der Zeitpunkt der Zugabe von N-(ρ-Hydroxyphenyl)-L-glutamin zu der Kultur von 24 Stunden auf 48 Stunden nach dem Beginn der Inkubation verzögert wird. Die Inkubation in Gegenwart von N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin während der ersten 24 Stunden der gesamten Inkubationszeit von 72 Stunden zeigt keinerlei Wachstumsinhibierung.

BEISPIEL 3

Verlängerung der Hautverpflanzung bei Ratten.

Man überträgt am Tag 0 Hauttransplantate von Fischer-Ratten auf Wister/MK-Ratten.

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■viit'Jubishi Chemical TER MEER - MÜLLER ■ STEINMEISTEP ClSO : FD-69

Den aufnehmenden Ratten der behandelten Gruppe verabreicht man vom Tag 7 bis zu dem Tag, bei dem eine Abstoßung beobachtet wird, auf xntraperitonealem Wege 25 mg/kg N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin in Form einer Lösung in einem Phosphatpuffer. Die mit der Verbindung behandelten Ratten stoßen die Hauttransplantate in 15,0 - 1,7 Tagen ab, während bei den Kontrolltieren eine Abstoßung schon bei 9,0 - 1,6 Tagen erfolgt.

BEISPIEL 4

Wirkung von N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin auf die Gesamtzahl von kernhaltigen Zellen und plättchenbildenden Zellen in der Milz.

Man immunisiert Mäuse (ddy, mit einem Gewicht von 18 bis 21g) durch xntraperitoneale Behandlung mit 1 χ 10 Schafblutzellen. Dann verabreicht man N-(p-Hydroxyphenyl) L-glutamin subcutan an den Tagen 0, 1,2 und 3. Am Tag werden die Mäuse getötet und werden die plättchenbildenden Zellen in der Milz nach der modifizierten Methode von Cunningham (H. Fujiwara et al, Experimental Method of Immunology, Vol. 5 (1975), 1475) bestimmt. Die Gesamtzahl der kernhaltigen Zellen in der Milz werden nach der Lyse der Erythrocyten mit 0,5 prozentiger Essigsäure ausgezählt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III angegeben.

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TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTETR

Mitsubishi Chemical Case: FD-69

7ΒΊ0095'

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III

Wirkstoff	Zahl der Tiere	plättchenbildende Zellen χ 103/Milz (Anzahl der plättchen- bildenden Zellen + Standardabweichung)	Anzahl der kernhal- tigen Zellen x106/Milz (Anzahl der Lymphocyten + Standardabweichung)
_	4	163 ± 64	228 - 18,8
6-Mercaptopurin (25 mg/kg)	5	18,8 - 7,9	78 - 9,5
N- (p-Hydroxy- phenyl) -L-glutamin (50 mgAg)	5	65,6 - 9,5	176 - 13,7
N- (p-Hydroxy- phenyl) -L-glutamin (100 mgAg)	5	65,3 - 14,0	226 - 39,1

Wie aus der obigen Tabelle III zu ersehen ist, inhibiert N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin in einer Dosis von 50 mg/kg in signifikanter Weise die Bildung von plättchenbildenden Zellen, beeinflußt jedoch die Gesamtzahl der kernhaltigen Zellen in der Milz nicht.

Beispiel 5

Akute Toxizität

Man verabreicht Mäusen auf intraperitonealem Wege variierende Dosierungen von N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin in einer wäßrigen, 5 prozentigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose. Die Ergebnisse bezüglich der Mortalität 7 Tage nach der Verabreichung sind in der folgenden Tabelle IV angegeben.

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TER MEER · MÖLLER ■ STEINMEISTER

iv'.tsubishi Chemical Case: FD-69

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TABELLE IV

Dosis Anzahl der toten Mäuse/Anzahl der behandelten Mäuse

10 g/kg 1/1

5 g/kg 2/5

3,535 g/kg 1/5

2,5 g/kg 0/5

1,768 g/kg 0/5

Somit liegt der LD_5fi-Wert von N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin oberhalb 5 g/kg.

10 BEISPIEL 6

Cytotoxische Wirkung auf Mäusemilzzellen

Man inkubiert 1x10 /ml Mäusemilzzellen in dem RPMI-1640-Medium, das mit 5 % fötalem Kalbserum ergänzt worden ist, mit variierenden Konzentrationen von N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin während 48 Stunden bei 37⁰C. Man bestimmt dann die Lebensfähigkeit der Zellen mit Hilfe des Trypanblau-Farbstoff-Ausschlußtests. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle V zusammengestellt.

TABELLE V

Konzentration Lebensfähigkeit (%)

0

10

100

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Aus der obigen Tabelle V ist zu entnehmen, daß die Verbindung bei der untersuchten Konzentration keinerlei cytotoxische Wirkung auf die Mäusemilzzellen ausübt.

BEISPIEL 7

Wirkung von N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin auf in Ratten verursachte Adjuvans-Arthritis.

10

Man teilt Spraque-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 180 g statistisch auf 6 Gruppen auf und hält sie während 2 Wochen vor dem Versuch unter kontrollierten Bedingungen. Man füttert sie mit einem Standardfutter und versorgt sie ad libitum mit Wasser.

Am Tage 0 injiziert man jeder Ratte in den Sohlenbereicht der rechten Hinterpfote 0,5 ml des vollständigen Freundschen Adjuvans, das 6 mg/ml durch Hitzeeinwirkung abgetötete Mycobakterium butyricum (Difco) in sterilem Paraffinöl enthält. Dann bestimmt man das Volumen der injizierten (rechten) und der nicht injizierten (linken) Hinterpfote bis zu einer Markierung an dem tibio-tarsalen Gelenk, wozu man die Wasserüberlauf-Methode anwendet.

Den sensibilisierten Ratten gibt man auf subcutanem Wege vom Tage 1 bis zum Tage 21 entweder 12,5, 25 oder 50 mg/kg N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin (ßT-GHB) , 2,5 mg/kg Prednisolon bzw. lediglich das Trägermaterial für den Fall der Kontrollgruppe.

Die Änderung des mittleren Volumens der rechten Hinterpfote der Ratten sind in der Fig. 1 dargestellt, in der die folgenden Symbole φ,Ο,Α,Δ , ^ und □ für die

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Gruppen von Ratten stehen, die mit dem Trägermaterial, mit 12,5, 25 und 50 mg/kg N-(ρ-Hydroxyphenyl)-L-glutamin und 2,5 mg/kg Prednisolon bzw. gar nicht behandelt wurden.

In der Fig. 2 sind die Änderungen des mittleren Volumens der linken Hinterpfote der Ratten angegeben, wobei die Symbole die gleichen Bedeutungen besitzen wie die in der Fig. 1 angegebenen. Aus den Fig. 1 und 2 ist zu erkennen, daß sowohl N-(ρ-Hydroxyphenyl)-L-glutamin als auch Prednisolon in signifikanter Weise das Anschwellen sowohl der linken als auch der rechten Hinterpfote verhindern .

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Claims

PATENTANWÄLTE 2 R 1 Ω Π Q R TER MEER - MÜLLER - STEINMEISTER D-8000 München 22 D-48OO Bielefeld Triftstraße 4 Siekerwall 7 Case: FD-69 tM/hm MITSUBISHI CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED 5-2, Marunouchi, 2-chome, Chiyoda-ku, Tokyo - Japan Pharmazeutische Zubereitung mit immunsuppressiver Wirkung. Priorität: 9. März 1977, Japan - Nr. 25698-1977 PATENTANSPRÜCHE

1. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine immun- suppressiv wirksame Menge N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- salies davon und einen pharmazeutisch annehmbaren HilfsStoff enthält.

ORIGINAL INSPECTED

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Mitsubishi Chemical Case: FD-69

2. Verwendung von N-(p-Hydroxyphenyl)-L-glutamin oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon zur Unterdrückung von Immunreaktionen in vivo.

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